Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Yselty 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Yselty 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

 

Yselty 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de linzagolix (como sal de colina).

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 119,4 mg de lactosa.

 

Yselty 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de linzagolix (como sal de colina).

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 238,8 mg de lactosa.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Yselty 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos redondos, de color amarillo claro, recubiertos con película, de 10 mm de diámetro, con  la inscripción «100» en una cara y lisos en la otra cara.

 

Yselty 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos oblongos, de color amarillo claro, recubiertos con película, de 19 mm por 9 mm, con la inscripción «200» en una cara y lisos en la otra cara.

 

 

 

Yselty está indicado para el tratamiento de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad fértil.

 

 

 

Posología

 

El tratamiento con Yselty lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de los miomas uterinos.

 

Se debe descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Yselty.

 

Es preferible empezar el tratamiento con Yselty durante la primera semana del ciclo menstrual y se debe tomar una vez al día de forma continua.

 

La dosis recomendada de Yselty es:

• 100 mg o, si es necesario, 200 mg una vez al día con tratamiento hormonal complementario (THC, comprimido con 1 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretisterona, una vez al día) (ver sección 5.1).
• 100 mg una vez al día en mujeres en las que no se recomienda THC o que prefieren evitar el tratamiento hormonal (ver sección 5.1).
• 200 mg una vez al día para uso a corto plazo (< 6 meses) en situaciones clínicas en la que se desee reducir el volumen uterino y de los miomas (ver sección 5.1). El tamaño de los miomas puede aumentar cuando se interrumpe el tratamiento. Debido al riesgo de disminución de la densidad mineral ósea (DMO) con el uso prolongado, la dosis de 200 mg sin THC concomitante no se debe prescribir durante más de 6 meses.

 

En pacientes con factores de riesgo de osteoporosis o pérdida ósea, se recomienda realizar una exploración mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) antes de iniciar el tratamiento con Yselty (ver sección 4.4).

 

Yselty se puede tomar sin interrupción. Se recomienda realizar una exploración mediante DXA tras 1 año de tratamiento en todas las mujeres, y en adelante es necesario el control periódico de la DMO  (ver sección 4.4).

 

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis, se debe tomar lo antes posible y seguir al día siguiente con el tratamiento a la hora habitual.

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh). Se debe evitar el uso de Yselty en mujeres con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

Se recomienda que los médicos vigilen las reacciones adversas en mujeres con insuficiencia renal leve (TFGe = 60-89 ml/min; ver las secciones 4.4 y 5.2), aunque no es necesario ajustar la dosis. Se debe evitar el uso de Yselty en mujeres con insuficiencia renal moderada (TFGe = 30-59 ml/min), insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min) o insuficiencia renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No procede el uso de Yselty en menores de 18 años para la indicación del tratamiento de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Yselty se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

 

La dosis de 200 mg se puede tomar como un comprimido de 200 mg o dos comprimidos de 100 mg.

 

 

 

• Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Embarazo o lactancia (ver sección 4.6)
• Osteoporosis
• Hemorragia genital de etiología desconocida
• Si se administra THC concomitante, se deben tener en cuenta las contraindicaciones relacionadas con el THC.

 

 

 

Examen/consulta médica

 

Antes de iniciar o restablecer el tratamiento con Yselty, se debe disponer de la historia clínica personal  y familiar completa del paciente. También se debe medir la presión arterial y realizar un examen médico de acuerdo con las contraindicaciones (ver sección 4.3) y las advertencias de empleo (ver sección 4.4). Durante el tratamiento, se deben realizar revisiones periódicas según la práctica clínica habitual.

 

Antes de iniciar el tratamiento con Yselty se debe suspender cualquier anticonceptivo hormonal. Asimismo, se debe descartar el embarazo antes de administrar o restablecer el tratamiento con Yselty.

 

Densidad mineral ósea

 

En algunas mujeres tratadas con Yselty, que tenían una densidad mineral ósea (DMO) normal al inicio  del tratamiento, se notificó pérdida de DMO del 3 % al 8 %.

 

Antes de iniciar el tratamiento, se deben valorar los beneficios y los riesgos de Yselty en pacientes con antecedentes de fractura por traumatismo menor u otros factores de riesgo de osteoporosis o pérdida ósea (como el consumo crónico de alcohol o tabaco, antecedentes familiares bien fundamentados de osteoporosis y bajo peso corporal), incluidas aquellas que tomen medicamentos que puedan afectar a la DMO (por ejemplo, corticoides sistémicos, anticonvulsivos). Se recomienda realizar una exploración mediante DXA antes de comenzar el tratamiento con Yselty en estas pacientes de riesgo.

 

Además, se recomienda realizar una exploración mediante DXA tras 1 año de tratamiento en todas las mujeres para comprobar que la paciente no tenga un grado no deseado de pérdida de DMO. Posteriormente, en función de la dosis prescrita de Yselty, se recomienda evaluar la DMO anualmente (100 mg de Yselty) o con una frecuencia determinada por el médico responsable en función del riesgo individual de la mujer y la valoración previa de la DMO (Yselty 100 mg con THC concomitante y Yselty 200 mg con THC concomitante).

 

Se debe interrumpir el tratamiento si los riesgos de disminución de la DMO son mayores que los  posibles beneficios del tratamiento con Yselty.

 

Insuficiencia hepática

 

Se debe evitar el uso de Yselty en mujeres con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). No es necesario ajustar la dosis en mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh), ver las secciones 4.2 y 5.2.

 

Insuficiencia renal

 

Se debe evitar el uso de Yselty en mujeres con insuficiencia renal moderada (TFGe = 30–59 ml/min), insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min) o insuficiencia renal terminal (ver sección 4.2). Se recomienda que los médicos vigilen las reacciones adversas en mujeres con insuficiencia renal leve (TFGe = 60-89 ml/min; ver sección 5.2), aunque no es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2).

