Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Padcev 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Padcev 30 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

 

Padcev 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de enfortumab vedotina.

 

Padcev 30 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 30 mg de enfortumab vedotina.

 

Tras la reconstitución, cada ml de solución contiene 10 mg de enfortumab vedotina.

 

Enfortumab vedotina está compuesto de un anticuerpo IgG1 kappa totalmente humano, conjugado con el agente disruptor de microtúbulos monometil auristatina E (MMAE) mediante un conector de maleimidocaproil-valina-citrulina escindible por proteasa.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

 

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

 

Padcev, en combinación con pembrolizumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma urotelial irresecable o metastásico que son candidatos para quimioterapia basada en platino.

 

Padcev en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente una quimioterapia basada en platino y un inhibidor del receptor de muerte celular programada 1 o del ligando de muerte celular programada 1 (ver sección 5.1).

 

El tratamiento con Padcev debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias contra el cáncer. Se debe asegurar que el acceso venoso es bueno antes de iniciar el tratamiento (ver sección 4.4).

 

Posología

 

En monoterapia, la dosis recomendada de enfortumab vedotina es de 1,25 mg/kg (hasta un máximo de 125 mg para pacientes de ≥ 100 kg) administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días hasta que haya progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Cuando se administra en combinación con pembrolizumab, la dosis recomendada de enfortumab vedotina es de 1,25 mg/kg (hasta un máximo de 125 mg para pacientes de ≥ 100 kg) administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas (21 días) hasta que haya progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La dosis recomendada de pembrolizumab es de 200 mg cada 3 semanas o de 400 mg cada 6 semanas administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos. Los pacientes deben recibir pembrolizumab después de enfortumab vedotina cuando se administran en el mismo día. Consulte la información adicional de la dosis de pembrolizumab en la ficha técnica de pembrolizumab.

 

Tabla 1. Reducciones de dosis recomendadas de enfortumab vedotina por reacciones adversas
	Nivel de dosis
Dosis inicial	1,25 mg/kg hasta 125 mg
Primera reducción de dosis	1,0 mg/kg hasta 100 mg
Segunda reducción de dosis	0,75 mg/kg hasta 75 mg
Tercera reducción de dosis	0,5 mg/kg hasta 50 mg

 

Modificaciones de dosis

 

Tabla 2. Interrupción, reducción y suspensión de la dosis de enfortumab vedotina en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico
Reacción adversa	Gravedad*	Modificación de la dosis*
Reacciones cutáneas	Sospecha de síndrome de Stevens‑Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) o lesiones ampollosas	Interrumpir inmediatamente y derivar a cuidados especializados.
	SSJ o NET confirmados; Grado 4 o Grado 3 recurrente	Suspender permanentemente.
	Grado 2 con empeoramiento Grado 2 con fiebre Grado 3	Interrumpir hasta Grado ≤ 1. Considerar la derivación a cuidados especializados. Reanudar con el mismo nivel de dosis o considerar reducir la dosis en un nivel de dosis (ver Tabla 1).
Hiperglucemia	Glucosa en sangre > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl)	Interrumpir hasta que el nivel elevado de glucosa en sangre haya mejorado hasta ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl). Reanudar el tratamiento con el mismo nivel de dosis.
Neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (EPI)	Grado 2	Interrumpir hasta Grado ≤ 1, después reanudar con la misma dosis o considerar reducir la dosis en un nivel de dosis (ver Tabla 1).
	Grado ≥ 3	Suspender permanentemente.
Neuropatía periférica	Grado 2	Interrumpir hasta Grado ≤ 1. Tras la primera interrupción, reanudar el tratamiento con el mismo nivel de dosis. Si hay recurrencia, interrumpir hasta Grado ≤ 1 y, a continuación, reanudar el tratamiento reducido en un nivel de dosis (ver Tabla 1).
	Grado ≥ 3	Suspender permanentemente.
*La toxicidad se clasificó atendiendo a los Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (Criterios terminológicos comunes para la clasificación de acontecimientos adversos, versión 5.0) del National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos) (NCI-CTCAE v5.0), donde Grado 1 es leve, Grado 2 es moderado, Grado 3 es grave y Grado 4 es potencialmente mortal.

 

Poblaciones especiales

 

Personas de edad avanzada

 

No es necesario realizar ningún ajuste en pacientes de ≥ 65 años (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve [aclaramiento de creatinina (CrCL, por sus siglas en inglés) > 60‑90 ml/min], moderado (CrCL 30‑60 ml/min) o grave (CrCL 15‑< 30 ml/min). Enfortumab vedotina no se ha evaluado en pacientes con enfermedad renal terminal (CrCL < 15 ml/min) (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 × límite superior de la normalidad [LSN] y cualquier AST [aspartato aminotransferasa] o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN). Enfortumab vedotina solo se ha evaluado en un número limitado de pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave. Se espera que la insuficiencia hepática aumente la exposición sistémica a MMAE (el fármaco citotóxico), por ello, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar potenciales acontecimientos adversos. Debido a la escasez de datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, no se puede dar una recomendación de dosis específica (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

El uso de enfortumab vedotina en la población pediátrica para la indicación de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no es apropiado.

 

Forma de administración

 

Padcev se administra por vía intravenosa. La dosis recomendada debe administrarse por perfusión intravenosa durante 30 minutos. Enfortumab vedotina no debe administrarse en forma de perfusión intravenosa rápida o bolo intravenoso.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones cutáneas

 

Las reacciones cutáneas se asocian a enfortumab vedotina como resultado de la unión de enfortumab vedotina a la nectina‑4 expresada en la piel. La fiebre o los síntomas de tipo gripal pueden ser el primer signo de una reacción cutánea grave y se debe monitorizar a los pacientes si esto ocurre.

 

Se han notificado reacciones cutáneas de leves a moderadas, predominantemente erupción maculopapular con enfortumab vedotina. La incidencia de reacciones cutáneas se produjo con mayor frecuencia al administrar enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab en comparación con enfortumab vedotina en monoterapia (ver sección 4.8). También se han producido reacciones adversas cutáneas graves, que incluyen SSJ y NET, con resultado de muerte en pacientes tratados con enfortumab vedotina, sobre todo durante el primer ciclo de tratamiento.

