Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Padcev 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Padcev 30 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Padcev 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de enfortumab vedotina.

Padcev 30 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Un vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 30 mg de enfortumab vedotina.

Tras la reconstitución, cada ml de solución contiene 10 mg de enfortumab vedotina.

Enfortumab vedotina está compuesto de un anticuerpo IgG1 kappa totalmente humano, conjugado con el agente disruptor de microtúbulos monometil auristatina E (MMAE) mediante un conector de maleimidocaproil‑valina‑citrulina escindible por proteasa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

Padcev en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente una quimioterapia basada en platino y un inhibidor del receptor de muerte celular programada 1 o del ligando de muerte celular programada 1 (ver sección 5.1).

El tratamiento con Padcev debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias contra el cáncer. Se debe asegurar que el acceso venoso es bueno antes de iniciar el tratamiento (ver sección 4.4).

Posología

La dosis recomendada de enfortumab vedotina es de 1,25 mg/kg (hasta un máximo de 125 mg para pacientes de ≥ 100 kg) administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días hasta que haya progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de dosis

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No es necesario realizar ningún ajuste en pacientes de ≥ 65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve [aclaramiento de creatinina (CrCL, por sus siglas en inglés) > 60–90 ml/min], moderado (CrCL 30–60 ml/min) o grave (CrCL 15–< 30 ml/min). Enfortumab vedotina no se ha evaluado en pacientes con enfermedad renal terminal (CrCL < 15 ml/min) (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 × límite superior de la normalidad [LSN] y cualquier AST [aspartato aminotransferasa] o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN). Enfortumab vedotina solo se ha evaluado en un número limitado de pacientes con insuficiencia hepática moderada y no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

Población pediátrica

El uso de enfortumab vedotina en la población pediátrica para la indicación de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no es apropiado.

Forma de administración

Padcev se administra por vía intravenosa. La dosis recomendada debe administrarse por perfusión intravenosa durante 30 minutos. Enfortumab vedotina no debe administrarse en forma de perfusión intravenosa rápida o bolo intravenoso.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas se asocian a enfortumab vedotina como resultado de la unión de enfortumab vedotina a la nectina‑4 expresada en la piel. La fiebre o los síntomas de tipo gripal pueden ser el primer signo de una reacción cutánea grave y se debe monitorizar a los pacientes si esto ocurre.

Se han notificado reacciones cutáneas de leves a moderadas, predominantemente erupción maculopapular (ver sección 4.8). También se han producido reacciones adversas cutáneas graves, que incluyen SSJ y NET, con resultado de muerte en pacientes tratados con enfortumab vedotina, sobre todo durante el primer ciclo de tratamiento. En los ensayos clínicos, la mediana de tiempo de aparición de reacciones cutáneas graves fue de 0,6 meses (intervalo: 0,1 a 6,4).

Se debe monitorizar a los pacientes desde el primer ciclo y durante el tratamiento para detectar las reacciones cutáneas. En el caso de reacciones cutáneas de leves a moderadas, se puede considerar un tratamiento adecuado como corticoesteroides tópicos y antihistamínicos. Ante la sospecha de SSJ o NET, o en caso de aparición de lesiones ampollosas interrumpa el tratamiento inmediatamente y derive a cuidados especializados; la confirmación histológica, incluyendo múltiples biopsias, es crítica para una identificación temprana, ya que el diagnóstico y la intervención pueden mejorar el pronóstico. En caso de SSJ o NET confirmados, reacciones cutáneas graves de Grado 4 o recurrentes, suspenda permanentemente Padcev. Ante reacciones cutáneas de Grado 2 con empeoramiento, Grado 2 con fiebre o Grado 3, se debe interrumpir el tratamiento hasta el Grado ≤ 1 y se debe considerar la derivación a cuidados especializados. El tratamiento se debe reanudar con el mismo nivel de dosis o considerar reducir la dosis en un nivel de dosis (ver sección 4.2).