 

Trastornos cardiovasculares/prolongación del intervalo QT

 

Linzagolix aumenta ligeramente el intervalo QT, pero no mostró indicios de riesgo clínicamente relevante de prolongación del intervalo QT o Torsade de Pointes (ver sección 5.1). Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT o hipopotasemia, y en el uso concomitante con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. También se debe tener precaución en pacientes con trastornos concurrentes que puedan provocar un aumento de los niveles plasmáticos de linzagolix (ver sección 5.2).

 

Anticoncepción

 

No se ha demostrado que Linzagolix, con o sin THC concomitante, tenga efectos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil con riesgo de embarazo deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el tratamiento con Yselty (ver sección 4.6).

 

Cambio en el patrón de menorrea y disminución de la capacidad para reconocer el embarazo

 

Se debe informar a las mujeres de que el tratamiento con Yselty suele producir una reducción significativa del sangrado menstrual y, a menudo, causa amenorrea, lo que puede reducir la capacidad  de reconocer un embarazo a tiempo. Se deben realizar pruebas de embarazo si se sospecha un embarazo y se debe interrumpir el tratamiento si este se confirma (ver las secciones 4.3 y 4.6).

 

Enzimas hepáticas

 

Se han notificado elevaciones transitorias asintomáticas de las enzimas hepáticas (ver sección 4.8). Se debe indicar a las pacientes que acudan rápidamente al médico en caso de que aparezcan síntomas o signos que puedan reflejar una lesión hepática, como ictericia. Se debe interrumpir el tratamiento si se desarrolla ictericia. Las anomalías agudas en las pruebas hepáticas pueden exigir la interrupción del tratamiento con linzagolix hasta que dichas pruebas indiquen de nuevo valores normales.

 

En los estudios con linzagolix se excluyó a las mujeres con parámetros anómalos de la función hepática (≥ 2 veces el límite superior de la normalidad, LSN). Por consiguiente, en las mujeres con antecedentes hepáticos anómalos, se debe determinar el nivel basal de las pruebas de función hepática y realizar un seguimiento periódico adicional. Estas pacientes deben ser tratadas con precaución.

 

Niveles de lípidos

 

Se observaron aumentos de los niveles de lípidos con el tratamiento con linzagolix (ver sección 5.1). Por lo general, estos aumentos no tuvieron relevancia clínica. Sin embargo, se recomienda vigilar estos niveles en mujeres con perfiles lipídicos elevados preexistentes.

 

Trastornos del estado de ánimo

 

Se han observado trastornos del estado de ánimo, como depresión, alteraciones del humor e inestabilidad emocional, con el tratamiento con antagonistas de la GnRH, incluido linzagolix (ver sección 4.8). Se deben extremar las precauciones en mujeres con antecedentes de depresión y/o ideas de suicidio. Durante el tratamiento, se debe hacer un meticuloso seguimiento de las pacientes con depresión o antecedentes de depresión. El tratamiento se debe interrumpir si vuelve a presentarse depresión en un grado importante.

 

Sustratos de la CYP2C8

 

Se debe evitar el uso de Yselty en pacientes que utilicen medicamentos que sean sustratos sensibles de  la enzima CYP2C8 y tengan un índice terapéutico estrecho (p. ej., paclitaxel, sorafenib y repaglinida, ver sección 4.5). Se recomienda vigilar por si se produce un aumento de las reacciones adversas asociadas a otros sustratos de la CYP2C8 cuando se administran conjuntamente con Yselty.

 

Advertencias y precauciones relativas al THC

 

Si se prescribe THC concomitante, se deben tener en cuenta todas las advertencias y precauciones relativas al THC.

 

Lactosa

 

Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, alactasia o mal absorción  de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, está esencialmente «exento de sodio».

 

 

 

Medicamentos que son sustratos de la CYP2C8

 

Se ha demostrado que linzagolix aumenta la exposición media a repaglinida (un sustrato sensible a la CYP2C8) en sujetos sanos en menos de 2 veces. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, se debe evitar la administración concomitante de Yselty y de medicamentos que se eliminan principalmente por la vía metabólica del CYP2C8 y con un índice terapéutico estrecho, como paclitaxel, sorafenib y repaglinida (ver sección 4.4). Se recomienda a los médicos vigilar por si se produce un aumento de las reacciones adversas asociadas a otros sustratos del CYP2C8 cuando se administran conjuntamente con Yselty.

 

 

 

Mujeres en edad fértil

 

No se ha demostrado que Linzagolix, con o sin THC, tenga efectos anticonceptivos. Las mujeres en  edad fértil con riesgo de embarazo deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el tratamiento con Yselty.

 

Embarazo

 

No se dispone de datos, o son limitados, sobre el uso de linzagolix en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado que la exposición a linzagolix al principio del embarazo puede aumentar el riesgo de pérdida prematura del embarazo (ver sección 5.3). De acuerdo con los efectos farmacológicos, no se puede descartar un efecto adverso para el embarazo.

 

Yselty está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Se debe interrumpir el tratamiento si  se confirma el embarazo.

 

Lactancia

 

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de linzagolix en la leche (para más detalles, ver sección 5.3).

 

Se desconoce si linzagolix o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el  riesgo en recién nacidos/lactantes.

 

Yselty está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

 

 

 

La influencia de Yselty sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los estudios clínicos fundamentales de fase 3 fueron sofocos y cefaleas, que se notificaron con mayor frecuencia a las dosis más altas y con menor frecuencia cuando se administró THC de forma concomitante (que indicaremos como «con THC»). Se notificaron sofocos en el 5,2 %, 9,6 %, 10,1 % y 31 % de las mujeres tratadas con 100 mg con THC, 200 mg con THC, 100 mg y 200 mg, respectivamente. Del mismo modo, los dolores de cabeza se notificaron con mayor frecuencia a las dosis más altas y disminuyeron con el THC (1,4 %, 2,4 %, 4 % y 6,2 % con 100 mg con THC, 200 mg con THC, 100 mg y 200 mg, respectivamente). Todas las demás reacciones adversas enumeradas a continuación se notificaron en menos del 3 % de las pacientes.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas asociadas a linzagolix se notifican sobre la base de los datos agrupados de dos estudios fundamentales de fase 3 en los que participaron 828 pacientes con miomas uterinos que recibieron linzagolix y 209 pacientes que recibieron placebo durante un máximo de 6 meses. Se presentan en la Tabla 1 que figura a continuación.