 

Se debe monitorizar a los pacientes desde el primer ciclo y durante el tratamiento para detectar las reacciones cutáneas. En el caso de reacciones cutáneas de leves a moderadas, se puede considerar un tratamiento adecuado como corticoesteroides tópicos y antihistamínicos. Ante la sospecha de SSJ o NET, o en caso de aparición de lesiones ampollosas interrumpa el tratamiento inmediatamente y derive a cuidados especializados; la confirmación histológica, incluyendo múltiples biopsias, es crítica para una identificación temprana, ya que el diagnóstico y la intervención pueden mejorar el pronóstico. En caso de SSJ o NET confirmados, reacciones cutáneas de Grado 4 o Grado 3 recurrentes, suspenda permanentemente Padcev. Ante reacciones cutáneas de Grado 2 con empeoramiento, Grado 2 con fiebre o Grado 3, se debe interrumpir el tratamiento hasta el Grado ≤ 1 y se debe considerar la derivación a cuidados especializados. El tratamiento se debe reanudar con el mismo nivel de dosis o considerar reducir la dosis en un nivel de dosis (ver sección 4.2).

 

Neumonitis/EPI

 

Se ha producido neumonitis/EPI grave, potencialmente mortal o mortal en pacientes tratados con enfortumab vedotina. La incidencia de neumonitis/EPI, incluidos acontecimientos graves, se produjo con mayor frecuencia al administrar enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab en comparación con enfortumab vedotina en monoterapia (ver sección 4.8).

Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas que indiquen neumonitis/EPI como hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en exámenes radiológicos. Se deben administrar corticoesteroides para acontecimientos de Grado ≥ 2 (p. ej., una dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual).

En caso de neumonitis/EPI de Grado 2 interrumpa Padcev y considere reducir la dosis. En caso de neumonitis/EPI de Grado ≥ 3 suspenda permanentemente Padcev (ver sección 4.2).

 

Hiperglucemia

 

Se ha producido hiperglucemia y cetoacidosis diabética (CAD) en pacientes con y sin diabetes mellitus preexistente tratados con enfortumab vedotina, incluidos casos mortales (ver sección 4.8). La hiperglucemia se produjo con más frecuencia en pacientes con hiperglucemia preexistente o un índice de masa corporal alto (≥ 30 kg/m2). Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con una HbA1c basal ≥ 8 %. Los niveles de glucosa en sangre se deben monitorizar antes de la dosis y periódicamente a lo largo del tratamiento según esté clínicamente indicado en pacientes con diabetes mellitus, hiperglucemia o con riesgo de padecerlas. Si la glucosa en sangre es elevada > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl), se debe interrumpir Padcev hasta que la glucosa en sangre sea ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) y tratar de la manera adecuada (ver sección 4.2).

 

Infecciones graves

 

Se han notificado infecciones graves como sepsis (incluyendo desenlaces mortales), en pacientes tratados con Padcev. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante el tratamiento para detectar la posible aparición de infecciones graves.

 

Neuropatía periférica

 

Se han dado casos de neuropatía periférica, predominantemente neuropatía sensitiva periférica, con enfortumab vedotina, incluidas reacciones de Grado ≥ 3 (ver sección 4.8). Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con neuropatía periférica preexistente de Grado ≥ 2. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar los síntomas de aparición o empeoramiento de la neuropatía periférica, dado que estos pacientes pueden requerir un retraso, una reducción de dosis o la suspensión de enfortumab vedotina (ver Tabla 1). Padcev se debe suspender permanentemente en caso de neuropatía periférica de Grado ≥ 3 (ver sección 4.2).

 

Trastornos oculares

 

Se han producido trastornos oculares, principalmente ojo seco, en pacientes tratados con enfortumab vedotina (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar trastornos oculares. Considerar el uso de lágrimas artificiales para la profilaxis del ojo seco y remitir a evaluación oftalmológica si los síntomas oculares no se resuelven o empeoran.

 

Extravasación en el lugar de la perfusión

 

Se ha observado lesión de los tejidos blandos y de la piel como consecuencia de una extravasación tras la administración de enfortumab vedotina (ver sección 4.8). Asegurar que el acceso venoso sea bueno antes de iniciar Padcev y monitorizar la posible extravasación en el lugar de perfusión durante la administración. Si se produce la extravasación, detener la perfusión y monitorizar al paciente para detectar reacciones adversas.

 

Toxicidad embrio-fetal y anticoncepción

 

Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto (ver las secciones 4.6 y 5.3). Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que se realicen una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento con enfortumab vedotina y que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y, como mínimo, durante 6 meses tras finalizar el tratamiento. Se recomienda a los hombres tratados con enfortumab vedotina que no conciban un hijo durante el tratamiento y, como mínimo, durante 4 meses después de la última dosis de Padcev.

 

Dosier de información para el paciente

 

El médico debe informar al paciente sobre los riesgos del tratamiento con Padcev, incluido el tratamiento combinado con pembrolizumab. Se debe entregar al paciente el prospecto y la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

 

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con enfortumab vedotina. La administración concomitante de enfortumab vedotina y medicamentos metabolizados por CYP3A4 (sustratos) no tiene un riesgo clínicamente relevante de provocar interacciones farmacocinéticas (ver sección 5.2).

 

Efectos de otros medicamentos sobre enfortumab vedotina

 

Inhibidores, sustratos o inductores de CYP3A4

 

Según una modelización farmacocinética de base fisiológica (PBPK, por sus siglas en inglés), se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con ketoconazol (un inhibidor combinado de gp‑P e inhibidor potente de CYP3A) aumente la exposición a la Cmax de la MMAE no conjugada y en menor medida del AUC, sin cambios en la exposición de ADC. Se recomienda precaución en caso de tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes que reciban inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) por si presentan signos de toxicidades.

 

No se prevé que la MMAE no conjugada altere el AUC de los medicamentos concomitantes que sean sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, midazolam).

 

Los inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) pueden reducir la exposición de la MMAE no conjugada con efecto moderado (ver sección 5.2).

 

Mujeres en edad fértil/métodos anticonceptivos en hombres y mujeres

 

Se recomienda realizar pruebas de embarazo a las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y, como mínimo, durante 6 meses tras finalizar el tratamiento. Se recomienda a los hombres tratados con enfortumab vedotina que no conciban un hijo durante el tratamiento y, como mínimo, durante 4 meses después de la última dosis de Padcev.

 

Embarazo

 

Según los resultados de estudios realizados en animales, Padcev puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas hembra han demostrado que la administración intravenosa de enfortumab vedotina dio lugar a una reducción del número de fetos viables, del tamaño de las camadas y a un aumento de las reabsorciones tempranas (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Padcev durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces.

 

Lactancia

 

Se desconoce si enfortumab vedotina se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Padcev y, como mínimo, durante 6 meses después de la última dosis.

 

Fertilidad

 

En ratas, la administración de dosis repetidas de enfortumab vedotina provocó toxicidad testicular y puede alterar la fertilidad masculina. Se ha demostrado que la MMAE posee propiedades aneugénicas (ver sección 5.3). Por tanto, en los hombres que están siendo tratados con este medicamento se aconseja la congelación y conservación de muestras de semen antes del tratamiento. No hay datos sobre el efecto de Padcev sobre la fertilidad humana.

