Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Kesimpta 20 mg solución inyectable en jeringa precargada

Kesimpta 20 mg solución inyectable en pluma precargada

Kesimpta 20 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 20 mg de ofatumumab en 0,4 ml de solución (50 mg/ml).

Kesimpta 20 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 20 mg de ofatumumab en 0,4 ml de solución (50 mg/ml).

Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal íntegramente humano producido en una linea celular murina (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable)

Solución inyectable (inyectable) en pluma precargada (Pluma Sensoready)

La solución es de transparente a ligeramente opalescente, y de incolora a color amarillo-ligeramente amarronado.

Kesimpta está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMR) con enfermedad activa definida por características clínicas o de imagen (ver sección 5.1).

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de enfermedades neurológicas.

Posología

La dosis recomendada es de 20 mg de ofatumumab administrado mediante una inyección subcutánea con:

• dosis iniciales en las semanas 0, 1 y 2, seguido de
• dosis mensuales posteriores, comenzando en la semana 4.

Dosis omitidas

Si se omite una inyección, ésta se debe administrar lo antes posible sin esperar hasta la siguiente inyección prevista. Las dosis siguientes se deben administrar en los intervalos recomendados.

Poblaciones especiales

Adultos mayores de 55 años

No se han realizado estudios en pacientes con EM mayores de 55 años. En base a los datos limitados disponibles, no se considera necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes mayores de 55 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se espera que los pacientes con insuficiencia renal requieran una modificación de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se espera que los pacientes con insuficiencia hepática requieran una modificación de la dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kesimpta en niños de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Este medicamento está dirigido para ser autoadministrado por el paciente mediante una inyección subcutánea.

Los lugares habituales para administrar las inyecciones subcutáneas son el abdomen, el muslo y la zona externa de la parte superior del brazo.

La primera inyección se debe realizar bajo la guía de un profesional sanitario (ver sección 4.4).

Las instrucciones completas para la administración se pueden consultar en el prospecto.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes en un estado inmunocomprometido grave (ver sección 4.4).

Infección activa grave hasta su resolución (ver sección 4.4).

Proceso cancerígeno activo conocido.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones relacionadas con la inyección

Se debe informar a los pacientes que pueden aparecer reacciones sistémicas relacionadas con la inyección (SIRRs, por sus siglas en inglés), generalmente en las primeras 24 horas y principalmente tras la primera inyección (ver sección 4.8). Los síntomas observados con mayor frecuencia en los ensayos clínicos en EMR incluyen fiebre, cefalea, mialgia, escalofríos, fatiga, náuseas y vómitos y fueron mayoritariamente (99,8%) de gravedad leve a moderada. En los ensayos clínicos en EMR no se notificaron SIRRs de amenaza para la vida (ver sección 4.8).

SIRRs adicionales notificados en la experiencia poscomercialización incluyen erupción,

urticaria, disnea y angioedema (por ej. inflamación laríngea, faríngea o de la lengua) y casos raros que fueron notificados como anafilaxis. Mientras que hubo algunos casos graves que conllevaron una interrupción del tratamiento con ofatumumab, también hubo casos graves en los que los pacientes pudieron continuar el tratamiento con ofatumumab sin otros incidentes.

Es posible que algunos síntomas de SIRR no puedan diferenciarse clínicamente de las reacciones de hipersensibilidad agudas Tipo 1 (mediadas por IgE). Las reacciones de hipersensibilidad pueden presentarse durante cualquier inyección, si bien normalmente no se presentan con la primera. Para las siguientes inyecciones, la aparición de síntomas más graves que los previamente experimentados, o de nuevos síntomas graves, deberían apuntar a la consideración de una posible reacción de hipersensibilidad. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a ofatumumab mediada por IgE no deben tratarse con ofatumumab (ver sección 4.3).