 

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se clasifican por categoría de frecuencia y clase de órganos o sistema del MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes

(≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a

< 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1: Reacciones adversas observadas en los estudios clínicos fundamentales

	Linzagolix 100 mg		Linzagolix 100 mg con THC		Linzagolix 200 mg	Linzagolix 200 mg con THC
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Trastornos del estado de ánimoa/*		Trastornos del estado de ánimoa/* Disminución de la libido		Trastornos del estado de ánimoa/* Disminución de la libido	Trastornos del estado de ánimo a/* Disminución de la libido
Poco frecuentes	Disminución de la libido
Trastornos del Sistema nervioso
Frecuentes		Cefalea	Cefalea		Cefalea		Cefalea
Trastornos vaculares
Muy Frecuente		Sofocos			Sofocos		Sofocos Hipertensión
Frecuentes			Sofocos		Hipertensión
Poco frecuentes		Hipertensión	Hipertensión		Hipertensión
Trastornos gastointestinales
Frecuentes			Náuseas/vómitos Dolor abdominal Localizado en la parte superior		Náuseas/vómitos Estreñimiento		Náuseas /vómitos
Poco Frecuentes		Dolor abdominal Loocalizado en la parte superior			Dolor abdominal Localizado en la parte superior		Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes		Elevación de las enzimas hepáticas*	Elevación de las enzimas hepáticas*		Elevación de las enzimas hepáticas*		Elevación de las Enzimas hepáticas*
Trastornos de las piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes		Hiperhidrosis	Hiperhidrosis Sudores nocturnos
Poco frecuentes		Sudores nocturnos					Sudores nocturnos
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes		Artralgias	Disminución de la densidad mineral óseoa*		Artralgias Disminución de la densidad minera ósea*l		Artralgias
Poco Frecuentes		Disminución de la Densidad mineral ósea*					Disminución de la densidad mineral ósea*
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes		Hemorragia vaginab/* Dolor pélvico Cambio en el patrón de sangrado menstrual		Hemorragia vaginalb/* Dolor pélvico	Hemorragia vaginalb/* Dolor pélvico Seqedad vulvovaginal		Hemorragia vaginalb/* Dolor pélvico Cambio en el patrón de sangrado menstrual
Poco frecuentes		Sequedad vulvovaginal		Sequedad vulvovaginal Cambio en el patrón de Sangrado menstrual	Cambio en el patrón de sangrado menstrual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes		Astenia
Poco Frecuentes					Astenia		Astenia

THC: comprimido con 1 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretisterona una vez al día

*Para más información, ver las secciones 4.4 o 4.8, Descripción de algunas reacciones adversas

aLos trastornos del estado de ánimo incluyen notificaciones de cambios de humor, inestabilidad emocional, irritabilidad,

alteración del humor, ansiedad, depresión y humor depresivo.

bLa hemorragia vaginal incluye notificaciones de hemorragia vaginal, metrorragia, menorragia, menometrorragia y hemorragia 

uterina.

cEl cambio en el patrón de sangrado menstrual incluye notificaciones de retraso en la menstruación, menstruación irregular y

amenorrea

 

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Trastornos del estado de ánimo

Las reacciones adversas más frecuentes del trastorno del estado de ánimo fueron notificaciones de cambios de humor, que se comunicaron en hasta el 1,5 % de las pacientes de todos los grupos de dosis de linzagolix. Se notificaron inestabilidad emocional y ansiedad en el 0,6 % de las pacientes tratadas con linzagolix. Solo se notificó ansiedad en los grupos tratados con 200 mg, con o sin THC. Los informes de depresión y humor depresivo fueron infrecuentes. No más de una paciente de cada uno de los grupos de tratamiento con linzagolix notificó depresión o humor depresivo en los estudios clínicos de fase 2 o fase 3. Para recomendaciones específicas, ver sección 4.4.

 

Elevación de las enzimas hepáticas

Se notificaron aumentos asintomáticos de los niveles de enzimas hepáticas, principalmente alanina transaminasa y aspartato transaminasa (ALT y AST). La mayoría de los aumentos fueron de bajo grado y, por lo general, volvieron a la normalidad durante la continuación del tratamiento. La incidencia de aumentos de ALT y/o AST en los grupos de linzagolix fue inferior al 3 %. En aproximadamente el 1 % de las pacientes, los niveles de ALT/AST aumentaron hasta al menos 3 veces el LSN, notificándose los mayores aumentos con linzagolix 200 mg o 200 mg con THC. No se observó una elevación concomitante de la bilirrubina. Para recomendaciones específicas, ver sección 4.4.

 

Cambios en la densidad mineral ósea

El efecto de linzagolix sobre la DMO se evaluó con exploraciones mediante DXA. En los dos estudios clínicos de fase 3, se observaron cambios en la DMO dependientes de la dosis y del tiempo. El THC concomitante atenuó la pérdida de DMO (ver Tabla 2).

Los cambios en la DMO fueron más pronunciados con la dosis de 200 mg; tras 6 meses de tratamiento, se observaron reducciones medias con respecto al momento basal de > 3 % y > 8 % en la DMO de la columna lumbar en 55 % y 4 % de los pacientes, respectivamente.