 

La influencia de Padcev sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Enfortumab vedotina en monoterapia

 

La seguridad de enfortumab vedotina en monoterapia se evaluó en 793 pacientes que recibieron al menos una dosis de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina en dos estudios de fase I (EV-101 y EV-102), tres estudios de fase II (EV-103, EV-201 y EV-203) y un estudio de fase III (EV-301) (ver Tabla 3). Los pacientes estuvieron expuestos a enfortumab vedotina durante una mediana de duración de tratamiento de 4,7 meses (intervalo: 0,3 a 55,7 meses).

 

Las reacciones adversas más frecuentes con enfortumab vedotina fueron alopecia (47,7 %), apetito disminuido (47,2 %), fatiga (46,8 %), diarrea (39,1 %), neuropatía sensitiva periférica (38,5 %), náuseas (37,8 %), prurito (33,4 %), disgeusia (30,4 %), anemia (29,1 %), peso disminuido (25,2 %), erupción maculopapular (23,6 %), piel seca (21,8 %), vómitos (18,7 %), aspartato aminotransferasa elevada (17 %), hiperglucemia (14,9 %), ojo seco (12,7 %), alanina aminotransferasa elevada (12,7 %) y erupción (11,6 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron diarrea (2,1 %) e hiperglucemia (2,1 %). El veintiuno por ciento de los pacientes suspendió enfortumab vedotina permanentemente a causa de las reacciones adversas; la reacción adversa más frecuente (≥2 %) que condujo a la suspensión de la dosis fue la neuropatía sensitiva periférica (4,8 %). Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis en el 62% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que provocaron la interrupción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (14,8 %), fatiga (7,4 %), erupción maculopapular (4 %), aspartato aminotransferasa elevada (3,4 %), alanina aminotransferasa elevada (3,2 %), anemia (3,2 %), hiperglucemia (3,2 %), recuento de neutrófilos disminuido (3 %), diarrea (2,8 %), erupción (2,4 %) y neuropatía periférica motora (2,1 %). El treinta y ocho por ciento de los pacientes necesitó una reducción de la dosis debido a una reacción adversa; las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que condujeron a una reducción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (10,3 %), fatiga (5,3 %), erupción maculopapular (4,2 %) y apetito disminuido (2,1 %).

 

Enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab

 

Cuando se administra enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab, consulte la ficha técnica de pembrolizumab antes de iniciar el tratamiento.

 

La seguridad de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab se evaluó en 564 pacientes que recibieron al menos una dosis de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab en un estudio de fase II (EV-103) y un estudio de fase III (EV-302) (ver Tabla 3). Los pacientes estuvieron expuestos a enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab durante una mediana de duración de tratamiento de 9,4 meses (intervalo: 0,3 a 34,4 meses).

 

Las reacciones adversas más frecuentes con enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab fueron neuropatía sensitiva periférica (53,4 %), prurito (41,1 %), fatiga (40,4 %), diarrea (39,2 %), alopecia (38,5 %), erupción maculopapular (36 %), peso disminuido (36 %), apetito disminuido (33,9 %), náuseas (28,4 %), anemia (25,7 %), disgeusia (24,3 %), piel seca (18,1 %), alanina aminotransferasa elevada (16,8 %), hiperglucemia (16,7 %), aspartato aminotransferasa elevada (15,4 %), ojo seco (14,4 %), vómitos (13,3 %), erupción macular (11,3 %), hipotiroidismo (10,5 %) y neutropenia (10,1 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron diarrea (3 %) y neumonitis (2,3 %). El treinta y seis por ciento de los pacientes suspendió enfortumab vedotina permanentemente a causa de las reacciones adversas; las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que condujeron a la suspensión fueron neuropatía sensitiva periférica (12,2 %) y erupción maculopapular (2 %).

 

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis de enfortumab vedotina en el 72 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que provocaron la interrupción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (17 %), erupción maculopapular (6,9 %), diarrea (4,8 %), fatiga (3,7 %), neumonitis (3,7 %), hiperglucemia (3,4 %), neutropenia (3,2 %), alanina aminotransferasa elevada (3 %), prurito (2,3 %) y anemia (2 %).

 

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis de enfortumab vedotina en el 42,4 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que condujeron a una reducción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (9,9 %), erupción maculopapular (6,4 %), fatiga (3,2 %), diarrea (2,3 %) y neutropenia (2,1 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia o en combinación con pembrolizumab, o notificadas a partir del uso de enfortumab vedotina posterior a la comercialización se enumeran en esta sección por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen del modo siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes tratados con enfortumab vedotina

	Monoterapia	En combinación con pembrolizumab
Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Sepsis	Sepsis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	Anemia	Anemia
Frecuencia no conocida1	Neutropenia, neutropenia febril, recuento de neutrófilos disminuido	Neutropenia, neutropenia febril, recuento de neutrófilos disminuido
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes		Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	Hiperglucemia, apetito disminuido	Hiperglucemia, apetito disminuido
Frecuencia no conocida1	Cetoacidosis diabética	Cetoacidosis diabética
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Neuropatía sensitiva periférica, disgeusia	Neuropatía sensitiva periférica, disgeusia
Frecuentes	Neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía sensitivo-motora periférica, parestesia, hipoestesia, alteración de la marcha, debilidad muscular	Neuropatía periférica motora, neuropatía sensitivo-motora periférica, parestesia, hipoestesia, alteración de la marcha, debilidad muscular
Poco frecuentes	Polineuropatía desmielinizante, polineuropatía, neurotoxicidad, disfunción motora, disestesia, atrofia muscular, neuralgia, parálisis del nervio peroneo, pérdida de sensibilidad, sensación de ardor en piel, sensación de ardor	Neurotoxicidad, disestesia, miastenia grave, neuralgia, parálisis del nervio peroneo, sensación de ardor en piel
Trastornos oculares
Muy frecuentes	Ojo seco	Ojo seco
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes		Neumonitis/EPI2
Frecuentes	Neumonitis/EPI2
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Diarrea, vómitos, náuseas	Diarrea, vómitos, náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Alopecia, prurito, erupción, erupción maculopapular, piel seca	Alopecia, prurito, erupción maculopapular, piel seca, erupción macular
Frecuentes	Erupción medicamentosa, exfoliación de la piel, conjuntivitis, dermatitis ampollar, ampolla, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, eczema, eritema, erupción eritematosa, erupción macular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular	Erupción, exfoliación de la piel, conjuntivitis, dermatitis ampollar, ampolla, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, eczema, eritema, erupción eritematosa, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular, eritema multiforme, dermatitis
Poco frecuentes	Dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, erupción exfoliativa, penfigoide, reacción cutánea maculovesicular, dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, intertrigo, irritación de la piel, dermatitis por estasis, ampolla con sangre	Erupción medicamentosa, dermatitis exfoliativa generalizada, erupción exfoliativa, penfigoide, dermatitis de contacto, intertrigo, irritación de la piel, dermatitis por estasis
Frecuencia no conocida1	Necrólisis epidérmica tóxica, hiperpigmentación de la piel, cambio de color de la piel, trastorno de pigmentación, síndrome de Stevens‑Johnson, necrosis epidérmica, exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos	Necrólisis epidérmica tóxica, hiperpigmentación de la piel, cambio de color de la piel, trastorno de pigmentación, síndrome de Stevens‑Johnson, necrosis epidérmica, exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Frecuentes			Miositis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	Fatiga		Fatiga
Frecuentes	Extravasación en la localización de la perfusión		Extravasación en la localización de la perfusión
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes	Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, peso disminuido		Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, peso disminuido
Frecuentes			Lipasa elevada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes	Reacción relacionada con la perfusión		Reacción relacionada con la perfusión
1Basado en la experiencia global tras la comercialización. 2Incluyendo: síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar autoinmune, enfermedad pulmonar inmunomediada, enfermedad pulmonar intersticial, opacidad pulmonar, neumonía organizativa, neumonitis, fibrosis pulmonar, toxicidad pulmonar y sarcoidosis.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Inmunogenicidad