Neumonitis/EPI

Se ha producido neumonitis/EPI grave, potencialmente mortal o mortal en pacientes tratados con enfortumab vedotina (ver sección 4.8).

Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas que indiquen neumonitis/EPI como hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en exámenes radiológicos. Se deben administrar corticoesteroides para acontecimientos de Grado ≥ 2 (por ej. una dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual).

En caso de neumonitis/EPI de Grado 2 interrumpa Padcev y considere reducir la dosis. En caso de neumonitis/EPI de Grado ≥ 3 suspenda permanentemente Padcev (ver sección 4.2).

Hiperglucemia

Se ha producido hiperglucemia y cetoacidosis diabética (CAD) en pacientes con y sin diabetes mellitus preexistente tratados con enfortumab vedotina, incluidos casos mortales (ver sección 4.8). La hiperglucemia se produjo con más frecuencia en pacientes con hiperglucemia preexistente o un índice de masa corporal alto (≥ 30 kg/m2). Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con una HbA1c basal ≥ 8 %. Los niveles de glucosa en sangre deben monitorizarse antes de la dosis y periódicamente a lo largo del tratamiento según esté clínicamente indicado en pacientes con diabetes mellitus, hiperglucemia o con riesgo de padecerlas. Si la glucosa en sangre es elevada > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl), se debe interrumpir Padcev hasta que la glucosa en sangre sea ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) y tratar de la manera adecuada (ver sección 4.2).

Neuropatía periférica

Se han dado casos de neuropatía periférica, predominantemente neuropatía sensitiva periférica, con enfortumab vedotina, incluidas reacciones de Grado ≥ 3 (ver sección 4.8). Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con neuropatía periférica preexistente de Grado ≥ 2. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar los síntomas de aparición o empeoramiento de la neuropatía periférica, dado que estos pacientes pueden requerir un retraso, una reducción de dosis o la suspensión de enfortumab vedotina (ver Tabla 1). Padcev se debe suspender permanentemente en caso de neuropatía periférica de Grado ≥ 3 (ver sección 4.2).

Trastornos oculares

Se han producido trastornos oculares, principalmente ojo seco, en pacientes tratados con enfortumab vedotina (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar trastornos oculares. Considerar el uso de lágrimas artificiales para la profilaxis del ojo seco y remitir a evaluación oftalmológica si los síntomas oculares no se resuelven o empeoran.

Extravasación en el lugar de la perfusión

Se ha observado lesión de los tejidos blandos y de la piel como consecuencia de una extravasación tras la administración de enfortumab vedotina (ver sección 4.8). Asegurar que el acceso venoso sea bueno antes de iniciar Padcev y monitorizar la posible extravasación en el lugar de perfusión durante la administración. Si se produce la extravasación, detener la perfusión y monitorizar al paciente para detectar reacciones adversas.

Toxicidad embrio-fetal y anticoncepción

Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto (ver las secciones 4.6 y 5.3). Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que se realicen una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento con enfortumab vedotina y que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y, como mínimo, durante 12 meses tras finalizar el tratamiento. Se recomienda a los hombres tratados con enfortumab vedotina que no conciban un hijo durante el tratamiento y durante un plazo de hasta 9 meses después de la última dosis de Padcev.

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con enfortumab vedotina. La administración concomitante de enfortumab vedotina y medicamentos metabolizados por CYP3A4 (sustratos) no tiene un riesgo clínicamente relevante de provocar interacciones farmacocinéticas (ver sección 5.2).

Efectos de otros medicamentos sobre enfortumab vedotina

Inhibidores, sustratos o inductores de CYP3A4

Según una modelización farmacocinética de base fisiológica (PBPK, por sus siglas en inglés), se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con ketoconazol (un inhibidor combinado de gp P e inhibidor potente de CYP3A) aumente la exposición a la Cmax de la MMAE no conjugada y en menor medida del AUC, sin cambios en la exposición de ADC. Se recomienda precaución en caso de tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes que reciban inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) por si presentan signos de toxicidades.

No se prevé que la MMAE no conjugada altere el AUC de los medicamentos concomitantes que sean sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, midazolam).