Al cabo de 12 meses de tratamiento con linzagolix 100 mg, 100 mg con THC y 200 mg con THC, se observaron reducciones medias con respecto al momento basal de > 3 % y > 8 % en la DMO de la columna lumbar en el 38 % y el 7 %, en el 16 % y el 0 % y en el 27 % y el 1 % de los pacientes, respectivamente.

 

Tabla 2: Proporción de pacientes con cambios en la DMO de la columna lumbar respecto al valor basal > 3 % y > 8 % a las 24 semanas y a las 52 semanas de tratamiento en los estudios PRIMROSE 1 y 2

	Linzagolix 100 mg		Linzagolix 100 mg con THC	Linzagolix 200 mg	Linzagolix 200 mg con THC
24 semanas de tratamiento
Porcentaje de pacientes (%) con CrMB de la DMO > 3 % / > 8 %		36 / 3	20 / 0	55 / 4	26 / 1
52 semanas de tratamiento
Porcentaje de pacientes (%) con CrMB de la DMO > 3 % / > 8 %		38 / 7	16 / 0	-*	27 / 1

THC: comprimido con 1 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretisterona una vez al día; CrMB: cambio respecto al momento basal

* Linzagolix 200 mg se estudió durante un máximo de 6 meses

 

A los 6 meses del final del tratamiento, se observaron aumentos de la DMO en todos los grupos de tratamiento, lo que indica una recuperación parcial. Para recomendaciones específicas, ver las secciones 4.2 y 4.4. Para más información sobre la disminución de la DMO, ver sección 5.1.

 

Hemorragia vaginal

Se notificó hemorragia vaginal (incluidos informes de hemorragia vaginal, hemorragia uterina, metrorragia, menorragia y menometrorragia) durante el tratamiento con linzagolix. Las reacciones adversas más frecuentes fueron hemorragia vaginal, metrorragia y menorragia, que se notificaron en 13 (1,6 %), 11 (1,3 %) y 5 (0,6 %) pacientes tratadas con linzagolix, respectivamente. La hemorragia vaginal se notificó con más frecuencia en pacientes de los grupos de 100 mg y 200 mg de linzagolix con THC (hasta el 2,4 %) en comparación con los grupos sin THC (1 %). Se notificó metrorragia en 3 (1,5 %), 3 (1,4 %), 1 (0,5 %) y 4 (1,9 %) pacientes en los grupos de 100 mg, 100 mg con THC, 200 mg y 200 mg con THC, respectivamente, y se notificó menorragia en 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), 2 (1,0 %) y 1 (0,5 %) de las pacientes en los grupos de linzagolix 100 mg, 100 mg con THC, 200 mg y 200 mg con THC, respectivamente.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

No se han notificado casos de sobredosis.

 

En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a la paciente y el tratamiento debe ser  intomático y de apoyo.

 

En las mujeres que reciben tratamientos con THC concomitante, la sobredosis de estrógenos y progestinas puede provocar síntomas relacionados con las hormonas, como, entre otros, náuseas, vómitos, sensibilidad en las mamas, dolor abdominal, somnolencia, cansancio y metrorragia de privación.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos anti-hormona liberadora de gonadotropinas, código ATC: H01CC04.

 

Mecanismo de acción

 

Linzagolix es un antagonista selectivo, no peptídico, del receptor de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) que inhibe la señalización endógena de la GnRH al unirse de forma competitiva a los receptores de la GnRH en la hipófisis, modulando así el eje hipotálamo-hipófiso- gonadal.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Efectos sobre las hormonas hipofisarias y ováricas

La administración de linzagolix provoca una supresión dependiente de la dosis de la hormona luteinizante (lutropina) y la hormona folículo-estimulante (folitropina), lo que lleva a una disminución de las concentraciones sanguíneas de estradiol y progesterona.

En los estudios de fase 3, se observó una supresión completa del estradiol sérico (mediana < 20 pg/ml) con linzagolix 200 mg desde las 4 a las 24 semanas. Se observó supresión parcial con linzagolix 100 mg, 100 mg con THC concomitante (que indicaremos como «con THC») y 200 mg con THC de las 4 a las 52 semanas, con una mediana de niveles séricos de estradiol en el intervalo de 20 a 60 pg/ml. Los niveles de progesterona se mantuvieron ≤ 3,1 ng/ml en el 83 % de las mujeres que recibieron linzagolix 200 mg durante 24 semanas y en el 68 % de las mujeres que recibieron linzagolix 100 mg durante 52 semanas, y en torno al 90 % de las mujeres que recibieron linzagolix 100 mg con THC o 200 mg con THC durante 52 semanas.

 

Electrofisiología cardíaca

En un estudio exhaustivo del QTc, aleatorizado, controlado con placebo y con control positivo, abierto, de dosis única y con grupos cruzados, se evaluó el efecto de linzagolix sobre el intervalo QTc. Se administro a 48 mujeres sanas una dosis de 200 mg de linzagolix (exposición objetivo terapéutica), una dosis de 700 mg de linzagolix (exposición objetivo supraterapéutica), una dosis de 400 mg de moxifloxacino (control positivo) o placebo con un periodo de lavado adecuado. Se identificó un efecto marginal con dosis de linzagolix de 200 mg y 700 mg en la prolongación del intervalo QT corregido según la frecuencia cardíaca, con una media máxima observada a las 3 horas de la dosis de 8,34 ms (IC del 90 % de 6,44 a 10,23) y 9,92 ms (IC del 90 % de 8,03 a 11,81), respectivamente. Teniendo en cuenta la magnitud de la prolongación del intervalo QTc, la posterior modelización del efecto de la concentración y el subintervalo QT (JTpeakc), los efectos observados no se consideran clínicamente relevantes. La mayor concentración en estado estacionario prevista en el estudio QT se estimó en sujetos sanos, sin tener en cuenta el aumento de la exposición al linzagolix no unido debido a los trastornos existentes (ver sección 5.2).