 

Se analizó la inmunogenicidad a enfortumab vedotina 1,25 mg/kg en monoterapia en un total de 697 pacientes; se confirmó que 16 pacientes eran positivos al inicio para el anticuerpo antifármaco (AAF) y, de los pacientes que eran negativos al inicio (n = 681), un total de 24 (3,5 %) eran positivos después del inicio.

 

Se evaluó la inmunogenicidad a enfortumab vedotina tras la administración de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab en un total de 490 pacientes; se confirmó que 24 pacientes fueron positivos al inicio para el AAF y, de los pacientes que eran negativos al inicio (N = 466), un total de 14 (3 %) fueron positivos después del inicio. La incidencia de la formación de anticuerpos anti-enfortumab vedotina relacionados con el tratamiento fue consistente al evaluarse tras la administración de enfortumab vedotina en monoterapia y en combinación con pembrolizumab.

 

Debido al limitado número de pacientes con anticuerpos contra Padcev, no es posible extraer conclusiones relativas a un potencial efecto de inmunogenicidad sobre la eficacia, la seguridad o la farmacocinética.

 

Reacciones cutáneas

 

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, se produjeron reacciones cutáneas en el 57 % (452) de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg; reacciones cutáneas graves (Grado 3 o 4) en el 14 % (108) de los pacientes y la mayoría de estas reacciones incluyeron erupción maculopapular, estomatitis, erupción eritematosa, erupción o erupción medicamentosa. La mediana de tiempo de aparición de reacciones cutáneas graves fue de 0,7 meses (intervalo: 0,1 a 8,2 meses). Se produjeron reacciones cutáneas graves en el 4,3 % (34) de los pacientes. De los pacientes que experimentaron reacciones cutáneas y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 366), el 61 % alcanzó resolución completa, el 24 % alcanzó una mejora parcial y el 15 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 39 % de los pacientes con reacciones cutáneas residuales en la última evaluación, el 38 % experimentó acontecimientos de Grado ≥2.

 

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab, se produjeron reacciones cutáneas en el 70 % (392) de los 564 pacientes y la mayoría de estas reacciones cutáneas incluyeron erupción maculopapular, erupción macular y erupción papular. Las reacciones cutáneas graves (Grado 3 o 4) se produjeron en el 17 % (97) de los pacientes (Grado 3: 16 %, Grado 4: 1 %). La mediana de tiempo de aparición de reacciones cutáneas graves fue de 1,7 meses (intervalo: 0,1 a 17,2 meses). De los pacientes que experimentaron reacciones cutáneas y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 391), el 59 % alcanzó resolución completa, el 30 % alcanzó una mejora parcial y el 10 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 41 % de los pacientes con reacciones cutáneas residuales en la última evaluación, el 27 % experimentó acontecimientos de Grado ≥2.

 

Neumonitis/EPI

 

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg, se produjo neumonitis/EPI en 26 (3,3 %). Menos del 1 % de los pacientes experimentó neumonitis/EPI grave (Grado 3 o 4) (Grado 3: 0,5 %, Grado 4: 0,3 %). La neumonitis/EPI supuso la interrupción del tratamiento con enfortumab vedotina en el 0,5 % de los pacientes. No hubo muertes por neumonitis/EPI. La mediana de tiempo de aparición de neumonitis/EPI de cualquier grado fue de 2,7 meses (intervalo: 0,6 a 6,0 meses) y la mediana de duración para neumonitis/EPI fue de 1,6 meses (intervalo: 0,1 a 43,0 meses). De los 26 pacientes que experimentaron neumonitis/EPI, 8 (30,8 %) tuvieron una resolución de los síntomas.

 

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab, se produjo neumonitis/EPI en 58 (10,3 %) de los 564 pacientes. Se produjo neumonitis/EPI grave (Grado 3 o 4) en 20 pacientes (Grado 3: 3,0 %, Grado 4: 0,5 %). La neumonitis/EPI supuso la interrupción del tratamiento con enfortumab vedotina en el 2,1 % de los pacientes. Dos pacientes experimentaron un caso mortal de neumonitis/EPI. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis/EPI de cualquier grado fue de 4 meses (intervalo: 0,3 a 26,2 meses).

 

Hiperglucemia

 

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, se produjo hiperglucemia (glucosa en sangre >13,9 mmol/l) en el 17 % (133) de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. Se produjeron acontecimientos graves de hiperglucemia en el 2,5 % de los pacientes, el 7 % de los pacientes desarrolló hiperglucemia grave (Grado 3 o 4) y el 0,3 % de los pacientes experimentó acontecimientos con desenlace fatal, uno por hiperglucemia y uno por cetoacidosis diabética. La incidencia de hiperglucemia de Grado 3‑4 aumentó sistemáticamente en los pacientes con mayor índice de masa corporal y en los pacientes con mayor nivel basal de hemoglobina A1C (HbA1c). La mediana de tiempo de aparición de hiperglucemia fue de 0,5 meses (intervalo: 0 a 20,3). De los pacientes que experimentaron hiperglucemia y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 106), el 66 % alcanzó resolución completa, el 19 % alcanzó una mejora parcial y el 15 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 34 % de los pacientes con hiperglucemia residual en la última evaluación, el 64 % experimentó acontecimientos de Grado ≥ 2.

