Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

Breyanzi 1,1-70 × 106 células/ml / 1,1-70 × 106 células/ml dispersión para perfusión

 

 

Descripción general

 

Breyanzi (lisocabtagén maraleucel) es un producto basado en células autólogas modificadas genéticamente dirigido a CD19 compuesto por linfocitos T CD8+ y CD4+ purificados, en una composición definida, que han sido transducidos ex vivo por separado utilizando un vector lentiviral incompetente para la replicación que expresa un receptor quimérico para el antígeno (CAR, por sus siglas en inglés) anti-CD19 que consta de un dominio de unión de un fragmento variable de cadena sencilla (scFv) derivado de un anticuerpo monoclonal (mAb; FMC63) específico de CD19 murino y una porción del endodominio coestimulador 4-1BB y de los dominios de señalización de la cadena CD3 zeta (ζ) y un receptor del factor de crecimiento epidérmico truncado no funcional (EGFRt).

 

Composición cualitativa y cuantitativa

 

Breyanzi contiene linfocitos T-CAR positivos viables, compuestos por una composición definida de componentes celulares CD8+ y CD4+:

 

Componente celular CD8+

 

Cada vial contiene lisocabtagén maraleucel en una concentración específica para el lote de linfocitos T autólogos modificados genéticamente para expresar un receptor quimérico para el antígeno anti-CD19 (linfocitos T-CAR positivos viables). El medicamento se acondiciona en uno o más viales que contienen una dispersión celular de 5,1-322 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables (1,1-70 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables/ml) suspendidos en una solución de crioconservante.

 

Cada vial contiene 4,6 ml del componente celular CD8+.

 

Componente celular CD4+

 

Cada vial contiene lisocabtagén maraleucel en una concentración específica para el lote de linfocitos T autólogos modificados genéticamente para expresar un receptor quimérico para el antígeno anti-CD19 (linfocitos T-CAR positivos viables). El medicamento se acondiciona en uno o más viales que contienen una dispersión celular de 5,1-322 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables (1,1-70 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables/ml) suspendidos en una solución de crioconservante.

 

Cada vial contiene 4,6 ml del componente celular CD4+.

 

Puede ser necesario más de un vial de cada uno de los componentes celulares CD8+ y/o de CD4+ para obtener la dosis de Breyanzi. El volumen total que se debe administrar y el número de viales necesarios puede ser diferente para cada componente celular.

 

La información cuantitativa de cada componente celular del medicamento, incluido el número de viales (ver sección 6) que se deben administrar, se presenta en el certificado de liberación para perfusión (RfIC) que se puede encontrar dentro de la tapa del recipiente criogénico utilizado para el transporte. El RfIC para cada componente incluye el volumen total que se debe administrar, el número de viales necesarios y el volumen que se debe administrar de cada vial, basándose en la concentración de linfocitos T-CAR positivos viables criopreservados.

 

Excipientes con efecto conocido:

 

Este medicamento contiene 12,5 mg de sodio, 6,5 mg de potasio y 0,35 ml (7,5 % v/v) de dimetilsulfóxido por vial (ver sección 4.4).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Dispersión para perfusión (perfusión).

 

Dispersión de ligeramente opaca a opaca, de incolora a amarillenta o amarillo pardo.

 

 

Breyanzi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG), linfoma de células B de alto grado (LCBAG), linfoma B primario mediastínico de células grandes (LBPM) y linfoma folicular de grado 3B (LF3B) que hayan presentado una recaída en los 12 meses siguientes a la finalización de la quimioinmunoterapia de primera línea o sean refractarios a la misma.

 

Breyanzi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LBDCG, LBPM y LF3B en recaída o refractarios, después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

 

Breyanzi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario, después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

 

Breyanzi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario, después de al menos dos líneas de tratamiento sistémico que incluyan un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

 

 

Breyanzi debe administrarse en un centro de tratamiento cualificado.

 

El tratamiento se debe iniciar bajo la dirección y monitorización de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas y que haya recibido formación para la administración y el control de pacientes tratados con Breyanzi.

 

Antes de la perfusión de Breyanzi, debe estar disponible al menos una dosis de tocilizumab para su uso en caso de síndrome de liberación de citocinas (SLC) y un equipo de asistencia urgente por paciente. El centro de tratamiento debe tener acceso a dosis adicionales de tocilizumab en un plazo de 8 horas después de cada dosis anterior. En el caso excepcional de que no haya tocilizumab debido a un desabastecimiento que figure en el catálogo de desabastecimientos de la Agencia Europea de Medicamentos, se debe disponer de medidas alternativas adecuadas, en vez de tocilizumab, para tratar el SLC antes de la perfusión.

 

Posología

 

Breyanzi está indicado para uso autólogo (ver sección 4.4).

 

El tratamiento consiste en una dosis única para perfusión que contiene una dispersión para perfusión de linfocitos T-CAR positivos viables en uno o más viales.

 

La dosis objetivo es de 100 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables (que consiste en una proporción objetivo de 1:1 de componentes celulares CD4+ y CD8+) dentro de un rango de 44-120 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables. Para más información sobre la dosis, consulte el certificado de liberación para perfusión (RfIC) que se adjunta.

 

La disponibilidad de Breyanzi se debe confirmar antes de iniciar el esquema de quimioterapia reductora del número de linfocitos (quimioterapia de linfodepleción).

 

Se debe volver a evaluar clínicamente a los pacientes antes de la administración de la quimioterapia de linfodepleción y de Breyanzi para asegurarse de que no hay razones para retrasar el tratamiento (ver sección 4.4).

 

Pretratamiento (quimioterapia reductora del número de linfocitos – quimioterapia de linfodepeción) La quimioterapia de linfodepleción con ciclofosfamida 300 mg/m2/día y fludarabina 30 mg/m2/día se debe administrar por vía intravenosa durante tres días. Ver la ficha técnica de fludarabina y ciclofosfamida para obtener información sobre el ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal.

 

Breyanzi se debe administrar de 2 a 7 días después del fin de la quimioterapia de linfodepleción.

 

Si hay un retraso de más de 2 semanas entre la finalización de la quimioterapia de linfodepleción y la perfusión de Breyanzi, el paciente debe ser tratado de nuevo con quimioterapia de linfodepleción antes de recibir la perfusión (ver sección 4.4).

 

Premedicación

Se recomienda administrar premedicación con paracetamol y difenhidramina (25 a 50 mg por vía intravenosa u oral) u otro antihistamínico H1 de 30 a 60 minutos antes de la perfusión de Breyanzi para reducir la posibilidad de una reacción a la perfusión.

 

Se debe evitar el uso profiláctico de corticoesteroides sistémicos, ya que pueden interferir en la actividad de Breyanzi (ver sección 4.4).

 

Vigilancia tras la perfusión

• Se debe vigilar a los pacientes de 2 a 3 veces durante la primera semana tras la perfusión para detectar signos y síntomas de un posible SLC, acontecimientos neurológicos y otras toxicidades. Los médicos deben considerar la hospitalización ante los primeros signos o síntomas de SLC y/o acontecimientos neurológicos.

 

• Después de la primera semana, la frecuencia de monitorización se deja a criterio médico, y debe continuar durante al menos 2 semanas tras la perfusión.

 

• Se ha de informar a los pacientes que deben permanecer en las proximidades de un centro de tratamiento cualificado al menos durante las siguientes 2 semanas desde la perfusión.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC)

No hay experiencia clínica en pacientes con infección activa por el VIH, el VHB o el VHC.

 

Antes de recoger los linfocitos para la fabricación, se deben realizar análisis para la detección del VIH, VHB activo y VHC activo. Para la fabricación no se aceptará material de leucaféresis de pacientes con infección activa por el VIH o el VHC (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤30 ml/min).

 

Pacientes de edad avanzada

No se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Breyanzi en niños y adolescentes menores de 18 años.

 

Forma de administración

Breyanzi se administra por vía intravenosa únicamente.

 

Preparación de Breyanzi

Antes de descongelar los viales, debe confirmarse que los datos identificativos del paciente coinciden con los identificadores únicos del paciente que figuran en la caja de envío, en la caja externa y en el certificado de liberación para perfusión (RfIC). También debe confirmarse el número total de viales que se van a administrar mediante cotejo con la información de la etiqueta específica del paciente que figura en el certificado de liberación para perfusión (RfIC) (ver sección 4.4). En caso de discrepancias entre las etiquetas y los identificadores del paciente, se debe contactar inmediatamente con la compañía.

 

Administración

• NO utilice un filtro reductor del número de leucocitos (de leucodepleción).
• Asegúrese de que tocilizumab o alternativas adecuadas, en el caso excepcional de que no haya tocilizumab debido a un desabastecimiento que figure en el catálogo de desabastecimientos de la Agencia Europea de Medicamentos, y el equipo de emergencia estén disponibles antes de la perfusión y durante el periodo de recuperación.
• Confirme que los datos identificativos del paciente coinciden con los identificadores del paciente que figuran en la etiqueta de la jeringa suministrada en el correspondiente certificado de liberación para perfusión (RfIC).
• Una vez que los componentes de Breyanzi han sido introducidos en las jeringas, proceda a su administración lo antes posible. El tiempo total desde la extracción de Breyanzi del contenedor de almacenamiento de criopreservación hasta la administración al paciente no debe superar las 2 horas.

 

Para obtener instrucciones detalladas sobre la preparación, la administración, las medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental y la eliminación de Breyanzi, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Se deben tener en cuenta las contraindicaciones de la quimioterapia de linfodepleción.

 

 

Trazabilidad

 

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos de terapia celular avanzada. Con objeto de garantizar la trazabilidad, el nombre y el número de lote del producto, así como el nombre del paciente tratado, deben conservarse durante un periodo de 30 años después de la fecha de caducidad del producto.

 

Uso autólogo

 

Breyanzi está destinado exclusivamente a un uso autólogo y no debe administrarse, bajo ninguna circunstancia, a otros pacientes. Breyanzi no debe administrarse si la información de las etiquetas del producto y del certificado de liberación para perfusión (RfIC) no coincide con la identidad del paciente.

 

Motivos para retrasar el tratamiento

 

Debido a los riesgos asociados al tratamiento con Breyanzi, la perfusión se debe posponer si el paciente se encuentra en alguna de las siguientes situaciones:

• Acontecimientos adversos graves sin resolver (especialmente pulmonares, cardiacos o hipotensión), incluidos los de quimioterapias anteriores.
• Infecciones activas no controladas o trastornos inflamatorios.
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa.

 

En caso de retrasar la perfusión de Breyanzi, ver sección 4.2.

 

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

 

Los pacientes tratados con Breyanzi no deben donar sangre, órganos, tejidos, ni células para trasplante.

 

Linfoma del sistema nervioso central (SNC)

 

No hay experiencia del uso de Breyanzi en pacientes con linfoma primario del SNC. La experiencia clínica del uso de Breyanzi para el linfoma secundario del SNC es limitada (ver sección 5.1).

 

Tratamiento previo con una terapia anti-CD19

 

La experiencia clínica del uso de Breyanzi en pacientes expuestos a una terapia previa dirigida a CD19 es limitada (ver sección 5.1). Los datos clínicos disponibles en pacientes negativos para CD19 tratados con Breyanzi son limitados. Los pacientes con estado negativo para CD19 por inmunohistoquímica pueden seguir expresando CD19. Deben tenerse en cuenta los posibles riesgos y beneficios asociados al tratamiento con Breyanzi de los pacientes negativos para CD19.

 

Síndrome de liberación de citocinas

 

Puede producirse SLC, incluyendo reacciones mortales o potencialmente mortales, tras la perfusión de Breyanzi. En el caso de los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el linfoma B de células grandes (LBCG), la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 4 días (rango: 1 a 63 días, con el límite superior debido a la aparición del SLC, sin fiebre, que se notificó en un paciente). En el caso de los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 4 días (rango: 1 a 14 días). En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 6 días (rango: 1 a 17 días). En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 4 días (rango: 1 a 10 días). Menos de la mitad de todos los pacientes tratados con Breyanzi experimentó algún grado de SLC (ver sección 4.8).

 

En los ensayos clínicos, una carga tumoral alta antes de la perfusión de Breyanzi se asoció a una mayor incidencia de SLC.

 

Se utilizó tocilizumab y/o un corticoesteroide para tratar el SLC después de la perfusión de Breyanzi (ver sección 4.8).

 

Monitorización y tratamiento del SLC

El SLC se debe identificar en función del cuadro clínico inicial. Se deben evaluar y tratar otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión en los pacientes.

 

En el centro se debe disponer de al menos una dosis de tocilizumab por paciente antes de la perfusión de Breyanzi. El centro de tratamiento debe tener acceso a dosis adicionales de tocilizumab en un plazo de 8 horas después de cada dosis anterior. En el caso excepcional de que no haya tocilizumab debido a un desabastecimiento que figure en el catálogo de desabastecimientos de la Agencia Europea de Medicamentos, el centro de tratamiento debe disponer de medidas alternativas adecuadas, en vez de tocilizumab, para tratar el SLC. Se debe monitorizar a los pacientes de 2 a 3 veces durante la primera semana tras la perfusión de Breyanzi en el centro de tratamiento cualificado para detectar signos y síntomas de SLC. Después de la primera semana, la frecuencia de monitorización se deja a criterio médico y debe continuar durante al menos 2 semanas tras la perfusión. Se debe informar a los pacientes y a los cuidadores sobre la posible aparición tardía de SLC y recomendarles que soliciten atención médica inmediata, si los pacientes experimentan signos o síntomas de SLC.

 

Al primer signo de SLC, se debe iniciar la administración de tratamiento sintomático, de tocilizumab o de tocilizumab y corticoesteroides, tal y como se indica en la Tabla 1. Breyanzi continúa expandiéndose tras la administración de tocilizumab y corticoesteroides (ver sección 5.2).