 

Cambios en los parámetros lipídicos

Se evaluaron los niveles de lípidos en ayunas (HDL, LDL y colesterol total, y triglicéridos) cada tres meses desde el inicio del tratamiento con linzagolix hasta 3 meses después del tratamiento. Se observaron aumentos del colesterol LDL, del colesterol HDL y de los triglicéridos en todos los grupos de linzagolix (normalmente, menos del 15 % en el caso de las LDL y menos del 20 % en el caso de los triglicéridos) y, en general, los aumentos fueron mayores en los regímenes que solo contenían linzagolix. Estos aumentos fueron evidentes a partir de la semana 12 y los parámetros lipídicos se habían estabilizado generalmente al cabo de 52 semanas de tratamiento. Tras detener el tratamiento con linzagolix, los niveles de lípidos mostraron signos de vuelta hacia el valor basal en las 12 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento, pero se mantuvieron ligeramente elevados en relación con el valor basal (ver sección 4.4).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Se evaluó la eficacia de Yselty en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, PRIMROSE 1 y PRIMROSE 2, en los que participaron 511 y 501 mujeres, respectivamente. El estudio PRIMROSE 1 se llevó a cabo en Estados Unidos y el estudio PRIMROSE 2 principalmente en Europa, siendo cerca del 10 % de las pacientes estadounidenses. Los estudios tenían un diseño esencialmente duplicado, con 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento después del tratamiento. No se dispone de datos sobre la eficacia o la seguridad del tratamiento después de 52 semanas.

 

Las pacientes candidatas tenían hemorragia menstrual intensa (HMI: > 80 ml de pérdida de sangre menstrual [PSM]/ciclo) y un útero miomatoso con al menos un mioma ≥ 2 cm confirmado por ecografía y ningún mioma > 12 cm. La PSM se midió utilizando el método de la hematina alcalina.

 

La media de edad de las mujeres era de 42 años (intervalo de 20 a 58) y el índice de masa corporal medio era de 29,9 kg/m2 (intervalo de 16,8 a 58,6). Aproximadamente el 34,5 % de las mujeres eran  de raza negra, el 63,5 % de raza blanca y el 2 % de otras razas. Los síntomas notificados con más frecuencia, además de HMI, eran dolor abdominal (67,9 % de las mujeres), presión abdominal (52,5 %), menstruación que duraba más de lo habitual (50,4 %), dolor lumbar (50,2 %), aumento de la frecuencia urinaria (34,5 %) y dolor durante las relaciones sexuales (27,7 %). La mediana del volumen uterino era de 241 cm3 (intervalo de 32 a 2 075 cm3) y la mediana del volumen de los miomas era de 53 cm3 (intervalo de 0 a 1 142 cm3). Casi todas las mujeres (99,7 %) tenían al menos un mioma ≥ 2 cm de largo y el 97,5 % tenían una clasificación FIGO de 1 a 6.

 

Se aleatorizó a las pacientes a uno de 5 tratamientos: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg con THC concomitante (1 mg de estradiol/0,5 mg de acetato de noretisterona, que indicaremos como «con THC») o Yselty 200 mg con THC, todos con administración una vez al día. Las pacientes aleatorizadas a placebo o a Yselty 200 mg cambiaron a Yselty 200 mg con THC al cabo de 24 semanas, excepto en el estudio PRIMROSE 1, en el que el 50 % de las pacientes con placebo continuaron con el placebo hasta 52 semanas.

 

El criterio principal de valoración de la eficacia fue una respuesta, definida como una PSM ≤ 80 ml y

una reducción ≥ 50 % con respecto al momento basal durante los últimos 28 días previos a la semana 24. El tratamiento con Yselty con o sin THC dio lugar a una mayor proporción de mujeres con reducción de la PSM en la semana 24, comparado con el placebo. El porcentaje de pacientes con respuesta fue del 56,4 %, 66,4 %, 71,4 % y 75,5 % con Yselty 100 mg, 100 mg con THC, 200 mg y 200 mg con THC, respectivamente, en el estudio PRIMROSE 1, y del 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % y 93,9 %, respectivamente, en el estudio PRIMROSE 2 (Tabla 3). En la semana 52, el porcentaje de pacientes con respuesta fue del 57,4 %, 79,9 % y 87,9 % con Yselty 100 mg, 100 mg con THC y 200 mg con THC, respectivamente, en el estudio PRIMROSE 1, y del 53,2 %, 91,3 % y 91,6 %, respectivamente, en el estudio PRIMROSE 2.

 

Tabla 3: Pacientes con respuesta (mujeres con reducción de la pérdida de sangre menstrual) a  las 24 semanas

Estudio	PRIMROSE 1					PRIMROSE 2
Tratamiento	Placebo	Yselty				Placebo	Yselty
		100 mg	100 mg + THC	200 mg	200 mg + THC		100 mg	100 mg + THC	200 mg	200 mg+ THC
N	103	94	107	105	102	102	97	101	103	98
Porcentaje (IC del 95 %) de pacientes con respuesta1, 2	35,0 (25,8, 45,0)	56,4 (45,8, 66,6)	66,4 (56,6, 75,2)	71,4 (61,8, 79,8)	75,5 (66,0, 83,5)	29,4 (20,8, 39,3)	56,7 (46,3, 66,7)	77,2 (67,8, 85,0)	77,7 (68,4, 85,3)	93,9 (87,1, 97,7)

1 Las pacientes con respuesta eran mujeres con ≤ 80 ml de PSM y reducción ≥ 50 % con respecto al momento basal

2 Clopper-Pearson IC del 95 %; valores de p ≤ 0,003 para la odds-ratio frente al placebo, obtenidos en una prueba de Cochran

Mantel-Haenszel con la raza como factor de estratificación.