Los inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) pueden reducir la exposición de la MMAE no conjugada con efecto moderado (ver sección 5.2).

Mujeres en edad fértil/métodos anticonceptivos en hombres y mujeres

Se recomienda realizar pruebas de embarazo a las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y, como mínimo, durante 12 meses tras finalizar el tratamiento. Se recomienda a los hombres tratados con enfortumab vedotina que no conciban un hijo durante el tratamiento y durante un plazo de hasta 9 meses después de la última dosis de Padcev.

Embarazo

Según los resultados de estudios realizados en animales, Padcev puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas hembra han demostrado que la administración intravenosa de enfortumab vedotina dio lugar a una reducción del número de fetos viables, del tamaño de las camadas y a un aumento de las reabsorciones tempranas (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Padcev durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces.

Lactancia

Se desconoce si enfortumab vedotina se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Padcev y, como mínimo, durante 6 meses después de la última dosis.

Fertilidad

En ratas, la administración de dosis repetidas de enfortumab vedotina provocó toxicidad testicular y puede alterar la fertilidad masculina. Se ha demostrado que la MMAE posee propiedades aneugénicas (ver sección 5.3). Por tanto, en los hombres que están siendo tratados con este medicamento se aconseja la congelación y conservación de muestras de semen antes del tratamiento. No hay datos sobre el efecto de Padcev sobre la fertilidad humana.

La influencia de Padcev sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes con enfortumab vedotina fueron alopecia (48,8 %), fatiga (46,8 %), apetito disminuido (44,9 %), neuropatía sensitiva periférica (38,7 %), diarrea (37,6 %), náuseas (36 %), prurito (33,4 %), disgeusia (29,9 %), anemia (26,5 %), peso disminuido (23,4 %), erupción maculopapular (22,9 %), piel seca (21,6 %), vómitos (18,4 %), aspartato aminotransferasa elevada (15,3 %), hiperglucemia (13,1 %), ojo seco (12,8 %), alanina aminotransferasa elevada (12,1 %) y erupción (10,4 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron diarrea (2 %) e hiperglucemia (2 %). El 9 % de los pacientes suspendió enfortumab vedotina permanentemente a causa de las reacciones adversas; la reacción adversa más frecuente (≥ 2 %) que condujo a la suspensión de la dosis fue la neuropatía sensitiva periférica (4 %). Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis en el 44 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que provocaron la interrupción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (15 %), fatiga (7 %), erupción maculopapular (4 %), aspartato aminotransferasa elevada (4 %), alanina aminotransferasa elevada (4 %), anemia (3 %), diarrea (3 %) e hiperglucemia (3 %). El 30 % de los pacientes necesitó una reducción de la dosis debido a una reacción adversa; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) que condujeron a una reducción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (10 %), fatiga (5 %), erupción maculopapular (4 %) y apetito disminuido (2 %).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de enfortumab vedotina en monoterapia se evaluó en 680 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que recibieron 1,25 mg/kg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días en ensayos clínicos (ver Tabla 3). Los pacientes fueron expuestos a enfortumab vedotina durante una mediana de duración de 4,7 meses (intervalo: de 0,3 a 34,8 meses).

Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos se enumeran en esta sección por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen del modo siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Inmunogenicidad

Se analizó la inmunogenicidad a enfortumab vedotina 1,25 mg/kg en un total de 590 pacientes; se confirmó que 15 pacientes eran positivos al inicio para el anticuerpo antifármaco (AAF) y, en pacientes que eran negativos al inicio (n=575), un total de 16 (2,8 %) eran positivos después del inicio (13 de manera transitoria y 3 de manera persistente). Debido al limitado número de pacientes con anticuerpos contra Padcev, no es posible extraer conclusiones relativas a un potencial efecto de inmunogenicidad sobre la eficacia, la seguridad o la farmacocinética.

