Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Paxlovid 150 mg + 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película de color rosa contiene 150 mg de nirmatrelvir.

Cada comprimido recubierto con película de color blanco contiene 100 mg de ritonavir.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de color rosa de nirmatrelvir contiene 176 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Nirmatrelvir

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido de color rosa, ovalado, con unas dimensiones de aproximadamente 17,6 mm de largo y 8,6 mm de ancho y grabado con “PFE” en una cara y “3CL” en la otra.

Ritonavir

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido de color blanco a blanquecino, con forma de cápsula, con unas dimensiones de aproximadamente 17,1 mm de largo y 9,1 mm de ancho y grabados con “H” en una cara y “R9” en la otra.

Paxlovid está indicado para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y que tienen un riesgo alto de progresar a COVID-19 grave (ver sección 5.1).

Posología

La dosis recomendada es de 300 mg de nirmatrelvir (dos comprimidos de 150 mg) con 100 mg de ritonavir (un comprimido de 100 mg), tomados todos juntos por vía oral cada 12 horas durante 5 días. Paxlovid se debe administrar lo antes posible tras el diagnóstico de COVID-19 y dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas. Se recomienda completar el tratamiento de 5 días incluso si el paciente requiere hospitalización por COVID-19 grave o crítica después de comenzar el tratamiento con Paxlovid.

Si el paciente olvida una dosis de Paxlovid y está dentro de las 8 horas posteriores a la hora en que lo toma normalmente, el paciente debe tomarla lo antes posible y reanudar la pauta posológica normal. Si el paciente olvida una dosis y han pasado más de 8 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y, en su lugar, debe tomar la siguiente dosis a la hora programada habitual. El paciente no debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (eGRF ≥ 60 ml/min a <90 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (eGRF ≥ 30 a <60 ml/min), la dosis de Paxlovid se debe reducir a nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg cada 12 horas durante 5 días para evitar la sobreexposición (este ajuste de dosis no ha sido evaluado clínicamente). Paxlovid no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal grave (eGRF <30 ml/min, incluyendo pacientes con una insuficiencia renal en fase terminal [ESRD, por sus siglas en ingles] sometidos a hemodiálisis) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Paxlovid en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B). No se recomienda Paxlovid en pacientes con insuficiencia hepática grave. Paxlovid no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑Pugh Clase C) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Tratamiento concomitante con un régimen que contenga ritonavir o cobicistat

No es necesario ajustar la dosis de Paxlovid.

Los pacientes diagnosticados de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) que estén recibiendo un régimen que contenga ritonavir o cobicistat deben continuar su tratamiento según lo indicado.

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Paxlovid en pacientes menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Vía oral.

Nirmatrelvir se debe coadministrar con ritonavir. Si no se coadministra correctamente con ritonavir resultará en unos niveles plasmáticos de este principio activo que serían insuficientes para conseguir el efecto terapéutico deseado.

Paxlovid se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos se deben tragar enteros y no se deben masticar, partir ni triturar, ya que no hay datos disponibles actualmente.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Los medicamentos enumerados a continuación son una guía y no se considera una lista completa de todos los posibles medicamentos que están contraindicados con Paxlovid.

Medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP3A y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se relacionan con reacciones graves o potencialmente mortales.

• Antagonista del receptor adrenérgico Alpha1: alfuzosina.
• Antianginoso: ranolazina.
• Antiarrítmicos: dronedarona, propafenona, quinidina.
• Antineoplásicos: neratinib, venetoclax.
• Medicamentos para la gota: colchicina.
• Antihistamínicos: terfenadina.
• Antipsicóticos/neurolépticos: lurasidona, pimozida, quetiapina.
• Medicamentos para la hiperplasia benigna de próstata: silodosina.
• Medicamentos cardiovasculares: eplerenona, ivabradina.
• Derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina.
• Agentes para la motilidad gastrointestinal: cisaprida.
• Inmunosupresores: voclosporina.
• Agentes modificadores de lípidos:
• • Inhibidores de la HMG-Co-A reductasa: lovastatina, simvastatina.
  • Inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de triglicéridos (PTMT): lomitapida.
• Medicamentos para la migraña: eletriptán.
• Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides: finerenona.
• Antagonistas de opioides: naloxegol.
• Inhibidores de la PDE5: avanafilo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo.
• Sedantes/somníferos: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral y triazolam.
• Antagonistas de los receptores de vasopresina: tolvaptán.

