Sapropterina Dipharma 100 mg polvo para solucion oral

Sapropterina Dipharma 200 mg polvo para solucion oral

 

Sapropterina Dipharma 100 mg polvo para solución oral

 

Cada sobre contiene 100 mg de dihidrocloruro de sapropterina (sapropterin dihydrochloride) equivalentes a 77 mg de sapropterina.

 

Sapropterina Dipharma 500 mg polvo para solución oral

 

Cada sobre contiene 500 mg de dihidrocloruro de sapropterina (sapropterin dihydrochloride) equivalentes a 384 mg de sapropterina.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada sobre contiene 1,6 mmol (62,7 mg) de potasio

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para solución oral.

 

Polvo de color entre blanquecino y amarillo claro.

 

 

Sapropterina Dipharma está indicado para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) en pacientes adultos y pediátricos de cualquier edad, que sufren fenilcetonuria (PKU), que han mostrado responder a este tipo de tratamiento (ver sección 4.2).

 

Sapropterina Dipharma está también indicado para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) en pacientes adultos y pediátricos de cualquier edad que padecen deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4), que han mostrado responder a este tipo de tratamiento (ver sección 4.2).

 

El tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina debe iniciarse y supervisarse por un especialista en el tratamiento de la fenilcetonuria y en la deficiencia de BH4.

 

Durante el tratamiento con este medicamento, es necesario realizar un control activo de la ingesta de fenilalanina y de proteínas totales para asegurar un control adecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina y un equilibrio nutricional.

 

Como la HPA debida a PKU o a deficiencia de BH4 es una afección crónica, una vez se compruebe la respuesta, Sapropterina Dipharma se administrará como tratamiento a largo plazo (ver sección 5.1)

 

Posología

 

PKU

La dosis inicial de dihidrocloruro de sapropterina en pacientes adultos y pediátricos que padecen PKU es de 10 mg/kg de peso una vez al día. La dosis se ajusta generalmente entre 5 y 20 mg/kg/día, para alcanzar y mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina adecuados definidos por el médico.

 

Deficiencia de BH4

La dosis inicial de dihidrocloruro de sapropterina en pacientes adultos y pediátricos con deficiencia de BH4 es de 2 a 5 mg/kg de peso corporal en dosis diaria total. Las dosis se pueden ajustar hasta alcanzar un total de 20 mg/kg al día.

 

En pacientes con un peso corporal superior a 20 kg, la dosis diaria calculada en función del peso corporal debe redondearse al múltiplo más próximo a 100 mg.

 

Ajustes de la dosis

Es posible que el tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina reduzca los niveles plasmáticos de fenilalanina por debajo del nivel terapéutico deseado. Puede ser necesario ajustar la dosis de dihidrocloruro de sapropterina o modificar la ingesta de fenilalanina con la dieta para alcanzar y mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina dentro del margen terapéutico deseado.

 

Se deben determinar los niveles sanguíneos de fenilalanina y de tirosina, en especial en la población pediátrica, una o dos semanas después de cada ajuste de la dosis, y monitorizarlos de forma frecuente a partir de entonces, bajo la supervisión del médico responsable del tratamiento.

 

Si se observa un control inadecuado de los niveles sanguíneos de fenilalanina durante el tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina, se debe verificar el cumplimiento del tratamiento prescrito y de la dieta por parte del paciente antes de considerar la posibilidad de un ajuste de la dosis de sapropterina.

 

La interrupción del tratamiento debe efectuarse solamente bajo la supervisión del médico. Será necesaria una monitorización más frecuente, debido al posible aumento de los niveles plasmáticos de fenilalanina. Puede ser necesario modificar la ingesta de fenilalanina con la dieta para mantener los niveles plasmáticos dentro del margen terapéutico deseado.

 

Determinación de la respuesta

Es muy importante comenzar el tratamiento tan pronto como sea posible para evitar la aparición de manifestaciones clínicas irreversibles de alteraciones neurológicas en pacientes pediátricos así como de déficits cognitivos y alteraciones psiquiátricas en adultos debidas a niveles elevados sostenidos de fenilalanina plasmática.

 

La respuesta a este medicamento viene determinada por una reducción de la fenilalanina plasmática. Los niveles de fenilalanina en sangre se deben medir antes de administrar dihidrocloruro de sapropterina y tras una semana de uso con la dosis inicial recomendada. Si se observa una reducción en la fenilalanina plasmática no satisfactoria, se puede aumentar la dosis semanalmente hasta 20 mg/kg/día con una monitorización semanal continua de la concentración plasmática de fenilalanina durante un mes. A lo largo de este periodo, la ingesta de fenilalanina con la dieta se debe mantener constante.

 

Una respuesta satisfactoria se define como una reducción en los niveles plasmáticos de fenilalanina de 30% o alcanzar los objetivos terapéuticos de fenilalanina plasmática definidos para un paciente individual por el médico que lo trata. Los pacientes en los que no se logra este nivel de respuesta en el mes de prueba, se deben considerar como no respondedores; estos pacientes no se deben tratar con dihidrocloruro de sapropterina y se debe interrumpir su administración.

 

Una vez establecida la respuesta al medicamento, la dosis se puede ajustar en un rango de entre 5 y 20 mg/kg/día según la respuesta al tratamiento.

 

Se recomienda analizar los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina una o dos semanas después de cada ajuste de dosis y monitorizarlos frecuentemente a partir de entonces bajo la dirección del médico responsable. Los pacientes tratados con dihidrocloruro de sapropterina deben continuar con una dieta restrictiva en fenilalanina y someterse a evaluación clínica regular (como monitorización de los niveles de fenilalanina y tirosina en sangre, ingesta de nutrientes y desarrollo psicomotriz).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dihidrocloruro de sapropterina en pacientes mayores de 65 años. Se deben extremar las precauciones cuando se prescriba a pacientes de edad avanzada.

 

Insuficiencia renal o hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dihidrocloruro de sapropterina en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Deberán extremarse las precauciones cuando se prescriba a estos pacientes.

 

Población pediátrica

La posología es la misma para adultos, niños y adolescentes.

Forma de administración

Vía oral, después de la disolución.

 

Sapropterina Dipharma debe administrarse con una comida, para aumentar la absorción.

 

Para pacientes con PKU debe administrarse Sapropterina Dipharma en forma de dosis única diaria y a la misma hora cada día preferiblemente por la mañana.

 

Para pacientes con deficiencia de BH4, debe dividirse la dosis total diaria en 2 o 3 administraciones distribuidas a lo largo del día.

 

La solución se debe consumir en los 30 minutos siguientes a la disolución inicial. La solución que no se use debe desecharse después de la administración.

 

Pacientes de peso corporal superior a 20 kg

El contenido del sobre (o sobres) debe verterse en 120 - 240 mi de agua y removerse hasta su disolución.

 

Niños de hasta 20 kg de peso corporal (usar solamente sobres de 100 mg de polvo)

En el envase de Sapropterina Dipharma no se incluyen los dispositivos de medición necesarios para la administración a niños de hasta 20 kg de peso corporal (es decir, el vaso dosificador con graduaciones correspondientes a 20, 40, 60 y 80 mi y las jeringas para uso oral de 10 mi y 20 mi graduadas en divisiones de 1 mi). Estos dispositivos se suministran a los centros pediátricos especializados en errores congénitos del metabolismo para su entrega a los cuidadores de los pacientes.

Se debe disolver el número correspondiente de sobres de 100 mg en el volumen de agua indicado en las Tablas 1- 4 en función de la dosis diaria total prescrita.

 

Cuando solo sea necesario administrar una parte de esta solución, se debe utilizar una jeringa para uso oral para extraer el volumen de solución que es preciso administrar. A continuación, la solución se puede transferir a otro vaso dosificador para la administración del medicamento. En los niños pequeños se puede usar una jeringa para uso oral. Se debe utilizar una jeringa para uso oral de 10 ml para la administración de volúmenes :S 1O mi y una jeringa para uso oral de 20 ml para la administración de volúmenes >1O mi.

 

Tabla 1: Tabla de dosificación de 2 mg/kg al día para niños de hasta 20 kg de peso

 

Peso (kg)	Dosis total (mg/día)	Número de sobres que es preciso disolver (solo la concentración de 100 mg)	Volumen de disolución (mi)	Volumen de solución que es preciso administrar (mi)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

*Refleja el volumen de la dosis total diaria.

Desechar la solución no utilizada en 30 minutos para disolución de polvo.

 

Tabla 2: Tabla de dosificación de 5 mg/kg al día para niños de hasta 20 kg de peso

 

Peso (kg)	Dosis total (mg/día)	Número de sobres que es preciso disolver (solo la concentración de 100 mg)	Volumen de disolución (mi)	Volumen de solución que es preciso administrar (mi)*
2	10	1	40	4
3	15	1	40	6
4	20	1	40	8
5	25	1	40	10
6	30	1	40	12
7	35	1	40	14
8	40	1	40	16
9	45	1	40	18
10	50	1	40	20
11	55	1	40	22
12	60	1	40	24
13	65	1	40	26
14	70	1	40	28
15	75	1	40	30
16	80	1	40	32
17	85	1	40	34
18	90	1	40	36
19	95	1	40	38
20	100	1	40	40

*Refleja el volumen de la dosis total diaria.

Desechar la solución no utilizada en 30 minutos para disolución de polvo.

 

Tabla 3: Tabla de dosificación de 10 mg/kg al día para niños de hasta 20 kg de peso

 

Peso (kg)	Dosis total (mg/día)	Número de sobres que es preciso disolver (solo la concentración de 100 mg)	Volumen de disolución (mi)	Volumen de solución que es preciso administrar (mi)*
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

*Refleja el volumen de la dosis total diaria.

Desechar la solución no utilizada en 30 minutos para disolución de polvo.

 

Tabla 4: Tabla de dosificación de 20 mg/kg al día para niños de hasta 20 kg de peso

 

Peso (kg)	Dosis total (mg/día)	Número de sobres que es preciso disolver (solo la concentración de 100 mg)	Volumen de disolución (mi)	Volumen de solución que es preciso administrar (mi)*
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12
4	80	1	20	16
5	100	1	20	20
6	120	2	40	24
7	140	2	40	28
8	160	2	40	32
9	180	2	40	36
10	200	2	40	40
11	220	3	60	44
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

*Refleja el volumen de la dosis total diaria.

Desechar la solución no utilizada en 30 minutos para disolución de polvo.

 

Para la limpie za, se debe extraer el émbolo del cuerpo de la jeringa para uso oral. Ambas partes de la jeringa para uso oral y el vaso dosificador deben lavarse con agua tibia y secarse al aire. Una vez seca la jeringa para uso oral, el émbolo se debe introducir de nuevo en el cuerpo de la jeringa. La jeringa para uso oral y el vaso dosificador deben guardarse para el próximo uso.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Ingesta alimentaria

 

Los pacientes tratados con dihidrocloruro de sapropterina deben continuar con una dieta restrictiva en fenilalanina y someterse a evaluación clínica regular (como monitorización de fenilalanina y tirosina en sangre, ingesta de nutrientes y desarrollo psicomotriz).

 

Valores sanguíneos bajos de fenilalanina y tirosina

 

La alteración mantenida o recurrente de la vía metabólica de la fenilalanina-tirosina-dihidroxi-L­ fenilalanina (DOPA) puede producir una deficiencia en las proteínas corporales y en la síntesis de neurotransmisores. Una exposición prolongada a niveles bajos de fenilalanina y tirosina en la infancia se ha asociado a alteraciones en el desarrollo neurológico. Durante el tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina, es necesario un control activo de la ingesta de fenilalanina dietética y del total de proteínas para garantizar un control adecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina así como un equilibrio nutricional.

 

Trastornos de la salud

 

Se recomienda consultar con el médico en caso de enfermedad puesto que los niveles plasmáticos de fenilalanina pueden aumentar.

 

Trastornos convulsivos

 

Se debe actuar con precaución cuando se prescriba dihidrocloruro de sapropterina a los pacientes que reciben tratamiento con levodopa. En los pacientes que padecen una deficiencia de BH4 se han observado casos de convulsiones , exacerbación de las mismas, aumento de la excitabilidad y la irritabilidad durante la administración conjunta de levodopa y sapropterina (ver sección 4.5).

 

Interrupción del tratamiento

 

Tras la interrupción del tratamiento, puede aparecer un efecto de rebote, definido como un aumento de la concentración plasmática de fenilalanina por encima de los valores existentes antes del tratamiento.

 

Contenido de potasio

Sapropterina Dipharma 100 mg polvo para solución oral

Este medicamento contiene 0,3 mmol (11,7 mg) de potasio por sobre, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con dietas pobres en potasio.

 

Sapropterina Dipharma 500 mg polvo para solución oral

Este medicamento contiene 1,6 mmol (62,6 mg) de potasio por sobre, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con dietas pobres en potasio.

 

Aunque no se han estudiado los efectos de la administración simultánea de inhibidores de la dihidrofolato reductasa (p. ej. metotrexato, trimetoprim), puede que estos medicamentos interfieran en el metabolismo de BH4. Se recomienda precaución al usar estos medicamentos junto con dihidrocloruro de sapropterina.

 

La BH4 es un cofactor de la óxido nítrico sintetasa. Se recomienda precaución al usar simultáneamente dihidrocloruro de sapropterina con todos los medicamentos que causen vasodilatación, incluso los de administración tópica, que afectan al metabolismo o la acción del óxido nítrico (NO) incluyendo los dadores clásicos de NO (p. ej. trinitrato de glicerilo (GTN), dinitrato de isosorbida (ISDN), nitroprúsido sódico (SNP), molsidomina), los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y el minoxidilo.

 

La prescripción de dihidrocloruro de sapropterina a pacientes en tratamiento con levodopa se debe realizar con precaución. Durante la administración conjunta de levodopa y sapropterina en pacientes con deficiencia de BH4, se han observado casos de convulsiones, exacerbación de las mismas, y aumento de la excitabilidad y de la irritabilidad.

 

Embarazo

 

Los datos relativos al uso de dihidrocloruro de sapropterina en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal.

 

Los datos de riesgo materno y/o embriofetal disponibles asociados a la enfermedad del Estudio Colaborativo de la Fenilcetonuria Materna, con una cantidad moderada de embarazos y nacimientos de niños vivos (entre 300 - 1.000) en mujeres afectadas por PKU, demostraron que niveles no controlados de fenilalanina superiores a 600 µmol/1 están asociados a una incidencia muy elevada de anomalías neurológicas, cardíacas y del crecimiento y a dimorfismo facial.

 

Por lo tanto, se deben controlar estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el embarazo. Si no se controlan estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el embarazo puede ser nocivo para la madre y el feto. En este grupo de pacientes, el tratamiento de primera línea es la restricción de la ingesta de fenilalanina con la dieta, supervisada por el médico antes y durante todo el embarazo.

 

Se debe considerar el uso de dihidrocloruro de sapropterina sólo si una dieta estricta no reduce satisfactoriamente los niveles plasmáticos de fenilalanina. La prescripción a mujeres embarazadas se debe realizar con precaución.

 

Lactancia

 

Se desconoce si la sapropterina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Dihidrocloruro de sapropterina no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

 

En los estudios preclínicos no se observaron efectos de la sapropterina sobre la fertilidad masculina o femenina

 

La influencia de Sapropterina Dipharma sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Aproximadamente el 35% de los 579 pacientes de edad igual o superior a 4 años tratados con dihidrocloruro de sapropterina (5 a 20 mg/kg/día) en los ensayos clínicos con dihidrocloruro de sapropterina experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son cefalea y rinorrea.

 

En un ensayo clínico posterior, aproximadamente el 30% de los 27 niños menores de 4 años tratados con dihidrocloruro de sapropterina (1O o 20 mg/kg/día) experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son "disminución de los niveles de aminoácidos" (hipofenilalaninemia), vómitos y rinitis.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En los ensayos clínicos pivotales y en la experiencia poscomercialización con sapropterina, se han detectado las siguientes reacciones adversas.

 

Las siguientes definiciones se aplican a la terminología de frecuencia utilizada a continuación:

Muy  frecuentes  (  1/10), frecuentes  (   /100 a < 1/10),  poco frecuentes  (   1/1.000 a < 1/100),  raras  ( 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida:              Reacciones de hipersensibilidad (incluidas reacciones alérgicas graves) y erupc10nes

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes:              Hipofenilalaninemia

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:              Cefalea

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes:              Rinorrea

Frecuentes:              Dolor faringolaríngeo, congestión nasal, tos

 

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:              Diarrea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, náuseas Frecuencia no conocida:              Gastritis, esofagitis

 

Población pediátrica

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños fueron básicamente similares a las de los adultos.

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio /riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Se han notificado cefalea y mareos tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina por encima de la dosis máxima recomendada de 20 mg/kg/día. El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático. Se observó un acortamiento del intervalo QT (-8,32 ms) en un estudio con una única dosis supraterapéutica de 100 mg/kg (5 veces la dosis máxima recomendada); esto se debe tener en cuenta al tratar pacientes que tienen un intervalo QT corto previo (ej. pacientes con síndrome de QT corto congénito).

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, productos varios para el tracto alimentario y el metabolismo, código ATC: A16AX07

 

Mecanismo de acción

 

La hiperfenilalaninemia (HPA) se diagnostica como un aumento anormal de los niveles plasmáticos de fenilalanina y, generalmente, está causada por mutaciones autosómicas recesivas en los genes que codifican la enzima fenilalanina hidroxilasa (en el caso de la fenilcetonuria, PKU) o las enzimas implicadas en la biosíntesis o regeneración de la 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (en el caso de la deficiencia de BH4). La deficiencia de BH4 es un grupo de trastornos derivados de mutaciones o deleciones en el gen que codifica una de las cinco enzimas implicadas en la biosíntesis o reutilización de la BH4. En ambos casos, la fenilalanina no puede transformarse de manera eficaz en el aminoácido tirosina, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de fenilalanina.

 

La sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, que es un cofactor de las hidroxilasas de fenilalanina, tirosina y triptófano.

 

La justificación de la administración de dihidrocloruro de sapropterina en pacientes con PKU que responde a BH4 es aumentar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa defectuosa y así aumentar o restituir el metabolismo oxidativo de la fenilalanina lo suficiente para reducir o mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina, evitar o reducir aún más la acumulación de fenilalanina, y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en la dieta. La justificación de la administración de dihidrocloruro de sapropterina en pacientes con deficiencia de BH4 es restituir los niveles deficitarios, restableciendo la actividad de la fenilalanina hidroxilasa.

 

Eficacia clínica

 

El programa de desarrollo clínico en fase III de sapropterina incluyó 2 ensayos aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con PKU. Los resultados de estos ensayos demostraron la eficacia de sapropterina para reducir los niveles plasmáticos de fenilalanina y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina.

En 88 pacientes con un control insuficiente de la PKU y con niveles plasmáticos de fenilalanina elevados en el periodo de selección, la administración de 10 mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina redujo significativamente los niveles plasmáticos de fenilalanina en comparación con el placebo. Los niveles plasmáticos basales de fenilalanina en el grupo tratado con sapropterina y en el que recibió placebo era similar, con una media± DE de niveles plasmáticos basales de fenilalanina de 843 ± 300 µmol/1 y 888 ± 323 µmol/1, respectivamente. La media ± DE de la disminución de los niveles plasmáticos de fenilalanina respecto al valor basal al final del periodo de 6 semanas del estudio fue de 236 ± 257 µmol/1 para el grupo tratado con sapropterina (n= 41) frente a un aumento observado en el grupo que recibió placebo de 2,9 ± 240 µmol/l (n= 47) (p < 0,001). En los pacientes con unos niveles plasmáticos basales de fenilalanina 2::600 µmol/1, el 41,9 % (13/31) de los tratados con sapropterina y el 13,2 % (5/38) de los tratados con placebo, presentaron niveles plasmáticos de fenilalanina <600 µmol/] al final del periodo de 6 semanas del estudio (p = 0,012).

 

En un estudio independiente de 1O semanas de duración , controlado con placebo, a 45 pacientes con PKU y concentraciones sanguíneas de fenilalanina controladas gracias a una dieta estable restrictiva en fenilalanina (fenilalanina plasmática :S480 µmol/1 en el momento de la inclusión) se les asignó aleatoriamente en una proporción 3:1 a un tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina 20 mg/kg/día (n = 33) o placebo (n = 12). Tras 3 semanas de tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina 20 mg/kg/día, los niveles de fenilalanina plasmáticos se redujeron de forma significativa; la media± DE de la disminución desde los niveles basales de fenilalanina es este grupo fue 149 ± 134 µmol/1 (p < 0,001). Tras 3 semanas, los sujetos de ambos grupos, sapropterina y placebo, mantuvieron sus dietas restrictiva s en fenilalanina y la ingesta de fenilalanina se aumentó o redujo utilizando suplementos de fenilalanina estandarizados con el fin de mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina < 360 µmol/1. Se observó una diferencia significativa en la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en el grupo tratado con sapropterina con respecto al que recibió placebo. La media ± DE del aumento de la tolerancia a la ingesta de fenilalanina fue de 17,5 ± 13,3 mg/kg/día en el grupo tratado con 20 mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina en comparación con 3,3 ± 5,3 mg/kg/día en el grupo que recibió placebo (p = 0,006). En el grupo tratado con sapropterina, la media ± DE de la tolerancia total a la ingesta de fenilalanina fue de 38,4 ± 21,6 mg/kg/día durante el tratamiento con 20 mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina en comparación con 15,7 ± 7,2 mg/kg/día antes del tratamiento.

 

Población pediátrica

 

La seguridad, eficacia y farmacocinética poblacional de sapropterina en pacientes pediátricos < 7 años fueron estudiadas en dos ensayos abiertos.

 

El primer ensayo fue un ensayo multicéntrico abierto, aleatorizado y controlado en niños < 4 años con un diagnóstico confirmado de PKU. Se aleatorizó a 56 pacientes pediátricos < 4 años con PKU en proporción 1:1 para recibir 1O mg/kg/día de sapropterina junto con una dieta restrictiva en fenilalanina (n = 27) o solo una dieta restrictiva en fenilalanina (n = 29) durante un periodo de estudio de 26 semanas.

 

Se pretendía que todos los pacientes mantuviesen  concentraciones sanguíneas de fenilalanina dentro de un intervalo de 120-360 µmol/! (definidas como 2:: 120 a < 360 µmol/!) mediante la ingesta dietética monitorizada durante el periodo de estudio de 26 semanas. Si tras aproximadamente 4 semanas la tolerancia a la fenilalanina de un paciente no había aumentado > 20 % con respecto al valor basal, la dosis de sapropterina se incrementaba en un único paso a 20 mg/kg/día.

Los resultados de este ensayo demostraron que la dosificación diaria de 10 o 20 mg/kg/día de sapropterina junto con una dieta restrictiva en fenilalanina generaba mejorías estadísticamente significativas en la tolerancia a la ingesta  de fenilalanina  en comparación  con la restricción  de la ingesta de fenilalanina sola, al tiempo que mantenía las concentraciones sanguíneas  de fenilalanina dentro del intervalo establecido como objetivo (2:: 120 a < 360 µmol/!). La tolerancia a la ingesta de fenilalanina media ajustada en el grupo tratado con sapropterina junto con una dieta restrictiva en fenilalanina fue de 80,6 mg/kg/día y estadísticamente  mayor  (p < 0,001) que la  tolerancia  a la ingesta de fenilalanina media ajustada del grupo tratado  con  terapia de fenilalanina  sola (50,1  mg/kg/día).  En el período de extensión del ensayo clínico, los pacientes mantuvieron la tolerancia a la ingesta de fenilalanina mientras estaban en tratamiento con sapropterina junto con una dieta restrictiva en fenilalanina, lo que demostró un beneficio sostenido durante 3,5 años.

 

El segundo ensayo fue un ensayo multicéntrico, abierto y no controlado diseñado para evaluar la seguridad y el efecto de la preservación de la función neurocognitiva de sapropterina 20 mg/kg/día en combinación con una dieta restrictiva en fenilalanina en niños con PKU de menos de 7 años en el momento de empezar el ensayo. Durante la parte 1 del ensayo (4 semanas), se evaluó la respuesta de los pacientes a sapropterina; durante la parte 2 del ensayo (hasta 7 años de seguimiento), se evaluó la función neurocognitiva con medidas adecuadas a la edad y se supervisó la seguridad a largo plazo en los pacientes que respondían a sapropterina. Los pacientes con deterioro neurocognitivo preexistente (IQ < 80) quedaron excluidos del ensayo. El 93 % de los pacientes se incluyó en la parte 1, y 65 pacientes se incluyeron en la parte 2. De estos, 49 (75 %) pacientes finalizaron el ensayo y 27 (42 %) pacientes proporcionaron datos para la escala Full Scale IQ (FSIQ) en el año 7.

 

Los índices medios de control dietético se mantuvieron entre 133 µmol/] y 375 µmol/! de fenilalanina en sangre para todos los grupos etarios en todos los puntos temporales. En el inicio, la puntuación Bayley-III media (102, DE= 9,1, n = 27), la puntuación WPPSI-III (101, DE= 11, n = 34) y la puntuación WISC-IV (113, DE= 9,8, n = 4) estuvieron dentro del intervalo medio correspondiente a la población normativa.

 

En 62 pacientes con un mínimo de dos evaluaciones FSIQ, el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % del cambio medio durante un periodo medio de 2 años fue de -1,6 puntos, dentro de la variación clínicamente esperada de ±5 puntos. No se identificaron otras reacciones adversas con el tratamiento a largo plazo de sapropterina durante un tiempo medio de 6,5 años en niños de menos de 7 años en el momento de empezar el ensayo.

 

Se han realizado estudios limitados en pacientes menores de 4 años con deficiencia de BH4 utilizando otra formulación del mismo principio activo (sapropterina) u otra preparación de BH4 no registrada.

 

Absorción

 

La sapropterina se absorbe después de la administración oral del comprimido disuelto y la concentración máxima en sangre (C nax) se alcanza al cabo de 3 o 4 horas de la administración en ayunas. Los alimentos afectan a la velocidad y la magnitud de absorción de sapropterina. La absorción de sapropterina es mayor tras la ingestión de una comida rica en grasas y calorías, en comparación con la absorción en ayunas , lo que resulta como media en una concentración plasmática máxima alcanzada 4 ó 5 horas después de la administración entre un 40 y un 85 % mayor.

 

La biodisponibilidad absoluta o la biodisponibilidad en humanos tras la administración oral se desconoce.

 

Distribución

 

En estudios no clínicos, la sapropterina se distribuyó principalmente a los riñones, las glándulas suprarrenales y al hígado, tal y como determinan los niveles de las concentraciones de biopterina total y reducida. En ratas, tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina marcado radiactivamente, se detectó radiactividad en fetos. La excreción de biopterina total en la leche materna se demostró en las ratas por vía intravenosa. Tras la administración oral en ratas de 1O mg/kg de dihidrocloruro de sapropterina, no se observó aumento en las concentraciones de biopterina total en fetos ni en leche materna.

 

Biotransformación

 

El dihidrocloruro de sapropterina se metaboliza principalmente en el hígado a dihidrobiopterina y biopterina. Dado que el dihidrocloruro de sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, se puede deducir razonablemente que su metabolismo será similar, incluida la regeneración de 6R­ BH4.

 

Eliminación

 

Tras la administración intravenosa en ratas, el dihidrocloruro de sapropterina se elimina principalmente en la orina. Tras la administración oral, se elimina principalmente en las heces mientras que en la orina se eliminan pequeñas cantidades.

 

Farmacocinética poblacional

 

El análisis de la farmacocinética poblacional de la sapropterina, que incluyó a pacientes desde el nacimiento hasta los 49 años de edad, mostró que el peso corporal es la única covariable que afecta sustancialmente al aclaramiento o al volumen de distribución.

 

Interacciones del medicamento

 

Estudios in vitro

 

In vitro, la sapropterina no inhibió CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4/5, ni indujo CYP1A2, 2B6, ni 3A4/5.

 

De acuerdo con los resultados de un estudio in vitro, existe la posibilidad de que la dihidrocloruro de sapropterina inhiba la p-glucoproteína (P-gp) y la proteína resistente al cáncer de mama (PRCM) en el intestino a dosis terapéuticas. Para inhibir la PRCM se necesita una concentración intestinal de sapropterina más alta que para la P-gp, ya que la potencia inhibitoria sobre la PRCM en el intestino (IC50 = 267 µM) es más baja que sobre la P-gp (IC50 = 158 µM).

 

Estudios in vivo

 

En sujetos sanos, la administración de una dosis única de sapropterina a la dosis terapéutica máxima de 20 mg/kg no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de una dosis única de digoxina (sustrato de Pgp) administrada de forma concomitante. De acuerdo con los resultados in vitro e in vivo, es poco probable que la administración conjunta de sapropterina aumente la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos para la PRCM.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad (SNC, respiratorio, cardiovascular, genitourinario) y toxicidad para la reproducción.

 

Se observó una mayor incidencia de morfología microscópica renal alterada (basofilia en el túbulo recolector) en ratas, tras la administración oral crónica de dihidrocloruro de sapropterina a dosis iguales o ligeramente superiores a las dosis máximas recomendadas en humanos.

 

Se observó que la sapropterina era un mutágeno débil en células bacterianas y se detectó un aumento de anomalías cromosómicas en células de pulmón y ovario de hámster chino. No obstante, la sapropterina no ha demostrado capacidad genotóxica en la prueba in vitro con linfocitos humanos ni en las pruebas in vivo con micronúcleos de ratón.

No se observó actividad oncogénica en un estudio sobre carcinogénesis oral en ratones con dosis de hasta 250 mg/kg/día (entre 12,5 y 50 veces el rango de dosis terapéutica en humanos).

 

Se ha observado emesis tanto en los estudios de seguridad farmacológica como en los estudios de toxicidad con dosis repetidas. Se considera que la emesis está relacionada con el pH de la solución de sapropterina.

No se detectó evidencia clara de actividad teratogénica en ratas ni conejos a dosis aproximadamente 3 y 1O veces las dosis máximas recomendadas en humanos, en función de la superficie corporal.

 

 

Manito! (E421)

Citrato de potasio (E332)

Sucralosa (E955)

Ácido ascórbico (E300)

 

No procede.

 

3 años

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Sobre laminado de polietileno, tereftalato de polietileno y aluminio, con precintado térmico en los cuatro lados. Presenta una muesca interna en la esquina del sobre para facilitar su abertura.

 

Cada caja contiene 30 sobres.

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Manipulación

 

Después de disolver el polvo Sapropterina Dipharma para solución oral en agua, la solución adquiere una apariencia transparente, entre incolora y amarillenta Para consultar las instrucciones de uso, ver sección 4.2

 

 

Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33

65549 Limburg a. d. Lahn Alemania

 

EU/1/21/1620/003 100 mg sobre

EU/1/21/1620/004 500 mg sobre

 

 

Fecha de la primera autorización: 16/02/2022

 

 

MM/AAAA

 

La infonnación detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.