THC: 1 mg de estradiol/0,5 mg de acetato de noretisterona

 

En la Figura 1 se muestra la reducción porcentual media de la PSM a lo largo del tiempo. El tratamiento con Yselty 100 mg logró un efecto máximo de una reducción de alrededor del 60 % de la PSM a las 4 semanas. El tratamiento con Yselty 100 mg con THC o 200 mg con o sin THC alcanzó un efecto máximo de una reducción de alrededor del 80 % al 95 % de la PSM a las 8 semanas. Estas reducciones se mantuvieron hasta 52 semanas.

 

Figura 1: Variación porcentual media de la pérdida de sangre menstrual en cada período de 28 días hasta la semana 52

 

 

 

 

En los dos estudios fundamentales de fase 3, se observaron mejoras en los criterios de valoración secundarios al cabo de 24 semanas en los grupos de dosis de Yselty, en comparación con el placebo (Tabla 4), como un aumento de la proporción de mujeres que lograron amenorrea, una reducción de las puntuaciones del dolor, unos niveles más altos de hemoglobina en las pacientes anémicas

(< 12 g/dl al inicio) y un aumento de las puntuaciones de la calidad de vida relacionadas con la salud. Estas mejoras fueron mayores con Yselty 200 mg (con o sin THC) y con Yselty 100 mg con THC, que con Yselty 100 mg.

 

Las mejoras en los criterios de valoración secundarios a las 24 semanas se mantuvieron generalmente después de 52 semanas en los grupos de Yselty 100 mg, con y sin THC, y de Yselty 200 mg con THC. Los volúmenes uterinos y del mioma se redujeron de forma notable y consistente al cabo de 24 semanas, solo en el grupo de Yselty 200 mg sin THC. En los estudios PRIMROSE 1 y 2, respectivamente, los volúmenes uterinos se redujeron en un 31 % y un 43 %, y los volúmenes de los miomas, en un 43 % y un 49 %. Los volúmenes medios del útero y los miomas aumentaron hacia los volúmenes basales cuando se añadió THC después de 6 meses de tratamiento con Yselty 200 mg sin THC.

 

Tabla 4: Criterios de valoración secundarios a las 24 semanas

Estudio	PRIMROSE 1					PRIMROSE 2
Tratamiento	Placebo	Yselty				Placebo	Yselty
		100 mg	100 mg + THC	200 mg	200 mg + THC		100 mg	100 mg + THC	200 mg	200 mg + THC
N	103	94	107	105	102	102	97	101	103	98
Porcentaje de mujeres con amenorrea (IC del 95 %)1	21,4 (13,9, 30,5)	38,3 (28,5, 48,9)	42,1 (32,6, 52,0)	60,0 (50,0, 69,4)	57,8 (47,7, 67,6)	11,8 (6,2, 19,6)	34,0 (24,7, 44,3)	63,4 (53,2, 72,7)	70,9 (61,1, 79,4)	80,6 (71,4, 87,9)
Cambio medio desde el momento basal en los niveles de hemoglobina – g/dl (DE, n)2	0,30 (1,57, 45)	1,36 (1,82, 42)	1,87 (1,57, 52)	2,22 (1,58, 53)	2,00 (1,60, 50)	0,38 (1,69, 43)	1,36 (1,50, 49)	1,88 (1,58, 45)	2,10 (1,77, 46)	2,27 (1,43, 47)
Variación media estimada con respecto al momento basal en la puntuación del dolor (IC del 95 %)3	-1,06 (-1,74, -0,37)	-2,70 (-3,38, -2,02)	-3,11 (-3,81, -2,41)	-3,85 (-4,47, -3,23)	-3,68 (-4,34, -3,01)	-0,44 (-1,14, 0,27)	-1,61 (-2,35, -0,88)	-1,91 (-2,64, -1,18)	-2,55 (-3,25, -1,84)	-2,27 (-3,00, -1,55)
Proporción media estimada respecto al momento basal en el volumen uterino (IC del 95 %)	1,02 (0,91, 1,15)	0,83 (0,74, 0,94)	1,06 (0,94, 1,20)	0,69 (0,62, 0,77)	0,92 (0,82, 1,03)	1,04 (0,92, 1,17)	0,85 (0,75, 0,96)	0,88 (0,77, 0,99)	0,57 (0,50, 0,64)	0,80 (0,71, 0,91)
Razón media estimada respecto al momento basal en el volumen de los miomas (IC del 95 %)	0,95 (0,75, 1,19)	0,75 (0,60, 0,94)	0,98 (0,77, 1,24)	0,57 (0,46, 0,70)	0,88 (0,70, 1,09)	1,04 (0,84, 1,29)	0,85 (0,68, 1,06)	0,93 (0,75, 1,17)	0,51 (0,41, 0,63)	0,79 (0,63, 0,99)
Cambio medio estimado con respecto al momento basal en la puntuación de CdVRS (IC del 95 %)4	15,5 (9,4, 21,6)	26,1 (20,0, 32,2)	37,2 31,0, 43,5)	35,5 (29,8, 41,1)	34,2 (28,3, 40,1)	10,3 (4,0, 16,6)	20,6 (14,1, 27,2)	22,9 (16,4, 29,5)	30,2 (23,9, 36,5)	30,7 (24,2, 37,1)

1 Se definió la amenorrea como la ausencia de sangre menstrual detectada por el método de la hematina alcalina (sin incluir

manchado o PSM < 1 a 3 ml) durante 35 días y hasta el final del tratamiento, hasta 24 semanas.

2 En mujeres con anemia basal (hemoglobina < 12 g/dl). n representa el número de mujeres con datos no ausentes a las 24

semanas.

3 El dolor se evaluó utilizando una escala de calificación numérica (ECN) de 0 a 10.

4 La puntuación de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) forma parte del cuestionario validado de síntomas de

miomas uterinos – calidad de vida (UFS-QoL). La puntuación va de 0 a 100 y una puntuación más alta indica una mejor

calidad de vida relacionada con la salud. La puntuación basal era de alrededor de 40.