Medicamentos que son inductores potentes del CYP3A, en los que una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir/ritonavir puede estar relacionada con la pérdida potencial de la respuesta virológica y con una posible resistencia.

• Antibióticos: rifampicina, rifapentina.
• Antineoplásicos: apalutamida.
• Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona.
• Potenciadores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística: lumacaftor/ivacaftor.
• Productos de fitoterapia: hierba de san Juan (Hyperycum perforatum).

No se puede comenzar el tratamiento con Paxlovid inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con inductores del CYP3A4 debido al retraso en la compensación del inductor del CYP3A recién interrumpido (ver sección 4.5).

Se debe considerar un enfoque multidisciplinar (p. ej., en el que participen médicos y especialistas en farmacología clínica) para determinar el momento adecuado para el inicio del tratamiento con Paxlovid teniendo en cuenta el retraso en la compensación del inductor del CYP3A recién interrumpido y la necesidad de iniciar el tratamiento con Paxlovid dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas.

Riesgo de reacciones adversas graves debido a interacciones con otros medicamentos

El manejo de las interacciones farmacológicas (DDIs, por sus siglas en inglés) en pacientes con COVID‑19 de alto riesgo que reciben múltiples medicamentos concomitantes puede ser compleja y requiere una comprensión profunda de la naturaleza y la magnitud de la interacción con todos los medicamentos concomitantes. En ciertos pacientes, se debe considerar un enfoque multidisciplinar (p. ej., en el que participen médicos y especialistas en farmacología clínica) para el manejo de las DDIs, especialmente si se suspenden los medicamentos concomitantes, se reduce su dosis o si es necesario vigilar los efectos secundarios.

Efectos de Paxlovid sobre otros medicamentos

El inicio del tratamiento con Paxlovid, un inhibidor del CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por el CYP3A o el inicio del tratamiento con medicamentos metabolizados por el CYP3A en pacientes que ya reciben Paxlovid puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por el CYP3A (ver sección 4.5).

La administración conjunta de Paxlovid con inhibidores de calcineurina e inhibidores de mTOR

Se requiere la consulta de un grupo multidisciplinar (p. ej., en el que participen médicos, especialistas en terapias inmunosupresoras y/o especialistas en farmacología clínica) para manejar la complejidad de esta administración conjunta con un control estrecho y regular de las concentraciones séricas de los inmunosupresores y ajustar la dosis del inmunosupresor de acuerdo con las últimas directrices (ver sección 4.5).

Efectos de otros medicamentos sobre Paxlovid

El inicio del tratamiento con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de Paxlovid, respectivamente.

Estas interacciones pueden dar lugar a:

• Reacciones adversas clínicamente significativas, que pueden dar lugar a acontecimientos graves, potencialmente mortales o mortales debido a una mayor exposición a medicamentos concomitantes.
• Reacciones adversas clínicamente significativas derivadas de una mayor exposición a Paxlovid.
• Pérdida del efecto terapéutico de Paxlovid y posible aparición de resistencia viral.

Ver la tabla 1 para consultar los medicamentos que están contraindicados para su uso concomitante con nirmatrelvir/ritonavir y para consultar las interacciones potencialmente significativas con otros medicamentos (ver sección 4.5). Se debe considerar las interacciones potenciales con otros medicamentos antes y durante el tratamiento con Paxlovid; se deben revisar los medicamentos concomitantes durante el tratamiento con Paxlovid y se debe monitorizar al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con los medicamentos concomitantes.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado anafilaxia, reacciones de hipersensibilidad y reacciones cutáneas graves (incluida la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens‑Johnson) con Paxlovid (ver sección 4.8). Si se producen signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad o anafilaxia clínicamente significativos, interrumpa inmediatamente el tratamiento con Paxlovid e inicie el tratamiento con los medicamentos adecuados o el tratamiento de apoyo.

Insuficiencia renal grave

No hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (incluidos pacientes con ESRD). En base a los datos farmacocinéticos (ver sección 5.2), el uso de Paxlovid en pacientes con insuficiencia renal grave podría dar lugar a una sobreexposición con una potencial toxicidad. No se pudo elaborar ninguna recomendación en términos de ajuste de dosis en esta etapa en espera de una investigación específica. Por lo tanto, Paxlovid no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (eGRF <30 ml/min, incluyendo pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis).

Insuficiencia hepática grave

No se dispone de datos farmacocinéticos ni clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, Paxlovid no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hepatotoxicidad

Se han producido elevaciones de las transaminasas hepáticas, hepatitis clínica e ictericia en pacientes que reciben ritonavir. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Paxlovid a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, anomalías de las enzimas hepáticas o hepatitis.

Elevación de la tensión arterial

Se han notificado casos de hipertensión arterial, generalmente no graves y transitorios, durante el tratamiento con Paxlovid. Se debe prestar especial atención a los pacientes de edad avanzada, incluido el seguimiento regular de la tensión arterial, ya que tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones graves de hipertensión arterial.

Riesgo de desarrollo de resistencia al VIH-1

Debido a que nirmatrelvir y ritonavir se administran conjuntamente, puede haber un riesgo de que el VIH-1 desarrolle una resistencia a los inhibidores de la proteasa del VIH en personas con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada.

Excipientes

Los comprimidos de nirmatrelvir contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Los comprimidos de nirmatrelvir y ritonavir contienen cada uno menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Efecto de otros medicamentos sobre Paxlovid

Nirmatrelvir y ritonavir son sustratos del CYP3A.

La administración concomitante de Paxlovid con medicamentos que inducen el CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y ritonavir y reducir el efecto terapéutico de Paxlovid.

La administración concomitante de Paxlovid con medicamentos que inhiben el CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y ritonavir.

Efectos de Paxlovid sobre otros medicamentos

Medicamentos sustratos del CYP3A4

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) es un inhibidor potente del CYP3A y aumenta las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP3A. Por tanto, está contraindicada la coadministración de nirmatrelvir/ritonavir con medicamentos que dependan en gran medida del CYP3A para su aclaramiento y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (ver tabla 1). La administración concomitante de otros sustratos del CYP3A4 que pueden dar lugar a interacciones potencialmente significativas (ver tabla 1) se debe considerar solo si los beneficios superan los riesgos.

Medicamentos sustratos del CYP2D6

Según los estudios in vitro, ritonavir tiene una alta afinidad por varias isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden de clasificación: CYP3A4 > CYP2D6. La administración concomitante de Paxlovid con sustratos farmacológicos del CYP2D6 puede aumentar la concentración del sustrato del CYP2D6.

Medicamentos sustratos de la glicoproteína‑P

Paxlovid también tiene una alta afinidad por la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe este transportador, por lo que se debe tener precaución en caso de tratamiento concomitante. Se debe hacer un seguimiento estrecho de la seguridad y la eficacia del medicamento y, según proceda, se puede ajustar la reducción de la dosis o evitar el uso concomitante.

Paxlovid puede inducir la glucuronidación y oxidación por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, aumentando así la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías y puede dar lugar a una disminución de la exposición sistémica a dichos medicamentos, lo que podría disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Según los estudios in vitro, existe la posibilidad de que nirmatrelvir inhiba MDR1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes.

Los estudios específicos de interacciones farmacológicas realizados con Paxlovid indican que las interacciones farmacológicas se deben principalmente a ritonavir. Por lo tanto, las interacciones farmacológicas relacionadas con ritonavir son aplicables a Paxlovid.

Los medicamentos enumerados en la tabla 1 son una guía y no se consideran una lista exhaustiva de todos los posibles medicamentos que están contraindicados o pueden interaccionar con nirmatrelvir/ritonavir.

Mujeres en edad fértil

No existen datos sobre el uso de Paxlovid en mujeres embarazadas que permitan dar información sobre el riesgo de presentar problemas en el desarrollo relacionados con el medicamento; las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con Paxlovid y, como medida de precaución, hasta 7 días después de finalizar el tratamiento con Paxlovid.

El uso de ritonavir puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados. Se debe advertir a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales combinados que utilicen un método anticonceptivo alternativo efectivo o un método anticonceptivo de barrera adicional durante el tratamiento con Paxlovid y hasta un ciclo menstrual después de suspender el tratamiento con Paxlovid (ver sección 4.5).

Embarazo

Hay datos limitados relativos el uso de Paxlovid en mujeres embarazadas.

Los datos en animales con nirmatrelvir han mostrado toxicidad para el desarrollo en conejas (pesos corporales fetales más bajos) pero no en ratas (ver sección 5.3).

El gran número de mujeres expuestas a ritonavir durante el embarazo indica que no hay un aumento en la tasa de anomalías congénitas en comparación con las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas poblacionales.

Los datos en animales tratados con ritonavir han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda Paxlovid durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos a menos que su situación clínica requiera tratamiento con Paxlovid.

Lactancia

No hay datos sobre el uso de Paxlovid en mujeres lactantes.

Se desconoce si nirmatrelvir está presente en la leche materna humana o animal, y también se desconocen sus efectos en recién nacidos/ lactantes o sus efectos sobre la producción de leche materna. Los limitados datos publicados han notificado que ritonavir está presente en la leche materna humana. No se dispone de información sobre los efectos de ritonavir en recién nacidos/lactantes o en la producción de leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Paxlovid y, como medida de precaución, hasta 7 días después de finalizar el tratamiento con Paxlovid.

Fertilidad

No hay datos en humanos sobre el efecto de Paxlovid (nirmatrelvir y ritonavir) ni ritonavir sólo en la fertilidad. Ni nirmatrelvir ni ritonavir, evaluados separadamente, causaron efectos sobre la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

Se espera que Paxlovid no tenga influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes notificadas durante el tratamiento con Paxlovid (nirmatrelvir /ritonavir 300 mg/100 mg) fueron disgeusia (4,6 %), diarrea (3,0%), cefalea (1,2 %) y vómitos (1,2 %).

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad del medicamento se basa en las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en las notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas de la tabla 2 se enumeran a continuación según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Estas ADRs también son manifestaciones de una reacción de hipersensibilidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

El tratamiento de la sobredosis con Paxlovid debe consistir en tratamientos de apoyo generales, incluida la vigilancia de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. No existe un antídoto específico para la sobredosis con Paxlovid.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE30.

Mecanismo de acción

Nirmatrelvir es un inhibidor peptidomimético de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), también conocida como proteasa 3C-like (3CLpro) o proteasa nsp5. La inhibición de la Mpro del SARS-CoV-2 hace que la proteína sea incapaz de procesar precursores poliproteicos, lo que impide la replicación viral.

Ritonavir inhibe el metabolismo de nirmatrelvir mediado por el CYP3A, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir.

Actividad antiviral

Nirmatrelvir presentó actividad antiviral contra la infección por SARS-CoV-2 de células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE) diferenciadas, una línea celular epitelial alveolar de pulmón humano primaria (valor EC50 de 61,8 nM y valor EC90 de 181 nM) después de 3 días de exposición al fármaco.

Se evaluó la actividad antiviral de nirmatrelvir frente a las subvariantes de Ómicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 y XBB.1.5 en células Vero E6-TMPRSS2 en presencia de un inhibidor de la gp-P. Nirmatrelvir tuvo un valor de mediana de la EC50 de 83 nM (intervalo: 39-146 nM) frente a las sub-variantes de Ómicron, lo que refleja cambios de ≤1,5 veces el valor de EC50 en relación con el aislado USA-WA1/2020.

Además, se evaluó la actividad antiviral de nirmatrelvir frente a las variantes Alfa, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu y Ómicron BA.1 del SARS-CoV-2 en células Vero E6 con gp-P desactivadas. Nirmatrelvir presentó un valor de mediana de EC50 de 25 nM (intervalo: 16-141 nM). La variante Beta fue la menos susceptible de las analizadas, con un valor de EC50 de 3,7 veces en relación con USA WA1/2020. Las demás variantes presentaron valores de EC50 ≤1,1 veces en relación con USA-WA1/2020.

Resistencia antiviral en cultivos celulares y ensayos bioquímicos

Se han identificado residuos de la Mpro del SARS‑CoV‑2 potencialmente asociados con la resistencia a nirmatrelvir mediante varios métodos, incluyendo la selección de resistencia al SARS‑CoV‑2, las pruebas en virus SARS‑CoV‑2 recombinantes con sustituciones en la Mpro y pruebas bioquímicas con Mpro del SARS‑CoV‑2 recombinante con aminoácidos sustituidos. La tabla 3 indica las sustituciones en la Mpro y las combinaciones de sustituciones en la Mpro que se han observado en SARS‑CoV‑2 seleccionadas por nirmatrelvir en cultivo celular. Las sustituciones individuales en la Mpro se enumeran independientemente de si se produjeron solas o en combinación con otras sustituciones en la Mpro. Se advierte que las sustituciones S301P y T304I en la Mpro se superponen a las posiciones P6 y P3 del sitio de escisión nsp5/nsp6 ubicado en el C-terminal de la Mpro. Las sustituciones en otros sitios de escisión de la Mpro no se han relacionado con la resistencia a nirmatrelvir en cultivos celulares. Se desconoce la importancia clínica de estas sustituciones.

La mayoría de las sustituciones identificadas de aminoácidos de la Mpro sencillas y algunas dobles, que redujeron la susceptibilidad del SARS‑CoV‑2 a nirmatrelvir, dieron lugar a un cambio en la EC50 < 5 veces en comparación con la cepa original de SARS‑CoV‑2. En general, las sustituciones de aminoácidos de la Mpro triples y algunas dobles dieron lugar a cambios en la EC50 > 5 veces respecto a la cepa original del SARS‑CoV‑2. La importancia clínica de estas sustituciones se debe seguir investigando.

Rebote de carga viral

Se observaron rebotes de ARN nasal viral posteriores al tratamiento el día 10 y/o el día 14 en un subconjunto de participantes que recibían Paxlovid y placebo en el estudio EPIC‑HR, independientemente de los síntomas de COVID‑19. La incidencia de rebote viral en el estudio EPIC‑HR se produjo tanto en los participantes tratados con Paxlovid como en los participantes no tratados (placebo), pero con una incidencia numéricamente superior en el grupo de Paxlovid (6,3 % frente al 4,2 %). El rebote viral y la presencia de síntomas de COVID‑19 no se relacionaron con evolución a enfermedad grave, incluida la hospitalización, la muerte o la aparición de resistencia.

Eficacia clínica

La eficacia de Paxlovid se basa en el análisis intermedio y en el análisis final de EPIC-HR, un estudio en fase 2/3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en participantes adultos sintomáticos no hospitalizados con un diagnóstico confirmado por laboratorio de infección por SARS-CoV-2. Los participantes elegibles tenían 18 años de edad o más con al menos 1 de los siguientes factores de riesgo de evolucionar a enfermedad grave: diabetes, sobrepeso (IMC >25 kg/m2), enfermedad pulmonar crónica (incluido el asma), enfermedad renal crónica, fumador en activo, enfermedad inmunosupresora o tratamiento inmunosupresor, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, anemia de células falciformes, trastornos del desarrollo neurológico, cáncer activo, dependencia médica de soporte tecnológico, o con 60 años de edad o más independientemente de las comorbilidades. Se incluyeron en el estudio a los participantes con un inicio de síntomas de COVID-19 de ≤5 días. El estudio excluyó a las personas con antecedentes de infección o vacunación previa por COVID-19.

Los participantes fueron aleatorizados (1:1) para recibir Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) o placebo por vía oral cada 12 horas durante 5 días. La variable primaria de eficacia fue la proporción de participantes con hospitalización relacionada con COVID-19 o muerte por cualquier causa hasta el día 28. El análisis se realizó en el conjunto de análisis por intención de tratar modificado (mITT) (todos los participantes tratados con ≤3 días desde el inicio de los síntomas que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para la COVID-19), el conjunto de análisis por mITT1(todos los participantes tratados en ≤5 días desde el inicio de los síntomas que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para la COVID‑19) y el conjunto de análisis por mITT2 (todos los participantes tratados con inicio de síntomas de ≤5 días).

Un total de 2113 participantes fueron aleatorizados para recibir Paxlovid o placebo. Al inicio del estudio, la media de edad era de 45 años; con un 12 % de participantes con 65 años de edad o más (3 % con 75 años de edad o más); el 51 % eran hombres; el 71 % eran blancos, el 4 % eran negros o afroamericanos, el 15 % eran asiáticos y el 41 % eran hispanos o latinos; el 67 % de los participantes presentaron síntomas ≤3 días antes del inicio del tratamiento del estudio; 80 % tenía un IMC > 25 kg/m2 (36 % un IMC > 30 kg/m2); 11 % tenían diabetes mellitus; menos del 1 % de la población del estudio tenía inmunodeficiencia; el 49 % de los participantes tuvieron serología negativa al inicio del estudio y el 49 % tuvieron serología positiva. La carga viral basal media (DE) fue de 4,71 log10 copias/ml (2,89); el 27 % de los participantes tenían una carga viral inicial de >10^7 (copias/ml); el 6,0 % de los participantes recibieron o se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para la COVID-19 en el momento de la aleatorización y fueron excluidos de los análisis por mITT y mITT1. La variante principal del SARS-CoV-2 en ambos grupos de tratamiento fue Delta (99 %), principalmente subtipo 21J.

Las características demográficas y de enfermedad basales al inicio del estudio se equilibraron entre los grupos de Paxlovid y placebo.

La determinación de la eficacia primaria se basó en un análisis intermedio planificado de 754 participantes en la población mITT. La reducción del riesgo estimada fue de -6,5 % con un IC del 95 % no ajustado de (-9,3 %, -3,7 %) y un IC del 95 % de (-10,92 %, -2,09 %) al ajustar por multiplicidad. El valor p bilateral fue < 0,0001 con un nivel de significación bilateral de 0,002.

La tabla 4 proporciona los resultados de la variable primaria en la población del análisis por mITT1 para el conjunto completo de datos al completar el estudio final.

La reducción de riesgo estimada fue -6,1 % con un IC del 95 % de (-8,2 %, -4,1 %) en los participantes que recibieron dosis dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas y –4,6 % con un IC del 95 % de (-7,4 %, -1,8 %) en el subconjunto mITT1 de participantes que recibieron dosis >3 días desde el inicio de los síntomas.

Se observaron resultados consistentes en las poblaciones de análisis final por mITT y mITT2. Se incluyó a un total de 1318 participantes en la población de análisis por mITT. Las tasas de acontecimientos fueron 5/671 (0,75 %) en el grupo de Paxlovid y 44/647 (6,80 %) en el grupo de placebo.

Los resultados de eficacia para mITT1 fueron consistentes entre los subgrupos de participantes, incluida la edad (≥ 65 años) y el IMC (IMC > 25 e IMC > 30) y diabetes.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Paxlovid en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad por COVID-19 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Se ha estudiado la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir en participantes sanos y en participantes con COVID‑19 de leve a moderada.

Ritonavir se administra con nirmatrelvir como potenciador farmacocinético, lo que da lugar a concentraciones sistémicas más altas y una semivida más larga de nirmatrelvir.

Tras la administración de dosis repetidas de nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg y 500 mg/100 mg dos veces al día, el aumento de la exposición sistémica en el estado estacionario parece ser menor que la dosis proporcional. Las dosis múltiples durante 10 días alcanzaron el estado estacionario el día 2 con una acumulación de aproximadamente el doble. Las exposiciones sistémicas el día 5 fueron similares a las del día 10 para todas las dosis.

Absorción

Después de la administración oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg después de una dosis única, la media geométrica de la Cmáx de nirmatrelvir y el AUCinf en el estado estacionario fue de 2,21 µg/ml y de 23,01 μg*h/ml, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3,00 horas. La media aritmética de la semivida de eliminación terminal fue de 6,1 horas.

Después de la administración oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg después de una dosis única, la media geométrica de la Cmáx y del AUCinf de ritonavir fue de 0,36 µg/ml y de 3,60 μg*h/ml, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3,98 horas. La media aritmética de la semivida de eliminación terminal fue de 6,1 horas.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral

La administración con una comida rica en grasas aumentó la exposición de nirmatrelvir (aproximadamente un aumento del 61 % en la Cmáx media y un aumento del 20 % en el AUCfinal media) respecto a la del ayuno después de la administración de 300 mg de nirmatrelvir (2 comprimidos de 150 mg)/100 mg de ritonavir (1 comprimido de 100 mg).

Distribución

La unión de nirmatrelvir a proteínas en el plasma humano es aproximadamente del 69 %.

La unión de ritonavir a proteínas en el plasma humano es aproximadamente del 98 % al 99 %.

Biotransformación

Los estudios in vitro que evaluaron nirmatrelvir sin ritonavir concomitante indican que nirmatrelvir se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A4. Sin embargo, la administración de nirmatrelvir con ritonavir inhibe el metabolismo de nirmatrelvir. En plasma, la única entidad relacionada con el medicamento observada fue nirmatrelvir inalterado. Se observaron metabolitos oxidativos residuales en las heces y la orina.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que CYP3A es la principal isoforma implicada en el metabolismo de ritonavir, aunque el CYP2D6 también contribuye a la formación del metabolito de oxidación M-2.

Eliminación

La principal vía de eliminación de nirmatrelvir cuando se administró con ritonavir fue la excreción renal del medicamento intacto. Aproximadamente el 49,6 % y el 35,3 % de la dosis administrada de 300 mg de nirmatrelvir se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. nirmatrelvir fue la entidad predominante relacionada con el fármaco excretada junto con pequeñas cantidades de metabolitos generados en reacciones de hidrólisis En el plasma, la única entidad cuantificable relacionada con el fármaco fue el nirmatrelvir inalterado.

Los estudios en humanos con ritonavir radiomarcado demostraron que la eliminación de ritonavir se realizó principalmente a través del sistema hepatobiliar; aproximadamente el 86 % del radiomarcador se recuperó de las heces, parte del cual se espera que sea ritonavir no absorbido.

Poblaciones específicas

Edad y sexo

No se ha evaluado la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir en función de la edad y el sexo.

Grupos raciales o étnicos

La exposición sistémica en los participantes japoneses fue numéricamente más baja, aunque sin diferencias clínicamente significativas, en comparación con la de los participantes occidentales.

Pacientes con insuficiencia renal

En comparación con los controles sanos sin insuficiencia renal, la Cmáx y el AUC de nirmatrelvir en pacientes con insuficiencia renal leve fueron un 30 % y un 24 % mayores, en pacientes con insuficiencia renal moderada fueron un 38 % y un 87 % mayores, y en pacientes con insuficiencia renal grave fue un 48 % y un 204 % superiores, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia hepática

En comparación con los controles sanos sin insuficiencia hepática, la farmacocinética de nirmatrelvir en participantes con insuficiencia hepática moderada no fue significativamente diferente. El cociente de la media geométrica ajustada (IC del 90 %) del AUCinf y la Cmáx de nirmatrelvir que compara la insuficiencia hepática moderada (prueba) con la función hepática normal (referencia) fue del 98,78 % (70,65 %, 138,12 %) y del 101,96 % (74,20 %, 140,11 %), respectivamente.

Nirmatrelvir/ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Estudios de interacción realizados con nirmatrelvir/ritonavir

El CYP3A4 fue el principal factor contribuyente al metabolismo oxidativo de nirmatrelvir cuando nirmatrelvir se probó solo en microsomas hepáticos humanos. Ritonavir es un inhibidor del CYP3A y aumenta las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y de otros fármacos que son metabolizados principalmente por el CYP3A. A pesar de que se administra concomitantemente con ritonavir como potenciador farmacocinético, existe la posibilidad de que inhibidores e inductores potentes alteren la farmacocinética de nirmatrelvir.

Nirmatrelvir no inhibe reversiblemente in vitro a CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 o CYP1A2 a concentraciones clínicamente relevantes. Los resultados del estudio in vitro mostraron que nirmatrelvir puede ser inductor de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se desconoce la relevancia clínica. Basándose en los datos in vitro, nirmatrelvir tiene un bajo potencial para inhibir BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 OCT1 y OCT2. Existe la posibilidad de que nirmatrelvir inhiba MDR1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes.

El efecto sobre la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir se evaluó con itraconazol (un inhibidor del CYP3A) y carbamazepina (un inductor del CYP3A). Los cocientes de prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el AUCinf y la Cmáx de nirmatrelvir fueron del 44,50 % y 56,82 %, respectivamente, tras la administración concomitante de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg con múltiples dosis orales de carbamazepina. Los cocientesde prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el AUCt y la Cmáx de nirmatrelvir fueron del 138,82 % y 118,57 %, respectivamente, cuando se administró de forma concomitante nirmatrelvir/ritonavir junto con dosis múltiples de itraconazol en comparación con nirmatrelvir/ritonavir administrado solo.

El efecto de nirmatrelvir/ritonavir sobre otros medicamentos se evaluó con midazolam (un sustrato del CYP3A) y dabigatrán (un sustrato de la gp‑P). Los cocientesde prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el AUCinf y la Cmáx de midazolam fueron del 1430,02 % y 368,33 %, respectivamente, cuando midazolam se administró de forma concomitante con dosis múltiples de nirmatrelvir/ritonavir en comparación con midazolam administrado solo. Los cocientesde prueba/referencia de las medias geométricas ajustadas para el AUCinf y la Cmáx de dabigatrán fueron del 194,47 % y 233,06 %, respectivamente, tras la administración de dabigatrán con dosis múltiples de nirmatrelvir/ritonavir en comparación con la administración de dabigatrán solo.

No se han realizado estudios de seguridad preclínicos con nirmatrelvir en combinación con ritonavir.

Nirmatrelvir

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad no revelaron ningún riesgo debido a nirmatrelvir. No se observaron efectos adversos en estudios de fertilidad, el desarrollo embriofetal, o en el desarrollo pre y post natal en ratas. Un estudio en conejas preñadas mostró una disminución adversa en el peso corporal fetal, en ausencia de toxicidad materna significativa. Se estimó que la exposición sistémica (AUC24) en conejas a la dosis máxima sin efectos adversos en el peso corporal fetal era aproximadamente 3 veces mayor que la exposición en humanos a la dosis terapéutica recomendada de Paxlovid.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nirmatrelvir.

Ritonavir

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de ritonavir en animales identificaron los principales órganos afectados, como el hígado, la retina, la glándula tiroidea y el riñón. Los cambios hepáticos implicaron componentes hepatocelulares, biliares y fagocíticos, además de elevación de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina y degeneración de la retina en todos los estudios en roedores realizados con ritonavir, pero no se han observado en perros. La evidencia ultraestructural indica que estos cambios retinianos pueden derivar de la fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no revelaron indicios de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos fueron reversibles al interrumpir la administración de ritonavir. La investigación clínica en humanos no ha revelado ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea.

En ratas, se observaron cambios renales que incluyen degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria, y se consideran atribuibles a una enfermedad espontánea específica de la especie. Además, no se observaron anomalías renales clínicamente significativas en los ensayos clínicos.

Los estudios de genotoxicidad no revelaron riesgo debido a ritonavir. Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de ritonavir en ratones y ratas revelaron un potencial tumorigénico específico para estas especies, pero no se consideran de relevancia para los seres humanos. Ritonavir no causó efectos sobre la fertilidad en ratas. La toxicidad para el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, disminución del peso corporal fetal y retrasos en la osificación y cambios viscerales, incluido retraso en el descenso testicular) se produjo principalmente a dosis tóxicas para la madre. La toxicidad para el desarrollo en conejas (embrioletalidad, disminución del tamaño de la camada y disminución del peso corporal fetal) se produjo a una dosis tóxica para la madre.

Comprimidos recubiertos con película de nirmatrelvir

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina

Lactosa monohidrato

Croscarmelosa de sodio

Dióxido de silicio coloidal

Estearil fumarato de sodio

Recubrimiento:

Hidroxipropilmetilcelulosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol (E1521)

Óxido de hierro rojo (E172)

Comprimidos recubiertos con película de Ritonavir

Núcleo del comprimido:

Copovidona

Laurato de sorbitán

Sílice coloidal anhidra (E551)

Hidrogenofosfato de calcio anhidro

Estearil fumarato de sodio

Recubrimiento:

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Talco (E553b)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

No procede.

2 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de aluminio formados por una lámina de OPA/Al/PVC con 30 comprimidos.

Paxlovid se acondiciona en cajas de cartón que contienen 5 blísteres para la dosis diaria con 30 comprimidos.

Cada blíster diario contiene 4 comprimidos de nirmatrelvir y 2 comprimidos de ritonavir para las dosis de la mañana y la noche

Ninguna especial para su eliminación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussels

Bélgica

EU/1/22/1625/001

Fecha de la primera autorización: 28/01/2022.

Fecha de la última renovación: 28/11/2022.

12/2023.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.