Reacciones cutáneas

En los ensayos clínicos, se produjeron reacciones cutáneas en el 55 % (375) de los 680 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg; reacciones cutáneas graves (Grado 3 o 4) en el 13 % (85) de los pacientes y la mayoría de estas reacciones incluyeron erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción o erupción medicamentosa. La mediana de tiempo de aparición de reacciones cutáneas graves fue de 0,62 meses (intervalo: 0,1 a 6,4 meses). Se produjeron reacciones cutáneas graves en el 3,8 % (26) de los pacientes.

En el ensayo clínico EV‑201 (n=214), de los pacientes que experimentaron reacciones cutáneas, el 75 % alcanzaron resolución completa y el 14 % alcanzaron mejora parcial (ver sección 4.4).

Neumonitis/EPI

En los ensayos clínicos, de los 680 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg, se produjo neumonitis en 15 (2,2 %) y EPI en 2 (0,3 %). Menos del 1 % de los pacientes experimentó neumonitis o EPI grave (Grado 3-4). La neumonitis o EPI supusieron la interrupción del tratamiento con enfortumab vedotina en el 0,1 % y 0,3 % de los pacientes respectivamente. No hubo muertes por EPI o neumonitis. La mediana de tiempo hasta el inicio de neumonitis o EPI de cualquier grado fue de 3,6 meses (intervalo: 0,8 a 6,0 meses) y la duración media fue de 1,4 meses (intervalo: 0,2 a 27,5 meses). De los 17 pacientes que experimentaron neumonitis o EPI, 6 (35.3 %) tuvieron una resolución de los síntomas.

Hiperglucemia

En los ensayos clínicos, se produjo hiperglucemia (glucosa en sangre > 13,9 mmol/l) en el 14 % (98) de los 680 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. Se produjeron acontecimientos graves de hiperglucemia en el 2,2 % de los pacientes, el 7 % de los pacientes desarrolló hiperglucemia grave (Grado 3‑4) y el 0,3 % de los pacientes experimentó acontecimientos con desenlace fatal, uno por hiperglucemia y uno por cetoacidosis diabética. La incidencia de hiperglucemia de Grado 3‑4 aumentó sistemáticamente en los pacientes con mayor índice de masa corporal y en los pacientes con mayor nivel basal de hemoglobina A1C (HbA1c). La mediana de tiempo de aparición de hiperglucemia fue de 0,6 meses (intervalo: 0,1 a 20,3).

En el ensayo clínico EV‑201 (n=214), en el momento de su última evaluación, el 61 % de los pacientes alcanzó la resolución completa y el 19 % de los pacientes alcanzó una mejora parcial (ver sección 4.4).

Neuropatía periférica

En los ensayos clínicos, se notificó neuropatía periférica en el 52 % (352) de los 680 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. El 4 % de los pacientes experimentó neuropatía periférica grave (Grado 3‑4), incluidos acontecimientos sensoriales y motores. La mediana de tiempo de aparición neuropatía periférica de Grado ≥ 2 fue de 4,6 meses (intervalo: 0,1 a 15,8).

En el ensayo clínico EV‑201 (n=214), en el momento de su última evaluación, el 19 % de los pacientes alcanzó resolución completa y el 39 % de los pacientes alcanzó mejora parcial (ver sección 4.4).

Trastornos oculares

En los ensayos clínicos, el 30 % de los pacientes experimentó ojo seco durante el tratamiento con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. El tratamiento se interrumpió en el 1,3 % de los pacientes y el 0,1 % de los pacientes suspendió permanentemente el tratamiento debido al ojo seco. El ojo seco grave (Grado 3) solo se produjo en 3 pacientes (0,4 %). La mediana de tiempo de aparición del ojo seco fue de 1,7 meses (intervalo: 0 a 19,1 meses) (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay ningún antídoto conocido para la sobredosis con enfortumab vedotina. En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente al paciente para detectar reacciones adversas y se debe administrar el tratamiento de soporte adecuado teniendo en cuenta la semivida de 3,6 días (ADC) y de 2,6 días (MMAE).

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01FX13

Mecanismo de acción

Enfortumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) dirigido frente a nectina‑4, una proteína de adhesión que se encuentra en la superficie de las células tumorales del carcinoma urotelial. Se compone de un anticuerpo IgG1‑kappa totalmente humano conjugado con el agente disruptor de microtúbulos MMAE mediante un conector de maleimidocaproil‑valina‑citrulina escindible por proteasa. Datos no clínicos sugieren que la actividad anticancerígena de enfortumab vedotina se debe a la unión del ADC a las células que expresan nectina‑4, seguida por la internalización del complejo ADC‑nectina‑4 y la liberación de la MMAE mediante escisión proteolítica. La liberación de la MMAE altera la red de microtúbulos en el interior de la célula, lo que induce la detención del ciclo celular y la muerte celular por apoptosis. La MMAE liberada de las células diana de enfortumab vedotina se puede difundir a las células cercanas con baja expresión de nectina‑4 lo que provoca una muerte celular citotóxica.

Electrofisiología cardíaca

A la dosis recomendada de 1,25 mg/kg, enfortumab vedotina no prolongó el intervalo QTc medio en ninguna medida clínicamente relevante de acuerdo con los datos del ECG de un estudio en pacientes con carcinoma urotelial avanzado.

Eficacia clínica y seguridad

Carcinoma urotelial metastásico

EV‑301

La eficacia de Padcev se evaluó en el ensayo EV‑301, un ensayo abierto, aleatorizado, de fase III, multicéntrico en el que se incluyeron a 608 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que habían recibido previamente una quimioterapia basada en platino y un inhibidor del receptor de muerte celular programada 1 (PD-1, por sus siglas en inglés) o del ligando de muerte celular programada 1 (PD‑L1, por sus siglas en inglés). La variable primaria del ensayo fue la supervivencia global (SG) y las variables secundarias incluyeron supervivencia libre de progresión (SLP) y tasa de respuesta objetiva (TRO) [la SLP y la TRO se evaluaron por el investigador utilizando los criterios RECIST v1.1]. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir enfortumab vedotina 1,25 mg/kg los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días o una de las siguientes quimioterapias según el criterio del investigador: docetaxel 75 mg/m2 (38 %), paclitaxel 175 mg/m2 (36 %) o vinflunina 320 mg/m2 (25 %) el día 1 de un ciclo de 21 días.

Se excluyeron del ensayo a los pacientes que tenían metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas, neuropatía sensorial o motora ≥ Grado 2, antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1 o 2), hepatitis B o C activa o diabetes no controlada definida como HbA1c ≥ 8 % o como HbA1c ≥ 7 % con síntomas de diabetes asociados.

La mediana de edad fue de 68 años (intervalo: 30 a 88 años), el 77 % fueron hombres y la mayoría de los pacientes fueron blancos (52 %) o asiáticos (33 %). Todos los pacientes tenían un estado funcional inicial del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 (40 %) o 1 (60 %). El 95 % de los pacientes presentaba enfermedad metastásica y el 5 % presentaba enfermedad localmente avanzada. El 80 % de los pacientes presentaba metástasis viscerales, incluidos un 31 % con metástasis en el hígado. El 76 % de los pacientes presentaba histología de carcinoma urotelial/carcinoma de células transicionales (CCT), el 14 % presentaba carcinoma urotelial mixto y aproximadamente el 10 % presentaba otras variantes histológicas. Un total de 76 (13 %) pacientes habían recibido ≥3 líneas de tratamiento sistémico previo. El 52 % (314) de los pacientes había recibido previamente un inhibidor de PD-1, el 47 % (284) había recibido previamente un inhibidor de PD-L1 y el 1 % (9) restante de pacientes había recibido tanto inhibidores de PD-1 como de PD-L1.

Solo el 18 % (111) de los pacientes presentó respuesta al tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o de PD-L1. El 63 % (383) de los pacientes había recibido previamente pautas basadas en cisplatino, el 26 % (159) había recibido previamente pautas basadas en carboplatino y el 11 % (65) restante había recibido tanto pautas basadas en cisplatino como en carboplatino.

En la tabla 4 se resumen los resultados de eficacia del ensayo EV‑301, tras una mediana de seguimiento de 11,1 meses (IC del 95 %:10,6 a 11,6).

Tabla 4. Resultados de eficacia EV 301

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con enfortumab vedotina en todos los grupos de la población pediátrica en el carcinoma urotelial (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Distribución

La estimación media del volumen de distribución en estado estacionario del ADC fue de 12,8 l tras 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina. In vitro, la unión de la MMAE a proteínas en plasma humano estuvo entre el 68 % y el 82 %. No es probable que la MMAE desplace o sea desplazada por medicamentos con un nivel elevado de unión a proteínas. Los estudios in vitro indican que la MMAE es un sustrato de la glucoproteína P.

Biotransformación

Una pequeña fracción de la MMAE liberada de enfortumab vedotina se metaboliza. Los datos in vitro indican que el metabolismo de la MMAE se produce principalmente a través de la oxidación por CYP3A4.

Eliminación

El aclaramiento medio del ADC y la MMAE no conjugada en los pacientes fue de 0,11 l/h y 2,11 l/h, respectivamente. La eliminación de ADC presentó una disminución multiexponencial con una semivida de 3,6 días.

Aparentemente, la eliminación de la MMAE está limitada por su tasa de liberación de enfortumab vedotina. La eliminación de la MMAE presentó una disminución multiexponencial con una semivida de 2,6 días.

Excreción

La MMAE se excreta principalmente por heces, con una pequeña proporción en orina. Tras la administración de una sola dosis de otro ADC que contenía MMAE, aproximadamente un 24 % del total de MMAE se recuperó en heces y orina en forma de MMAE inalterada a lo largo de un período de 1 semana. La mayor parte de la MMAE recuperada se excretó en heces (72 %). Tras la administración de enfortumab vedotina se espera que el perfil de excreción de la MMAE sea similar.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

El análisis farmacocinético de la población indica que la edad [intervalo: 24 a 90 años; 60 % (450/748) > 65 años, 19 % (143/748) > 75 años] no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de enfortumab vedotina.

Raza y sexo

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población, la raza [69 % (519/748) blanca, 21 % (158/748) asiática, 1 % (10/748) negra y 8 % (61/748) otras o desconocida] y el sexo [73 % (544/748) hombres] no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de enfortumab vedotina.

Insuficiencia renal

Se evaluó la farmacocinética del ADC y de la MMAE no conjugada tras la administración de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina a pacientes con insuficiencia renal leve (CrCL >60–90 ml/min; n=272), moderada (CrCL 30–60 ml/min; n=315) o grave (CrCL 15–<30 ml/min; n=25). No se observaron diferencias significativas en la exposición del AUC del ADC o la MMAE no conjugada en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes cuya función renal era normal. Enfortumab vedotina no se ha evaluado en pacientes con enfermedad renal terminal (CrCL <15 ml/min).

Insuficiencia hepática

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población con datos de ensayos clínicos en pacientes con CU metastásico, no hubo diferencias significativas en la exposición de ADC y se observó un aumento del 37 % en el AUC de la MMAE no conjugada en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN y cualquier AST o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN, n=65) en comparación con pacientes cuya función hepática era normal. Enfortumab vedotina solo se ha estudiado en un número limitado de pacientes con insuficiencia hepática moderada (n=3) y no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática moderada o grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN y cualquier AST) o del trasplante de hígado sobre la farmacocinética del ADC o la MMAE no conjugada.

Predicciones de la modelización farmacocinética de base fisiológica

Se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con ketoconazol (un inhibidor combinado de la gp‑P e inhibidor potente de CYP3A) aumente la exposición a la Cmax de la MMAE no conjugada y en menor medida del AUC, sin cambios en la exposición de ADC.

Se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina con rifampicina (un inhibidor combinado de la gp‑P e inductor potente de CYP3A) reduzca la exposición a la Cmax de la MMAE no conjugada y del AUC con efecto moderado, sin cambios en la exposición de ADC. El impacto total de rifampicina en la Cmax de la MMAE puede haberse subestimado en el modelo PBPK.

Se prevé que el uso concomitante de enfortumab vedotina no afecte a la exposición a midazolam (un sustrato sensible de CYP3A). Los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indican que la MMAE inhibe CYP3A4/5, pero no otras isoformas de CYP450. La MMAE no indujo enzimas CYP450 importantes en hepatocitos humanos.

Estudios in vitro

Los estudios in vitro indican que la MMAE es un sustrato y no un inhibidor del transportador de eflujo de la glucoproteína‑P (gp‑P). Los estudios in vitro determinaron que la MMAE no es un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2), el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 o 1B3 (OATP1B1 u OATP1B3), el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) o el transportador de aniones orgánicos 1 o 3 (OAT1 u OAT3). La MMAE no es un inhibidor de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), gp‑P, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 u OATP1B3 a concentraciones clínicamente relevantes.

Los estudios de genotoxicidad demostraron que la MMAE no tenía potencial genotóxico discernible en una prueba de mutación inversa en bacterias (prueba de Ames) o en un ensayo de mutación de linfoma de ratón L5178Y TK+/. La MMAE indujo aberraciones cromosómicas en la prueba de micronúcleos

en ratas, lo que es consistente con la acción farmacológica de los agentes disruptores de microtúbulos.

Se observaron lesiones de la piel en estudios con dosis repetidas en ratas (4 y 13 semanas) y en monos (4 semanas). Los cambios en la piel fueron completamente reversibles tras un período de 6 semanas de recuperación.

La hiperglucemia notificada en los ensayos clínicos estuvo ausente en los estudios de toxicidad en

ratas y monos y no hubo resultados histopatológicos en páncreas de una u otra especie.

Se observó toxicidad fetal (reducción del tamaño de la camada y pérdida completa de la camada), y la reducción del tamaño de la camada se reflejó en un aumento de las reabsorciones tempranas. El peso fetal medio en los fetos supervivientes con el nivel de dosis de 2 mg/kg se redujo en comparación con

el control.

Las variaciones esqueléticas en fetos asociadas a enfortumab vedotina se consideraron retrasos en el desarrollo. Una dosis de 2 mg/kg (aproximadamente similar a la exposición a la dosis humana recomendada) dio como resultado toxicidad materna, letalidad embriofetal y malformaciones estructurales que incluyeron gastrosquisis, extremidad trasera mal rotada, pata delantera ausente, órganos internos mal posicionados y arco cervical fusionado. Además, se observaron anomalías esqueléticas (esternebras asimétricas, fusionadas, con osificación incompleta y deformadas, arco cervical deformado y osificación unilateral de los centros torácicos) y disminución del peso fetal.

La toxicidad testicular observada, solo en ratas, se invirtió parcialmente tras un período de 24 semanas de recuperación.

Histidina

Clorhidrato de histidina monohidrato

Dihidrato de trehalosa

Polisorbato 20

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial sin abrir

3 años.

Solución reconstituida en el vial

Desde el punto de vista microbiológico, tras la reconstitución, la solución de los viales se debe añadir a la bolsa de perfusión de inmediato. Si no se usan inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento de los viales reconstituidos antes de su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no se deben conservar más de 24 horas refrigerados a una temperatura de entre 2 ºC y 8 °C. No congelar.

Solución para administración diluida en la bolsa de perfusión

Desde el punto de vista microbiológico, tras la dilución en la bolsa de perfusión, la solución diluida en la bolsa se debe administrar al paciente de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento de la solución para administración diluida antes de su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no se debe conservar más de 16 horas refrigerada a una temperatura de entre 2 ºC y 8 °C, incluido el tiempo de perfusión. No congelar.

Viales sin abrir

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de Padcev 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio de tipo I de 10 ml con tapón de goma de bromobutilo gris, sello de aluminio de 20 mm con anillo verde y cápsula de cierre verde. Cada envase contiene 1 vial.

Vial de Padcev 30 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio de tipo I de 10 ml con tapón de goma de bromobutilo gris, sello de aluminio de 20 mm con anillo plateado y cápsula de cierre amarilla. Cada envase contiene 1 vial.

Instrucciones para la preparación y la administración

Reconstitución en vial monodosis

1. Seguir los procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de medicamentos contra el cáncer.
2. Utilizar la técnica aséptica adecuada para la reconstitución y la preparación de soluciones para la administración.
3. Calcular la dosis recomendada en función del peso del paciente para determinar el número y la potencia (20 mg o 30 mg) de los viales necesarios.
4. Reconstituir cada vial de la siguiente manera y, si es posible, dirigir el chorro de agua estéril para inyección hacia las paredes del vial y no directamente hacia el polvo liofilizado:

1. Vial de 20 mg: Añadir 2,3 ml de agua estéril para inyección para obtener enfortumab vedotina 10 mg/ml.
2. Vial de 30 mg: Añadir 3,3 ml de agua estéril para inyección para obtener enfortumab vedotina 10 mg/ml.

5. Girar lentamente cada vial hasta que el contenido esté completamente disuelto. Dejar que los viales reconstituidos se asienten durante al menos 1 minuto, hasta que desaparezcan las burbujas. No agitar el vial.
6. Inspeccionar visualmente la solución para detectar partículas en suspensión o decoloración. La solución reconstituida debe ser entre transparente y ligeramente opalescente, de incolora a amarillo claro y sin partículas visibles. Desechar cualquier vial con partículas visibles o decoloración.

Dilución en bolsa de perfusión

7. Retirar de los viales la cantidad de dosis calculada de solución reconstituida y transferirla a una bolsa de perfusión.
8. Diluir enfortumab vedotina con una solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5 %), cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o lactato de Ringer. El tamaño de la bolsa de perfusión debe permitir suficiente disolvente para alcanzar una concentración final de entre 0,3 mg/ml y 4 mg/ml de enfortumab vedotina.

La solución para administración diluida de enfortumab vedotina es compatible con bolsas de perfusión intravenosa de cloruro de polivinilo (PVC), acetato de etilvinilo, poliolefina como polipropileno (PP), o frascos IV de polietileno (PE), tereftalato de polietilen glicol modificado y equipos de perfusión de PVC con plastificante (bis(2-etilhexil) ftalato (DEHP) o tris(2-etilhexil) trimelitato (TOTM)), PE y con membranas de filtro (tamaño del poro: 0,2-1,2 μm) de polietersulfona, fluoruro de polivinilideno o ésteres mixtos de celulosa.

9. Mezclar la solución invirtiéndola suavemente. No agitar la bolsa.
10. Inspeccionar visualmente la bolsa de perfusión para detectar partículas en suspensión o decoloración antes de usarla. La solución reconstituida debe ser entre transparente y ligeramente opalescente, de incolora a amarillo claro y sin partículas visibles. No usar la bolsa de perfusión si se observan partículas en suspensión o decoloración.
11. Desechar todo lo que quede sin usar en los viales monodosis.

Administración

12. Administrar la perfusión durante 30 minutos a través de una vía intravenosa. No administrar en forma de perfusión rápida o bolo intravenosos.

No se han observado incompatibilidades con dispositivos cerrados de transferencia de fármacos de acrilonitrilo butadieno estireno (ABS), acrílico, carbón activado, etileno propileno dieno monómero, ABS metacrilato, policarbonato, poliisopreno, polioximetileno, PP, silicona, acero inoxidable, elastómero termoplástico para solución reconstituida.

13. No administrar simultáneamente otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.
14. Durante la administración se recomienda utilizar filtros en línea o filtros de jeringa (tamaño del poro: 0,2-1,2 μm, materiales recomendados: polietersulfona, fluoruro de polivinilideno, ésteres mixtos de celulosa).

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Países Bajos

EU/1/21/1615/001

EU/1/21/1615/002

Fecha de la primera autorización: 13/abril/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.