 

Se debe monitorizar estrechamente la función cardiaca y orgánica de los pacientes que experimenten SLC hasta la resolución de los síntomas. En los pacientes con SLC grave o potencialmente mortal, se debe considerar la posibilidad de realizar la monitorización y el tratamiento de apoyo en una unidad de cuidados intensivos.

 

Se debe considerar la evaluación de linfohistiocitosis hemofagocítica/síndrome de activación de macrófagos (LHH/SAM) en pacientes con SLC grave o que no responde. El tratamiento de la LHH/SAM se debe administrar según las guías clínicas.

 

Si durante el SLC se sospecha de una toxicidad neurológica concurrente, se debe administrar:

• Corticoesteroides de acuerdo con la intervención más radical en función de los grados de SLC y de toxicidad neurológica de las tablas 1 y 2.
• Tocilizumab en función del grado de SLC de la tabla 1.
• Anticonvulsivos en función del grado de toxicidad neurológica de la tabla 2.

 

Tabla 1.           Guía para la clasificación y el manejo del SLC

Grado del SLCa	Tocilizumab	Corticoesteroidesb
Grado 1 Fiebre	Si han transcurrido 72 horas o más tras la perfusión, el tratamiento será sintomático.   Si han transcurrido menos de 72 horas tras la perfusión, considerar la administración de 8 mg/kg de tocilizumab IV durante 1 hora (sin superar los 800 mg).	Si han transcurrido 72 horas o más tras la perfusión, el tratamiento será sintomático.   Si han transcurrido menos de 72 horas tras la perfusión, considerar la administración de 10 mg de dexametasona IV cada 24 horas.
Grado 2 Los síntomas requieren intervención moderada y responden a ella.   Fiebre, necesidad de oxígeno correspondiente a una fracción de oxígeno inspirado (FiO2) inferior al 40 %, o hipotensión que responde a líquidos o a una dosis baja de un vasopresor, o toxicidad orgánica de Grado 2.	Administrar 8 mg/kg de tocilizumab IV durante 1 hora (sin superar los 800 mg).	Si han transcurrido 72 horas o más tras la perfusión, considerar la administración de 10 mg de dexametasona IV cada 12-24 horas.   Si han transcurrido menos de 72 horas tras la perfusión, administrar 10 mg de dexametasona IV cada 12-24 horas.
	Si no se observa mejoría en un plazo de 24 horas o hay una rápida progresión, repetir tocilizumab y aumentar la dosis y la frecuencia de dexametasona (10-20 mg IV cada 6 a 12 horas).   Si no se observa mejoría o continúa la progresión rápida, aumentar al máximo la dexametasona, cambiar a dosis altas de metilprednisolona 2 mg/kg si es necesario. Después de 2 dosis de tocilizumab, considerar inmunosupresores alternativos. No superar 3 dosis de tocilizumab en 24 horas o 4 dosis en total.
Grado 3 Los síntomas requieren intervención radical y responden a ella.   Fiebre, necesidad de oxígeno correspondiente a una FiO2 igual o superior al 40 %, hipotensión que requiere dosis altas de vasopresores o varios vasopresores, toxicidad orgánica de Grado 3 o elevación de las transaminasas de Grado 4.	De acuerdo al Grado 2.	Administrar 10 mg de dexametasona IV cada 12 horas.
	Si no se observa mejoría en un plazo de 24 horas o hay una rápida progresión del SLC, aumentar la dosis de tocilizumab y el uso de corticoesteroides de acuerdo al Grado 2.
Grado 4 Síntomas potencialmente mortales.   Necesidad de soporte respiratorio, hemodiálisis veno-venosa continua (HDVVC) o toxicidad orgánica de Grado 4 (excepto elevación de las transaminasas)	De acuerdo al Grado 2.	Administrar 20 mg de dexametasona IV cada 6 horas.
	Si no se observa mejoría en un plazo de 24 horas o hay una rápida progresión del SLC, aumentar la dosis de tocilizumab y el uso de corticoesteroides de acuerdo al Grado 2.

a Lee et al 2014.

b Si se inicia el tratamiento con corticoesteroides, continuar durante al menos 3 dosis o hasta la resolución completa de los síntomas y considerar la reducción gradual de los corticoesteroides.

 

Reacciones adversas neurológicas

 

Tras el tratamiento con Breyanzi, se han producido toxicidades neurológicas, incluyendo el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmuno efectoras (ICANS, por sus siglas en inglés), que pueden ser mortales o potencialmente mortales, incluida la toxicidad neurológica concurrente con el SLC, posterior a la resolución del SLC, o en ausencia de SLC. En el caso de los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG, la mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 8 días (rango: 1 a 63 días), en el caso de los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, la mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 9 días (rango: 1 a 66 días) y en el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF, la mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 8 días (rango: 4 a 16 días) y en el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM, la mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 8 días (rango: 1 a 25 días). Los síntomas neurológicos más frecuentes incluyeron encefalopatía, temblor, afasia, delirio, mareo y cefalea (ver sección 4.8).

 

Monitorización y tratamiento de la toxicidad neurológica

Se debe monitorizar a los pacientes de 2 a 3 veces durante la primera semana tras la perfusión en el centro de tratamiento cualificado para detectar signos y síntomas de toxicidad neurológica. Después de la primera semana, la frecuencia de monitorización se deja a criterio médico, y se debe continuar durante al menos 2 semanas tras la perfusión. Se debe informar a los pacientes y a los cuidadores sobre la posible aparición tardía de toxicidades neurológicas y recomendarles que soliciten atención médica inmediata, si los pacientes experimentan signos o síntomas de toxicidades neurológicas.

 

Si se sospecha de toxicidad neurológica, esta se debe tratar de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 2. Se deben descartar otras causas de los síntomas neurológicos, incluidos los acontecimientos vasculares. En caso de toxicidad neurológica grave o potencialmente mortal, se debe administrar tratamiento de soporte en cuidados intensivos.

 

Si durante la toxicidad neurológica se sospecha de un SLC concurrente, se debe administrar:

• Corticoesteroides de acuerdo con la intervención más radical en función de los grados de SLC y de toxicidad neurológica de las tablas 1 y 2.
• Tocilizumab en función del grado de SLC de la tabla 1.
• Anticonvulsivos en función del grado de toxicidad neurológica de la tabla 2.

 

Tabla 2.        Guía para la clasificación y el manejo de la toxicidad neurológica (TN), incluyendo ICANS

Grado de la toxicidad neurológica, incluyendo los síntomas de presentacióna	Corticoesteroides y anticonvulsivos
Grado 1* Leve o asintomática.   o   Puntuación ICE 7-9b   o   Nivel de consciencia disminuidoc: se despierta de forma espontánea.	Iniciar tratamiento farmacológico con anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.   Si han transcurrido 72 horas o más desde la perfusión, observar al paciente.   Si han transcurrido menos de 72 horas tras la perfusión, administrar 10 mg de dexametasona IV cada 12 a 24 horas durante 2-3 días.
Grado 2* Moderada.   o   Puntuación ICE 3-6b   o   Nivel de consciencia disminuidoc: se despierta al oír voces.	Iniciar tratamiento con anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.   Administrar 10 mg de dexametasona IV cada 12 horas durante 2-3 días, o durante más tiempo si los síntomas persisten. Considerar la reducción gradual de la dosis si la exposición total al corticoesteroide es superior a 3 días.   Si no se observa mejoría tras 24 horas o la toxicidad neurológica empeora, aumentar la dosis y/o la frecuencia de administración de dexametasona hasta un máximo de 20 mg IV cada 6 horas.   Si no se observa mejoría después de otras 24 horas, si los síntomas progresan rápidamente o si surgen complicaciones que pongan en peligro la vida del paciente, administrar metilprednisolona (una dosis de carga de 2 mg/kg, seguida de 2 mg/kg divididos en 4 veces al día; reducir gradualmente la dosis en 7 días).
Grado 3* Grave o médicamente significativa, pero no potencialmente mortal de forma inmediata; hospitalización o prolongación de esta; incapacitante.   o   Puntuación ICE 0-2b si la puntuación ICE es 0, pero el paciente responde (por ejemplo, despierto con afasia global) y es capaz de realizar la evaluación.   o   Nivel de consciencia disminuidoc: se despierta solo ante estímulos táctiles,   o convulsionesc, ya sea: cualquier convulsión clínica, focal o generalizada, que remite rápidamente, o cualquier crisis no convulsiva en el EEG que se resuelve con intervención,   o PIC elevadac: edema focal/local en neuroimagen.	Iniciar tratamiento con anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.   Administrar 10 a 20 mg de dexametasona IV cada 8 a 12 horas. Los corticoesteroides no están recomendados para cefaleas aisladas de Grado 3.   Si no se observa mejoría tras 24 horas o la toxicidad neurológica empeora, pasar a metilprednisolona (dosis y frecuencia de acuerdo con el Grado 2).   Si se sospecha edema cerebral, considerar hiperventilación terapéutica y terapia hiperosmolar. Administrar dosis altas de metilprednisolona (1-2 g, repetir cada 24 horas si es necesario; reducción gradual según esté clínicamente indicado) y ciclofosfamida 1,5 g/m2.
Grado 4* Potencialmente mortal.   o   Puntuación ICEb 0   o   Nivel de consciencia disminuidoc, ya sea: el paciente no responde o requiere estímulos táctiles enérgicos o repetidos para reaccionar, o bien estupor o coma,   o convulsionesc, ya sea: convulsión prolongada potencialmente mortal (>5 min), o convulsiones clínicas o eléctricas repetitivas sin retorno a la situación inicial entre ellas,   o hallazgos motoresc: debilidad motora focal profunda como hemiparesia o paraparesia,   o PIC elevada/edema cerebralc, con signos/síntomas como: edema cerebral difuso en neuroimagen, o postura de descerebración o de decorticación, o parálisis del VI par craneal, o papiledema, o tríada de Cushing.	Iniciar tratamiento con anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.   Administrar 20 mg de dexametasona IV cada 6 horas.   Si no se observa mejoría tras 24 horas o la toxicidad neurológica empeora, pasar a metilprednisolona (dosis y frecuencia de acuerdo con el Grado 2).   Si se sospecha edema cerebral, considerar hiperventilación terapéutica y terapia hiperosmolar. Administrar dosis altas de metilprednisolona (1-2 g, repetir cada 24 horas si es necesario; reducción gradual según esté clínicamente indicado) y ciclofosfamida 1,5 g/m2.

EEG = electroencefalograma; ICE = encefalopatía asociada a células inmuno efectoras; PIC = presión intracraneal

*Clasificación por grados según CTCAE del NCI o ASTCT/ICANS.

a El manejo se determina por la reacción adversa más grave que no sea atribuible a ninguna otra causa.

b Si el paciente reacciona y es capaz de realizar la evaluación ICE, evalúe lo siguiente: orientación (sabe el año, el mes, la ciudad, el hospital = 4 puntos); nombramiento (nombra 3 objetos, por ejemplo, señala el reloj, el bolígrafo, el botón = 3 puntos); cumplimiento de instrucciones (por ejemplo, “enséñeme 2 dedos” o “cierre los ojos y saque la lengua” = 1 punto); escritura (capacidad de escribir una frase estándar = 1 punto); y atención (contar hacia atrás desde 100 en intervalos de 10 = 1 punto). Si el paciente no reacciona y no puede realizar la evaluación ICE (ICANS de grado 4) = 0 puntos.

c No atribuible a ninguna otra causa.

 

Infecciones y neutropenia febril

 

Breyanzi no se debe administrar a pacientes con infección activa o trastorno inflamatorio clínicamente significativos. Tras el tratamiento con este medicamento, se han producido infecciones graves, incluso potencialmente mortales o mortales (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección antes y tras la administración y, en su caso, tratar debidamente. Los antimicrobianos profilácticos se deben administrar conforme a las guías clínicas.

 

Tras el tratamiento con Breyanzi, se han observado pacientes con neutropenia febril (ver sección 4.8), la cual puede ser concurrente con un SLC. En caso de neutropenia febril, se debe evaluar la posibilidad de infección y tratar con antibióticos de amplio espectro, líquidos y otros tratamientos complementarios según esté médicamente indicado.

 

Los pacientes tratados con Breyanzi pueden presentar un mayor riesgo de infecciones por COVID-19 graves/mortales. Se debe informar a los pacientes sobre la importancia de las medidas de prevención.

 

Reactivación vírica

 

Puede ocurrir reactivación vírica (p. ej., VHB, herpesvirus humano 6 [HVH-6] y virus John Cunningham [JC]) en pacientes inmunodeprimidos.

 

Las manifestaciones de reactivación vírica pueden complicar y retrasar el diagnóstico y el tratamiento adecuado de los acontecimientos adversos relacionados con los linfocitos T-CAR. Se deben realizar evaluaciones diagnósticas adecuadas para ayudar a diferenciar estas manifestaciones de los acontecimientos adversos relacionados con los linfocitos T-CAR.

 

En los pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra las células B, se puede producir una reactivación del VHB que, en algunos casos, da lugar a hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. En el caso de los pacientes con antecedentes de VHB, se recomienda un tratamiento profiláctico de supresión antiviral para evitar la reactivación del VHB durante y después del tratamiento con Breyanzi (ver sección 5.1).

 

Se ha notificado reactivación del virus JC, que ha derivado en leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), en pacientes tratados con Breyanzi que también recibieron un tratamiento previo con otros medicamentos inmunosupresores. Se han notificado casos con desenlace mortal.

 

Pruebas serológicas

 

Antes de recoger los linfocitos para la fabricación, se deben realizar análisis de detección del VHB, VHC y VIH (ver sección 4.2).

 

Citopenias prolongadas

 

Es posible que los pacientes presenten citopenias durante varias semanas tras la quimioterapia de linfodepleción y Breyanzi (ver sección 4.8). Se deben monitorizar los hemogramas antes y tras la administración de Breyanzi. Las citopenias prolongadas se deben tratar de acuerdo con las guías clínicas.

 

Hipogammaglobulinemia

 

Pueden darse casos de aplasia de células B que dan lugar a hipogammaglobulinemia en pacientes que reciben tratamiento con Breyanzi. Se ha observado con mucha frecuencia hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con Breyanzi (ver sección 4.8). Los niveles de inmunoglobulinas se deben monitorizar tras el tratamiento y tratar conforme a las guías clínicas, incluyendo precauciones frente a infecciones, profilaxis con antibióticos y/o reemplazo de inmunoglobulinas.

 

Neoplasias secundarias incluyendo las de origen en las células T

 

Los pacientes tratados con Breyanzi pueden llegar a desarrollar neoplasias malignas secundarias. Se han notificado neoplasias malignas de células T tras el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas con terapia de células T con CAR dirigida a BCMA o CD19, incluyendo Breyanzi. Se han notificado neoplasias malignas de células T, incluyendo neoplasias CAR-positivas, en el plazo de semanas y hasta varios años después de la administración de una terapia de células T con CAR dirigida a CD19 o BCMA. Se han producido desenlaces mortales. Se debe hacer un seguimiento de por vida de los pacientes para detectar neoplasias malignas secundarias. En caso de aparición de una neoplasia maligna secundaria originada en los linfocitos T, se debe contactar con la compañía para obtener instrucciones sobre la recogida de muestras tumorales para análisis.

 

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

 

Pueden darse casos de SLT en pacientes tratados con terapias CAR T. Para minimizar el riesgo de SLT, los pacientes con ácido úrico elevado o alta carga tumoral deben recibir alopurinol, o una profilaxis alternativa, antes de la perfusión de Breyanzi. Se deben monitorizar los signos y síntomas del SLT y deben tratarse de acuerdo con las guías clínicas.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

La perfusión de Breyanzi puede provocar reacciones alérgicas. Las reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, pueden deberse al dimetilsulfóxido.

 

Transmisión de agentes infecciosos

 

Aunque Breyanzi se somete a pruebas de esterilidad y detección de micoplasmas, existe un riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Por consiguiente, los profesionales sanitarios que administran Breyanzi deben realizar un seguimiento de los pacientes para detectar los signos y síntomas de las infecciones después del tratamiento y tratarlos adecuadamente, según sea necesario.

 

Interferencia con las pruebas virológicas

Debido a los intervalos limitados y cortos en los que la información genética es idéntica entre el vector lentiviral utilizado para crear Breyanzi y el VIH, algunas pruebas de ácidos nucleicos (NAT, por sus siglas en inglés) del VIH pueden dar un resultado falso positivo

 

Trasplante previo de progenitores hematopoyéticos (EICH)

 

No se recomienda que los pacientes sometidos a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos y que presentan EICH aguda o crónica activa reciban el tratamiento debido al posible riesgo de que Breyanzi empeore la EICH.

 

Seguimiento a largo plazo

 

Se espera que se incluyan pacientes en un registro y se les haga un seguimiento para comprender mejor la seguridad y la eficacia a largo plazo de Breyanzi.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene 12,5 mg de sodio por vial, equivalente al 0,6 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Este medicamento contiene 0,2 mmol (o 6,5 mg) de potasio por vial, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con dietas pobres en potasio.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones en seres humanos.

 

Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (AcM anti-EGFR)

 

La persistencia a largo plazo de los linfocitos T-CAR puede verse afectada por el uso posterior de AcM anti-EGFR; sin embargo, la información disponible sobre el uso clínico de AcM anti-EGFR en pacientes tratados con Breyanzi es limitada.

 

Vacunas vivas

 

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas víricas vivas durante o después del tratamiento con Breyanzi. Como medida de precaución, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas durante al menos las 6 semanas antes del inicio de la quimioterapia reductora del número de linfocitos (quimioterapia de linfodepleción), durante el tratamiento con Breyanzi y hasta la recuperación inmunitaria después del tratamiento.

 

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Antes de iniciar el tratamiento con Breyanzi, se debe verificar la ausencia de embarazo en las mujeres en edad fértil mediante una prueba de embarazo.

 

Ver la ficha técnica de fludarabina y ciclofosfamida para obtener información sobre la necesidad de un método anticonceptivo eficaz en los pacientes que reciben quimioterapia de linfodepleción.

 

No hay datos suficientes de exposición para proporcionar una recomendación relativa a la duración de la anticoncepción después del tratamiento con Breyanzi.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de lisocabtagén maraleucel en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en animales para evaluar si lisocabtagén maraleucel puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada (ver sección 5.3).

 

Se desconoce si lisocabtagén maraleucel puede ser transferido al feto. Según su mecanismo de acción, si las células transducidas atraviesan la placenta podrían provocar toxicidad fetal, incluyendo linfocitopenia de células B. Por tanto, no se recomienda utilizar Breyanzi durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Hay que informar a las mujeres embarazadas de los posibles riesgos para el feto. El embarazo tras el tratamiento con Breyanzi se debe consultar con el médico responsable del tratamiento.

 

En los recién nacidos de madres tratadas con Breyanzi se debe considerar la evaluación de los niveles de inmunoglobulinas y de células B.

 

Lactancia

 

Se desconoce si lisocabtagén maraleucel se excreta en la leche materna o se transfiere a los recién nacidos lactantes. Se debe informar a las mujeres en periodo de lactancia de los posibles riesgos para los recién nacidos lactantes.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre los efectos de lisocabtagén maraleucel en la fertilidad.

 

 

La influencia de Breyanzi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

 

Debido a los posibles acontecimientos neurológicos de Breyanzi, incluyendo estado mental alterado o convulsiones, los pacientes que reciban Breyanzi se deben abstener de conducir o utilizar máquinas pesadas o potencialmente peligrosas durante al menos 4 semanas tras la perfusión de Breyanzi, o durante más tiempo según criterio médico.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

LBCG

 

Pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG

Las reacciones adversas descritas en esta sección se observaron en 177 pacientes de 3 estudios agrupados TRANSFORM (BCM-003), PILOT (017006) y TRANSCEND WORLD

(JCAR017-BCM-001, cohorte 2), que recibieron una perfusión de Breyanzi.

 

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado fueron neutropenia (71 %), anemia (45 %), SLC (45 %) y trombocitopenia (43 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron SLC (12 %), neutropenia (3 %), trastornos infecciosos bacterianos (3 %), infección por un patógeno no especificado (3 %), trombocitopenia (2 %), neutropenia febril (2 %), pirexia (2 %), afasia (2 %), cefalea (2 %), estado confusional (2 %), embolia pulmonar (2 %), anemia (1 %), hemorragia del tracto gastrointestinal superior (1 %) y temblor (1 %).

 

Las reacciones adversas de Grado 3 o superior más frecuentes incluyeron neutropenia (68 %), trombocitopenia (33 %), anemia (31 %), linfopenia (17 %), leucopenia (17 %), neutropenia febril (5 %) e infecciones bacterianas (5 %).

 

Pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG

Las reacciones adversas descritas en esta sección se observaron en 384 pacientes de 4 estudios agrupados (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, cohortes 1, 3 y 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] y OUTREACH [017007]), que recibieron una perfusión de Breyanzi.

 

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado fueron neutropenia (68 %), anemia (45 %), SLC (38 %), fatiga (37 %) y trombocitopenia (36 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron SLC (18 %), infección por un patógeno sin especificar (6 %), pirexia (4 %), encefalopatía (4 %), neutropenia febril (4 %) neutropenia (3 %), trombocitopenia (3 %), afasia (3 %), trastornos infecciosos bacterianos (3 %), temblor (3 %), estado confusional (3 %), anemia (2 %) e hipotensión (2 %).

 

Las reacciones adversas de Grado 3 o superior más frecuentes incluyeron neutropenia (64 %), anemia (34 %), trombocitopenia (29 %), leucopenia (25 %), linfopenia (9 %), infección por un patógeno no especificado (8 %) y neutropenia febril (8 %).

 

LF

 

Las reacciones adversas descritas en esta sección se observaron en 130 pacientes del estudio TRANSCEND-FL (FOL-001), que recibieron una perfusión de Breyanzi.

 

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado fueron neutropenia (68 %), SLC (58 %), anemia (40 %), cefalea (29 %), trombocitopenia (29 %) y estreñimiento (21 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron SLC (9 %), afasia (4 %), neutropenia febril (3 %), pirexia (2 %) y temblor (2 %).

 

Las reacciones adversas de Grado 3 o superior más frecuentes incluyeron neutropenia (61 %), leucopenia (12 %), linfopenia (12 %), trombocitopenia (12 %) y anemia (10 %).

 

LCM

 

Las reacciones adversas descritas en esta sección se observaron en 88 pacientes de la cohorte LCM del estudio TRANSCEND [017001] que recibieron una perfusión de Breyanzi.

 

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado fueron SLC (61 %), neutropenia (59 %), anemia (44 %), fatiga (35 %), trombocitopenia (30 %) y cefalea (23 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron SLC (24 %), estado confusional (6 %), pirexia (3 %), cambios en el estado mental (2 %), encefalopatía (2 %), infección del tracto respiratorio superior (2 %) y derrame pleural (2 %).

 

Las reacciones adversas de Grado 3 o superior más frecuentes incluyeron neutropenia (56 %), anemia (38 %), trombocitopenia (25 %), hipofosfatemia (9 %) y leucopenia (7 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en los datos combinados de 7 estudios (TRANSCEND [017001], incluidas las cohortes de LBCG y LCM, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, cohortes 1, 2, 3 y 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] y TRANSCEND-FL [JCAR017-FOL-001]), en 779 pacientes adultos y en los informes poscomercialización que recibieron una dosis de lisocabtagén maraleucel. Las frecuencias de las reacciones adversas de los ensayos clínicos se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por todas las causas, donde una proporción de los acontecimientos de una reacción adversa puede tener otras causas.

 

Las reacciones adversas observadas se muestran a continuación. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 3.         Reacciones adversas al medicamento observadas con Breyanzi

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestacionesa	Muy frecuentes	Infecciones (patógeno no especificado)
	Frecuentes	Trastornos infecciosos bacterianos Trastornos infecciosos víricos Trastornos infecciosos fúngicos
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)	Poco frecuentes	La neoplasia maligna secundaria de células T
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Neutropenia Anemia Trombocitopenia Leucopenia Linfopenia
	Frecuentes	Neutropenia febril Hipofibrinogenemiaw
	Poco frecuentes	Pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Muy frecuentes	Síndrome de liberación de citocinas
	Frecuentes	Hipogammaglobulinemiav
	Poco frecuentes	Linfohistiocitosis hemofagocítica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipofosfatemia
	Poco frecuentes	Síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes	Insomnio
	Frecuentes	Deliriob Ansiedad
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefaleac Encefalopatíad Mareoe Temblorf
	Frecuentes	Afasiag Neuropatía periféricah Alteración visuali Ataxiaj Alteración del gustok Síndrome cerebelosol
	Poco frecuentes	Trastorno cerebrovascularm Crisisn Paresiao Edema cerebral
	Frecuencia no conocida	Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmuno efectoras*
Trastornos cardiacos	Muy frecuentes	Taquicardia
	Frecuentes	Arritmiap
	Poco frecuentes	Miocardiopatía
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Hipotensión
	Frecuentes	Hipertensión Trombosisq
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Tos
	Frecuentes	Disnear Derrame pleural Hipoxia
	Poco frecuentes	Edema pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas Diarrea Estreñimiento Dolor abdominal Vómitos
	Frecuentes	Hemorragia gastrointestinals
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Erupción
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Lesión renal agudat
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga Pirexia Edemau
	Frecuentes	Escalofríos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Reacción asociada a la perfusión

* El acontecimiento no se ha recopilado sistemáticamente en los ensayos clínicos.

a Las infecciones e infestaciones se han agrupado por término de nivel alto de MedDRA.

b El término “delirio” incluye agitación, delirios, desvarío, desorientación, alucinaciones, alucinaciones visuales, irritabilidad y desasosiego.

c El término “cefalea” incluye cefalea, migraña, migraña oftálmica y cefalea sinusal.

d El término “encefalopatía” incluye amnesia, trastorno cognitivo, estado confusional, trastorno de despersonalización/desrealización, nivel de consciencia deprimido, alteración de la atención, encefalopatía, afecto plano, letargo, leucoencefalopatía, pérdida de conocimiento, deterioro de la memoria, deterioro mental, cambios en el estado mental, paranoia, somnolencia y estupor.

e El término “mareo” incluye mareo, mareo postural, presíncope y síncope.

f El término “temblor” incluye temblor esencial, temblor intencional, temblor de reposo y temblor.

g El término “afasia” incluye afasia, habla desorganizada, disartria, disfonía, habla lenta y trastorno del habla.

h El término “neuropatía periférica” incluye polineuropatía desmielinizante, hiperestesia, hipoestesia, hiporreflexia, pérdida de sensibilidad propioceptiva, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica, pérdida sensorial y síndrome del túnel carpiano.

i El término “alteración visual” incluye ceguera, ceguera unilateral, parálisis de la mirada, midriasis, nistagmo, visión borrosa, defecto del campo visual y deterioro visual.

j El término “ataxia” incluye ataxia y alteración de la marcha.

k El término “alteración del gusto” incluye disgeusia y alteración del gusto.

l El término “síndrome cerebeloso” incluye trastorno del equilibrio, disdiadococinesia, disquinesia, dismetría y deterioro de la coordinación mano-ojo.

m El término “trastorno cerebrovascular” incluye infarto cerebral, trombosis del seno venoso cerebral, infarto cerebral embólico, hemorragia intracraneal y ataque isquémico transitorio.

n El término “crisis” incluye crisis y estado epiléptico.

o El término “paresia” incluye parálisis facial, paresia facial y parálisis de las cuerdas vocales.

p El término “arritmia” incluye arritmia, fibrilación auricular, bloque auriculoventricular completo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, taquicardia supraventricular, extrasístoles, extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular.

q El término “trombosis” incluye trombosis venosa profunda, embolia, embolia venosa, embolia pulmonar, trombosis, trombosis de la vena cava, trombosis venosa y trombosis venosa de la extremidad.

r El término “disnea” incluye insuficiencia respiratoria aguda, disnea, disnea de esfuerzo e insuficiencia respiratoria.

s El término “hemorragia gastrointestinal” incluye hemorragia gástrica, hemorragia de úlcera gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematoquecia, hemorragia del tracto gastrointestinal inferior, melena, hemorragia rectal y hemorragia gastrointestinal alta.

t El término “lesión renal aguda” incluye lesión renal aguda, creatinina en sangre aumentada, filtrado glomerular disminuido, fallo renal, insuficiencia renal y lesión renal.

u El término “edema” incluye edema de cara, edema generalizado, edema localizado, edema, edema genital, edema periférico, hinchazón periférica, edema escrotal, hinchazón e hinchazón de cara.

v El término “hipogammaglobulinemia” incluye inmunoglobulina A en sangre disminuida, inmunoglobulina G en sangre disminuida, inmunoglobulina M en sangre disminuida, hipogammaglobulinemia e inmunoglobulinas disminuidas.

w El término “hipofibrinogenemia” incluye fibrinógeno en sangre disminuido e hipofibrinogenemia.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Síndrome de liberación de citocinas

En el caso de los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG, se produjo SLC en el 45 % de los pacientes, de los cuales el 1 % presentó SLC de Grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 4 días (rango: 1 a 63 días, con el límite superior debido a la aparición del SLC, sin fiebre, que se notificó en un paciente) y la mediana de duración del SLC fue de 4 días (rango: 1 a 16 días).

 

Las manifestaciones más frecuentes del SLC fueron pirexia (44 %), hipotensión (12 %), escalofríos (5 %), hipoxia (5 %), taquicardia (4 %), cefalea (3 %) y fatiga (2 %).

 

En los estudios clínicos del LBCG, 42 de 177 (24 %) pacientes recibieron tocilizumab y/o un corticoesteroide para el SLC después de la perfusión de Breyanzi. Dieciocho (10 %) pacientes recibieron solo tocilizumab, 24 (14 %) pacientes recibieron tocilizumab y un corticoesteroide y ningún paciente recibió solo corticoesteroides.

 

En el caso de los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, se produjo SLC en el 38 % de los pacientes, de los cuales el 2 % presentó SLC de Grado 3 o 4 (grave o potencialmente mortal). Entre los pacientes que fallecieron después de recibir Breyanzi, 4 presentaban acontecimientos de SLC activos en el momento de la muerte. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 4 días (rango: 1 a 14 días) y la mediana de duración fue de 5 días (rango: 1 a 17 días).

 

Las manifestaciones más frecuentes del SLC fueron pirexia (38 %), hipotensión (18 %), taquicardia (13 %), escalofríos (9 %) e hipoxia (8 %).

 

En los estudios clínicos del LBCG, 74 de 384 (19 %) pacientes recibieron tocilizumab y/o un corticoesteroide para el SLC después de la perfusión de Breyanzi. Treinta y siete (10 %) pacientes recibieron solo tocilizumab, 29 (8 %) recibieron tocilizumab y un corticoesteroide y 8 (2 %) recibieron solo corticoesteroides.

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF, se produjo SLC en el 58 %, de los cuales el 0,8 % presentó SLC de Grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 6 días (rango: 1 a 17 días) y la mediana de duración del SLC fue de 3 días (rango: 1 a 10 días).

 

Las manifestaciones más frecuentes del SLC fueron pirexia (57 %), hipotensión (14 %), escalofríos (4 %), hipoxia (2 %) y taquicardia (0,8 %).

 

En el estudio clínico sobre LF, 33 de 130 (25 %) pacientes recibieron tocilizumab y/o un corticoesteroide para el SLC después de la perfusión de Breyanzi. Dieciocho (14 %) pacientes recibieron solo tocilizumab, 15 (12 %) pacientes recibieron tocilizumab y un corticoesteroide y ningún paciente recibió solo corticoesteroides. Para más información sobre monitorización y tratamiento, ver sección 4.4.

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM, se produjo SLC en el 61 %, de los cuales el 1 % presentó SLC de Grado 3 o Grado 4. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 4 días (rango: 1 a 10 días) y la mediana de duración del SLC fue de 4 días (rango: 1 a 14 días).

 

Las manifestaciones más frecuentes del SLC fueron pirexia (60 %), hipotensión (22 %), hipoxia (11 %), taquicardia (10 %), escalofríos (8 %), cefalea (8 %), náuseas (3 %) y disnea (2 %).

 

En la cohorte TRANSCEND‑MCL, 24 de 88 (27 %) pacientes recibieron tocilizumab y/o un corticoesteroide para el SLC después de la perfusión de Breyanzi. Quince (17 %) pacientes recibieron solo tocilizumab, 8 (9 %) pacientes recibieron tocilizumab y un corticoesteroide y 1 (1 %) paciente recibió solo corticoesteroides.

 

Para más información sobre monitorización y tratamiento, ver sección 4.4.

 

Reacciones adversas neurológicas

En el caso de los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG, se produjeron toxicidades neurológicas asociadas a los linfocitos T-CAR evaluadas por el investigador en el 18 % de los pacientes que recibieron Breyanzi, incluidas las toxicidades neurológicas de Grado 3 en el 5 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 8 días (rango: 1 a 63 días); el 84 % de todas las toxicidades neurológicas se produjeron dentro de las 2  semanas posteriores a la perfusión de Breyanzi. La mediana de la duración de las toxicidades neurológicas fue de 6 días (rango: 1 a 89 días).

 

Las toxicidades neurológicas más frecuentes fueron encefalopatía (10 %), temblor (8 %), afasia (5 %), mareos (2 %) y cefalea (1 %).

 

En el caso de los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, se produjeron toxicidades neurológicas asociadas a los linfocitos T-CAR evaluadas por el investigador en el 26 % de los pacientes que recibieron Breyanzi, siendo de Grado 3 o de Grado 4 en el 10 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 9 días (rango: 1 a 66 días). El 83 % de todas las toxicidades neurológicas se produjeron dentro de las 2  semanas posteriores a la perfusión de Breyanzi. La mediana de duración de las toxicidades neurológicas fue de 10 días (rango: 1 a 84 días).

 

Las toxicidades neurológicas más frecuentes fueron encefalopatía (18 %), temblor (9 %), afasia (8 %), delirio (7 %), cefalea (4 %), ataxia (3 %) y mareo (3 %). Asimismo, se han observado crisis convulsivas (2 %) y edema cerebral (0,3 %) en los pacientes tratados con Breyanzi.

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF, se produjeron toxicidades neurológicas asociadas a los linfocitos T-CAR evaluadas por el investigador en el 16 % de los pacientes que recibieron Breyanzi, incluidas toxicidades neurológicas de Grado 3 en el 3 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 8 días (rango: 4 a 16 días); el 95 % de todas las toxicidades neurológicas se produjeron dentro de las 2  semanas posteriores a la perfusión de Breyanzi. La mediana de la duración de las toxicidades neurológicas fue de 3 días (rango: 1 a 17 días).

 

Las toxicidades neurológicas más frecuentes fueron temblor (8 %), afasia (8 %), encefalopatía (5 %), delirio (4 %) y cefalea (2 %). Para más información sobre la monitorización y el tratamiento de las toxicidades neurológicas, ver sección 4.4.

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM, se produjeron toxicidades neurológicas asociadas a los linfocitos T‑CAR evaluadas por el investigador en el 31 % de los pacientes que recibieron Breyanzi, incluidas toxicidades neurológicas de Grado 3 o 4 en el 9 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 8 días (rango: 1 a 25 días); el 100 % de todas las toxicidades neurológicas se produjeron en las primeras 8 semanas tras la perfusión de Breyanzi. La mediana de la duración de las toxicidades neurológicas fue de 5 días (rango: 1 a 45 días).

 

Las toxicidades neurológicas más frecuentes fueron encefalopatía (26 %), temblor (7 %), delirio (6 %), afasia (6 %), cefalea (5 %) y mareo (3 %). Se han observado crisis convulsivas (1 %) en los pacientes tratados con Breyanzi.

 

Para más información sobre la monitorización y el tratamiento de las toxicidades neurológicas, ver sección 4.4.

 

Se han notificado casos mortales de ICANS en el ámbito poscomercialización.

 

Neutropenia febril e infecciones

Se ha observado neutropenia febril en un 7 % y un 9 % de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LBCG después de una línea de tratamiento previa y dos o más líneas de tratamiento previas, respectivamente, en el 5 % de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF y en el 6 % de los pacientes después de recibir Breyanzi para el LCM.

 

En el caso de los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG, se produjeron infecciones (de todos los grados) en un 25 % de los pacientes. El 10 % de los pacientes tuvo infecciones de Grado 3 o superior. Se produjeron infecciones de Grado 3 o superior por un patógeno no especificado en un 3 % de los pacientes; se produjeron infecciones bacterianas en un 5 %; y se produjeron infecciones víricas y fúngicas en un 2 % y en ninguno de los pacientes, respectivamente.

 

En el caso de los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, se produjeron infecciones (todos los grados) en un 38 % de los pacientes. El 12 % de los pacientes tuvo infecciones de Grado 3 o superior. Se produjeron infecciones de Grado 3 o superior por un patógeno no especificado en un 8 % de los pacientes; se produjeron infecciones bacterianas en un 4 % de los pacientes; y se produjeron infecciones víricas y fúngicas en un 1 % de los pacientes.

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF, se produjeron infecciones (de todos los grados) en un 20 % de los pacientes. El 5 % de los pacientes tuvo infecciones de Grado 3. Se produjeron infecciones de Grado 3 o superior por un patógeno no especificado en un 4 % de los pacientes; se produjeron infecciones bacterianas en un 2 % de los pacientes; y se produjeron infecciones víricas y fúngicas en un 1 % y en ninguno de los pacientes, respectivamente.

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM, se produjeron infecciones (todos los grados) en un 35 % de los pacientes. El 15 % de los pacientes tuvo infecciones de Grado 3 o superior. Se produjeron infecciones de Grado 3 o superior por un patógeno no especificado en un 6 % de los pacientes; se produjeron infecciones bacterianas en un 5 % de los pacientes; y se produjeron infecciones víricas y fúngicas en un 5 % y en un 1 % de los pacientes, respectivamente.

 

Se han observado infecciones oportunistas (de todos los grados) en un 2 % de los 177 pacientes tratados con Breyanzi que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG, produciéndose infecciones oportunistas de Grado 3 o superior en un 0,6 % de los pacientes. Se han observado infecciones oportunistas (de todos los grados) en un 3 % de los 384 pacientes tratados con Breyanzi que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, produciéndose infecciones oportunistas de Grado 3 o superior en un 1 % de los pacientes. Se han observado infecciones oportunistas (de todos los grados) en un 0,8 % de los 130 pacientes tratados con Breyanzi para el LF, pero no se observaron infecciones oportunistas de Grado 3 o superior. Se han observado infecciones oportunistas (todos los grados) en un 1 % de los 88 pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM; todas fueron de Grado 3 o superior.

 

Se notificaron dos infecciones mortales en los 177 pacientes tratados con Breyanzi que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG. Se notificaron 4 infecciones mortales en los 384 pacientes tratados con Breyanzi que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG entre los estudios agrupados de LBCG. De estas, 1 fue notificada como infección oportunista mortal. No se notificaron infecciones mortales en los 130 pacientes tratados con Breyanzi para el LF. Se notificaron dos casos de infecciones mortales en los 88 pacientes tratados con Breyanzi para el LCM.

 

Para más información sobre la monitorización y el tratamiento, ver sección 4.4.

 

Citopenias prolongadas

En el caso de los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG, tras la administración de Breyanzi, se produjeron citopenias de Grado 3 o superior presentes en el día 35 en el 35 % de los pacientes e incluían trombocitopenia (28 %), neutropenia (26 %) y anemia (9 %).

 

Del total de 177 pacientes tratados en TRANSFORM, PILOT y TRANSCEND WORLD (cohorte 2) que presentaban resultados de laboratorio el día 35 y el día 29, respectivamente, de trombocitopenia de Grado 3-4 (n = 50) o neutropenia de Grado 3-4 (n = 46) o anemia de Grado 3-4 (n = 15), para los que se disponía de resultados de laboratorio de citopenia de seguimiento, la mediana de tiempo (mín., máx.) en días hasta la resolución (citopenia que se recupera hasta el Grado 2 o menor) fue la siguiente: trombocitopenia 32 días (4; 309), neutropenia 32 días (8; 339) y anemia 22 días (4; 64).

 

En el caso de los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, tras la administración de Breyanzi, se produjeron citopenias de Grado 3 o superior presentes en el día 29 en el 38 % de los pacientes e incluían trombocitopenia (31 %), neutropenia (21 %) y anemia (7 %).

 

Del total de 384 pacientes tratados en TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (cohortes 1, 3 y 7), PLATFORM y OUTREACH que presentaban resultados de laboratorio el día 29 de trombocitopenia de Grado 3-4 (n = 117) o neutropenia de Grado 3-4 (n = 80) o anemia de Grado 3-4 (n = 27), para los que se disponía de resultados de laboratorio de citopenia de seguimiento, la mediana de tiempo (mín., máx.) en días hasta la resolución (citopenia que se recupera hasta el Grado 2 o menor) fue la siguiente: trombocitopenia 30 días (2; 329); neutropenia 29 días (3; 337) y anemia 15 días (3; 78).

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF, se produjeron citopenias de Grado 3 o superior presentes el día 29 tras la administración de Breyanzi en el 22 % de los pacientes e incluían trombocitopenia (15 %), neutropenia (15 %) y anemia (5 %). Para más información sobre la monitorización y el tratamiento, ver sección 4.4.

Del total de 130 pacientes tratados en TRANSCEND-FL que presentaban resultados de laboratorio el día 29 de trombocitopenia de Grado 3-4 (n = 19) o neutropenia de Grado 3-4 (n = 20) o anemia de Grado 3-4 (n = 6), para los que se disponía de resultados de laboratorio de citopenia de seguimiento, la mediana de tiempo (mín., máx.) en días hasta la resolución (citopenia que se recupera hasta el Grado 2 o menor) fue la siguiente: trombocitopenia 36 días (16; 694), neutropenia 30 días (5; 110) y anemia 36 días (8; 64).

 

En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM, se produjeron citopenias de Grado 3 o superior presentes el día 29 tras la administración de Breyanzi en el 40 % de los pacientes e incluían trombocitopenia (32 %), neutropenia (24 %) y anemia (5 %).

 

Del total de 88 pacientes tratados en la cohorte TRANSCEND‑MCL que presentaban resultados de laboratorio el día 29 de trombocitopenia de Grado 3‑4 (n = 28) o neutropenia de Grado 3‑4 (n = 21) o anemia de Grado 3‑4 (n = 4), para los que se disponía de resultados de laboratorio de citopenia de seguimiento, la mediana de tiempo (mín., máx.) en días hasta la resolución (citopenia que se recupera hasta el Grado 2 o menor) fue la siguiente: trombocitopenia 30 días (5; 302), neutropenia 30 días (8; 275) y anemia 18 días (9; 32).

 

Para más información sobre la monitorización y el tratamiento, ver sección 4.4.

 

Hipogammaglobulinemia

En el caso de los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG, se produjeron acontecimientos adversos de hipogammaglobulinemia en el 7 % de los pacientes. Para los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para LBCG, se produjeron acontecimientos adversos de hipogammaglobulinemia en el 11 % de los pacientes. En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF, se produjeron acontecimientos adversos de hipogammaglobulinemia en el 2 % de los pacientes. En el caso de los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM, se produjeron acontecimientos adversos de hipogammaglobulinemia en el 7 % de los pacientes. Para más información sobre la monitorización y el tratamiento, ver sección 4.4.

 

Inmunogenicidad

 

Breyanzi tiene el potencial de inducir anticuerpos frente a este medicamento. La inmunogenicidad humoral de Breyanzi se midió mediante la determinación de anticuerpos anti-CAR antes y después de la administración. En los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para el LBCG (TRANSFORM, PILOT y TRANSCEND WORLD, cohorte 2), se detectaron anticuerpos antiterapéuticos preexistentes en el 0,6 % (1/172) de los pacientes, y se detectaron anticuerpos antiterapéuticos inducidos por el tratamiento en el 19 % (32/172) de los pacientes. En los estudios agrupados para los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG (TRANSCEND y TRANSCEND WORLD, cohortes 1 y 3), se detectaron anticuerpos antiterapéuticos preexistentes en el 9 % (29/309) de los pacientes, y se detectaron anticuerpos antiterapéuticos inducidos o potenciados por el tratamiento en el 16 % (48/304) de los pacientes. En los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF (TRANSCEND-FL), se detectaron anticuerpos antiterapéuticos preexistentes en el 1,6 % (2/124) de los pacientes, y se detectaron anticuerpos antiterapéuticos inducidos o potenciados por el tratamiento en el 26,8 % (33/123) de los pacientes. En los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM (TRANSCEND‑MCL), se detectaron anticuerpos antiterapéuticos preexistentes en el 13 % (11/88) de los pacientes, y se detectaron anticuerpos antiterapéuticos inducidos o potenciados por el tratamiento en el 20 % (17/86) de los pacientes. Las relaciones entre el estado de los anticuerpos antiterapéuticos y la eficacia, la seguridad o la farmacocinética no fueron concluyentes debido al número limitado de pacientes con anticuerpos antiterapéuticos en el estudio.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se dispone de datos de los estudios clínicos sobre la sobredosis de Breyanzi.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: otros antineoplásicos; código ATC: L01XL08

 

Mecanismo de acción

 

Breyanzi es una inmunoterapia celular autóloga modificada genéticamente dirigida a CD19 que se administra como una composición definida para reducir la variabilidad en la dosis de linfocitos T CD8+ y CD4+. El CAR está compuesto por un fragmento variable de cadena única (scFv) derivado de un anticuerpo monoclonal murino FMC63, una región bisagra IgG4, un dominio transmembrana CD28, un dominio coestimulador 4-1BB (CD137) y un dominio de activación CD3 zeta. La señalización de CD3 zeta es fundamental para iniciar la activación de los linfocitos T y la actividad antitumoral, mientras que la señalización de 4-1BB (CD137) potencia la expansión y la persistencia de Breyanzi (ver sección 5.2).

 

La unión de CAR a CD19 expresado en la superficie celular de las células B tumorales y normales induce la activación y proliferación de los linfocitos T-CAR, la liberación de citocinas proinflamatorias y la eliminación citotóxica de las células diana.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

TRANSFORM

Se compararon la eficacia y la seguridad de Breyanzi con el tratamiento estándar en un estudio de fase 3, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y multicéntrico, TRANSFORM (BCM-003), en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin de células B grandes primario refractario o en recaída en los 12 meses siguientes al tratamiento inicial, que eran candidatos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TAPH). El tratamiento estándar consistió en inmunoquimioterapia de rescate seguida de quimioterapia a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. El estudio incluyó a pacientes con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) no especificado, linfoma no Hodgkin (LNH) indolente de novo o transformado, linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 con histología de LBDCG (linfoma doble/triple hit [DHL/THL]), linfoma B primario mediastínico de células grandes (LBPM), linfoma B de células grandes rico en linfocitos T/histiocitos o linfoma folicular de grado 3B (LF3B), según la clasificación de la OMS de 2016. El estudio incluyó a pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1, y los pacientes con una afectación secundaria del linfoma en el SNC podían participar en el estudio BCM-003 si el investigador consideraba positiva la relación beneficio/riesgo del paciente concreto.

 

Se eligieron criterios de inclusión y exclusión que garantizaran una función orgánica adecuada, así como los recuentos sanguíneos para el TAPH. El estudio excluyó a los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, alanina aminotransferasa (ALT) >5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40 %, y recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1,0 × 109 células/l y plaquetas <50 × 109 células/l en ausencia de afectación de la médula ósea.

 

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir Breyanzi o el tratamiento estándar. La aleatorización se estratificó según la respuesta al tratamiento de primera línea y el índice pronóstico internacional ajustado a la edad secundario (sAAIPI, por sus siglas en inglés) (0 a 1 frente a 2 a 3). Los pacientes aleatorizados a Breyanzi debían recibir quimioterapia de linfodepleción que consistía en fludarabina 30 mg/m2/día y ciclofosfamida 300 mg/m2/día de forma concomitante durante 3 días, seguida de una perfusión de Breyanzi entre 2 y 7 días después de finalizar la quimioterapia de linfodepleción.

 

En el grupo de Breyanzi, se permitió la quimioterapia puente entre la aféresis y el inicio de la quimioterapia de linfodepleción con 1 ciclo de inmunoquimioterapia (es decir, rituximab, dexametasona, citarabina y cisplatino [R-DHAP], rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido [R-ICE] o rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino [R-GDP]). Todos los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento estándar debían recibir 3 ciclos de inmunoquimioterapia de rescate (es decir, R-DHAP, R-ICE o R-GDP). Los pacientes que respondían (respuesta completa [RC] y respuesta parcial [RP]) después de 3 ciclos debían someterse a quimioterapia a altas dosis y a un TAPH autólogo. Los pacientes que recibían el tratamiento estándar podían recibir Breyanzi si no conseguían una RC o una RP después de 3 ciclos de inmunoquimioterapia de rescate, o presentaban progresión de la enfermedad en cualquier momento, o si el paciente necesitaba iniciar un nuevo tratamiento debido a problemas de eficacia.

 

De los 92 pacientes aleatorizados a Breyanzi, 58 (63 %) recibieron tratamiento antineoplásico para el control de la enfermedad (terapia puente), 89 (97 %) recibieron Breyanzi y 1 (1 %) paciente recibió un producto no conforme. Dos pacientes no recibieron Breyanzi. De estos 2 (2 %) pacientes, 1 (1 %) no recibió Breyanzi debido a un fallo de fabricación y 1 (1%) paciente retiró su consentimiento antes del tratamiento. La mediana de dosis de Breyanzi fue de 99,9 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables (rango: 97 a 103 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables).

 

De los 92 pacientes aleatorizados al tratamiento estándar, 91 (99 %) iniciaron el tratamiento.

Un (1 %) paciente retiró su consentimiento antes de iniciar el tratamiento. Cuarenta y tres (47 %) pacientes completaron el tratamiento de inmunoquimioterapia, la quimioterapia a altas dosis y el TAPH. Cincuenta y ocho (63 %) de los pacientes pasaron a recibir Breyanzi tras fracasar el tratamiento estándar.

 

Los análisis de eficacia se basaron en el conjunto de análisis ITT (n = 184), que se definió como todos los pacientes aleatorizados a un grupo de tratamiento.

 

La mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la disponibilidad del medicamento fue de 26 días (rango: 19 a 84 días), y la mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la perfusión fue de 36 días (rango: 25 a 91 días).

 

En la Tabla 4 se resumen las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el estudio TRANSFORM.

 

Tabla 4.     Características basales demográficas y de la enfermedad en TRANSFORM (conjunto de análisis por intención de tratar [ITT])

Característica	Breyanzi (N = 92)	Tratamiento estándar (N = 92)
Mediana de edad, años (rango) ≥65 a <75 años, n (%) ≥75 años, n (%)	60,0 (20; 74) 36 (39,1) 0	58,0 (26; 75) 23 (25,0) 2 (2,2)
Sexo, n (%) Hombre Mujer	44 (47,8) 48 (52,2)	61 (66,3) 31 (33,7)
Estado funcional de ECOG (en la selección) ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%)	48 (52,2) 44 (47,8)	57 (62,0) 35 (38,0)
Subtipo histológico de la enfermedad, n (%) LBDCG, no especificado LBDCG transformado a partir de un linfoma indolente Linfoma de células B de alto grado LBPM FL3B Linfoma B de células grandes rico en linfocitos T/histiocitos	53 (57,6) 7 (7,6) 22 (23,9) 8 (8,7) 1 (1,1) 1 (1,1)	50 (54,3) 8 (8,7) 21 (22,8) 9 (9,8) 0 4 (4,3)
Quimiorrefractarioa, n (%)	26 (28,3)	18 (19,6)
Refractariob, n (%)	67 (72,8)	70 (76,1)
En recaídac, n (%)	25 (27,2)	22 (23,9)
Afectación del SNC confirmada, n (%)	1 (1,1)	3 (3,3)
Nunca alcanzó una RC con los tratamientos previos, n (%)	62 (67,4)	64 (69,6)

a Se define como quimiorrefractario el que presenta una enfermedad estable (EE) o progresiva (EP) al último régimen de quimioterapia.

b El estado era refractario si un paciente lograba EE, EP, RP o RC con recaída antes de los 3 meses.

c El estado era en recaída si un paciente lograba una RC con recaída en o después de durar al menos 3 meses, pero no más de 12 meses.

 

Este estudio demostró mejorías estadísticamente significativas en la variable primaria de la supervivencia libre de eventos (SLE) y en las variables secundarias clave de la tasa de respuesta completa (RC) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en los pacientes aleatorizados a Breyanzi en comparación con el tratamiento estándar. La eficacia se basó en la SLE determinada por un comité de revisión independiente (CRI) utilizando los criterios de Lugano de 2014. La SLA se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, la enfermedad progresiva, el fallo en alcanzar una RC o una RP a las 9 semanas después de la aleatorización (tras 3 ciclos de inmunoquimioterapia de rescate y 5 semanas después de la perfusión de Breyanzi) o el inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico debido a problemas de eficacia, lo que ocurriera primero. En un análisis intermedio preespecificado al 80 % de la fracción de información con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 6,2 meses (intervalo de 0,9 a 20 meses), Breyanzi demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SLE en comparación con el grupo de tratamiento estándar (HR = 0,349 [IC del 95 %: 0,229; 0,530], valor p unilateral <0,0001). El valor p se comparó con 0,012 del valor alfa asignado para el análisis intermedio preespecificado.

 

Breyanzi demostró una mejoría en comparación con el tratamiento estándar en el LBDCG (n = 60, HR: 0,357 [IC del 95 %: 0,204; 0,625]) y en el LCBAG (n = 22, HR: 0,413 [IC del 95 %: 0,189; 0,904]).

 

Los resultados del análisis final (que se muestran en la Tabla 5 y la Figura 1), con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 33,86meses (intervalo de 0,9 a 53,0  meses), fueron coherentes tanto con el análisis intermedio como con el análisis principal.

 

Tabla 5.       Ensayo TRANSFORM: tasa de respuesta, supervivencia libre de eventos, supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con LBCG en recaída o refractario (conjunto de análisis ITT)

Resultadoa	Grupo de Breyanzi (N = 92)	Grupo de tratamiento estándar (N = 92)
Supervivencia libre de eventos, (meses)
Número de acontecimientos n, (%)	48 (52,2)	73 (79,3)
Mediana [IC del 95 %]b	29,5 (9,5; NA)	2,4 (2,2; 4,9)
Hazard ratio [IC del 95 %]c	0,375 [0,259; 0,542]
Tasa de respuesta completa
n (%)	68 (73,9)	40 (43,5)
Bilateral [IC del 95 %]	[63,7; 82,5]	[33,2; 54,2]
Supervivencia libre de progresión, (meses)
Número de acontecimientos n, (%)	41 (44,6)	54 (58,7)
Mediana [IC del 95 %]b	NA (12,6; NA)	6,2 (4,3; 8,6)
Hazard ratio [IC del 95 %]c	0,422 [0,279; 0,639]
Supervivencia global (SG), (meses)
Número de acontecimientos n, (%)	34 (37,0)	42 (45,7)
Mediana [IC del 95 %]b	NA (42,8; NA)	NA (18,2; NA)
Hazard ratio [IC del 95 %]c	0,757 [0,481; 1,191]

NA = no alcanzada; IC = intervalo de confianza.

a De acuerdo con los criterios de Lugano 2014, evaluado por el CRI.

b Estimación de Kaplan-Meier.

c Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

d Fórmula de Greenwood.

De los 92 pacientes del grupo de Breyanzi, 80 (68 RC,12 RP) presentaron una respuesta con una tasa de respuesta global del 87 %.

 

Figura 1.              Gráfico de Kaplan‑Meier de la supervivencia libre de eventos basada en la evaluación del CRI (conjunto de análisis ITT)

 

Cohorte TRANSCEND‑LBCLSe evaluaron la eficacia y la seguridad de Breyanzi en un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo grupo, TRANSCEND (017001), en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B agresivo en recaída o refractario (R/R). Los pacientes elegibles tenían ≥18 años y presentaban LBDCG R/R no especificado, según la clasificación de la OMS 2008, incluidos LBDCG derivado de linfoma indolente (transformado a partir de linfoma folicular, linfoma de zona marginal, leucemia linfocítica crónica/leucemia linfocítica pequeña, macroglobulinemia de Waldenström u otros), linfoma de células B de alto grado, linfoma B primario mediastínico de células grandes (LBPM) y linfoma folicular de grado 3B (LF3B), que habían recibido al menos 2 líneas de tratamiento o después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Los pacientes con otros subtipos de LBDCG no fueron incluidos en el ensayo y no se ha establecido la relación beneficio-riesgo. El ensayo incluyó a pacientes con un estado funcional ECOG ≤2, un trasplante autólogo y/o alogénico previo de progenitores hematopoyéticos y una afectación secundaria del linfoma en el SNC. Los pacientes que recibieron una terapia previa dirigida a CD19 fueron elegibles, siempre que se confirmara la positividad de CD19 en una biopsia del tumor en cualquier momento después de la terapia dirigida a CD19. El ensayo excluyó a los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, alanina aminotransferasa >5 veces el límite superior de la normalidad o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 %.

 

No había ningún requisito mínimo en cuanto a los recuentos sanguíneos; los pacientes eran elegibles para el reclutamiento si el investigador consideraba que tenían una función de la médula ósea adecuada para recibir quimioterapia de linfodepleción. Ver Tabla 6 para las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad.

 

El tratamiento consistió en quimioterapia de linfodepleción, fludarabina 30 mg/m2/día y ciclofosfamida 300 mg/m2/día durante 3 días, seguida de Breyanzi entre 2 y 7 días después.

 

Se permitió la administración de tratamientos antineoplásicos para el control de la enfermedad (terapia puente) entre la aféresis y la linfodepleción. De los 229 pacientes tratados con Breyanzi, 137 (60 %) recibieron tratamiento antineoplásico para el control de la enfermedad; el tipo y la duración de la terapia puente se dejó a criterio del investigador.

 

La mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la disponibilidad del producto fue de 24 días (rango: 17 a 51 días). Además, la mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la perfusión fue de 38,5 días (rango: 27 a 156 días).

 

De los 298 pacientes que se sometieron a leucaféresis para los que se había elaborado Breyanzi en el rango de dosis de 44-120 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables, 229 (77 %) recibieron Breyanzi y 69 (23%) no lo recibieron. De estos 69 pacientes, se produjeron 27 (39%) fracasos de fabricación, incluidos 2 pacientes que no recibieron Breyanzi y 25 pacientes que recibieron tratamiento con un producto en investigación que no cumplía las especificaciones de liberación. Otros 42 (61%) pacientes no fueron tratados con Breyanzi, siendo las razones más frecuentes la muerte (n = 29) o las complicaciones de la enfermedad (n = 6). Entre los pacientes tratados dentro del rango de 44-120 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables, la mediana de dosis de Breyanzi fue de 87 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables.

 

El número de pacientes evaluables para la eficacia fue de 216 (conjunto de eficacia). Trece pacientes no fueron evaluables para la eficacia, incluidos 10 pacientes que no tenían una enfermedad basal positiva a la tomografía por emisión de positrones (PET+, por sus siglas en inglés), o la confirmación de la enfermedad PET+ después del tratamiento antineoplásico para el control de la enfermedad por el CRI, y 3 por otras razones.

 

En la Tabla 6 se resumen las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el estudio TRANSCEND.

 

Tabla 6.      Características basales demográficas y de la enfermedad en TRANSCEND

Característica	Todos sometidos a leucaféresis (N = 298)	Tratados con Breyanzi (N = 229)
Mediana de edad, años (rango) ≥65 años n (%) ≥75 años, n (%)	62,0 (18; 82) 116 (38,9) 25 (8,4)	62,0 (18; 82) 89 (38,9) 19 (8,3)
Sexo, n (%) Hombre Mujer	197 (66,1) 101 (33,9)	153 (66,8) 76 (33,2)
TAPH previo, n (%) TAPH autólogo TAPH alogénico	106 (35,6) 100 (33,6) 11 (3,7)	87 (38,0) 84 (36,7) 8 (3,5)
Estado funcional de ECOG (en la selección) ECOG 0-1, n (%) ECOG 2, n (%)	290 (97,3) 8 (2,7)	225 (98,3) 4 (1,7)
Subtipo histológico de la enfermedad, n (%) LBDCG, no especificado LBDCG transformado a partir de un linfoma indolente Linfoma de células B de alto gradoa LBPM FL3B	142 (47,7) 87 (29,2) 48 (16,1) 15 (5,0) 6 (2,0)	117 (51,1) 60 (26,2) 33 (14,4) 15 (6,6) 4 (1,7)
Mediana de número de tratamientos previos (rango)	3 (1-12)	3 (1-8)
Quimiorrefractariob, n (%)	212 (71,1)	160 (69,9)
Refractarioc, n (%)	246 (82,6)	186 (81,2)
En recaídad, n (%)	52 (17,4)	43 (18,8)
Linfoma secundario del SNC en el momento de la perfusión de Breyanzi, n (%)	7 (2,3)	6 (2,6)
Nunca alcanzó una RC con los tratamientos previos, n (%)	141 (47,3)	103 (45,0)

a Reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 con histología de LBDCG.

b Se define como quimiorrefractario el que presenta una enfermedad estable (EE) o progresiva (EP) al último régimen de quimioterapia o recae <12 meses después del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

c El estado era refractario si un paciente lograba menos de una respuesta completa (RC) al último tratamiento previo.

d El estado era en recaída si un paciente lograba una RC al último tratamiento previo.

 

La eficacia se evaluó sobre la base de la variable primaria, la tasa de respuesta global (TRG), y de las variables secundarias, que incluían la tasa de RC, la duración de la respuesta (DdR) determinada por un CRI (Tabla 7 y Figura 2). La mediana de tiempo de seguimiento en el ensayo fue de 20,5 meses (rango: 0,2 a 60,9 meses).

 

Tabla 7.     Ensayo TRANSCEND: tasa de respuesta, duración de la respuesta (evaluación del CRI)

	Todos sometidos a leucaféresis (N = 298)	Conjunto de eficacia (N = 216)
Tasa de respuesta globala, n (%) [IC del 95 %]	179 (60,1) [54,3; 65,7]	157 (72,7) [66,2; 78,5]
Respuesta completa, n (%) [IC del 95 %]	128 (43,0) [37,3; 48,8]	115 (53,2) [46,4; 60,0]
Respuesta parcial, n (%) [IC del 95 %]	51 (17,1) [13,0; 21,9]	42 (19,4) [14,4; 25,4]
Duración de la respuesta (DdR)a,b (meses) Mediana [IC del 95 %]c Rango	n = 179 16,8 [8,0; NA] 0,0; 34,3+	n = 157 20,5 [8,2; NA] 0,0; 34,3+
DdR si mejor respuesta es RCa,b (meses) Mediana [IC del 95 %]c Rango	n = 128 26,1 [23,1; NA] 0,0; 34,3+	n = 115 26,1 [23,1; NA] 0,0; 34,3+

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; CRI = comité de revisión independiente; KM = Kaplan-Meier; NA = no alcanzada

a De acuerdo con los criterios de Lugano 2014, evaluada por el CRI.

b Las muertes ocurridas tras iniciar el tratamiento antineoplásico se consideraron como acontecimientos.

c Se utilizó el método de KM para obtener el IC del 95 % bilateral.

+ En curso.

 

La mediana de tiempo hasta la respuesta (RC o respuesta parcial [RP]) fue de 1,0 mes (rango: 0,7 a 8,9 meses). La mediana de tiempo hasta la RC fue de 1,0 mes (rango: 0,8 a 12,5 meses). La duración de la respuesta fue mayor en los pacientes que lograron una RC, en comparación con los pacientes con una mejor respuesta de RP.

 

En el ensayo TRANSCEND se trató a seis pacientes con linfoma secundario del SNC y fueron evaluables para la eficacia. Tres de estos seis pacientes lograron una RC; 2 de 3 pacientes tuvieron remisiones duraderas de 23 meses que seguían en curso al finalizar el ensayo. El perfil de seguridad de estos pacientes con linfoma secundario del SNC fue consistente con el observado en la población general.

 

En el conjunto de eficacia, los resultados de TRG en LBPM y LF3B fueron del 79 % (11/14 pacientes) y del 100 % (4/4 pacientes), respectivamente. Las tasas de RC fueron del 50 % para LBPM y del 100 % para LF3B. El perfil de seguridad fue consistente en estos subtipos.

 

En el conjunto de eficacia, los resultados de TRG en los pacientes con LBDCG transformado (t) a partir de un linfoma indolente previo de LF, linfoma de zona marginal (LZM), leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP) y macroglobulinemia de Waldenström (MW) fueron del 86 % (38/44 pacientes), 43 % (3/7 pacientes), 50 % (2/4 pacientes) y 50 % (1/2 pacientes), respectivamente. Las tasas de RC fueron del 61,4 % para el tLF, el 29 % para el tLZM, el 25 % para el tLLC/LLP (síndrome de Richter) y el 0 % para la MW, respectivamente. El perfil de seguridad fue consistente en estos subtipos. Se observaron remisiones duraderas (es decir, DdR ≥12 meses) en los pacientes con tLF y tLZM; sin embargo, la experiencia en los pacientes con tLLC/LLP (4 pacientes) y tMW (2 pacientes) en los que se observaron DdR máximas de 2 y 5,3 meses, respectivamente, es muy limitada. El perfil de seguridad fue consistente en estos subtipos.

 

En los ensayos clínicos de Breyanzi, 89 (39 %) de los 229 pacientes de TRANSCEND tenían 65 años o mayores y 19 (8 %) tenían 75 años o mayores. La seguridad o eficacia de Breyanzi observada entre estos pacientes y los más jóvenes fue similar.

 

Once pacientes recibieron una terapia previa dirigida a CD19 y presentaron resultados de eficacia y seguridad similares a los de la población general. Todos los pacientes presentaban expresión de CD19 antes de la perfusión de Breyanzi.

 

La experiencia del uso de Breyanzi es limitada en pacientes con un estado funcional de ECOG de 2 antes de la aféresis (4 pacientes) y un trasplante alogénico previo de progenitores hematopoyéticos (8 pacientes).

 

Entre los 229 pacientes tratados con Breyanzi, la mayoría de los pacientes (n = 209) recibieron Breyanzi dentro del rango de relación recomendado de CD4:CD8 de 0,8 a 1,2. La experiencia del uso de Breyanzi es limitada fuera de este rango de relación de CD4:CD8 (n = 19 por encima de 1,2 y n = 1 por debajo de 0,8), lo que limita la interpretación de los datos en este subgrupo.

 

De los 115 pacientes que alcanzaron la RC, 82 (71 %) presentaron una remisión que duró al menos 6 meses y 74 (64 %) presentaron una remisión que duró al menos 12 meses.

 

Figura 2.     Duración de la respuesta para los respondedores según la evaluación del CRI,   TRANSCEND conjunto de eficacia

 

 

RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial.

Las muertes ocurridas tras iniciar el tratamiento antineoplásico se consideraron como acontecimientos.

 

Once pacientes con antecedentes de hepatitis B o hepatitis C fueron tratados con Breyanzi sin que se produjera una reactivación de la hepatitis, mientras recibían un tratamiento antiviral supresor de acuerdo con las guías clínicas (ver sección 4.4).

 

TRANSCEND WORLD

TRANSCEND WORLD es un ensayo en curso de fase 2, multicéntrico y de un solo grupo. El objetivo de la cohorte 1 es proporcionar experiencia clínica con Breyanzi en Europa para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B de células grandes 3L+, definido como LBDCG R/R (LBDCG no especificado [de novo], LF transformado), linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 con histología de LBDCG y LF3B según la clasificación de la OMS 2016.

Los pacientes tratados previamente con una terapia dirigida a CD19 fueron excluidos. Ver la Tabla 8 a continuación para conocer las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad.

 

Tabla 8.     Características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad en TRANSCEND WORLD (cohorte 1)

Característica	Todos sometidos a leucaféresis (N = 45)	Tratados con Breyanzi (N = 36)
Mediana de edad, años (rango) ≥65 años n (%) ≥75 años, n (%)	64,0 (26; 73) 19 (42,2) 0	61,5 (26,0; 72,0) 14 (38,9) 0
Sexo, n (%) Hombre Mujer	30 (66,7) 15 (33,3)	25 (69,4) 11 (30,6)
TAPH previo, n (%) TAPH autólogo TAPH alogénico	14 (31,1) 14 (31,1) 0	12 (33,3) 12 (33,3) 0
Estado funcional de ECOG (en la selección) ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) ECOG 2, n (%)	26 (57,8) 18 (40,0) 1 (2,2)	19 (52,8) 16 (44,4) 1 (2,8)
Subtipo histológico de la enfermedad, n (%) LBDCG, no especificado Linfoma de células B de alto gradoa LBPM FL3B	36 (80,0) 7 (15,6) 0 2 (4,4)	31 (86,1) 4 (11,1) 0 1 (2,8)
Quimiorrefractariob, n (%)	37 (82,2)	29 (80,6)
Refractarioc, n (%)	36 (80,0)	28 (77,8)
En recaídad, n (%)	9 (20,0)	8 (22,2)

a Reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 con histología de LBDCG.

b Se define como quimiorrefractario el que presenta una enfermedad estable (EE) o progresiva (EP) al último régimen de quimioterapia o recae <12 meses después del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

c El estado era refractario si un paciente lograba menos de una respuesta completa (RC) al último tratamiento previo.

d El estado era en recaída si un paciente lograba una RC al último tratamiento previo.

 

En el momento del análisis final, 45 pacientes de la cohorte 1 se habían sometido a leucaféresis y 36 pacientes habían sido tratados con Breyanzi, con una mediana de tiempo de seguimiento de 15,8 meses. La mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la disponibilidad del producto fue de 29 días (rango: 24 a 38 días). En el grupo tratado con Breyanzi, la TRG fue del 61,1 % (IC del 95 %: 43,5-76,9), y la tasa de RC fue del 33,3 % (IC del 95 %: 18,6-51,0). La carga de la enfermedad y las características demográficas basales eran indicativas de las características avanzadas y agresivas de la enfermedad. El perfil de seguridad de Breyanzi fue consistente con la población general de seguridad agrupada. Ver sección 4.8 para las reacciones adversas al medicamento asociadas a lisocabtagén maraleucel.

 

TRANSCEND-FL

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de Breyanzi en un estudio de fase 2, abierto, multicéntrico y de un solo grupo (TRANSCEND-FL) en pacientes adultos con LF en recaída o refractario de grado 1, 2 y 3A después de dos o más líneas de tratamiento sistémico. El estudio incluyó a pacientes con un estado funcional ECOG ≤1. El estudio excluyó a los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, alanina aminotransferasa >5 veces el límite superior de la normalidad o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40 %. No había ningún umbral preespecificado en cuanto a los recuentos sanguíneos; los pacientes eran elegibles para el reclutamiento si el investigador consideraba que tenían una función de la médula ósea adecuada para recibir quimioterapia de linfodepleción.

 

El tratamiento consistió en quimioterapia de linfodepleción, fludarabina 30 mg/m2/día y ciclofosfamida 300 mg/m2/día durante 3 días, seguida de Breyanzi entre 2 y 7 días después. La mediana de dosis de Breyanzi fue de 100 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables (rango: 93,4 a 109,2 × 106 linfocitos T-CAR positivos viables).

 

Se permitió la administración de tratamientos antineoplásicos para el control de la enfermedad (terapia puente) entre la aféresis y la linfodepleción. De los 107 pacientes tratados con Breyanzi, 44 (41 %) recibieron tratamiento antineoplásico para el control de la enfermedad a criterio del investigador.

 

De los 114 pacientes que se sometieron a leucaféresis, 107 (93,8 %) pacientes recibieron Breyanzi y 4 (3,5 %) recibieron un producto no conforme. Tres (2,7 %) pacientes no recibieron Breyanzi por los siguientes motivos: 1 (0,9 %) paciente por un acontecimiento adverso, 1 (0,9 %) paciente no cumplía los requisitos del estudio y 1 (0,9 %) paciente por otros motivos.

 

El número de pacientes evaluables para la eficacia fue de 103 (conjunto de eficacia). Cuatro pacientes no fueron evaluables para la eficacia, puesto que no tenían una enfermedad con PET positivo basal, o confirmación de la enfermedad con PET positivo después del tratamiento antineoplásico para el control de la enfermedad evaluada por el CRI.

 

La mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la disponibilidad del medicamento fue de 29 días (rango: 20 a 55 días), y la mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la perfusión fue de 50 días (rango: 31 a 313 días).

 

Tabla 9.     Características basales demográficas y de la enfermedad en TRANSCEND-FL

Característica	Todos sometidos a leucaféresis (N = 45)	Tratados con Breyanzi (N = 36)
Mediana de edad, años (rango) ≥65 a <75 años n (%) ≥75 años, n (%)	62,0 (23; 80) 36 (31,6) 10 (8,8)	62,0 (23; 80) 32 (29,9) 10 (9,3)
Sexo masculino n (%)	72 (63,2)	66 (61,7)
TAPH previo, n (%) TAPH autólogo	34 (29,8)	33 (30,8)
Puntuación FLIPI alta (3-5), n (%)	66 (57,9)	61 (57,0)
Enfermedad en estadio III-IV en la selección, n (%)	102 (89,4)	95 (88,7)
Estado funcional de ECOG (en la selección) ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%)	68 (59,6) 46 (40,4)	65 (60,7) 42 (39,3)
Doble refractario, n (%)	74 (64,9)	69 (64,5)
Progresión en el transcurso de 24 meses desde el tratamiento de primera línea con un anti-CD20 y un alquilante, n (%) Sí No No estimable	63 (55,3) 50 (43,9) 1 (0,9)	58 (54,2) 48 (44,9) 1 (0,9)
Mediana de número de tratamientos sistémicos previos (rango)	3 (2; 10)	3 (2; 10)

 

La eficacia se basó en la tasa de respuesta global (TRG), definida como el porcentaje de pacientes con una mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) después de la perfusión de Breyanzi, según lo determinado por un CRI (Tabla 10). La mediana de tiempo de seguimiento en el estudio fue de 30,0 meses (rango: 0,3 a 39,6 meses).

 

La mediana de tiempo hasta la primera respuesta (RC o RP) y la mediana de tiempo hasta la primera RC fue de 0,95 meses (rango: 0,6 a 3,3 meses).

 

Tabla 10.     Estudio TRANSCEND-FL: Tasa de respuesta, duración de la respuesta (evaluación del CRI)

	Todos sometidos a leucaféresis (N = 114)	Conjunto de eficacia (N = 103)
Tasa de respuesta globala, n (%) [IC del 95 %]	106 (93,0) [86,6; 96,9]	100 (97,1) [91,7; 99,4]
Respuesta completa, n (%) [IC del 95 %]b	103 (90,4) [83,4; 95,1]	97 (94,2) [87,8; 97,8]
Respuesta parcial, n (%) [IC del 95 %]b	3 (2,6) [0,5; 7,5]	3 (2,9) [0,6; 8,3]
Duración de la respuesta (DdR) (meses) Mediana [IC del 95 %]c Rango Tasa de remisión continuadad, % [IC del 95 %] A los 18 meses	NA [30,85; NA] 1,9; 35,0+     76,1 (66,7; 83,2)	NA [30,85; NA] 1,9; 35,0+     75,7 (66,0; 83,0)

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; NA = no alcanzada;              

“+” indica un valor censurado

a De acuerdo con los criterios de Lugano 2014, evaluado por un CRI.

b Intervalo de confianza bilateral del 95 % basado en el método exacto de Clopper-Pearson.

c Las estimaciones de la mediana, Q1 y Q3 proceden de estimaciones de KM del límite del producto.

d Basada en estimaciones de KM sobre duración de la respuesta.

 

Figura 3.     Duración de la respuesta evaluada por el CRI, conjunto de eficacia de   TRANSCEND-FL

 

 

 

Cohorte TRANSCEND‑MCL

Se evaluaron la eficacia y seguridad de Breyanzi en un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo grupo (cohorte TRANSCEND‑MCL) en pacientes adultos con LCM en recaída o refractario que habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento que incluían un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), un alquilante y un fármaco anti‑CD20. El estudio incluyó a pacientes con un estado funcional ECOG ≤2, un TAPH autólogo y/o alogénico previo y una afectación secundaria del linfoma en el SNC. El estudio excluyó a los pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤30 ml/min, alanina aminotransferasa >5 veces el límite superior de la normalidad o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40 %. No había ningún umbral preespecificado en cuanto a los recuentos sanguíneos; los pacientes eran elegibles para el reclutamiento si el investigador consideraba que tenían una función de la médula ósea adecuada para recibir quimioterapia de linfodepleción.

 

El tratamiento consistió en quimioterapia de linfodepleción, fludarabina 30 mg/m2/día y ciclofosfamida 300 mg/m2/día durante 3 días, seguida de Breyanzi entre 2 y 7 días después.

 

Se permitió la administración de tratamientos antineoplásicos para el control de la enfermedad (terapia puente) entre la aféresis y la linfodepleción. De los 88 pacientes tratados con Breyanzi, 58 (65,9 %) recibieron tratamiento antineoplásico para el control de la enfermedad a criterio del investigador.

 

De los 104 pacientes que se sometieron a leucaféresis, 88 (84,6 %) pacientes recibieron Breyanzi; la mediana de dosis de Breyanzi fue de 99,5 × 106 linfocitos T‑CAR positivos viables (rango: 46‑103 × 106 linfocitos T‑CAR positivos viables). Cuatro (3,8 %) pacientes recibieron un producto no conforme. Doce (11,5 %) pacientes no recibieron Breyanzi por los siguientes motivos: 8 (7,6 %) pacientes por muerte, 1 (0,9 %) paciente ya no cumplía los criterios de elegibilidad y 3 (2,8 %) pacientes por otros motivos.

 

De los 88 pacientes que recibieron Breyanzi, 81 pacientes fueron evaluables para la eficacia y recibieron al menos 2 líneas previas de tratamiento sistémico que incluían un inhibidor de BTK y fueron incluidos en el conjunto de eficacia: cinco pacientes no fueron evaluables para la eficacia, ya que estos pacientes no tenían una enfermedad con PET basal positivo ni confirmación de enfermedad con PET positivo después del tratamiento antineoplásico para el control de la enfermedad por el CRI, 1 paciente no había recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento sistémico y un inhibidor de BTK y 1 paciente no había recibido un inhibidor de BTK previo.

La mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la disponibilidad del medicamento fue de 24,5 días (rango: 17 a 80 días). Además, la mediana de tiempo desde la leucaféresis hasta la perfusión fue de 39 días (rango: 28 a 489 días).

 

Tabla 11.              Características basales demográficas y de la enfermedad en la cohorte TRANSCEND‑MCL

 

Característica	Todos sometidos a leucaféresis (N = 104)	Tratados con Breyanzi (N = 88)
Mediana de edad, años (rango)	68,0 (36; 86)	68,5 (36; 86)
≥65 años, n (%)	71 (68,3)	64 (72,7)
≥75 años, n (%)	22 (21,2)	18 (20,5)
Sexo, n (%)
Hombre	81 (77,9)	67 (76,1)
Mujer	23 (22,1)	21 (23,9)
TAPH previo, n (%)
TAPH autólogo	33 (31,7)	26 (29,5)
TAPH alogénico	8 (7,7)	6 (6,8)
Estado funcional de ECOG (en la selección)
ECOG 0, n (%)	56 (53,8)	48 (54,5)
ECOG 1, n (%)	47 (45,2)	40 (45,5)
ECOG 2, n (%)	1 (1,0)	0
Características de alto riesgo, n (%)
Fracción de proliferación Ki67 ≥30 %	82 (78,8)	66 (75,0)
Mutación TP53	25 (24,0)	20 (22,7)
Morfología blastoide	30 (28,8)	27 (30,7)
Cariotipo complejo	30 (28,8)	26 (29,5)
Linfoma secundario del SNC en el momento de la perfusión de Breyanzi, n (%)	7 (6,7)	7 (8,0)
Mediana de número de tratamientos sistémicos previos (rango)	3 (1; 11)	3 (1; 11)
En recaída o refractario al último tratamiento previo, n (%)
Refractarioa	70 (67,3)	58 (65,9)
En recaídab	34 (32,7)	30 (34,1)

a El estado era refractario si un paciente lograba menos de una respuesta completa (RC) al último tratamiento previo.

b El estado era en recaída si un paciente lograba una RC al último tratamiento previo.

 

La eficacia se basó en la tasa de respuesta global (TRG), definida como el porcentaje de pacientes con una mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) después de la perfusión de Breyanzi, según lo determinado por un CRI (Tabla 12). La mediana de tiempo de seguimiento en el estudio fue de 19,5 meses (rango: 0,4 a 72 meses).

 

Entre los 81 pacientes incluidos en el conjunto de eficacia, la mediana de tiempo hasta la primera respuesta (RC o RP) fue de 0,95 meses (rango: 0,7 a 3,0 meses) y la mediana de tiempo hasta la primera RC fue de 0,95 meses (rango: 0,7 a 4,9 meses). La duración de la respuesta fue mayor en los pacientes que lograron una MRG de RC, en comparación con los pacientes con una MRG de RP.

 

Tabla 12.              Cohorte TRANSCEND‑MCL: Tasa de respuesta, duración de la respuesta (evaluación del CRI)

	Todos sometidos a leucaféresis (N = 104)	Conjunto de eficacia (N = 81)
Tasa de respuesta globala, n (%)	73 (70,2)	67 (82,7)
[IC del 95 %]	[60,4; 78,8]	[72,7; 90,2]
Respuesta completa, n (%)	64 (61,5)	58 (71,6)
[IC del 95 %]b	[51,5; 70,9]	[60,5; 81,1]
Respuesta parcial, n (%)	9 (8,7)	9 (11,1)
[IC del 95 %]b	[4,0; 15,8]	[5,2; 20,0]
Número de respondedores Duración de la respuesta (DdR) (meses)
Mediana [IC del 95 %]c	15,2 [7,0; 24,0]	11,5 [6,2; 24,0]
Rango	0,0+; 24,0	0,0+; 24,0
Tasa de remisión continuadad, % [IC del 95 %]
A los 24 meses	44,8 (32,9; 55,9)	41,2 (29,2; 52,9)
Mediana de seguimiento para la DdR (meses)
Mediana [IC del 95 %]	23,0 [22,8; 23,1]	22,9 [22,8; 23,0]
Rango	0,0+; 24,0	0,0+; 24,0

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; NA = no alcanzada;

“+” indica un valor censurado

a De acuerdo con los criterios de Lugano 2014, evaluado por un CRI.

b Intervalo de confianza bilateral del 95 % basado en el método exacto de Clopper‑Pearson.

c Las estimaciones de la mediana, Q1 y Q3 proceden de estimaciones de KM del límite del producto.

d Basada en estimaciones de KM sobre duración de la respuesta.

 

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Breyanzi en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias malignas de los linfocitos B maduros (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Tras la perfusión, Breyanzi mostró una expansión inicial seguida de un declive biexponencial.

 

LBCG

 

En la cohorte TRANSCEND‑LBCL, en los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LBCG, la mediana de tiempo hasta la máxima expansión en sangre periférica se alcanzó a los 11 días tras la primera perfusión. Breyanzi se mantuvo en sangre periférica hasta 2 años.

 

Entre los pacientes que recibieron una línea de tratamiento previa para LBCG (TRANSFORM), la mediana de Cmáx en los respondedores (n = 76) y en los no respondedores (n = 7) fue de 33 285 y 95 618 copias/μg, respectivamente. La mediana de AUC0-28d en los respondedores y no respondedores fue de 268 887 y 733 406 copias/μg*día, respectivamente.

 

En TRANSCEND, los respondedores (n = 150) tuvieron una mediana de Cmáx 2,85 veces mayor que los no respondedores (n = 45) (33 766,0 frente a 11 846,0 copias/μg). Los respondedores tuvieron una mediana de AUC0-28d 2,22 veces mayor que los no respondedores (257 769,0 frente a 116 237,3 copias/μg*día).

 

En TRANSCEND, los pacientes <65 años (n = 145) tuvieron una mediana de Cmáx y AUC0-28d 2,93 y 2,35 veces mayor, respectivamente, en comparación con los pacientes ≥65 años (n = 102, incluidos 77 pacientes con edades entre los 65 y los 74 años, 24 con edades entre los 75 y 84 años y 1 paciente ≥85 años). El sexo y el peso corporal no mostraron una relación clara con la Cmáx y el AUC0-28d.

 

LF

 

En TRANSCEND-FL, en los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LF, la mediana de tiempo hasta la máxima expansión en sangre periférica se alcanzó a los 10 días tras la primera perfusión. Breyanzi estuvo presente en sangre periférica hasta 3 años.

 

Entre los pacientes que recibieron Breyanzi para el LF (TRANSCEND-FL), la mediana de Cmáx en los respondedores (n = 100) y en los no respondedores (n = 2) fue de 31 336 y 15 568 copias/μg, respectivamente. La mediana de AUC0-28d en los respondedores (n = 96) y no respondedores (n = 2) fue de 245 730 y 161 935 copias/μg*día, respectivamente.

 

LCM

 

En la cohorte TRANSCEND‑MCL, en los pacientes que recibieron dos o más líneas de tratamiento previas para el LCM, la mediana de tiempo hasta la máxima expansión en sangre periférica se alcanzó a los 10 días tras la primera perfusión. Breyanzi estuvo presente en sangre periférica hasta 2 años.

 

Entre los pacientes que recibieron Breyanzi para el LCM (cohorte TRANSCEND‑MCL), la mediana de Cmáx en los respondedores (n = 67) y en los no respondedores (n = 8) fue de 31 631 y 12 444 copias/μg, respectivamente. La mediana de AUC0‑28d en los respondedores (n = 67) y no respondedores (n = 8) fue de 309 578 y 142 462 copias/μg*día, respectivamente.

 

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad ni de genotoxicidad.

 

Los estudios de expansión in vitro de donantes sanos y pacientes no mostraron indicios de transformación ni de inmortalización, y tampoco integración preferente cerca de genes de interés en los linfocitos T de Breyanzi.

 

Dada la naturaleza del medicamento, no se han llevado a cabo estudios preclínicos sobre fertilidad, reproducción y desarrollo.

 

 

Cryostor CS10

Cloruro de sodio

Gluconato de sodio

Acetato de sodio trihidrato

Cloruro potásico

Cloruro de magnesio

Albúmina humana

N-acetil-DL-triptófano

Ácido caprílico

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

Vial sin abrir cuando se conserva en la fase de vapor del nitrógeno líquido

 

13 meses.

 

Tras la descongelación

 

El producto se debe administrar inmediatamente tras la descongelación. Los tiempos y las condiciones de conservación en uso no deben superar las 2 horas a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C).

 

No volver a congelar.

 

 

Breyanzi debe conservarse y transportarse congelado en la fase de vapor del nitrógeno líquido (≤−130 °C) y debe permanecer congelado hasta que el paciente esté listo para el tratamiento, a fin de garantizar la disponibilidad de células viables para administrarlas al paciente. El medicamento descongelado no debe volver a congelarse.

 

Para las condiciones de conservación tras la descongelación del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Breyanzi se suministra en viales de criopreservación hechos de copolímero de olefina cíclica. Cada vial de 5 ml contiene 4,6 ml de dispersión celular.

 

Los linfocitos T-CAR positivos viables (componente celular CD8+ o componente celular CD4+) se presentan en cajas individuales que contienen hasta 4 viales de cada componente, dependiendo de la concentración de linfocitos T-CAR positivos viables del producto farmacéutico criopreservado.

 

Las cajas del componente celular CD8+ y del componente celular CD4+ vienen en una única caja exterior.

 

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

 

• Breyanzi debe transportarse dentro de la instalación en recipientes cerrados, a prueba de rotura y a prueba de fugas.
• Este medicamento contiene células sanguíneas humanas. Los profesionales sanitarios que manipulen Breyanzi deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa de protección y protección ocular) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas.

 

Preparación previa a la administración

 

Antes de descongelar los viales

• Confirme los datos identificativos del paciente con los identificadores del paciente que figuran en la caja de envío.
• Breyanzi está compuesto por linfocitos T-CAR positivos viables formulados como componentes celulares CD8+ y CD4+ por separado; hay un certificado de liberación para perfusión (RfIC) distinto para cada componente celular. Lea el RfIC (pegado en el interior de la caja de envío) para obtener información sobre el número de jeringas que necesitará y el volumen a administrar de los componentes celulares CD8+ y CD4+ (las etiquetas de las jeringas se proporcionan con el RfIC).
• Confirme la hora de la perfusión por adelantado y ajuste la hora de inicio de la descongelación de Breyanzi de manera que esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté preparado.

 

Nota: una vez que los viales de linfocitos T-CAR positivos viables (componentes

celulares CD8+ y CD4+) se retiran del contenedor de almacenamiento de criopreservación, la descongelación se debe llevar a cabo hasta su finalización y las células se deben administrar en un plazo de 2 horas.

 

Descongelación de los viales

• Confirme los datos identificativos del paciente con los identificadores del paciente que figuran en la caja exterior y en el certificado de liberación para perfusión (RfIC).
• Saque la caja de componente celular CD8+ y la caja de componente celular CD4+ de la caja exterior.
• Abra cada caja interior e inspeccione visualmente los viales en busca de daños. Si los viales están dañados, póngase en contacto con la compañía.
• Saque con cuidado los viales de las cajas, coloque los viales sobre un protector o papel absorbente y descongele a temperatura ambiente. Descongele todos los viales al mismo tiempo.

Tenga cuidado de mantener separados los componentes celulares CD8+ y CD4+.

 

Preparación de la dosis

• En función de la concentración de linfocitos T-CAR positivos viables de cada componente, puede ser necesario más de un vial de cada uno de los componentes celulares CD8+ y CD4+ para completar una dosis. Se debe preparar una jeringa distinta para cada vial de componente celular CD8+ o CD4+ recibido.

 

Nota: el volumen a extraer y perfundir puede ser diferente para cada componente.

 

• Cada vial de 5 ml contiene un volumen total extraíble de 4,6 ml de linfocitos T del componente celular CD8+ o CD4+. El certificado de liberación para perfusión (RfIC) para cada componente indica el volumen (ml) de células que debe ser extraído en cada jeringa. Utilice la jeringa con cono Luer Lock más pequeño (1 ml a 5 ml) necesaria para extraer el volumen especificado de cada vial. No se debe utilizar una jeringa de 5 ml para volúmenes inferiores a 3 ml.
• Prepare primero la(s) jeringa(s) del componente celular CD8+. Confirme que los identificadores del paciente que figuran en la etiqueta de la jeringa del componente celular CD8+ coinciden con los identificadores del paciente que figuran en la etiqueta del vial del componente celular CD8+. Pegue las etiquetas de la jeringa del componente celular CD8+ en la(s) jeringa(s) antes de extraer el volumen requerido en la(s) jeringa(s).
• Repita el proceso para el componente celular CD4+.

 

Nota: es importante confirmar que el volumen extraído de cada componente celular coincide con el volumen especificado en el correspondiente certificado de liberación para perfusión (RfIC).

 

La extracción del volumen requerido de células de cada vial en una jeringa distinta se debe realizar siguiendo las siguientes instrucciones:

 

1. Sujete el (los) vial(es) descongelado(s) boca arriba y gírelos boca abajo/boca arriba con cuidado para mezclar el producto celular. Si se observan grumos, continúe girándolos boca abajo/boca arriba hasta que los grumos se hayan dispersado y las células parezcan estar uniformemente resuspendidas.

 

                                          

 

2. Inspeccione visualmente el (los) vial(es) descongelado(s) en busca de daños o fugas. No utilice el vial si está dañado o si los grumos no se dispersan; póngase en contacto con la compañía. El líquido de los viales debe ser de ligeramente opaco a opaco, de incoloro a amarillento o amarillo pardo.
3. Retire la tapa de polialuminio (si hay) de la parte inferior del vial y limpie el septum con una toallita con alcohol. Deje que se seque al aire antes de proceder.

 

NOTA: la falta de la tapa de polialuminio no afecta a la esterilidad del vial.

 

  

 

 

4. Con el (los) vial(es) boca arriba, corte el sello por la línea del tubo en la parte superior del vial inmediatamente por encima del filtro para abrir el respiradero del vial.

 

NOTA: tenga cuidado de seleccionar la línea del tubo correcta con el filtro. Corte SOLO el tubo con filtro.

 

   

 

5. Coja una aguja de calibre 20, de 1-1½ pulgadas, con la abertura de la punta de la aguja alejada del septum del orificio de extracción.

1. Introduzca la aguja en el septum en un ángulo de 45°-60° para perforar el septum del orificio de extracción.
2. Aumente el ángulo de la aguja gradualmente a medida que la aguja entra en el vial.

 

                       

 

6. SIN aspirar aire en la jeringa, extraiga lentamente el volumen objetivo (como se especifica en el certificado de liberación para perfusión [RfIC]).

                                                                                                 

 

7. Inspeccione cuidadosamente la jeringa para ver si hay signos de partículas extrañas antes de proceder. Si hay partículas extrañas, póngase en contacto con la compañía.

 

8. Verifique que el volumen del componente celular CD8+/CD4+ coincide con el volumen especificado para el componente correspondiente en el certificado de liberación para perfusión (RfIC).

 

Una vez verificado el volumen, gire el vial y la jeringa a una posición horizontal y retire la jeringa/aguja del vial.

 

Separe cuidadosamente la aguja de la jeringa y ponga el tapón en la jeringa.

 

 

9. Siga sujetando el vial horizontalmente y vuelva a colocarlo en la caja para evitar que se produzcan fugas del vial.

 

10. Deseche cualquier porción no utilizada de Breyanzi.

 

Administración

 

Para más información sobre la administración, ver sección 4.2.

 

• Utilice una solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) intravenoso para enjuagar todas las vías de perfusión antes y después de la administración de cada componente celular CD8+ o CD4+.
• • Administre primero el componente celular CD8+. Todo el volumen del componente celular CD8+ se administra por vía intravenosa a una velocidad de perfusión de aproximadamente 0,5 ml/minuto, utilizando el puerto más cercano o el brazo en Y (piggyback).
  • Si se requiere más de una jeringa para una dosis completa del componente celular CD8+, administre el volumen en cada jeringa consecutivamente sin dejar tiempo entre la administración del contenido de las jeringas (a menos que haya una razón clínica para retener la dosis, p. ej., reacción a la perfusión). Una vez administrado el componente celular CD8+, enjuague la vía con solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %).
  • Administre el componente celular CD4+ inmediatamente después de que se haya completado la administración del componente celular CD8+, siguiendo los mismos pasos y velocidad de perfusión descritos para el componente celular CD8+. Después de la administración del componente celular CD4+, enjuague la vía con solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %), utilizando una cantidad suficiente para enjuagar la vía y la longitud del catéter intravenoso. El tiempo de perfusión variará y normalmente será inferior a 15 minutos para cada componente

 

Medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental

 

• En caso de exposición accidental, deben seguirse las directrices locales sobre la manipulación de materiales de origen humano. Las superficies de trabajo y los materiales que hayan podido estar en contacto con Breyanzi deben descontaminarse con un desinfectante adecuado.

 

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

 

• El medicamento no utilizado y todo el material que haya estado en contacto con Breyanzi (residuos sólidos y líquidos) deben manipularse y eliminarse como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

 

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

 

 

EU/1/22/1631/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 04 abril 2022

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.