THC: 1 mg de estradiol/0,5 mg de acetato de noretisterona; DE, desviación estándar; IC, intervalo de confianza

 

Densidad mineral ósea

Se evaluó la DMO utilizando la exploración de DXA en el momento basal, durante el tratamiento (semanas 24 y 52) y 6 meses después del final del tratamiento (semana 76). Se excluyó de los ensayos PRIMROSE 1 y PRIMROSE 2 a las pacientes con un riesgo significativo de osteoporosis, con antecedentes de osteoporosis o con osteoporosis u otra enfermedad ósea metabólica.

 

Las reducciones porcentuales medias de la DMO observadas a las 24 y 52 semanas fueron dependientes de la dosis y del tiempo y se vieron atenuadas por el THC concomitante (Tabla 5).

 

A las 24 semanas, el cambio en la DMO fue más pronunciado en las mujeres con supresión completa del estradiol con Yselty 200 mg (-3,70 %). Esta pauta no se mantuvo durante más de 6 meses (ver sección 4.2). Los cambios fueron menos pronunciados en las mujeres que recibieron otras pautas: -- 1,99 % con Yselty 100 mg, -0,96 % con Yselty 100 mg con THC y -1,13 % con Yselty 200 mg con THC.

 

A las 52 semanas, las variaciones porcentuales medias con respecto al momento basal indicaron reducción del ritmo de pérdida de DMO: --2,36 % con Yselty 100 mg, -0,93 % con Yselty 100 mg con THC y -1,61 % con Yselty 200 mg con THC.

Aunque el nivel de pérdida de DMO inducida por el tratamiento en esta población considerado como relevante en términos clínicos no está bien establecido y depende de cada mujer, en general, las pérdidas de DMO en torno al 3 % o superiores se deben revisar y controlar cuidadosamente. Es importante tener en cuenta la DMO, la edad y el perfil de riesgo de osteoporosis general de la mujer en el momento basal a la hora de evaluar su pérdida de DMO y el beneficio-riesgo de continuar con el tratamiento.

 

A las 24 semanas de finalizar el tratamiento, la mayoría de las pacientes experimentaron una recuperación total o parcial de la DMO de la columna lumbar: 53 %, 52 % y 64 % con Yselty 100 mg, 100 mg con THC y 200 mg con THC, respectivamente, en el estudio PRIMROSE 1 y 59 %, 80 % y 67 % con Yselty 100 mg, 100 mg con THC y 200 mg con THC en el estudio PRIMROSE 2.

 

Actualmente se desconoce el alcance y el ritmo de pérdida de DMO cuando se trata a mujeres durante más de 12 meses.

 

Tabla 5: Cambio porcentual medio respecto al momento basal (CrMB) en la DMO de la columna lumbar después de 24 y 52 semanas de tratamiento en los estudios PRIMROSE 1 y 2

	Placebo	Yselty 100 mg	Yselty 100 mg+THC	Yselty 200 mg*	Yselty 200 mg+THC
24 semanas de tratamiento
Número de pacientes	130	121	122	138	127
CrMB porcentual medio	0,46	-1,99	-0,96	-3,70	-1,13
IC del 95 %	0,06; 0,85	-2,47; -1,50	-1,45; -0,48	-4,18; -3,22	-1,60; -0,66
52 semanas de tratamiento
Número de pacientes	19	93	84	-	97
CrMB porcentual medio	-0,83 **	-2,36	-0,93	-	-1,61
IC del 95 %	-2,08; 0,42	-3,10; -1,63	-1,40; -0,47	-	-2,22; -0,99

* Yselty 200 mg se estudió durante un máximo de 6 meses.

** El placebo se utilizó durante un máximo de 12 meses en el estudio PRIMROSE 1.

 

 

Efectos en el endometrio

Se realizaron biopsias endometriales en un subgrupo de pacientes en el momento basal, en las semanas 24 y 52, como parte de la evaluación de la seguridad en los dos estudios de fase 3. Los resultados no plantearon preocupaciones de seguridad.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Yselty en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento de los leiomiomas uterinos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

 

Absorción

 

Tras la administración oral de una dosis única de 100 mg o 200 mg, linzagolix se absorbe rápidamente y la Cmáx se alcanza aproximadamente 2 h después de la administración. Linzagolix muestra una farmacocinética lineal respecto a la dosis y no presenta acumulación relevante en el estado de equilibrio.

 

La administración de linzagolix (200 mg) con una comida rica en grasas pareció retrasar y disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas máximas, lo que concuerda con el retraso en el vaciado gástrico tras una comida rica en grasas, pero no tuvo ningún efecto sobre el alcance de la exposición. No se considera de importancia clínica.

 

Distribución

 

Linzagolix se une en gran medida (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, y no pasa al interior de los glóbulos rojos. El volumen de distribución (Vd/F) tras 7 días consecutivos de administración oral de linzagolix 100 mg o 200 mg fue de 11,067 l (CV: 20,4 %) y 11,178 l (CV: 11,8 %), respectivamente.

 

Biotransformación

 

La elaboración de perfiles y la identificación de metabolitos de linzagolix cuantificó hasta 7 metabolitos en el plasma, la orina y las heces. El componente predominante en los perfiles plasmáticos de los seres humanos fue linzagolix inalterado. Del mismo modo, linzagolix fue el componente predominante en la orina y uno de los principales componentes en las heces. Todos los metabolitos plasmáticos estaban presentes en menos del 10 % de la exposición total relacionada con linzagolix.

 

Eliminación

 

Tras dosis múltiples de linzagolix, el t1/2 de linzagolix fue de aproximadamente 15 horas. Linzagolix se excretó principalmente en la orina y aproximadamente un tercio se eliminó a través de las heces. Tras la administración de dosis múltiples de linzagolix 100 mg y 200 mg, la media geométrica del aclaramiento aparente (CL/F) de linzagolix fue de 0,522 l/h (CV: 20,1 %) y 0,499 l/h (CV: 15,2 %), respectivamente.