En los ensayos clínicos en EMR, solo se observó un beneficio limitado con la premedicación con esteroides. En el caso de que aparezcan reacciones relacionadas con la inyección se puede instaurar un tratamiento sintomático. Por lo tanto, no se requiere el uso de premedicación.

Los síntomas de la reacción (local) en el lugar de inyección observados en los ensayos clínicos incluyeron eritema, hinchazón, picor y dolor (ver sección 4.8).

La primera inyección se debe realizar bajo la guía de un profesional sanitario debidamente preparado (ver sección 4.2).

Infecciones

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda evaluar el estado inmunitario del paciente.

En base a su modo de acción y a la experiencia clínica disponible, ofatumumab tiene el potencial de aumentar el riesgo de infecciones (ver sección 4.8).

Se debe retrasar la administración en los pacientes con una infección activa hasta que la infección se resuelva.

Ofatumumab no se debe administrar a pacientes en un estado inmunocomprometido grave (p. ej. neutropenia significativa o linfopenia).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Dado que se ha observado infección por el virus John Cunningham (JC) resultando en leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, con otras terapias para la EM y con ofatumumab a dosis sustancialmente más elevadas en indicaciones oncológicas, los médicos deben vigilar los antecedentes clínicos de LMP y la aparición de cualquier síntoma clínico o hallazgo en RM que puedan ser indicativos de LMP. Si existe la sospecha de LMP, se debe suspender el tratamiento con ofatumumab hasta que se haya descartado una LMP.

Reactivación del virus de la hepatitis B

Se ha observado reactivación de la hepatitis B en pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, que en algunos casos provocó hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte.

Los pacientes con hepatitis B activa no se deben tratar con ofatumumab. Antes de iniciar el tratamiento se debe llevar a cabo la detección del VHB en todos los pacientes. Como mínimo, la detección debe incluir las pruebas de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y de anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb). Estas pruebas se pueden complementar con el estudio de otros marcadores relevantes según las guías locales. Los pacientes con serología positiva para la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser supervisados y tratados de acuerdo a la práctica clínica para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Tratamiento de pacientes en un estado inmunocomprometido grave

Los pacientes en un estado inmunocomprometido grave no deben ser tratados hasta que se resuelva esta condición (ver sección 4.3).

No se recomienda el uso concomitante de otros inmunosupresores con ofatumumab a excepción de los corticosteroides para el tratamiento sintomático de los brotes.

Vacunaciones

Todas las inmunizaciones se deben administrar de acuerdo con las guías de inmunización por lo menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento con ofatumumab para las vacunas vivas o vivas atenuadas y siempre que sea posible, por lo menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con ofatumumab para las vacunas inactivadas.

Ofatumumab puede interferir con la eficacia de las vacunas inactivadas.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas o vivas atenuadas tras el tratamiento con ofatumumab. No se recomienda la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas durante el tratamiento y tras la interrupción hasta que se produzca la repleción de linfocitos B (ver sección 4.5). La mediana de tiempo de recuperación de linfocitos B hasta el límite inferior de la normalidad (LLN, por sus siglas en inglés, definido como 40 linfocitos/µl) o el valor basal es de 24,6 semanas tras la suspensión del tratamiento, en base a los datos de los ensayos de fase III (ver sección 5.1).

Vacunación de lactantes nacidos de madres tratadas con ofatumumab durante el embarazo

Los lactantes de madres que han sido tratadas con ofatumumab durante el embarazo no deben recibir vacunas vivas o vivas atenuadas hasta que se haya confirmado la recuperación del recuento de linfocitos B. La depleción de linfocitos B en estos lactantes puede aumentar los riesgos de las vacunas vivas o vivas atenuadas.

Las vacunas inactivadas se pueden administrar según estén indicadas, antes de la recuperación de la depleción de linfocitos B, sin embargo se debe considerar llevar a cabo una evaluación de la respuesta inmunitaria a la vacuna, incluyendo la consulta con un especialista para determinar si se ha desarrollado una respuesta inmunitaria protectora (ver sección 4.6).

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones, ya que no se prevén interacciones por la vía de las enzimas del citocromo P450, ni de otras enzimas metabolizadoras o transportadores.

Vacunaciones

No se ha investigado la seguridad ni la capacidad de generar una respuesta primaria o anamnésica (de recuerdo) a la inmunización con vacunas vivas, vivas atenuadas o inactivadas, durante el tratamiento con ofatumumab. La depleción de linfocitos B podría afectar la respuesta a la vacunación. Se recomienda que los pacientes completen las inmunizaciones antes de iniciar el tratamiento con ofatumumab (ver sección 4.4).

Otros tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores

Si se administran tratamientos inmunosupresores junto con ofatumumab, se debe considerar el riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune.

Cuando se inicie el tratamiento con ofatumumab después de otros tratamientos inmunosupresores con efectos inmunológicos prolongados o cuando se inicie el tratamiento con otros inmunosupresores con efectos inmunológicos prolongados después de ofatumumab, se debe tener en consideración la duración y el modo de acción de estos medicamentos, debido a la posibilidad de efectos inmunosupresores aditivos (ver sección 5.1).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos (métodos que resulten en tasas de embarazo inferiores al 1%) durante el tratamiento con Kesimpta y durante 6 meses después de la última administración de Kesimpta.

Embarazo

Se dispone de pocos datos sobre el uso de ofatumumab en mujeres embarazadas. En base a los hallazgos de estudios en animales, ofatumumab puede atravesar la placenta y causar depleción de linfocitos B en el feto (ver sección 5.3). No se observó teratogenicidad tras la administración intravenosa de ofatumumab a monas preñadas durante la organogénesis.

Se ha notificado depleción de linfocitos B periféricos y linfocitopenia de carácter transitorio en lactantes nacidos de madres expuestas a otros anticuerpos anti-CD20 durante el embarazo. No se conoce la duración potencial de la depleción de linfocitos B en lactantes expuestos a ofatumumab en el útero, ni el impacto de la depleción de linfocitos B en la seguridad y eficacia de las vacunas (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Se debe evitar el tratamiento con ofatumumab durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Para ayudar a determinar los efectos de ofatumumab en las mujeres embarazadas, se anima a los profesionales sanitarios a notificar al representante local del titular de la autorización de comercialización, todos los casos de embarazo y complicaciones que ocurran durante el tratamiento o durante los 6 meses posteriores a la última administración de ofatumumab, para permitir un seguimiento de estas pacientes a través del Programa de monitorización intensiva de los resultados del embarazo, (PRIM, por sus siglas en inglés). Además, todos los acontecimientos adversos del embarazo se deben notificar a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Lactancia

No se ha estudiado el uso de ofatumumab en mujeres durante la lactancia. Se desconoce si ofatumumab se excreta a la leche materna. En humanos, la excreción de anticuerpos IgG a la leche materna se produce durante los primeros días después del parto, y disminuyen a concentraciones bajas poco después. Por ello, no se puede excluir un riesgo para el lactante durante este corto periodo de tiempo. Posteriormente, ofatumumab se podría usar durante la lactancia si fuera clínicamente necesario. Sin embargo, si la paciente recibió tratamiento con ofatumumab hasta los últimos pocos meses del embarazo, se puede iniciar la lactancia inmediatamente después del parto.

Fertilidad

No hay datos acerca del efecto de ofatumumab sobre la fertilidad en humanos.

Los datos preclínicos no indicaron riesgos potenciales para los humanos en base a los parámetros de fertilidad en machos y hembras evaluados en monos.

La influencia de Kesimpta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más importantes y notificadas con mayor frecuencia son infecciones del tracto respiratorio superior (39,4%), reacciones sistémicas relacionadas con la inyección (20,6%), reacciones en el lugar de inyección (10,9%) e infecciones del tracto urinario (11,9%) (para más información ver sección 4.4 y la siguiente subsección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas que se han notificado relacionadas con el uso de ofatumumab en los ensayos clínicos pivotales en EMR y en la experiencia poscomercialización, mediante la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1  Tabla de reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los ensayos clínicos de fase III en EMR, la tasa global de infecciones y de infecciones graves en pacientes tratados con ofatumumab fue similar a la de los pacientes que fueron tratados con teriflunomida (51,6% frente a 52,7% y 2,5% frente a 1,8%, respectivamente). Dos pacientes (0,2%) discontinuaron el tratamiento de ensayo y 11 pacientes (1,2%) lo interrumpieron temporalmente debido a una infección grave.

Infecciones del tracto respiratorio superior

En estos ensayos, el 39,4% de los pacientes tratados con ofatumumab presentaron infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con el 37,8% de los pacientes tratados con teriflunomida. Las infecciones fueron principalmente de grado leve a moderado y la mayoría consistieron en nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y gripe.

Reacciones relacionadas con la inyección

En los ensayos clínicos de fase III en EMR, se notificaron reacciones (sistémicas) relacionadas con la inyección en el 20,6% de los pacientes tratados con ofatumumab.

La incidencia de reacciones relacionadas con la inyección fue más elevada con la primera inyección (14,4%) y se redujo significativamente con las inyecciones siguientes (4,4% con la segunda, <3% a partir de la tercera inyección). Las reacciones relacionadas con la inyección fueron mayoritariamente (99,8%) de gravedad leve a moderada. Dos (0,2%) de los pacientes con EM tratados con ofatumumab notificaron reacciones relacionadas con la inyección graves, que no fueron de amenaza para la vida.

Los síntomas notificados con mayor frecuencia (≥2%) incluyeron fiebre, cefalea, mialgia, escalofríos y fatiga. Otros síntomas que también se notificaron incluyeron náuseas (1,7%) y vómitos (0,6%).

Reacciones en el lugar de inyección

En los ensayos clínicos de fase III en EMR, se notificaron reacciones (locales) en el lugar de inyección en el 10,9% de los pacientes tratados con ofatumumab.

Las reacciones locales en el lugar de administración fueron muy frecuentes. Las reacciones en el lugar de inyección fueron todas de gravedad leve a moderada y de naturaleza no grave. Los síntomas notificados con mayor frecuencia (≥2%) incluyeron eritema, dolor, picor e hinchazón.

Anomalías analíticas

Inmunoglobulinas

Durante el transcurso de los ensayos clínicos de fase III en EMR, se observó una disminución en el valor medio de inmunoglobulina M (IgM) (disminución del 30,9% después de 48 semanas y disminución del 38,8% después de 96 semanas) y no se mostró ninguna relación con el riesgo de infecciones, incluidas infecciones graves.

En el 14,3% de los pacientes, el tratamiento con ofatumumab causó una disminución en IgM que alcanzó valores por debajo de 0,34 g/l.

Ofatumumab se asoció con una disminución transitoria del 4,3% en los niveles medios de inmunoglobulina G (IgG) después de 48 semanas de tratamiento, pero con un aumento del 2,2% después de 96 semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los ensayos clínicos con pacientes con EM se han administrado dosis de hasta 700 mg sin que se haya observado toxicidad limitante de la dosis. En el caso de sobredosis, se recomienda supervisar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y en caso necesario instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

Ofatumumab se ha utilizado anteriormente en indicaciones de leucemia linfocítica crónica (LLC) a dosis de hasta 2 000 mg administrado en perfusión intravenosa. Ofatumumab administrado mediante inyección subcutánea no ha sido evaluado ni está aprobado para estas indicaciones y no se debe usar para el tratamiento de indicaciones oncológicas.

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG12

Mecanismo de acción

Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal inmunoglobulina G1 (IgG1) anti-CD20 completamente humano con un peso molecular promedio teórico de 145kDa. La molécula CD20 es una fosfoproteína transmembrana expresada en los linfocitos B desde el estadío pre-B hasta linfocito B maduro. La molécula CD20 también se expresa en una pequeña fracción de linfocitos T activados. La administración de ofatumumab por vía subcutánea y la subsiguiente absorción/liberación desde el tejido permite una interacción gradual con los linfocitos B.

La unión del ofatumumab a CD20 provoca la lisis de los linfocitos B CD20+, principalmente por citotoxicidad dependiente del complemento (CDC, por sus siglas en inglés) y en menor medida, por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés). También se ha demostrado que ofatumumab induce lisis celular en las células con alto y con bajo grado de expresión de CD20. Ofatumumab también reduce el número de linfocitos T que expresan CD20.

Efectos farmacodinámicos

Depleción de linfocitos B

En los ensayos clínicos en EMR, la administración de ofatumumab 20 mg cada 4 semanas, tras un régimen de dosis inicial de 20 mg los días 1, 7 y 14, produjo una reducción rápida y sostenida de linfocitos B por debajo del LLN (definido como 40 linfocitos/μl) a partir de dos semanas tras el inicio del tratamiento. Antes de iniciar la fase de mantenimiento, que comienza la semana 4, se alcanzaron niveles totales de linfocitos B de <10 linfocitos/μl en el 94% de los pacientes, aumentando al 98% de los pacientes en la semana 12 y se mantuvieron hasta 120 semanas (es decir durante el tratamiento del ensayo).

Repleción de linfocitos B

Los datos de los ensayos clínicos de fase III en EMR indican una mediana de tiempo de recuperación de linfocitos B hasta el LLN o el valor basal de 24,6 semanas tras la interrupción del tratamiento. Un modelo de PK-linfocitos B y la simulación de la repleción de linfocitos B corroboran estos datos, y predicen una mediana de tiempo de recuperación de linfocitos B hasta el LLN de 23 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad

En los ensayos de fase III en EMR, la incidencia general de anticuerpos anti-fármaco inducidos por el tratamiento (ADAs, por sus siglas en inglés) fue del 0,2% (2 de 914) en pacientes tratados con ofatumumab y no se identificó ningún paciente con ADA neutralizante o potenciador del tratamiento. No es posible evaluar el impacto de los títulos de ADA positivos sobre la farmacocinética, el perfil de seguridad o la cinética de los linfocitos B, debido a la baja incidencia de ADA asociada con ofatumumab.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de ofatumumab se evaluaron en dos ensayos pivotales de fase III aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador activo, con un diseño idéntico (Ensayo 1 [ASCLEPIOS I] y Ensayo 2 [ASCLEPIOS II]) en pacientes con formas recurrentes de EM (EMR) de 18 a 55 años de edad, con un grado de discapacidad en el cribado de 0 a 5,5 puntos en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) y que tenían evidencia documentada de haber tenido al menos un brote durante el último año o dos brotes durante los dos últimos años o una RM realzada con gadolinio (Gd) positiva durante el último año. Se incluyeron pacientes recién diagnosticados y pacientes que cambiaron su tratamiento actual.

En los dos ensayos, se aleatorizaron 927 y 955 pacientes con EMR en una proporción 1:1 para recibir inyecciones subcutáneas de ofatumumab 20 mg cada 4 semanas comenzando en la semana 4 tras una pauta posológica inicial de tres dosis de 20 mg una vez por semana en los primeros 14 días (los días 1, 7 y 14) o para recibir cápsulas por vía oral de teriflunomida 14 mg una vez al día, respectivamente. Para asegurar el enmascaramiento los pacientes también recibieron un placebo idéntico, correspondiente al otro grupo de tratamiento (diseño con doble simulación).

La duración del tratamiento en cada paciente fue variable en base a cuándo se alcanzaban los criterios de finalización del ensayo. En ambos ensayos, la duración del tratamiento fue una mediana de 85 semanas y el 33% de los pacientes del grupo de ofatumumab frente al 23,2% de los pacientes del grupo de teriflunomida fueron tratados durante más de 96 semanas.

Las características demográficas y basales estaban bien equilibradas en los distintos grupos de tratamiento y en ambos ensayos (ver Tabla 2). La media de edad fue de 38 años, la media de duración de la enfermedad fue de 8,2 años desde la aparición del primer síntoma y la media de la puntuación EDSS fue de 2,9; el 40% de los pacientes no habían sido tratados previamente con un tratamiento modificador de la enfermedad (TME) y el 40% de los pacientes presentaban lesiones en T1 realzadas con gadolinio (Gd) en su RM inicial.

La variable primaria de eficacia de ambos ensayos fue la tasa anualizada de brotes confirmados (TAB) según la EDSS. Las variables de eficacia secundarias claves incluyeron el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento de la discapacidad según la EDSS (confirmado a los 3 meses y a los 6 meses), definido como un aumento en la puntuación EDSS de ≥1,5, ≥1, o ≥0,5 en pacientes con una EDSS inicial de 0, 1 a 5, o ≥5,5, respectivamente. Otras variables secundarias claves incluyeron el número de lesiones en T1 realzadas con Gd por RM y la tasa anualizada de lesiones en T2 nuevas o agrandadas. Las variables secundarias claves relacionadas con la discapacidad se evaluaron en un metaanálisis de datos combinados del Ensayo 1 y el Ensayo 2 de ASCLEPIOS, según se describe en los protocolos de los ensayos.

Tabla 2 Características demográficas y basales

Los resultados de eficacia para ambos ensayos se resumen en la Tabla 3 y la Figura 1.

En ambos ensayos de fase III, ofatumumab comparado con teriflunomida demostró una reducción significativa en la tasa anualizada de brotes del 50,5% y del 58,4%, respectivamente.

El metaanálisis preespecificado de los datos combinados mostró que ofatumumab en comparación con teriflunomida redujo de forma significativa el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada (CDP, por sus siglas en inglés) a los 3 meses en un 34,3% y el riesgo de CDP a los 6 meses en un 32,4% (ver Figura 1).

Ofatumumab en comparación con teriflunomida redujo de forma significativa el número de lesiones en T1 realzadas con Gd en un 95,9% y la tasa de lesiones en T2 nuevas o agrandadas en un 83,5% (los valores representan las reducciones medias para los ensayos combinados).

Se observó un efecto similar de ofatumumab en los resultados claves de eficacia comparado con teriflunomida, en los dos ensayos de fase III en los subgrupos exploratorios definidos por sexo, edad, peso corporal, tratamiento previo para la EM no esteroideo, y discapacidad y actividad de la enfermedad basales.

Tabla 3   Resumen de los resultados claves de los ensayos de fase III en EMR

Figura 1    Tiempo transcurrido hasta la primera CDP a los 3 meses por tratamiento (Ensayo 1 y Ensayo 2 ASCLEPIOS combinados, conjunto de análisis completo)

Mes del ensayo

Número de pacientes en riesgo

Ofatumumab              944              908              878              844              810              784              533              319              176              49              1              0

Teriflunomida              932              901              841              804              756              718              477              297              146              41              1              0

1 Los números que se muestran en las curvas representan las estimaciones de Kaplan-Meier del riesgo del acontecimiento a los 24 meses (marcado por la línea discontinua vertical).

En los ensayos de fase III, la proporción de pacientes con acontecimientos adversos (AAs) (83,6% frente a 84,2%) y los AAs que conllevaron una suspensión del tratamiento (5,7% frente a 5,2%) fueron similares en los grupos ofatumumab y teriflunomida.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kesimpta en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras la administración subcutánea, ofatumumab presenta un perfil de absorción/liberación prolongado (Tmax de 4,3 días) y se absorbe principalmente a través del sistema linfático.

Una administración subcutánea mensual de 20 mg da lugar a una AUCtau media de 483 µg*h/ml y a una Cmax media de 1,43 µg/ml en el estado estacionario.

Distribución

Tras la administración subcutánea repetida de ofatumumab a una dosis de 20 mg, se estimó un volumen de distribución en el estado estacionario de 5,42 litros.

Biotransformación

Ofatumumab es una proteína para la cual se espera que la vía metabólica sea la degradación en péptidos pequeños y aminoácidos por parte de enzimas proteolíticas ampliamente presentes.

Eliminación

Ofatumumab se elimina a través de dos vías: una ruta mediada por la diana que está relacionada con la unión a linfocitos B y otra ruta independiente de la diana mediada por endocitosis no específica seguida de catabolismo intracelular, como ocurre con otras moléculas IgG. Al comienzo del tratamiento, los linfocitos B basales dan lugar a un mayor aclaramiento de ofatumumab mediado por la diana. La administración de ofatumumab da lugar a una depleción potente de linfocitos B resultando en un aclaramiento general reducido.

Tras la administración subcutánea repetida de ofatumumab a una dosis de 20 mg, se estimó que la semivida en el estado estacionario era de 16 días aproximadamente.

Linealidad/No linealidad

Ofatumumab presentó una farmacocinética no lineal relacionada con su aclaramiento decreciente a lo largo del tiempo.

Poblaciones especiales

Adultos mayores de 55 años

No hay estudios de farmacocinética de ofatumumab específicos en pacientes mayores de 55 años debido a la experiencia clínica limitada (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de ofatumumab en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Sexo

En un análisis poblacional de un estudio cruzado, el sexo tuvo un efecto modesto (12%) en el volumen de distribución central de ofatumumab, con valores de Cmax y AUC mayores observados en mujeres (el 48% de los pacientes en este análisis fueron hombres y el 52% fueron mujeres); estos efectos no se consideran clínicamente relevantes y no se recomiendan ajustes de la dosis.

Peso corporal

En base a los resultados de un análisis poblacional entre ensayos, el peso corporal se identificó como una covariable de la exposición (Cmax y AUC) a ofatumumab en los sujetos con EMR. Sin embargo, el peso corporal no afectó a los resultados de eficacia y seguridad evaluados en los ensayos clínicos; por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal

No se han llevado a cabo estudios de ofatumumab específicos en pacientes con insuficiencia renal.

En los ensayos clínicos se incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. Sin embargo, dado que ofatumumab no se excreta por la orina, no se prevé que los pacientes con insuficiencia renal requieran una modificación de la dosis.

Insuficiencia hepática

No se han llevado a cabo estudios de ofatumumab en pacientes con insuficiencia hepática.

Dado que el metabolismo hepático de los anticuerpos monoclonales como ofatumumab es negligible, no se prevé que la insuficiencia hepática influya en su farmacocinética. Por lo tanto, no se prevé que los pacientes con insuficiencia hepática requieran una modificación de la dosis.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas incluyendo variables de farmacología sobre seguridad.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad ni de mutagenicidad con ofatumumab. Dado que ofatumumab es un anticuerpo, no se prevé que interaccione directamente con el ADN.

Los estudios de desarrollo embriofetal (EFD, por sus siglas en inglés) y de desarrollo pre- y posnatal de diseño mejorado (ePPND, por sus siglas en inglés) en monos, mostraron que la exposición a ofatumumab administrado por vía intravenosa durante la gestación no causó toxicidad materna, ni teratogenicidad, ni efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal y pre- y posnatal.

En estos estudios, ofatumumab se detectó en la sangre de los fetos y los lactantes, lo que confirma la transferencia placentaria y la exposición fetal a ofatumumab y su persistencia en el periodo posnatal (vida media prolongada del anticuerpo monoclonal). La exposición al ofatumumab durante la gestación causó una depleción esperada de linfocitos B CD20+ en las hembras gestantes, así como en sus fetos y crías lactantes, que se acompañó de una disminución del peso del bazo (sin correlación histológica) en los fetos y de una menor respuesta inmunitaria humoral frente a hemocianina de lapa (KLH, por sus siglas en inglés) en las crías lactantes a dosis altas. Todos estos cambios fueron reversibles durante el periodo posnatal de 6 meses. En los lactantes se observó mortalidad posnatal temprana a una dosis 160 veces superior a la dosis terapéutica (en base al AUC), probablemente a causa de las infecciones potenciales secundarias a la inmunomodulación. El NOAEL relacionado con la actividad farmacológica del ofatumumab en lactantes en el estudio ePPND, se traduce en un margen de seguridad en base al AUC de al menos 22 veces, cuando se compara la exposición materna al NOAEL con la exposición en humanos a la dosis terapéutica de 20 mg una vez al mes.

En un estudio de fertilidad en monos, las variables de fertilidad en machos y hembras no se vieron afectadas.

L-arginina

Acetato de sodio trihidrato

Cloruro de sodio

Polisorbato 80

Edetato disódico dihidrato

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

Kesimpta 20 mg solución inyectable en jeringa precargada

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

En caso necesario, Kesimpta se puede conservar fuera de la nevera durante un periodo único de hasta 7 días a temperatura ambiente (no superior a 30 °C). Si no se utiliza durante dicho periodo, Kesimpta puede volver a ponerse en la nevera durante un máximo de 7 días.

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Kesimpta 20 mg solución inyectable en pluma precargada

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

En caso necesario, Kesimpta se puede conservar fuera de la nevera durante un periodo único de hasta 7 días a temperatura ambiente (no superior a 30 °C). Si no se utiliza durante dicho periodo, Kesimpta puede volver a ponerse en la nevera durante un máximo de 7 días.

Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Kesimpta 20 mg solución inyectable en jeringa precargada

Kesimpta se suministra en una jeringa de vidrio para un solo uso, equipada con una aguja de acero inoxidable, un tapón del émbolo y un protector de la aguja rígido. La jeringa está ensamblada con un émbolo y un dispositivo de seguridad de la aguja.

Kesimpta está disponible en envases unitarios que contienen 1 jeringa precargada y en envases múltiples que contienen 3 (3 envases de 1) jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Kesimpta 20 mg solución inyectable en pluma precargada

Kesimpta se suministra en una jeringa de vidrio para un solo uso, equipada con una aguja de acero inoxidable, un tapón del émbolo y un protector de la aguja rígido. La jeringa está ensamblada dentro de un autoinyector.

Kesimpta está disponible en envases unitarios que contienen 1 pluma precargada y en envases múltiples que contienen 3 (3 envases de 1) plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Instrucciones para el manejo de la jeringa precargada

La jeringa precargada se debe sacar de la nevera entre 15 y 30 minutos antes de la inyección para permitir que alcance la temperatura ambiente. La jeringa precargada se debe conservar en la caja original hasta el momento de usarla, y no se debe quitar el capuchón de la aguja hasta justo antes de administrar la inyección. Antes de usar, se debe hacer una revisión visual de la solución a través de la ventana de visualización. No se debe usar la jeringa precargada si el líquido contiene partículas visibles o está turbio.

En el prospecto se incluyen instrucciones detalladas para la administración.

Instrucciones para el manejo de la pluma precargada

La pluma precargada se debe sacar de la nevera entre 15 y 30 minutos antes de la inyección para permitir que alcance la temperatura ambiente. La pluma precargada se debe conservar en la caja original hasta el momento de usarla, y no se debe quitar el tapón hasta justo antes de administrar la inyección. Antes de usar, se debe hacer una revisión visual de la solución a través de la ventana de visualización. No se debe usar la pluma precargada si el líquido contiene partículas visibles o está turbio.

En el prospecto se incluyen instrucciones detalladas para la administración.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Ireland Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Ballsbridge

Dublin 4

Irlanda

EU/1/21/1532/001-004

26-marzo-2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.