 

Neuropatía periférica

 

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, se notificó neuropatía periférica en el 53 % (422) de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. El cinco por ciento de los pacientes experimentó neuropatía periférica grave (Grado 3 o 4), incluidos acontecimientos sensoriales y motores. La mediana de tiempo de aparición de la neuropatía periférica de Grado ≥ 2 fue de 5 meses (intervalo: 0,1 a 20,2). De los pacientes que experimentaron neuropatía y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 340), el 14 % alcanzó resolución completa, el 46 % alcanzó una mejora parcial y el 41 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 86 % de los pacientes con neuropatía residual en la última evaluación, el 51 % experimentó acontecimientos de Grado ≥ 2.

 

Trastornos oculares

 

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, el 30 % de los pacientes experimentó ojo seco durante el tratamiento con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. El tratamiento se interrumpió en el 1,5 % de los pacientes y el 0,1 % de los pacientes suspendió permanentemente el tratamiento debido al ojo seco. El ojo seco grave (Grado 3) solo se produjo en 3 pacientes (0,4 %). La mediana de tiempo de aparición del ojo seco fue de 1,7 meses (intervalo: 0 a 30,6 meses) .

 

Poblaciones especiales

 

Personas de edad avanzada

 

Enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab se ha estudiado en 173 pacientes de < 65 años y en 391 pacientes de ≥ 65 años. En general, las frecuencias de acontecimientos adversos fueron más altas en los pacientes de ≥ 65 años de edad en comparación con los de < 65 años de edad, en particular para los acontecimientos adversos graves (56,3 % y 35,3 %, respectivamente) y los acontecimientos de Grado ≥ 3 (80,3 % y 64,2 %, respectivamente), similar a lo observado con la quimioterapia comparadora.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

No hay ningún antídoto conocido para la sobredosis con enfortumab vedotina. En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente al paciente para detectar reacciones adversas y se debe administrar el tratamiento de soporte adecuado teniendo en cuenta la semivida de 3,6 días (ADC) y de 2,6 días (MMAE).

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01FX13

 

Mecanismo de acción

 

Enfortumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) dirigido frente a nectina‑4, una proteína de adhesión que se encuentra en la superficie de las células tumorales del carcinoma urotelial. Se compone de un anticuerpo IgG1‑kappa totalmente humano conjugado con el agente disruptor de microtúbulos MMAE mediante un conector de maleimidocaproil‑valina‑citrulina escindible por proteasa. Datos no clínicos sugieren que la actividad anticancerígena de enfortumab vedotina se debe a la unión del ADC a las células que expresan nectina‑4, seguida por la internalización del complejo ADC‑nectina‑4 y la liberación de la MMAE mediante escisión proteolítica. La liberación de la MMAE altera la red de microtúbulos en el interior de la célula, lo que induce la detención del ciclo celular, apoptosis y muerte celular inmunogénica. La MMAE liberada de las células diana de enfortumab vedotina se puede difundir a las células cercanas con baja expresión de nectina‑4 lo que provoca una muerte celular citotóxica. La combinación de enfortumab vedotina con inhibidores de PD-1 conduce a una mayor actividad antitumoral, compatible con los mecanismos complementarios de citotoxicidad celular inducida por MMAE y la inducción de muerte celular inmunogénica, además de la sobreexpresión de la función inmunológica mediante la inhibición de PD-1.

 

Electrofisiología cardíaca

 

A la dosis recomendada de 1,25 mg/kg, enfortumab vedotina no prolongó el intervalo QTc medio en ninguna medida clínicamente relevante de acuerdo con los datos del ECG de un estudio en pacientes con carcinoma urotelial avanzado.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab

 

Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico sin tratamiento previo

 

EV-302 (KEYNOTE-A39)

 

La eficacia de Padcev en combinación con pembrolizumab se evaluó en el estudio EV-302 (KEYNOTE-A39), un estudio abierto, aleatorizado, de fase III, multicéntrico en el que se incluyeron a 886 pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica o localmente avanzada. Se incluyó en el estudio a los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante o a pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante tras cistectomía si la recurrencia era de > 12 meses desde la finalización del tratamiento. Los pacientes no se consideraron candidatos para cisplatino si presentaban al menos uno de los siguientes criterios: tasa de filtración glomerular (TFG) entre 30-59 ml/min, escala de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≥ 2, pérdida de audición de Grado ≥ 2 o fallo cardiaco de clase III según la New York Heart Association (NYHA).

 

Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab (grupo A) o gemcitabina y quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino) (grupo B). Los pacientes del grupo A recibieron 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días seguido de 200 mg de pembrolizumab el día 1 de un ciclo de 21 días, aproximadamente 30 minutos después de enfortumab vedotina. Los pacientes del grupo B recibieron 1 000 mg/m2 de gemcitabina administrada los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días con 70 mg/m2 de cisplatino o carboplatino (AUC = 4,5 o 5 mg/ml/min según las guías locales) administrado el día 1 de un ciclo de 21 días. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la finalización del número máximo de ciclos de tratamiento (quimioterapia, 6 ciclos; pembrolizumab, 35 ciclos; enfortumab vedotina, sin un máximo establecido).

 

Los pacientes aleatorizados a gemcitabina y al grupo de quimioterapia basada en platino pudieron recibir inmunoterapia de mantenimiento (p. ej., avelumab). La aleatorización se estratificó según la elegibilidad al cisplatino (candidatos frente a no candidatos), la expresión de PD-L1 (CPS ≥ 10 frente a CPS < 10) y la presencia de metástasis en hígado (presencia frente a ausencia). La expresión de PD-L1 se basó en el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

 

Se excluyeron del estudio a los pacientes que tenían metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas, neuropatía sensorial o motora en curso Grado ≥ 2, diabetes no controlada definida como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8 % o HbA1c ≥ 7 % con síntomas de diabetes asociados, enfermedad autoinmune o una enfermedad que requirió tratamiento inmunosupresor, neumonitis u otras formas de enfermedad pulmonar intersticial.

 

La mediana de edad fue de 69 años (intervalo: 22 a 91); el 77 % eran hombres; y la mayoría eran blancos (67 %) o asiáticos (22 %). Los pacientes presentaban una puntuación del estado funcional inicial del ECOG de 0 (49 %), 1 (47 %) o 2 (3 %). El cuarenta y siete por ciento de los pacientes presentaba una HbA1c basal documentada < 5,7 %. Al inicio, el 95 % de los pacientes presentaba carcinoma urotelial metastásico y el 5 % de los pacientes presentaba carcinoma urotelial irresecable. El setenta y dos por ciento de los pacientes presentaba metástasis viscerales al inicio, incluyendo un 22 % con metástasis hepáticas. El ochenta y cinco por ciento de los pacientes presentaba histología de carcinoma urotelial (CU), el 6 % presentaba diferenciación escamosa mixta del CU y el 2 % presentaba otras variantes histológicas del CU mixto. El cuarenta y seis por ciento de los pacientes no eran candidatos para cisplatino y el 54 % eran candidatos para cisplatino en el momento de la aleatorización. De los 877 pacientes evaluados en los que se disponía tejido para realizar la determinación de la expresión de PD-L1, el 58 % de los pacientes tenía tumores que expresaban PD-L1 con un CPS ≥ 10 y el 42 % tenía tumores que expresaban PD-L1 con un CPS < 10. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 17,3 meses (intervalo: 0,3 a 37,2).