 

Poblaciones especiales

 

El análisis de FC de poblaciones indica que la edad no tiene un efecto significativo en la exposición a linzagolix. El análisis demostró que las pacientes de raza negra presentaron una disminución del 22,5 % en el CL/F en comparación con las pacientes de raza blanca; sin embargo, el perfil de seguridad de linzagolix entre las pacientes de raza negra y caucásica fue similar.

 

De acuerdo con el análisis de FC de poblaciones, se observó que el peso influía en la FC del linzagolix. Se predijo que el CL/F en las pacientes que pesaban 52,7 kg (percentil 5) era aproximadamente un 19,2 % inferior, y en las pacientes que pesaban 112 kg (percentil 95), aproximadamente un 42 % superior que en las pacientes que pesaban 70 kg. Sin embargo, los análisis de subgrupos de los datos de los estudios fundamentales de fase 3 no indicaron diferencias clínicamente relevantes con respecto a la seguridad y la eficacia, por lo que no se recomienda ningún ajuste de la dosis.

 

Insuficiencia hepática

Un estudio clínico realizado en mujeres con insuficiencia hepática (leve: clase A de Child-Pugh; moderada: clase B de Child-Pugh y grave: clase C de Child-Pugh) no reveló ningún efecto de interés en la exposición plasmática total a linzagolix tras la administración de una dosis única de 200 mg de linzagolix. La fracción no unida de linzagolix no se vio afectada por la insuficiencia hepática leve o moderada; no es necesario ajustar la dosis de Yselty en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2). No se debe utilizar Yselty en mujeres con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), ya que se registraron exposiciones medias a linzagolix no unido, de 2 a

3 veces más altas (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

Un estudio clínico realizado en mujeres con insuficiencia renal (leve, moderada, grave y terminal) en  el que se evaluó la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando el aclaramiento de creatinina, no reveló ningún efecto de interés en la exposición plasmática total a linzagolix tras la administración de una dosis única de 200 mg de linzagolix. La Cmáxu de linzagolix en plasma no unido, el AUCu0-t y el AUCu0-inf se incrementaron en un 30 %, 32 % y 33 % en mujeres con insuficiencia renal leve, en comparación con mujeres sanas con función renal normal. Dado que no puede descartarse un posible problema de seguridad con el uso a largo plazo, se recomienda a los médicos que vigilen las posibles reacciones adversas en mujeres con insuficiencia renal leve (ver sección 4.4). Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2). No se debe utilizar Yselty en mujeres con insuficiencia renal moderada, grave o terminal, ya que se observaron exposiciones medias a linzagolix no unido, aproximadamente 1,5 veces más altas (en la moderada) y 2 veces más altas (en la insuficiencia renal grave o terminal) (ver sección 4.4).

 

 

 

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Debido a su mecanismo de acción, linzagolix impidió la concepción y redujo la implantación en estudios de fertilidad con ratas y provocó mortalidad embriofetal, pérdida total de la camada o supresión de la gestación en estudios embriofetales con ratas y conejos.

 

En un estudio con ratas, no se observaron efectos teratógenos ni efectos adversos sobre el desarrollo prenatal y posnatal.

Se demostró que niveles posológicos de 100 mg/kg y 3 mg/kg de linzagolix eran las dosis sin efecto adverso observado (NOAEL) para la función reproductora y el desarrollo embriofetal en los principales estudios de desarrollo embrionario con ratas y conejos, respectivamente (lo que, en su caso, corresponde a 5,9 y 0,004 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos basada en el AUC).

 

Lactancia

Se ha demostrado que linzagolix se excreta en la leche materna en ratas. Hasta 96 h después de la administración, la concentración de radiactividad fue menor en la leche que en el plasma (menos de 0,3 veces).

 

Mutagenicidad

Una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo no reveló pruebas de potencial mutagénico ni genotóxico clínicamente relevante del fármaco.

 

Carcinogenicidad

Se evaluaron las propiedades carcinogénicas de linzagolix en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas de duración en ratones transgénicos Tg RasH2. No hubo pruebas de carcinogenicidad inducida por linzagolix hasta la dosis más alta, de 500 mg/kg (correspondiente a 13,2 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos basada en el AUC).

 

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observó un aumento de la incidencia de adenocarcinoma de endometrio uterino en los grupos de dosis media (50 mg/kg) y alta (500 mg/kg) (correspondiente, respectivamente, a 6,8 y 9,6 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos basada en el AUC) y un aumento marginal de la frecuencia de adenocarcinoma de glándula mamaria en la dosis media (50 mg/kg) únicamente (6,8 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos basada en el AUC). Sigue sin conocerse la relevancia clínica de estos hallazgos.

 

Se consideró que los hallazgos histopatológicos no carcinogénicos en el ovario y el útero (ratón) o en el ovario y la glándula mamaria femenina (rata) estaban relacionados con la acción farmacológica de linzagolix.

 

 

 

Núcleo del comprimido

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución

Hidroxipropilcelulosa

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio

 

Cubierta pelicular

 

Copolímero de injerto de macrogol y poli (alcohol polivinílico) (E 1209)Talco (E 553b)

Dióxido de titanio (E 171)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

 

 

 

No procede.

 

 

 

3 años.

 

 

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

 

 

Blíster de PVC-PVDC/aluminio que contiene 14 comprimidos recubiertos con película por blíster.

 

Envase de 28 comprimidos recubiertos con película (dos blísteres de 14 comprimidos recubiertos con

película) o 84 comprimidos recubiertos con película (seis blísteres de 14 comprimidos recubiertos con

película por cada caja de cartón.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Theramex Ireland Limited

3rd Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock,

Dublin 1

D01 YE64

Irlanda

 

 

 

EU/1/21/1606/001

EU/1/21/1606/002

EU/1/21/1606/003

EU/1/21/1606/004

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 14 de junio de 2022

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.