 

Las variables de eficacia primarias fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación de la revisión central independiente enmascarada (RCIE) conforme a los criterios RECIST v1.1. Las variables de eficacia secundarias incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la evaluación de RCIE conforme a los criterios RECIST v1.1.

 

El estudio mostró mejoras estadísticamente significativas en la SG, la SLP y la TRO para pacientes aleatorizados a enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab en comparación con gemcitabina y quimioterapia basada en platino.

 

En la Tabla 4 y las Figuras 1 y 2 se resumen los resultados de eficacia para EV-302.

 

Tabla 4. Resultados de eficacia en EV-302

Variable	Padcev + pembrolizumab n = 442	Gemcitabina + platino n = 444
Supervivencia global
Número (%) de pacientes con acontecimientos	133 (30,1)	226 (50,9)
Mediana en meses (IC del 95 %)a	31,5 (25,4; -)	16,1 (13,9; 18,3)
Hazard ratiob (IC del 95 %)	0,468 (0,376; 0,582)
Valor de p bilateralc	<0,00001
Supervivencia libre de progresiónd
Número (%) de pacientes con acontecimientos	223 (50,5)	307 (69,1)
Mediana en meses (IC del 95 %)a	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Hazard ratiob (IC del 95 %)	0,450 (0,377; 0,538)
Valor de p bilateralc	<0,00001
Tasa de respuesta objetiva (RC + RP)d,f
TRO confirmada (%) (IC del 95 %)e	67,7 (63,1; 72,1)	44,4 (39,7; 49,2)
Valor de p bilateralg	<0,00001
Duración de la respuestad,f
Mediana en meses (IC del 95 %)a	NA (20,2; -)	7,0 (6,2; 10,2)
NA =NA = no alcanzado. Basado en el método de transformación logarítmica complementaria (Collett, 1994). Basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Un valor de hazard ratio <1 favorece al grupo de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab. Basado en una prueba de rangos logarítmicos estratificada. Evaluado por la RCIE utilizando los criterios RECIST v1.1. Basado en el método de Clopper-Pearson (Clopper 1934). Incluye solo a pacientes con enfermedad medible al inicio (n = 437 para enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab, n = 441 para gemcitabina más platino). La duración de la respuesta se calculó para los pacientes con respuesta. Basado en la prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por la expresión de PD-L1, elegibilidad al cisplatino y metástasis en el hígado.

 

Figura 1. Gráfico de Kaplan Meier de la supervivencia global, EV-302

 

 

 

Figura 2. Gráfico de Kaplan Meier de la supervivencia libre de progresión, EV-302

 

 

 

Enfortumab vedotina en monoterapia

 

Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico con tratamiento previo

 

EV‑301

 

La eficacia de Padcev en monoterapia se evaluó en el estudio EV‑301, un estudio abierto, aleatorizado, de fase III, multicéntrico en el que se incluyeron a 608 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido previamente una quimioterapia basada en platino y un inhibidor del receptor de muerte celular programada 1 (PD-1, por sus siglas en inglés) o del ligando de muerte celular programada 1 (PD‑L1, por sus siglas en inglés). La variable primaria del estudio fue la supervivencia global (SG) y las variables secundarias incluyeron supervivencia libre de progresión (SLP) y tasa de respuesta objetiva (TRO) [la SLP y la TRO se evaluaron por el investigador utilizando los criterios RECIST v1.1]. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir enfortumab vedotina 1,25 mg/kg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días o una de las siguientes quimioterapias según el criterio del investigador: docetaxel 75 mg/m2 (38 %), paclitaxel 175 mg/m2 (36 %) o vinflunina 320 mg/m2 (25 %) el día 1 de un ciclo de 21 días.

 

Se excluyeron del estudio a los pacientes que tenían metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas, neuropatía sensorial o motora en curso ≥ Grado 2, antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1 o 2), hepatitis B o C activa o diabetes no controlada definida como HbA1c ≥ 8 % o como HbA1c ≥ 7 % con síntomas de diabetes asociados.

 

La mediana de edad fue de 68 años (intervalo: 30 a 88 años), el 77 % fueron hombres y la mayoría de los pacientes fueron blancos (52 %) o asiáticos (33 %). Todos los pacientes presentaban una puntuación del estado funcional del ECOG inicial de 0 (40 %) o 1 (60 %). El 95 % de los pacientes presentaba enfermedad metastásica y el 5 % presentaba enfermedad localmente avanzada. El 80 % de los pacientes presentaba metástasis viscerales, incluidos un 31 % con metástasis en el hígado. El 76 % de los pacientes presentaba histología de carcinoma urotelial/carcinoma de células transicionales (CCT), el 14 % presentaba carcinoma urotelial mixto y aproximadamente el 10 % presentaba otras variantes histológicas. Un total de 76 (13 %) pacientes habían recibido ≥3 líneas de tratamiento sistémico previo. El 52 % (314) de los pacientes había recibido previamente un inhibidor de PD-1, el 47 % (284) había recibido previamente un inhibidor de PD-L1 y el 1 % (9) restante de pacientes había recibido tanto inhibidores de PD-1 como de PD-L1. Solo el 18 % (111) de los pacientes presentó respuesta al tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o de PD-L1. El 63 % (383) de los pacientes había recibido previamente pautas basadas en cisplatino, el 26 % (159) había recibido previamente pautas basadas en carboplatino y el 11 % (65) restante había recibido tanto pautas basadas en cisplatino como en carboplatino.

 

En la tabla 5 se resumen los resultados de eficacia del estudio EV‑301, tras una mediana de seguimiento de 11,1 meses (IC del 95 %:10,6 a 11,6).

 

Tabla 5. Resultados de eficacia en EV‑301
Variable	Padcev n=301	Quimioterapia n=307
Supervivencia global
Número (%) de pacientes con acontecimientos	134 (44,5)	167 (54,4)
Mediana en meses (IC del 95 %)	12,9 (10,6; 15,2)	9,0 (8,1; 10,7)
Hazard ratio (IC del 95 %)	0,702 (0,556; 0,886)
Valor de p unilateral	0,00142*
Supervivencia libre de progresión†
Número (%) de pacientes con acontecimientos	201 (66,8)	231 (75,2)
Mediana en meses (IC del 95 %)	5,6 (5,3; 5,8)	3,7 (3,5; 3,9)
Hazard ratio (IC del 95 %)	0,615 (0,505; 0,748)
Valor de p unilateral	< 0,00001‡
Tasa de respuesta objetiva (RC + RP)†
TRO (%) (IC del 95 %)	40,6 (35,0; 46,5)	17,9 (13,7; 22,8)
Valor de p unilateral	< 0,001§
Tasa de respuesta completa (%)	4,9	2,7
Tasa de respuesta parcial (%)	35,8	15,2
Duración de la respuesta de los pacientes con respuesta
Mediana en meses (IC del 95 %)	7,4 (5,6; 9,5)	8,1 (5,7; 9,6)
*límite de eficacia predeterminado = 0,00679, unilateral (ajustado por muertes observadas de 301) †evaluado por el investigador utilizando los criterios RECIST v1.1 ‡límite de eficacia predeterminado = 0,02189, unilateral (ajustado por acontecimientos observados de SLP1 de 432) §límite de eficacia predeterminado = 0,025, unilateral (ajustado por fracción de información del 100 %)

 

Figura 3: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global, EV-301

 

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con enfortumab vedotina en todos los grupos de la población pediátrica en el carcinoma urotelial (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Distribución

 

La estimación media del volumen de distribución en estado estacionario del ADC fue de 12,8 l tras 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina. In vitro, la unión de la MMAE no conjugada a proteínas en plasma humano estuvo entre el 68 % y el 82 %. No es probable que la MMAE no conjugada desplace o sea desplazada por medicamentos con un nivel elevado de unión a proteínas. Los estudios in vitro indican que la MMAE no conjugada es un sustrato de la glucoproteína‑P.

 

Biotransformación

 

Una pequeña fracción de la MMAE no conjugada liberada de enfortumab vedotina se metaboliza. Los datos in vitro indican que el metabolismo de la MMAE no conjugada se produce principalmente a través de la oxidación por CYP3A4.

 

Eliminación

 

El aclaramiento medio del ADC y la MMAE no conjugada en los pacientes fue de 0,11 l/h y 2,11 l/h, respectivamente. La eliminación de ADC presentó una disminución multiexponencial con una semivida de 3,6 días.

Aparentemente, la eliminación de la MMAE no conjugada está limitada por su tasa de liberación de enfortumab vedotina. La eliminación de la MMAE no conjugada presentó una disminución multiexponencial con una semivida de 2,6 días.

 

Excreción

 

La MMAE no conjugada se excreta principalmente por las heces, con una pequeña proporción en orina. Tras la administración de una sola dosis de otro ADC que contenía MMAE no conjugada, aproximadamente un 24 % del total de MMAE no conjugada se recuperó en heces y orina en forma de MMAE no conjugada inalterada a lo largo de un período de 1 semana. La mayor parte de la MMAE no conjugada recuperada se excretó en heces (72 %). Tras la administración de enfortumab vedotina se espera que el perfil de excreción de la MMAE no conjugada sea similar.

 

Poblaciones especiales

 

Personas de edad avanzada

 

El análisis farmacocinético de la población indica que la edad [intervalo: 24 a 90 años; 60 % (450/748) > 65 años, 19 % (143/748) > 75 años] no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de enfortumab vedotina.

 

Raza y sexo

 

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población, la raza [69 % (519/748) blanca, 21 % (158/748) asiática, 1 % (10/748) negra y 8 % (61/748) otras o desconocida] y el sexo [73 % (544/748) hombres] no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de enfortumab vedotina.

 

Insuficiencia renal

 

Se evaluó la farmacocinética del ADC y de la MMAE no conjugada tras la administración de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina a pacientes con insuficiencia renal leve (CrCL >60‑90 ml/min), moderada (CrCL 30‑60 ml/min) o grave (CrCL 15‑<30 ml/min). No se observaron diferencias significativas en la exposición del AUC del ADC o la MMAE no conjugada en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes cuya función renal era normal. Enfortumab vedotina no se ha evaluado en pacientes con enfermedad renal terminal (CrCL <15 ml/min).

 

Insuficiencia hepática

 

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población con datos de estudios clínicos en pacientes con CU metastásico, no hubo diferencias significativas en la exposición de ADC y se observó un aumento del 37 % y 16 % en las concentraciones medias de la MMAE no conjugada en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico con y sin tratamiento previo, respectivamente, con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN y cualquier AST o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN) en comparación con pacientes cuya función hepática era normal. Enfortumab vedotina solo se ha estudiado en un número limitado de pacientes con insuficiencia hepática moderada (n = 5) o insuficiencia hepática grave (n = 1). Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática moderada o grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN y cualquier AST) o del trasplante de hígado sobre la farmacocinética del ADC o la MMAE no conjugada.

 

Predicciones de la modelización farmacocinética de base fisiológica

 

Se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con ketoconazol (un inhibidor combinado de la gp‑P e inhibidor potente de CYP3A) aumente la exposición a la Cmax de la MMAE no conjugada y en menor medida del AUC, sin cambios en la exposición de ADC.

 

Se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con rifampicina (un inhibidor combinado de la gp‑P e inductor potente de CYP3A) reduzca la exposición a la Cmax de la MMAE no conjugada y del AUC con efecto moderado, sin cambios en la exposición de ADC. El impacto total de rifampicina en la Cmax de la MMAE no conjugada puede haberse subestimado en el modelo PBPK.

 

Se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina no afecte a la exposición a midazolam (un sustrato sensible de CYP3A). Los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indican que la MMAE no conjugada inhibe CYP3A4/5, pero no otras isoformas de CYP450. La MMAE no conjugada no indujo enzimas CYP450 importantes en hepatocitos humanos.

 

Estudios in vitro

 

Los estudios in vitro indican que la MMAE no conjugada es un sustrato y no un inhibidor del transportador de eflujo de la glucoproteína‑P (gp‑P). Los estudios in vitro determinaron que la MMAE no conjugada no es un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2), el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 o 1B3 (OATP1B1 u OATP1B3), el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) o el transportador de aniones orgánicos 1 o 3 (OAT1 u OAT3). La MMAE no conjugada no es un inhibidor de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), gp‑P, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 u OATP1B3 a concentraciones clínicamente relevantes.

 

Los estudios de genotoxicidad demostraron que la MMAE no tenía potencial genotóxico discernible en una prueba de mutación inversa en bacterias (prueba de Ames) o en un ensayo de mutación de linfoma de ratón L5178Y TK+/-. La MMAE indujo aberraciones cromosómicas en la prueba de micronúcleos en ratas, lo que es consistente con la acción farmacológica de los agentes disruptores de microtúbulos.

 

Se observaron lesiones de la piel en estudios con dosis repetidas en ratas (4 y 13 semanas) y en monos (4 semanas). Los cambios en la piel fueron completamente reversibles tras un período de 6 semanas de recuperación.

 

La hiperglucemia notificada en los estudios clínicos estuvo ausente en los estudios de toxicidad en ratas y monos y no hubo resultados histopatológicos en páncreas de una u otra especie.

 

Se observó toxicidad fetal (reducción del tamaño de la camada y pérdida completa de la camada), y la reducción del tamaño de la camada se reflejó en un aumento de las reabsorciones tempranas. El peso fetal medio en los fetos supervivientes con el nivel de dosis de 2 mg/kg se redujo en comparación con el control.

 

Las variaciones esqueléticas en fetos asociadas a enfortumab vedotina se consideraron retrasos en el desarrollo. Una dosis de 2 mg/kg (aproximadamente similar a la exposición a la dosis humana recomendada) dio como resultado toxicidad materna, letalidad embriofetal y malformaciones estructurales que incluyeron gastrosquisis, extremidad trasera mal rotada, pata delantera ausente, órganos internos mal posicionados y arco cervical fusionado. Además, se observaron anomalías esqueléticas (esternebras asimétricas, fusionadas, con osificación incompleta y deformadas, arco cervical deformado y osificación unilateral de los centros torácicos) y disminución del peso fetal.

 

La toxicidad testicular observada, solo en ratas, se invirtió parcialmente tras un período de 24 semanas de recuperación.

 

No se realizaron estudios de seguridad preclínicos específicos con enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab.

Histidina

Clorhidrato de histidina monohidrato

Dihidrato de trehalosa

Polisorbato 20

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

Vial sin abrir

4 años.

 

Solución reconstituida en el vial

 

Desde el punto de vista microbiológico, tras la reconstitución, la solución de los viales se debe añadir a la bolsa de perfusión de inmediato. Si no se usan inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento de los viales reconstituidos antes de su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no se deben conservar más de 24 horas refrigerados a una temperatura de entre 2 ºC y 8 °C. No congelar.

 

Solución para administración diluida en la bolsa de perfusión

 

Desde el punto de vista microbiológico, tras la dilución en la bolsa de perfusión, la solución diluida en la bolsa se debe administrar al paciente de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento de la solución para administración diluida antes de su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no se debe conservar más de 16 horas refrigerada a una temperatura de entre 2 ºC y 8 °C, incluido el tiempo de perfusión. No congelar.

 

Viales sin abrir

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

Vial de Padcev 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Vial de vidrio de tipo I de 10 ml con tapón de goma de bromobutilo gris, sello de aluminio de 20 mm con anillo verde y cápsula de cierre verde. Cada envase contiene 1 vial.

 

Vial de Padcev 30 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Vial de vidrio de tipo I de 10 ml con tapón de goma de bromobutilo gris, sello de aluminio de 20 mm con anillo plateado y cápsula de cierre amarilla. Cada envase contiene 1 vial.

 

Instrucciones para la preparación y la administración

 

Reconstitución en vial monodosis

 

1. Seguir los procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de medicamentos contra el cáncer.
2. Utilizar la técnica aséptica adecuada para la reconstitución y la preparación de soluciones para la administración.
3. Calcular la dosis recomendada en función del peso del paciente para determinar el número y la potencia (20 mg o 30 mg) de los viales necesarios.
4. Reconstituir cada vial de la siguiente manera y, si es posible, dirigir el chorro de agua estéril para inyección hacia las paredes del vial y no directamente hacia el polvo liofilizado:

1. Vial de 20 mg: Añadir 2,3 ml de agua estéril para inyección para obtener enfortumab vedotina 10 mg/ml.
2. Vial de 30 mg: Añadir 3,3 ml de agua estéril para inyección para obtener enfortumab vedotina 10 mg/ml.

5. Girar lentamente cada vial hasta que el contenido esté completamente disuelto. Dejar que los viales reconstituidos se asienten durante al menos 1 minuto, hasta que desaparezcan las burbujas. No agitar el vial. No exponer a la luz solar directa.
6. Inspeccionar visualmente la solución para detectar partículas en suspensión o cambio de color. La solución reconstituida debe ser entre transparente y ligeramente opalescente, de incolora a amarillo claro y sin partículas visibles. Desechar cualquier vial con partículas visibles o cambio de color.

 

Dilución en bolsa de perfusión

 

7. Retirar de los viales la cantidad de dosis calculada de solución reconstituida y transferirla a una bolsa de perfusión.
8. Diluir enfortumab vedotina bien con una solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5 %), cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o con lactato de Ringer. El tamaño de la bolsa de perfusión debe permitir suficiente disolvente para alcanzar una concentración final de entre 0,3 mg/ml y 4 mg/ml de enfortumab vedotina.

 

La solución para administración diluida de enfortumab vedotina es compatible con bolsas de perfusión intravenosa de cloruro de polivinilo (PVC), acetato de etilvinilo, poliolefina como polipropileno (PP), o frascos IV de polietileno (PE), tereftalato de polietilen glicol modificado y equipos de perfusión de PVC con plastificante (bis(2-etilhexil) ftalato (DEHP) o tris(2-etilhexil) trimelitato (TOTM)), PE y con membranas de filtro (tamaño del poro: 0,2-1,2 μm) de polietersulfona, fluoruro de polivinilideno o ésteres mixtos de celulosa.

 

9. Mezclar la solución invirtiéndola suavemente. No agitar la bolsa. No exponer a la luz solar directa.
10. Inspeccionar visualmente la bolsa de perfusión para detectar partículas en suspensión o cambio de color antes de usarla. La solución reconstituida debe ser entre transparente y ligeramente opalescente, de incolora a amarillo claro y sin partículas visibles. No usar la bolsa de perfusión si se observan partículas en suspensión o cambio de color.
11. Desechar todo lo que quede sin usar en los viales monodosis.

 

Administración

 

12. Administrar la perfusión durante 30 minutos a través de una vía intravenosa. No administrar en forma de perfusión rápida o bolo intravenoso.

 

No se han observado incompatibilidades con dispositivos cerrados de transferencia de fármacos de acrilonitrilo butadieno estireno (ABS), acrílico, carbón activado, etileno propileno dieno monómero, ABS metacrilato, policarbonato, poliisopreno, polioximetileno, PP, silicona, acero inoxidable, elastómero termoplástico para solución reconstituida.

 

13. No administrar simultáneamente otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.
14. Durante la administración se recomienda utilizar filtros en línea o filtros de jeringa (tamaño del poro: 0,2-1,2 μm, materiales recomendados: polietersulfona, fluoruro de polivinilideno, ésteres mixtos de celulosa).

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Países Bajos

EU/1/21/1615/001

EU/1/21/1615/002

Fecha de la primera autorización: 13/abril/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu