Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

CARVYKTI 3,2 x 106— 1,0 x 108 celulas, dispersion para perfusion

 

 

2.1 Descripcion general

 

CARVYKTI (ciltacabtagen autoleucel) es un producto basado en celulas autologas modificadas geneticamente, que contiene linfocitos T trasducidos ex vivo mediante un vectos lentiviral no replicativo que codifica un receptor antigienico quimerico (CAR) contra el antigeno de maduracion de los linfocitos B (BCMA), que comprende dos anticuerpos de dominio unico unidos a un dominio 4-IBB y un dominio de señalizacion CD3-zeta

 

2.2 Composicion cualitativa y cuantitativa

 

Cada bolsa de perfusion de CARVYKTI especifica para el paciente contiene ciltacabtagen autoleucel a una concentracion dependiente del lote de linfocitos T autologos modificados geneticamente que expresan un receptor antigenico quimerico anti-BCMA (celulas T CAR positivas viables ) (ver seccion 4.2). El medicamento se envasa en una bolsa de perfusion que contiene una dispersion celular para perfusion de 3,2 x 10 a 1,0 x 10 celulas  T CAR positivas viables suspendidos en una solucion de criopreservacion.

 

Una bolsa de perfusion contiene 30 ml o 70 ml de dispersion para perfusion

 

La composicion celular y el numero de celulas final depende del peso corporal del paciente y varian entre loter de pacientes individuales. Ademas de los linfocitos T, puede haber presentes celulas citotoxicas naturales (natural killer, NK por sus siglas en ingles)

 

La informacion cuantitativa del medicamento, incluida la concentracion total de las celulas viables, el volumen de dispersion y el numero total de linfocitos CAR positivos por bolsa y la dosis suministrada se indican en la hoja de informacion del lote que se incluye con el contenedor criogenico utilizado para el transporte de CARVYKTI

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada dosis de CARVYKTI contiene 0,00 ml de dimetilsulfoxido (DMSO) por ml y kanamicina residual (ver seccion 4.4)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccion 6.1.

 

 

Dispersion para perfusion

Una dispersion de incolora a blanca, con tonalidades de blanco, amarillo y rosado

.

 

CARVYKTI está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos un tratamiento previo, incluidos un agente inmunomodulador y un inhibidor del proteasoma, han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento y son refractarios a lenalidomida.

 

 

CARVYKTI se debe administrar en un centro de tratamiento cualificado.

El tratamiento se debe iniciar bajo la direccion y supervision de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de neoplasias malignas hematologicas y que haya recibido formacion sobre la administracion y el manejo de pacientes tratados con CARVYKTI.

Antes de la perfusion, el centro de tratamiento cualificado debe disponer de al menos 1 dosis de tocilizumab para usarla en el caso de sindrome de liberacion de citocinas (SLC) y poder acceder a otra dosis en las 8 horas posteriores a la dosis anterior (ver seccion 4.4). En el caso excepcional de que no hubiera tocilizumab debido a un desabastecimiento que apareciera en el listado de desabastecimientos de la Agencia Europea de Medicamentos, antes de la perfusion se deben tener medidas alternativas adecuadas para el tratamiento del SLC en lugar de tocilizumab.

Debe estar disponible un equipo de emergencia antes de la perfusion y durante el periodo de recuperacion.

 

Posologia

 

CARVYKTI esta destinado para use autologo (ver seccion 4.4).

 

El tratamiento consiste en una dosis Unica para perfusion que contiene una dispersión de celulas T CAR positivas viables en una bolsa de perfusión.

La dosis objetivo es de 0,75 x 106 celulas T CAR positivas viables/kg de peso corporal (sin superar 1,0 x 108 celulas T CAR positivas viables).

 

Pacientes de 100 kg o menos: 0,5 - 1,0 x 106 celulas T CAR positivas viables/kg de peso corporal. Pacientes de mas de 100 kg: 0,5 - 1,0 x 108 celulas T CAR positivas viables (no basado en el peso).

 

Para más información sobre la dosis, consulte la ficha de información del lote (LIS) que se adjunta.

 

Tratamiento puente

Considere la administraci6n de un tratamiento puente a eleccion del facultativo antes de la perfusion con CARVYKTI para reducir la carga tumoral o estabilizar la enfermedad (ver seccion 4.4).

 

Antes del tratamiento (regimen de linfodeplecion)

El regimen de linfodeplecion se debe retrasar si el paciente presenta reacciones adversas graves del tratamiento puente anterior (incluida una infecci6n activa que sea significativa desde un punto de vista clinico, toxicidad cardiaca y toxicidad pulmonar) (ver seccion 5.1).

Es necesario confirmar la disponibilidad de CARVYKTI antes de iniciar el regimen de linfodeplecion. Se debe administrar un regimen de linfodeplecion con ciclofosfamida 300 mg/m2 intravenosa y fludarabina 30 mg/m2 intravenosa, todos los dias, durante 3 dias. La perfusion de CARVYKTI se debe administrar de 5 a 7 dias despues de iniciar el regimen de linfodeplecion. Si la resolucion de las toxicidades a causa del regimen de linfodeplecion a grado 1 o inferior requiere mas de 14 dias, lo que ocasiona retrasos en la administracion de CARVYKTI, el regimen de linfodeplecion se debe volver a administrar tras un minimo de 21 dias despues de la primera dosis del primer regimen de linfodeplecion.

Para modificación de la dosis de ciclofosfamida y fludarabina, consulte las correspondientes fichas tecnicas de ciclofosfamida y fludarabina.

 

Premedicación

Los siguientes medicamentos previos a la perfusion se deben administrar a todos los pacientes de 30 a 60 minutos antes de iniciar la perfusion de CARVYKTI:

• Antipiretico (paracetamol oral o intravenoso de 650 a 1.000 mg).
• Antihistaminico (difenhidramina oral o intravenosa de 25 a 50 mg o equivalente).

 

Se debe evitar el uso profilactico de corticoides sistemicos, ya que pueden interferir con la actividad de CARVYKTI.

 

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ≥ 65 allos.

 

Pacientes seropositivos para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Actualmente no hay experiencia en la fabricaci6n de CARVYKTI para pacientes que dan positivo para el VIH, el VHB activo o el VHC activo. La detección de VHB, VHC y VIH y otros agentes infecciosos se debe realizar antes de obtener las células para la fabricación.

 

Poblacion pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de CARVYKTI en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administracion

CARVYKTI es finicamente para via intravenosa.

 

NO utilice un filtro de leucodeplecion.

 

Preparación de la perfusión de CARVYKTI

Antes de la perfusion y durante el periodo de recuperación, se debe garantizar la disponibilidad de tocilizumab, o alternativas adecuadas, en el caso excepcional de que no hubiera tocilizumab debido a un desabastecimiento que apareciera en el listado de desabastecimientos de la Agencia Europea de Medicamentos y de un equipo de emergencia.

 

Antes de la perfusión, hay que confirmar que la identidad del paciente coincide con la informacion exclusiva del paciente del contenedor criogenico de CARVYKTI, de la bolsa de perfusion y de la hoja de información del lote (ver sección 4.4).

 

El medicamento no se debe descongelar hasta que este listo para su uso. El momento de descongelación y de la perfusion de CARVYKTI se debe coordinar; la hora de la perfusión se debe confirmar con antelación y la hora de inicio de la descongelación se debe ajustar de forma que CARVYKTI este disponible para la perfusión cuando el paciente este preparado. El medicamento se debe administrar inmediatamente después de la descongelación y la perfusión debe finalizar en las 2,5 horas posteriores a la descongelacion.

 

Para consultar las instrucciones detalladas de preparación, administracion, medidas a adoptar en caso de exposicion accidental y eliminacion de CARVYKTI, ver sección 6.6

 

 

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la seccion 6.1.

Hay que tener en cuenta las contraindicaciones de la quimioterapia de linfodeplecion y el tratannento de soporte

 

 

Trazabilidad

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad para medicamentos de terapias celulares avanzadas. Con objeto de garantizar la trazabilidad el nombre y el número de lote del medicamento, así como el nombre del paciente tratado, deben conservarse durante un periodo de 30 años después de la fecha de caducidad del medicamento.

 

General

Uso autologo

CARVYKTI esta destinado para un imico uso autologo y bajo ninguna circunstancia se debe administrar a otros pacientes. CARVYKTI no se debe perfundir si la informacion de las etiquetas del producto y de la hoja de informacion del lote no coincide con la identidad del paciente.

 

Evaluacion clinica previa a la perfusi6n de CARVYKTI

La perfusion de CARVYKTI se debe retrasar si el paciente presenta alguna de las siguientes situaciones:

• Infeccion activa clinicamente significativa o trastornos inflamatorios,
• toxicidades no hematological de grado > 3 a causa del regimen de linfodeplecion con ciclofosfamida y fludarabina, excepto nauseas, vomitos, diarrea o estreliimiento de grado 3. La perfusion de CARVYKTI se debe retrasar hasta que estos acontecimientos se resuelvan a grado < 1,
• enfermedad de injerto contra huesped activa.

 

Los pacientes con historia previa o patologias activas significativas del sistema nervioso central (SNC) o una funcion renal, hepática, pulmonar o cardiaca inadecuada probablemente sean mas vulnerables a las consecuencias de las reacciones adversas que se describen a continuacion y que precisen atencion especial. No hay experiencia del uso de CARVYKTI en pacientes con afectacion del SNC por mieloma u otras patologias del SNC preexistentes y clinicamente relevantes. Se desconoce la eficacia/seguridad de CARVYKTI en pacientes previamente expuestos a otros tratamientos dirigidos contra el BCMA.

La evidencia disponible sobre la eficacia/seguridad de CARVYKTI en pacientes retratados es limitada.

 

Enfermedad de rápida progresión

A la hora de considerar a los pacientes para el tratamiento con CARVYKTI, los médicos deben valorar el impacto de la enfermedad de rápida progresión en la capacidad del paciente para recibir la perfusión del CAR-T. Algunos pacientes pueden no beneficiarse del tratamiento con CARVYKTI debido al aumento del riesgo potencial de muerte temprana si la enfermedad progresa rápidamente durante el tratamiento puente.

 

Monitorizacion después de la perfusión

Se debe monitorizar a los pacientes diariamente durante 14 dias despues de la perfusión de CARVYKTI en un centro cualificado y luego peri6dicamente durante otras 2 semanas adicionales despues de la perfusi6n de CARVYKTI para detectar signos y sintomas de SLC, acontecimientos neurologicos y otras toxicidades (ver seccion 4.4).

Se debe advertir a los pacientes que deben permanecer cerca de un centro cualificado durante al menos 4 semanas despues de la perfusión.

 

Sindrome de liberación de citocinas

Despues de la perfusi6n de CARVYKTI se puede producir un sindrome de liberación de citocinas (SLC), que incluye reacciones mortales o potencialmente mortales.

 

Casi todos los pacientes presentaron un SLC despues de la perfusion de CARVYKTI, siendo la mayoria de grado 1 o de grado 2 (ver sección 4.8). La mediana de tiempo desde la perfusion de CARVYKTI (dia 1) hasta el inicio del SLC fue de 7 dias (intervalo: 1 a 12 dias). Aproximadamente el 90 % de los pacientes experimentaron la aparición de SLC después del dia 3 tras recibir la perfusión de CARVYKTI.

 

En casi todos los casos, la duración del SLC fue de 1 a 15 días (mediana de duración, 4 días). El noventa por ciento de los pacientes tuvo una duración del SLC de ≤ 7 días.

 

Los signos y síntomas clínicos del SLC pueden incluir, entre otros, fiebre (con o sin tiritona), escalofríos, hipotensión, hipoxia y enzimas hepáticas aumentadas. Las complicaciones potencialmente mortales del SLC pueden incluir disfunción cardiaca, toxicidad neurológica y linfohistiocitosis hemofagocitica (HLH, por sus siglas en inglés). Los pacientes que desarrollan HLH pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hemorragia grave. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de estos acontecimientos, fiebre incluida. Los factores de riesgo del SLC grave incluyen una carga tumoral elevada antes de la perfusión, infección activa y fiebre de inicio precoz o fiebre persistente después de 24 horas de tratamiento sintomático.

 

La perfusión de CARVYKTI se debe retrasar si el paciente muestra reacciones adversas graves no resueltas a causa del régimen de linfodeplecion previo o de la terapia puente (incluidas toxicidad cardiaca y toxicidad pulmonar), progresión rápida de la enfermedad e infección activa clínicamente significativa (ver sección 4.2). Se debe proporcionar un tratamiento profiláctico y terapéutico adecuado para las infecciones y garantizar la resolución completa de cualquier infecci6n activa antes de realizar la perfusión de CARVYKTI. Las infecciones también se pueden producir al mismo tiempo que el SLC y pueden aumentar el riesgo de un acontecimiento mortal.

 

Antes de la perfusión se debe garantizar la disponibilidad de al menos una dosis de tocilizumab para usarla en caso de SLC. El centro cualificado debe poder acceder a otra dosis adicional de tocilizumab en las 8 horas posteriores a la dosis anterior. En el caso excepcional de que no hubiera tocilizumab debido a un desabastecimiento que apareciera en el listado de desabastecimientos de la Agencia Europea de Medicamentos, el centro de tratamiento debe tener acceso a medidas alternativas adecuadas para el tratamiento del SLC en lugar de tocilizumab. Se debe supervisar a los pacientes a diario para detectar signos y síntomas de SLC durante 14 días después de la perfusión de CARVYKTI en un centro cualificado y después periódicamente durante otras dos semanas adicionales después de la perfusión de CARVYKTI.

 

Se debe aconsejar a los pacientes que soliciten atención medica de inmediato si en algún momento presentan signos o síntomas de SLC. Al primer signo de SLC, se debe evaluar inmediatamente al paciente para ver si necesita hospitalización y tratamiento de soporte, se debe instaurar tocilizumab o tocilizumab y corticoides tal y como se indica en la tabla 1 más abajo.

 

Se debe considerar la evaluación de HLH en pacientes con SLC grave o que no respondan al tratamiento. En el caso de los pacientes con una carga tumoral elevada antes de la perfusión, fiebre de inicio precoz o fiebre persistente después de 24 horas, se debe considerar el uso temprano de tocilizumab. El uso de factores de crecimiento mieloide, en particular el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), se debe evitar durante el SLC. Considere la posibilidad de reducir la carga de la enfermedad basal con un tratamiento puente antes de la perfusión con CARVYKTI en pacientes con una carga tumoral elevada (ver sección 4.2).

 

Manejo del síndrome de liberación de citocinas asociado a CARVYKTI

Si se sospecha de SLC, manéjelo de acuerdo con las recomendaciones de la tabla 1. El tratamiento de soporte para el SLC (incluidos, entre otros, fármacos antipireticos, sueroterapia intravenosa, vasopresores, oxigeno complementario, etc.) se debe administrar como corresponda. Se deben tener en cuenta las pruebas analíticas para monitorizar la coagulación intravascular diseminada, los parámetros hematológicos y la funci6n pulmonar, cardiaca, renal y hepática. Se pueden considerar otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra citocinas (por ejemplo, anti-IL1 y/o anti-TNFa), o el tratamiento dirigido a la reducción y a la eliminación de los linfocitos CAR-T, en pacientes que presentan SLC en un grado elevado y HLH que sigan siendo graves o potencialmente mortales después de la administraci6n previa de tocilizumab y corticoides.

 

Si se sospecha de toxicidad neurológica concurrente durante el SLC, administrar:

• Corticoides según la intervención más agresiva basada en los grados de la toxicidad del SLC y neurológica de las tablas 1 y 2,
• Tocilizumab según el grado del SLC de la tabla 1,
• Medicación anticonvulsiva según la toxicidad neurológica de la tabla 2.

 

Tabla1: Guía para la clasificación y el manejo del SLC

Grado del SLCa	Tocilizumabb	Corticoidesf
Grado 1 Temperatura > 38ºCº	Se puede considerar la administración de tocilizumab 8 mg/kg por via intravenosa (IV) durante 1 hora (sin superar los 800 mg)	N/A
Grado 2 Los síntomas requieren y responden a una intervención moderada.   Temperatura > 38ºCc con   Hipotensión que no requiere vasopresores, y/o   Hipoxia que requiere oxígeno a través de canula e soplado   o,   Toxicidad orgánica de grado 2	Administrar tocilizumab 8 mg/kg IV durante 1 hora (sin superar los 800 mg)   Repetir tocilizumab cada 8 horas si fuera necesario si no responde a líquidos intravemosos, hasta 1 litro, ni al aumento de oxigenoterapia	Considerar la administración de metilprednisolona 1mg/kg por vía intravenosa (IV) dos veces al día o dexametasona (p. ej., 10mg IV cada 6 horas).
	Si no se observa mejoría durante 24 horas o la progresión es rápida, repetir la administración de tocilizumab y aumentar la dosis de dexametasona (20mg IV cada 6 a 12 horas)   Después de 2 dosis de tocilizumab, considerar la administración de otros agentes anticitocinas   No superar 3 dosis de tocilizumab en 24 horas, o 4 dosis en total
Grado 3 Los síntomas requieres y responden a una intervención agresiva   Temperatura ≥ 38ºCc con:   Hipotensión que requiere un vasopreson con o sin vasopresina y/o   Hipoxia que requiere oxígeno a través de cánula nasal de algo flujo, mascara facial, mascarilla con reservorio o mascarilla venturi   o,   Toxicidad orgánica de grado 3 o transaminitis de grado 4	Para grado 2	Administrar metilprednisolona 1 mg/kg IV dos veces al día o dexametasona (p. ej, 10 mg IV cada 6 horas)
	Si no se observa mejoría durante 24 horas o la progresión es rápida, repetir la administración de tocilizumab y aumentar la dosis de dexametasona (20 mg IV cada 6 a 12 horas)   Si no se observa mejoría durante 24 horas o la progresión rápida continua, cambiar a metilprednisolona 2 mg/kg IV cada 12 horas   Después de 2 dosis de tocilizumab, considerar la administración de otros agentes anticitocinasd.   No superar 3 dosis de tocilizumab en 24 horas, o 4 dosis en total
Grado 4 Síntomas potencialmente mortales.   Necesidad de soporte ventilatorio, hemodiálisis venovenosa continua (HDVVC).   Temperatura> 38ºCc   Hipotensión que requiere varios vasopresores (excluyendo vasopresina), y/o   Hipoxia que requiere presión positiva (p.ej. CPAP, BiPAP, intubación y ventilación mecánica)   o,   Toxicidad orgánica de grado 4 (excluyendo transaminitis	Para grado 2	Administrar dexametosona 20 mg IV cada 6 horas
	Después de 2 dosis de tocilizumab, considerar la administración de otros agentes anticitocinas. No superar 3 dosis de tocilizumab en 24 horas, o 4 dosis   Si no se observa mejoría durante 24 horas, considerar la administración de metilprednisolona (1-2 g IV, repetir cada 24 horas si es necesario; reducir progresivamente la dosis como esté clínicamente indicado) u otros inmunosupresores (p. ej. otros tratamiento anti-linfocitos T)

1. Basado en el sistema de clasificación ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), modificado para incluir toxicidad orgánica.
2. Consulte la ficha técnica de tocilizumab para mas detalles. Considere medidas alternativas (ver secciones 4.2 y 4.4).
3. Atribuido al SLC. Es posible que no siempre haya fiebre al mismo tiempo que hipotensión o hipoxia, ya que puede estar enmascarada por intervenciones como los antipiréticos o tratamiento con anticitocinas (p. ej.,tocilizumab o esteroides). La ausencia de fiebre no debe afectar a la decisión que se tome para el manejo del SLC. En este caso, el manejo del SLC se debe realizar en función de la hipotensión y/o la hipoxia y del síntoma más grave que no sea atribuible a ninguna otra causa.
4. Se puede considerar la administración de anticuerpos monoclonales dirigidos frente a citocinas (por ejemplo, anti-IL1 como anakinra) para el SLC que no responde al tratamiento, en base a la práctica clínica del centro.
5. La cánula nasal de bajo flujo es de < 6 1/min; la cánula nasal de alto flujo es de > 6 1/min.
6. Continuar administrando corticoides hasta que el acontecimiento sea de grado 1 o menos; reducir gradualmente los esteroides si la exposición total a corticoides es superior a 3 días.

 

Toxicidades neurológicas

Con frecuencia se producen toxicidades neurológicas después del tratamiento con CARVYKTI que pueden ser mortales o potencialmente mortales (ver secci6n 4.8). Las toxicidades neurológicas incluyeron ICANS, toxicidad motora y neurocognitiva con signos y síntomas de parkinsonismo, sindrome de Guillain-Barre, neuropatias perifericas y parálisis de los pares craneales. Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas de estas toxicidades neurológicas y sobre la naturaleza tardía en la aparición de algunas de estas toxicidades. Se debe recomendar a los pacientes que busquen atención media inmediata para una evaluación y manejo adicional si se presentan signos o síntomas de alguna de estas toxicidades neurológicas en cualquier momento.

 

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

Los pacientes que reciben CARVYKTI pueden presentar ICANS mortal o potencialmente mortal después del tratamiento con CARVYKTI, incluyendo antes de la aparición del SLC, a la vez que el SLC, después de solucionarse el SLC, o en ausencia de SLC. Los síntomas incluyeron afasia, habla enlentecida, digrafía, encefalopatía, disminucion del nivel de consciencia y estado confusional.

 

Se debería considerar la reducción de la carga de enfermedad inicial con un tratamiento puente antes de la perfusi6n con CARVYKTI en pacientes con una carga tumoral elevada, que podría mitigar el riesgo de desarrollar toxicidad neurológica (ver sección 4.8). Durante cuatro semanas después de la perfusión, se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos o síntomas de ICANS. Al primer signo de ICANS, es necesario evaluar al paciente de inmediato para valorar su hospitalización y el tratamiento de soporte, como se indica en la tabla 2 a continuación. La detección temprana y un tratamiento agresivo del SLC o del ICANS pueden ser importantes para prevenir que la toxicidad neurológica se produzca o empeore. Siga supervisando a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad neurológica después de la recuperación del SLC y/o del ICANS.

 

Manejo de la toxicidad neurológica asociada con CARVYKTI

Al primer signo de toxicidad neurológica, incluido el ICANS, se debe considerar la evaluación neurológica. Se deben descartar otras causas de los síntomas neurológicos. Proporcione cuidados intensivos y tratamiento de soporte para las toxicidades neurológicas graves o potencialmente mortales.

 

Si se sospecha de SLC concurrente durante el acontecimiento de la toxicidad neurológica, administrar:

• Corticoides según la intervención más agresiva basada en los grados de la toxicidad de SLC y neurológica de las tablas 1 y 2,
• Tocilizumab según el grado de SLC de la tabla 1,
• Medicación anticonvulsiva según la toxicidad neurológica de la tabla 2.

 

Tabla 2: Guía para manejo de ICANS

Grado de ICANS	Corticoides
Grado 1   Puntuación ICE 7-9   O disminución del nivel de consciencia: se despierta espontáneamente	Considerar la administración de 10 mg de dexametasona por vía intravenosa cada 6 a 12 horas durante 2 a 3 días   Considerar la administración de medicación no sedante, anticonvulsivante (p. ej. Levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones
Grado 2   Puntuacion ICE 3-6   o disminucion del nivel de consciencia: se despierta con el sonido de la voz	Administrar 10 mg de dexametasona por vía intravenosa cada 6 horas, durante 2 a 3 días, o más en caso de síntomas persistentes   Considerar la reducción gradual de los esteroides si la exposición total a los corticoides es superior a 3 días   Considerar la administración de medicacion no sedante anticonvilsivantes (p.ej. levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.
Grado 3   Puntuacion ICE 0-2b (Si la puntuacion ICE es 0, pero el paciente se puede despertar (p. ej despierto con afasia global y puede realizar una evaluacion)   o disminucion del nivel de consciencia: se despierta solo ante estimilo tactil,   o convulsiones, ya sea: Cualquier convulsion clinica, parcial o generalizada, que se resuelva rapidamente Crisis no convulsiva en el EEG que se resuelva al intervenir   o aumento de la presion intracraneal (PIC): edema focal/localizado en la neuroimagen.	Administrar 10 mg-20 mg de dexametasona por via intravenosa cada 6 horas   Si no se observa mejoria despues de 48 horas o la toxicidad neurologica empeora, aumentar la dosis de dexametasona al menos a 20 mg por via intravenosa cada 6 horas; reducir gradualmente la dosis durante 7 dias   O aumentar a dosis altas de metilprednisolona (1 g/dia, repetir cada 24 horas si es necesario; reducir gradualmente la dosis como este clinicamente indicado).   Considerar la administracion de medicamento no sedante, anticonvilsivante (p. ej. Levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.
Grado 4   Puntuacion ICE-0 (el paciente no se puede despertar y no puede realizar la evaluacion ICE)   o disminucion de nivel de consciencia ya sea: que el paciente no se puede despertar o necesita estimulos tactiles vigorosos o repetitivos para despertarse estupor o coma   o convulsiones ya sea: convulsion prolongada potencialmente mortal (> 5 min) convulsiones clinicas o electricas repetitivas sin volver a la situacion basal entremedias   o hallazgos motorese: debilidad motora focalizada profunda tal como hemiparesia o paraparesia   o aumento de la PIC/edema cerebral con signos/sintomas tales como edema cerebral difuso en la neuroimagen postura de descerebracion o decorticacion paralisis del VI par craneal papiledema triada de Cushing	Administrar 10 mg-20 mg de dexametasonac por via intravenosa cada 6 horas   Si no se observa mejoria despues de 24 horas o la toxicidad neurologica empeora, aumentar a una dosis alta de metilprednisolona (1-2 g/dia, repetir cada 24 si es necesario; reducir gradualmente la dosis como este clinicamente indicado)   Considerar la administracion de medicacion no sedante, anticonvulsivante (p. ej levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones   Si se sospecha de un aumento de la PIC/edema cerebral, considerar la instauracion de hiperventilacion y tratamiento hiperosmolar. Administrar dosis altas de metilprednisolona (1-2 g/dia, repetir cada 24 horas si es necesario; reducir gradualmente la dosis como este clinicamente indicado) y considerar consultar a neurologia y/o neurocirugia

EEG= Electroncefalograma; ICE= Encefalopatia asociada a celulas inmunoefectoras

Nota: El grado y el manejo del ICANS estan determinados por el acontecimiento mas grave (puntuacion ICE, nivel de consciencia, convulsiones, hallazgos motores, elevacion de la PIC/edema cerebral), no atribuible a ninguna otra causa

1. Criterios de la ASTCT 2019 para la clasificacion de la toxicidad neurologica (lee et. Al 2019)
2. Si el paciente se puede despertar y se le puede realizar la evaluacion de la encefalopatia asociada a celulas inminoefectoras (ICE), evaluar como se indica a continuacion en la tabla 3
3. Todas las referencias a la administracion de dexametasona son dexametasona o equivalente
4. La hemorragia intracraneal con o sin edema asociado no se considera una caracteristica de neurotoxicidad y se excluye de la clasificacion de ICANS. Se puede clasificar segun CTCAE v5.0
5. Los temblores y las mioclonias asociados a los tratamientos con celulas inmunoefectoras se pueden clasificar segun CTCAE v5.0, pero no influyen en la clasificacion ICANS

 

Tabla 3:  Evaluacion de la encefalopatia asociada a celulas inmunoefectoras (ICE)

Herramienta de la encefalopatia asociada a celulas inmunoefectoras (ICE)
	Puntos
Orientacion: orientacion sobre el año, mes, ciudad y hospital	4
Nominacion: nombrar 3 onjetos (p. ej señalar el reloj, boligrafo, boton)	3
Seguir ordenes: (p. ej levante 2 dedos o cierre los ojos y saque la lengua)	1
Escritura: capacidad de escribir una oracion normal	1
Atencion: Contar hacia atrar desde 100 de diez en diez	1

1. Puntuacion de la herramienta ICE:

Puntuacion 10: sin deterioro

Puntuacion 7-9: ICANS de grado 1

Puntuacion 3-6: ICANS de grado 2

Puntuacion 0-2: ICANS de grado 3

Puntuacion 0: el paciente no se puede despertar y no se le puede realizar una evaluacion ICE: ICANS de grado 4

 

Toxicidad motora y neurocognitiva con signos y sintomas de parkinsonismo

En los ensayos con CARVYKTI se ha notificado toxicidad neurologica motora y neurocognitiva con signos y sintomas de parkinsonismo. Se observo un grupo de sintomas con un inicio variable, que abarcaba mas de un dominio de sintomas, incluyendo el movimiento (p. ej., micrografia, temblor, bradicinesia, rigidez, postura encorvada, marcha arrastrando los pies), cognitivos (p. ej., perdida de memoria, alteracion de la atencion, confusion) y cambios de personalidad (p. ej., expresion facial disminuida, afecto plano, facies parkinsoniania, apatia), a menudo con un inicio sutil (p. ej., micrografia, afecto plano), que en algunos pacientes progreso hasta la incapacidad para trabajar o cuidar de si mismos. Todos estos pacientes presentaban una combinacion de dos o mas factores, tales como una elevada carga tumoral al inicio (celulas plasmaticas de medula ósea > 80 % o componente monoclonal serico > 5 g/dl o cadena ligera libre en suero > 5.000 mg/1), SLC de grado 2 o superior previo, ICANS previo y alta expansion y persistencia de celulas CAR-T. El tratamiento con levodopa/carbidopa (n = 2), no resultó eficaz para mejorar la sintomatologia de estos pacientes.

 

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y sintomas de parkinsonismo cuyo inicio se puede retrasar y manejarse con medidas de soporte.

 

Sindrome de Guillain-Barre

Despues del tratamiento con CARVYKTI se ha notificado sindrome de Guillain-Barre (SGB). Los sintomas notificados incluyen aquellos compatibles con la variante Miller-Fisher de SGB, debilidad motora, alteraciones del habla y polirradiculoneuritis (ver seccion 4.8).

 

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar SGB. Se debe evaluar a los pacientes que presenten neuropatia periferica para detectar SGB. En funcion de la gravedad de la toxicidad, se debe considerar el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) y el escalado a plasmaferesis.

 

Neuropada periferica

En los ensayos de CARVYKTI se ha notificado la aparicion de neuropatia periferica, incluyendo neuropatia sensitiva, motora o sensitivomotora.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y sintomas de neuropatias perifericas. En funcion de la gravedad y la progresion de los signos y sintomas, se debe considerar el manejo con corticoides sistemicos de corta duracion.

 

Paredisis de los pares craneales

En los ensayos con CARVYKTI se ha notificado la aparicion de paralisis de los pares craneales 7°, 3°, 5° y 6°, algunas de las cuales fueron bilaterales, el empeoramiento de la paralisis del par craneal despues de la mejoria y la aparicion de neuropatia periferica en pacientes con paralisis de los pares craneales.

 

Se deben vigilar a los pacientes para detectar signos y sintomas de paralisis de los pares craneales. En funcion de la gravedad y la progresion de los signos y sintomas, se puede considerar el manejo con corticoides sistemicos de corta duracion.

 

Citopenias prolongadas y recurrentes

Los pacientes pueden presentar citopenias durante varias semanas despues de la quimioterapia de linfodeplecion y de la perfusion de CARVYKTI y se deben manejar de acuerdo con las guias locales. En el estudio MMY2001, casi todos los pacientes presentaron una o más reacciones adversas citopenicas de grado 3 o 4. La mediana de tiempo desde la perfusion a la primera aparicion de la citopenia de grado 3 6 4 para la mayoria de los pacientes fue de menos de dos semanas y la mayoria de ellos se recuperaron a grado 2 o menos para el dia 30 (ver seccion 4.8).

 

Se deben supervisar los recuentos celulares sanguineos antes y despues de la perfusion de CARVYKTI. Para la trombocitopenia, se debe considerar el tratamiento de soporte con transfusiones. La neutropenia prolongada se ha asociado con un mayor riesgo de infeccion. Los factores de crecimiento mieloide, en particular GM-CSF, pueden empeorar los sintomas del SLC y no se recomiendan durante las primeras 3 semanas despues de administrar CARVYKTI o hasta que el SLC se haya resuelto.

 

Infecciones graves y neutropenia febril

Despues de la perfusion de CARVYKTI se produjeron infecciones graves, incluidas infecciones potencialmente mortales o mortales (ver seccion 4.8).

Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y sintomas de infecci6n antes y durante el tratamiento con CARVYKTI y se les debe tratar adecuadamente. Se deben administrar antibioticos profilacticos de acuerdo con las guias locales. Se sabe que las infecciones complican el curso y el manejo del SLC concomitante. Los pacientes con una infección activa clinicamente significativa no deben iniciar el tratamiento con CARVYKTI hasta que la infeccion esté controlada.

 

En caso de neutropenia febril, se debe evaluar la infección y tratarla adecuadamente con antibioticos de amplio espectro, liquidos y otros tratamientos de soporte, como este medicamente indicado.

 

Los pacientes tratados con CARVYKTI pueden tener un riesgo mayor de presentar infecciones graves/mortales por COVID-19. Se debe recordar a los pacientes la importancia de las medidas de prevención.

 

Reactivacion viral

En pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra los linfocitos B se puede producir una reactivacion del VHB, que en algunos casos produce hepatitis fulminante, insuficiencia hepatica y la muerte.

Actualmente no hay experiencia en la fabricacion de CARVYKTI para pacientes que dan positivo para el VIH, el VHB activo o el VHC activo. La deteccion de VHB, VHC y VIE y otros agentes infecciosos se debe realizar antes de obtener las celulas para la fabricacion (ver seccion 4.2).

 

Hipogammaglobulinemia

En pacientes a los que se administra CARVYKTI se puede producir hipogammaglobulinemia.

 

Los niveles de inmunoglobulina se deben monitorizar despues del tratamiento con CARVYKTI; se debe administrar IgIV paa niveles de IgG < 400 mg/d1. Manejar de acuerdo con las guias estandares, incluyendo la profilaxis con antibioticos o antivirales y la vigilancia de infección.

 

Enterocolitis inmunomediada

Los pacientes pueden desarrollar enterocolitis inmunomediada, que puede aparecer varios meses después de la perfusión de Carvykti. Algunos casos pueden ser refractarios al tratamiento con corticosteroides, y puede ser pertinente tener en cuenta otras opciones de tratamiento. Se produjeron acontecimientos de perforación gastrointestinal, incluidos desenlaces mortales.

 

Neoplasias malignas secundarias incluyendo las de origen mieloide y de células T

Los pacientes tratados con CARVYKTI pueden desarrollar neoplasias malignas secundarias. Se han notificado neoplasias malignas de células T después del tratamiento de neoplasias hematológicas con terapia de células T con CAR dirigidas a BCMA o CD19, incluyendo CARVYKTI.

 

Se han notificado neoplasias malignas de células T, incluyendo neoplasias CAR-positivas, en el plazo de semanas y hasta varios años después de la administración de una terapia de células T con CAR dirigida a CD19 o BCMA dirigida. Se han producido desenlaces mortales.

 

Se debe vigilar a los pacientes de por vida para detectar neoplasias malignas secundarias. En caso de que se produzca una neoplasia maligna secundaria, se debe poner en contacto con la empresa para informar y obtener instrucciones sobre las muestras del paciente que se deben recoger para la prueba de malignidad secundaria de origen en células T. En pacientes con infección por VIH, se debe contactar a la empresa para la prueba de malignidades secundarias, incluyendo a las que no sean de origen de células T.

 

Se han producido casos de síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA), incluyendo casos con desenlaces mortales, en pacientes después de la perfusión de CARVYKTI (ver sección 4.8).

 

Interferencia con las pruebas virologicas

Debido a los limitados y cortos tramos de informacion genetica identica entre el vector lentiviral utilizado para crear CARVYKTI y el VIH, algunas tecnicas de amplificacion de acidos nucleicos del VIH (TARN) pueden dar un resultado falso positivo.

 

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

Los pacientes tratados con CARVYKTI no deben donar sangre, organs, tejidos ni celulas para trasplantes. Esta información se indica en la Tarjeta de Informacion para el Paciente que se debe entregar a este.

 

Hipersensibilidad

La perfusion de CARVYKTI puede producir reacciones alergicas. Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, a causa del dimetilsulfoxido (DMSO) o la kanamicina residual presente en CARVYKTI. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes durante 2 horas tras la perfusion para detectar signos y sintomas de una reaccion grave. Se debe tratar rapidamente y manejar a los pacientes de manera adecuada en funcion de la gravedad de la reaccion de hipersensibilidad.

 

Seguimiento a largo plazo

Los pacientes se deben inscribir en un registro y someterse a seguimiento para comprender mejor la seguridad y eficacia a largo plazo de CARVYKTI.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones farmacocineticas o farmacodinamicas con CARVYKTI.

 

La administracion conjunta de farmacos que se sabe que inhiben la funcion de los linfocitos T no se ha estudiado formalmente. La administracion conjunta de farmacos que se sabe que estimulan la funcion de los linfocitos T no se ha investigado y los efectos son desconocidos.

 

Algunos pacientes en los ensayos clínicos con CARVYKTI necesitaron tocilizumab, corticoides y anakinra para tratar el SLC. CARVYKTI sigue expandiéndose y persiste después de la administración de tocilizumab. En el estudio MMY2001, los pacientes tratados con tocilizumab (n = 68) tuvieron una Cmáx y un AUC0-28d de CARVYKTI un 81 % y un 72 % superiores, respectivamente, en comparación con los pacientes (n = 29) que no recibieron tocilizumab. Los pacientes que recibieron corticoides (n = 28) tuvieron una Cmáx y un AUC0-28d un 75 % y un 112 % superiores, respectivamente, en comparación con los pacientes que no recibieron corticoides (n = 69). Además, los pacientes que recibieron anakinra (n = 20) tuvieron una Cmáx y un AUC0-28d un 41 % y un 72 % superiores, respectivamente, en comparación con los pacientes que no recibieron anakinra (n = 77). En el estudio MMY3002, los resultados relacionados con tocilizumab y corticoides fueron consistentes con el estudio MMY2001.

 

Vacunas vivas

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas víricas vivas durante o después del tratamiento con CARVYKTI. Como medida de precaución, no se recomienda la vacunación con vacunas víricas vivas durante al menos 6 semanas antes del inicio de la quimioterapia de linfodepleción, durante el tratamiento con CARVYKTI y hasta la recuperación inmunitaria después del tratamiento con CARVYKTI.

 

 

Mujeres en edad fertil/anticoncepcion en varones y mujeres

Antes de iniciar el tratamiento con CARVYKTI se debe verificar el estado de embarazo en las mujeres en edad fertil.

No hay suficientes datos de exposición para recomendar la duración de la anticoncepcion despues del tratamiento con CARVYKTI.

 

En los ensayos clinicos, se recomendo a las mujeres en edad fértil que utilizaran un método anticonceptivo altamente eficaz, y a los varones con parejas en edad fertil o que estaban embarazadas se les pidio que usaran un metodo anticonceptivo de barrera hasta un alio despues de que el paciente recibiera CARVYKTI.

 

Consulte la ficha tecnica de la quimioterapia de linfodeplecion para saber si es necesaria la anticoncepción en los pacientes que la reciben.

 

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el use de CARVYKTI en mujeres embarazadas. No se han realizado con CARVYKTI estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en animales. No se conoce si CARVYKTI puede pasar al feto y causar toxicidad fetal.

 

Así pues, CARVYKTI no se recomienda en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe advertir a las mujeres embarazadas que puede haber riesgos para el feto. El embarazo después del tratamiento con CARVYKTI se debe comentar con el médico responsable.

 

Las mujeres embarazadas que han recibido CARVYKTI pueden tener hipogammaglobulinemia. En los recién nacidos de madres tratadas con CARVYKTI se debe considerar la evaluación de los niveles de inmunoglobulinas.

 

Lactancia

Se desconoce si CARVYKTI se excreta en la leche materna. Es necesario advertir a las mujeres que estan amamantando acerca del posible riesgo para el lactante.

Despues de la administracion de CARVYKTI, la decisión de amamantar se debe comentar con el medico responsable.

 

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de CARVYKTI en la fertilidad. Los efectos de CARVYKTI sobre la fertilidad en ambos sexos no se han evaluado en los estudios con animales (ver seccion 5.3).

 

 

La influencia de CARVYKTI sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es importante. Debido a la posibilidad de acontecimientos neurologicos, los pacientes que reciben CARVYKTI corren el riesgo de sufrir alteracion o disminucion de la consciencia o coordinacion en las 8 semanas posteriores a la perfusi6n de CARVYKTI (ver secci6n 4.4). Se debe advertir a los pacientes que se abstengan de conducir y participar en tareas o actividades peligrosas, como manejar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante este periodo inicial, y en el caso de una nueva aparicion de cualquier sintoma neurologico.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de CARVYKTI se evaluó en 396 pacientes adultos con mieloma múltiple a los que se perfundió CARVYKTI en tres ensayos clínicos abiertos: estudio MMY2001 (N = 106), que incluyó pacientes de la cohorte principal de la fase 1b/2 (Estados Unidos; n = 97) y una cohorte adicional (Japón; n = 9), el estudio fase 2 MMY2003 (N = 94) y el estudio fase 3 MMY3002 (N = 196). Los pacientes que completen los estudios MMY2001, MMY2003 o MMY3002 podrán ser incluidos en otro estudio de seguimiento a largo plazo (MMY4002).

 

Las reacciones adversas más frecuentes de CARVYKTI (≥ 20 %) fueron neutropenia (90 %), pirexia (85 %), SLC (83 %), trombocitopenia (60 %), anemia (60 %), dolor musculoesquelético (40 %), linfopenia (38 %), fatiga (35 %), leucopenia (34 %), hipotensión (34 %), hipogammaglobulinemia (33 %), diarrea (32 %), infección del tracto respiratorio superior (32 %), aumento de transaminasas (26 %), cefalea (25 %), náuseas (23 %) y tos (22 %).

 

Se produjeron reacciones adversas graves en el 44 % de los pacientes; las reacciones adversas graves notificadas en ≥ 2 % de los pacientes fueron SLC (11 %), neumonía (9 %), sepsis (5 %), infección vírica (5 %), neutropenia (4 %), parálisis de los pares craneales (4 %), ICANS (4 %), encefalopatía (3 %), infección del tracto respiratorio superior (3 %), infecciones bacterianas (2 %), gastroenteritis (2 %), neutropenia febril (2 %), trombocitopenia (2 %), linfohistiocitosis hemofagocítica (2 %), disfunción motora (2 %), disnea (2 %), diarrea (2 %) e insuficiencia renal (2 %).

 

Las reacciones adversas no hematológicas de grado ≥ 3 más frecuentes (≥ 5 %) fueron aumento de transaminasas (11 %), neumonía (11 %), neutropenia febril (8 %), sepsis (7 %), pirexia (7 %), aumento de la gamma-glutamiltransferasa (6 %), hipotensión (6 %), infección bacteriana (5 %) e hipogammaglobulinemia (5 %).

 

Las anomalías hematológicas de grado ≥ 3 más frecuentes (≥ 20 %) fueron neutropenia (89 %), trombocitopenia (45 %), anemia (44 %), linfopenia (36 %) y leucopenia (33 %).

 

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 4 se resumen las reacciones adversas que se produjeron en los pacientes a los que se administro CARVYKTI.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, dentro de cada clasificacion por organs y sistemas. Dentro de cada grupo de frecuencia, cuando sea relevante, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente mediante la siguiente convencion: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a< 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 4:    Reaccion adversa en pacientes con mieloma multiple tratados con CARVYKTI

Clasificacion por organos y sistemas	Frecuencia	Reaccion adversa		Incidencia (%)
				Todos los grados	grado ≥ 3
Infecciones e infectaciones	Muy frecuentes	Infeccion bacteriana *#		14	5
		Infeccion del tracto respiratorio superior		32	2
		Infección viral*		19	4
		Neumonía*#		14	11
	Frecuentes	Sepsis1#		9	7
		Gastroenteritis2		6	1
		Infección del tracto urinario3		5	2
		Infección fúngica*		3	< 1
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)	Frecuentes	Neoplasia maligna secundaria de origen mieloide #		4	4
	Poco frecuentes	Neoplasia maligna secundaria de origen de célulasT		1	1
Trastornos de la sangre y del sistema linfatico	Muy frecuentes	Neutropenia*		90	89
		Trombocitopenia		60	45
		Anemia4		60	44
		Leucopenia		34	33
		Linfopenia		38	36
		Coagulopatia5		12	3
	Frecuentes	Neutropenia febril		8	8
		Linfocitosis		3	1
Trastornos del sistema inmunologico	Muy frecuentes	Hipogammaglobulinemia*		33	5
		Sindrome de liberacion de citocinas		83	4
	Frecuentes	Linfohistiocitosis hemafogocitica		3	2
		Reacciones asociadas a la perfusión		5	0
Trastornos del metabolismo y de la nutricion	Muy frecuentes	Hipocalcemia		16	3
		Hipofosfatemia		17	4
		Apetito disminuido		16	1
		Hipopotasemia		17	2
		Hipoalbuminemia		11	< 1
		Hiponatremia		10	2
		Hipomagnesemia		12	< 1
		Hiperferritinemia6		10	2
Trastornos psiquiatricos	Frecuentes	Delirio7		3	< 1
		Cambios de personalidad8		3	1
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Encefalopatía9#		14	3
		Síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmuno- efectoras#		11	2
		Disfunción motora10		13	2
		Mareo*		13	1
		Cefalea		25	0
		Trastorno del sueño11		10	1
	Frecuentes	Afasia12		5	< 1
		Parálisis de los pares craneales13		7	1
		Paresia14		1	< 1
		Ataxia15		4	< 1
		Temblor*		5	< 1
		Neurotoxicidad#		1	1
		Neuropatía periférica16		7	1
	Poco frecuentes	Síndrome de Guillain-Barré		< 1	< 1
Trastornos cardiacos	Muy frecuentes	Taquicardia*		14	1
	Frecuentes	Arritmias cardiacas17		4	2
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Hipotension		34	6
		Hipertension		11	4
		Hemorragia18#		11	2
	Frecuentes	Trombosis*		4	1
		Síndrome de fuga capilar		1	0
Trastornos respiratorios toracicos y mediastinicos	Muy frecuentes	Hipoxia*		13	4
		Disnea19#		14	3
		Tos*		22	0
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Diarrea20		32	3
		Náuseas		23	< 1
		Vomitos		12	0
		Estreñimiento		15	0
	Frecuente	Dolos abdominal*		9	0
		Enterocolitis inmunomediada
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Hiperbilirrubinemia		3	1
Trastornos de la piel y del tejido subcutaneo	Frecuentes	Eruocion cutanea*		9	0
Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes		Dolor musculoesqueletico*	40	3
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes		Insuficiencia renal21	7	4
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracion	Muy frecuentes		Pirexia	85	7
			Fatiga*	35	4
			Escalofrios	15	0
			Edema22	16	1
			Dolor*	11	1
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes		Elevación de transaminasas*	26	11
			Gamma glutamiltransferasa elevada	10	6
	Frecuentes		Proteina C reactiva elevada	7	1
			Fosfatasa alcalina en sangre aumentada	8	3

Las reacciones adversas se notifican utilizando la versión 26.1 de MedDRA

#   Incluye desenlace(s) mortal(es).

*    Basado en término agrupado.

1. La sepsis incluye bacteriemia, sepsis bacteriana, sepsis por Candida, bacteriemia relacionada con el dispositivo, bacteriemia enterocócica, sepsis enterocócica, sepsis por Haemophilus, sepsis neutropénica, bacteriemia por pseudomonas, sepsis por pseudomonas, sepsis, shock séptico, bacteriemia estafilocócica, sepsis estreptocócica, candida sistémica y urosepsis.
2. La gastroenteritis incluye enterocolitis bacteriana, enterocolitis infecciosa, enterocolitis vírica, infección por enterovirus, gastroenteritis, gastroenteritis criptosporídica, gastroenteritis por rotavirus, gastroenteritis por Salmonella, gastroenteritis vírica, gastroenteritis por Escherichia coli, infección gastrointestinal e infección en el intestino grueso.
3. La infección del tracto urinario incluye cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia, infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario e infección vírica del tracto urinario.
4. La anemia incluye anemia, anemia hipocrómica, anemia por deficiencia de hierro y palidez.
5. La coagulopatía incluye tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, fibrinógeno en sangre disminuido, test de coagulación anormal, tiempo de coagulación prolongado, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, hipofibrinogenemia, aumento del ratio internacional normalizado, nivel de protrombina aumentado y tiempo de protrombina prolongado.
6. La hiperferritinemia incluye hiperferritinemia y elevación de la ferritina en suero.
7. El delirio incluye agitación, delirio, desorientación, estado de ánimo eufórico, alucinación, irritabilidad e inquietud.
8. Los cambios de personalidad incluyen inestabilidad afectiva, apatía, afecto plano, indiferencia, cambio en la personalidad y expresión facial reducida.
9. La encefalopatía incluye amnesia, bradifrenia, trastorno cognitivo, estado confusional, nivel de consciencia disminuido,alteración de la atención, encefalopatía, letargia, deterioro de la memoria, deterioro mental, cambios de estado mental, retraso psicomotor y respuesta lenta a los estímulos.
10. La disfunción motora incluye bradicinesia, rigidez en rueda dentada, coordinación anormal, agrafia, disgrafia, trastorno extrapiramidal, ptosis palpebral, micrografia, disfunción motora, rigidez muscular, espasmos musculares, tensión muscular, debilidad muscular, mioclonos parkinsonismo, postura anormal y estereotipia.
11. El trastorno del sueño incluye hipersomnia, insomnio, trastorno del sueño y somnolencia.
12. La afasia incluye afasia, disartria, habla enlentecida y trastorno del habla.
13. Las parálisis de los pares craneales incluyen la parálisis de Bell, la parálisis de par craneal, alteración del nervio facial, la parálisis facial, la paresia facial, la parálisis del III par craneal, la parálisis trigeminal y la parálisis del VI par craneal.
14. La paresia incluye paresia, hemiparesia y parálisis del nervio peroneo.
15. La ataxia incluye ataxia, trastorno del equilibrio, dismetría y alteración de la marcha.
16. La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica, neuropatía sensitiva periférica y polineuropatía.
17. Las arritmias cardíacas incluyen fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, taquicardia supraventricular, extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular.
18. La hemorragia incluye hemorrogia en la localización de un catéter, hemorragia cerebral, hemorragia conjuntival, contusión, epistaxis, contusión del ojo, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, hematoquecia, hematoma, hematuria, hemoptisis, hematoma en el lugar de la perfusión, hemorragia digestiva baja, contusión oral, hemorragia posprocedimiento, hemorragia pulmonar, hemorragia retiniana, hemorragia retroperitoneal, hemorragia subaracnoidea y hematoma subdural.
19. La disnea incluye insuficiencia respiratoria aguda, disnea, disnea de esfuerzo, insuficiencia respiratoria, taquipnea y sibilancias.
20. La diarrea incluye colitis y diarrea.
21. La insuficiencia renal incluye lesión renal aguda, creatinina en sangre elevada, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal y deterioro renal.
22. El edema incluye edema facial, retención de líquidos, edema generalizado, hipervolemia, edema localizado, edema, edema periférico, edema del paladar, edema periorbitario, hinchazón periférica, congestión pulmonar, edema pulmonar, edema escrotal e hinchazón de la lengua.

 

De los 196 pacientes del estudio MMY3002, 20 pacientes que tenían enfermedad de alto riesgo progresaron de forma temprana y rápida con el tratamiento puente antes de la perfusión de CARVYKTI y recibieron CARVYKTI como tratamiento posterior (ver sección 5.1). En estos pacientes, se notificó TMN en un paciente (5 %) de gravedad leve (grado 1 o 2). Se notificó una tasa más alta de pacientes con SLC de grado 3 y 4 (25 %), incluidos acontecimientos de SLC complicados con HLH (10 %) o CID (10 %). El ICANS fue notificado en una mayor tasa (35 %) y gravedad (10 %) para grado 3. Cinco pacientes fallecieron a causa de acontecimientos mortales relacionados con CARVYKTI (2 debido a hemorragia en el contexto de la HLH o CID y 3 debido a infecciones mortales).

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Síndrome de liberación de citocinas

En el 83 % de los pacientes (n = 330) se notificó SLC; el 79 % (n = 314) de los pacientes tuvieron episodios de SLC que fueron de grado 1 o grado 2, el 4 % (n = 15) de los pacientes tuvieron episodios de SLC grado 3 o grado 4 y < 1 % (n = 1) de los pacientes tuvieron un episodio de SLC de grado 5. El 98 %de los pacientes (n = 324) se recuperó del SLC. La duración del SLC fue de ≤ 18 días para todos los pacientes excepto uno, que tuvo una duración del SLC de 97 días, complicado por un HLH secundario con posterior desenlace mortal. Los signos o síntomas más frecuentes (≥ 10 %) asociados con el SLC incluyeron pirexia (82 %), hipotensión (28 %), aspartato aminotransferasa (AST) elevada (12 %) e hipoxia (10 %). Ver sección 4.4 para obtener orientación sobre la monitorización y el manejo.

 

Toxicidades neurologicas

Se produjo toxicidad neurológica en el 23 % de los pacientes (n = 90); el 6 % (n = 22) de los pacientes tuvieron toxicidad neurológica de grado 3 o grado 4 y el 1 % (n = 3) de los pacientes tuvieron toxicidad neurológica de grado 5 (uno debido a ICANS, uno debido a la toxicidad neurológica con parkinsonismo en curso y uno debido a encefalopatía). Además, once pacientes tuvieron desenlaces mortales con toxicidad neurológica en curso en el momento de la muerte; ocho muertes se debieron a infección (incluyendo dos muertes en pacientes con signos y síntomas en curso de parkinsonismo, como se analiza a continuación) y una muerte de cada tipo se debió a una insuficiencia respiratoria, parada cardiorrespiratoria y hemorragia intraparenquimatosa. Ver sección 4.4 para conocer las guías de monitorización y manejo.

 

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) En los estudios agrupados (N = 396), se produjo ICANS en el 11 % de los pacientes (n = 45) con un 2 % (n = 8) presentando ICANS de grado 3 o 4 y < 1 % (n = 1) ICANS de grado 5. Los síntomas incluyeron afasia, habla lenta, disgrafia, encefalopatía, nivel de consciencia disminuido y estado confusional. La mediana de tiempo desde la perfusión de CARVYKTI hasta la primera aparición de ICANS fue de 8 días (intervalo: 2 a 15 días, excepto 1 paciente con aparición a los 26 días) y la mediana de duración fue de 3 días (intervalo: 1 a 29 días, excepto 1 paciente que tuvo un desenlace mortal posterior a los 40 días).

 

Toxicidad motora y neurocognitiva con signos y síntomas de parkinsonismo

De los 90 pacientes en los estudios agrupados (N = 396) que experimentaron alguna neurotoxicidad, nueve pacientes varones experimentaron toxicidad neurológica con varios signos y síntomas de parkinsonismo distinto del ICANS. Los grados máximos de toxicidad del parkinsonismo fueron: grado 1 (n = 1), grado 2 (n = 2), grado 3 (n = 6). La mediana de aparición del parkinsonismo fue de 38,0 días (intervalo: 14 a 914 días) desde la perfusión de CARVYKTI. Un paciente (grado 3) falleció por toxicidad neurológica con parkinsonismo en curso 247 días después de la administración de CARVYKTI, y dos pacientes (grado 2 y grado 3) con parkinsonismo en curso fallecieron a causa de infección 162 y 119 días después de la administración de CARVYKTI. Un paciente se recuperó (grado 3). En los 5 pacientes restantes, los síntomas de parkinsonismo continuaron hasta 996 días después de la administración de CARVYKTI. Todos los 9 pacientes tenían antecedentes de SLC previo (n = 1 grado 1; n = 6 grado 2; n = 1 grado 3; n = 1 grado 4), mientras que 6 de los 9 pacientes tenían ICANS previo (n = 5 grado 1; n = 1 grado 3).

 

Síndrome de Guillain-Barré

En los estudios agrupados (N = 396), se notificó un paciente que desarrolló SGB después del tratamiento con CARVYKTI. Aunque los síntomas de SGB mejoraron después de recibir tratamiento con esteroides e IgIV, el paciente murió 139 días después de la administración de CARVYKTI debido a una encefalopatía posterior a una gastroenteritis con síntomas de SGB en curso.

 

Neuropatía periférica

En los estudios agrupados (N = 396), 28 pacientes desarrollaron neuropatía periférica, que se presentó como neuropatía sensitiva, motora o sensitivomotora. La mediana de tiempo de aparición de los síntomas fue de 58 días (intervalo: 1 a 914 días), la mediana de duración de las neuropatías periféricas fue de 142 días (intervalo: 1 a 1 062 días), incluyendo los pacientes con neuropatía en curso. De estos 28 pacientes, 5 experimentaron neuropatía periférica de grado 3 o 4 (que se resolvió en 1 paciente sin tratamiento notificado y que continuó en los otros 4 pacientes, incluyendo un paciente que había mejorado después del tratamiento con dexametasona). De los 23 restantes con neuropatía periférica ≤ grado 2, ésta se resolvió sin tratamiento notificado en 7 pacientes y después del tratamiento con duloxetina en 3 pacientes y continuó en los otros 9 pacientes.

 

Parálisis de los pares craneales

En los estudios agrupados (N = 396), 27 pacientes experimentaron parálisis de los pares craneales. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 22 días (intervalo: 17 a 101 días) después de la perfusión de CARVYKTI y la mediana de tiempo hasta la resolución fue de 61 días (intervalo: 1 a 443 días) después de la aparición de los síntomas.

 

Citopenias prolongadas y recurrentes

Las citopenias de grado 3 o 4 en el día 1 después de la administración que no se resolvieron a grado 2 o menor el día 30 después de la perfusión de CARVYKTI, incluyeron trombocitopenia (33 %), neutropenia (28 %), linfopenia (25 %) y anemia (3 %). El día 60 después de la administración de CARVYKTI, el 23 %, el 21 %, el 7 % y el 4 % de los pacientes presentaron linfopenia, neutropenia, anemia y trombocitopenia de grado 3 o 4, respectivamente, después de la recuperación inicial de su citopenia de grado 3 o 4.

 

En la tabla 5 se enumeran las incidencias de citopenias de grado 3 o grado 4 que se produjeron después de la administración y que no se resolvieron a grado 2 o menor el día 30 y el día 60, respectivamente. 1

 

Tabla 5:   Incidencias de citopenias prolongadas y recurrentes despues del tratamiento con CARVYKTI (N= 396)

	Grado 3/4 (%) despues de la administracion del Día 1	Grado inicial 3/4 (%) no recuperadoa a ≤ Grado 2 el Dia 30	Grado inicial 3/4 (%) no recuperado a a ≤ Grado 2 el Dia 60	Incidencia de Grado 3/4  (%) > Dia 60 (después de la recuperacion iniciala del Grado 3/4)
Trombocitopenia	191 (48 %)	132 (33 %)	76 (19 %)	14 (4 %)
Neutropenia	381 (96 %)	111 (28 %)	44 (11 %)	81 (21 %)
Linfopenia	394 (99 %)	97 (25 %)	45 (11 %)	91 (23 %)
Anemia	184 (47 %)	10 (3 %)	10 (3 %)	26 (7 %)

1. El resultado analítico con el peor grado de toxicidad se utiliza para un día natural. Definición de recuperación: debe haber 2 resultados consecutivos de grado ≤ 2 en días diferentes si el periodo de recuperación es de ≤ 10 días.

Notas: En el análisis se incluyen los resultados analíticos evaluados después del día 1 hasta el día 100 para MMY2001 y MMY2003, o el día 112 para MMY3002, o el inicio del siguiente tratamiento, lo que primero ocurra.

Trombocitopenia: grado 3/4: recuento de plaquetas < 50.000 células/µl.

Neutropenia: grado 3/4: recuento de neutrófilos < 1.000 células/µl.

Linfopenia: grado 3/4: recuento de linfocitos < 0,5 × 109 células/l.

Anemia: grado 3: hemoglobina < 8 g/dl. Grado 4 no definido por la cifra de laboratorio según NCI-CTCAE v5.

Los porcentajes se basan en el número de pacientes tratados

 

Infecciones graves

Se produjeron infecciones en el 54 % de los pacientes (n = 213); el 18 % de los pacientes (n = 73) presentó infecciones de grado 3 o grado 4 y se produjeron infecciones mortales (neumonía por COVID-19, neumonía, sepsis, colitis por Clostridium difficile, shock séptico, aspergilosis broncopulmonar, sepsis por Pseudomonas, sepsis neutropénica y absceso pulmonar) en el 4 % de los pacientes (n = 17). Las infecciones de grado 3 o superiores notificadas con más frecuencia (≥ 2 %) fueron neumonía, neumonía por COVID-19 y sepsis. Se observó neutropenia febril en el 6 % de los pacientes con el 2 % presentando neutropenia febril grave.

Ver sección 4.4 para obtener orientación sobre la monitorización y el manejo.

 

Hipogammaglobulinemia

En los estudios agrupados (N = 396), en el 34 % de los pacientes se produjo hipogammaglobulinemia, con el 5 % de los pacientes presentando hipogammaglobulinemia de grado 3. Los niveles de laboratorio de IgG cayeron por debajo de 500 mg/dl después de la perfusión en el 91 % (360/396) de los pacientes tratados con CARVYKTI. La hipogammaglobulinemia, ya sea como una reacción adversa o como un nivel de IgG en la analítica por debajo de 500 mg/dl, se produjo en el 92 % (364/396) de los pacientes después de la perfusión. El 58 % de los pacientes recibieron IgIV después de la administración de CARVYKTI a causa de una reacción adversa o como profilaxis. Ver sección 4.4 para obtener orientación sobre la monitorización y el manejo.

 

Inmunogenicidad

Se ha evaluado la inmunogenicidad de CARVYKTI mediante un ensayo validado para la detección de anticuerpos de unión contra CARVYKTI antes de administrar la dosis y en diferentes momentos después de la perfusión. En los estudios agrupados (n = 363), el 23 % (83/363) de los pacientes con muestras adecuadas resultaron positivos a los anticuerpos anti-CAR surgidos durante el tratamiento. . No hubo ninguna prueba clara de que los anticuerpos anti-CAR observados afectaran a la cinética de expansión inicial y persistencia, eficacia o seguridad de CARVYKTI.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No hay datos sobre los signs o las secuelas de una sobredosis de CARVYKTI.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XL05

 

Mecanismo de acción

CARVYKTI es una inmunoterapia de linfocitos T autólogos modificados genéticamente dirigidos contra BCMA, que requiere la reprogramación de los linfocitos T del propio paciente con un transgén que codifica un receptor quimérico para el antígeno (CAR) que identifica y elimina las células que expresan el BCMA. El BCMA se expresa principalmente en la superficie de las células de línea B malignas del mieloma múltiple, así como en los linfocitos B y en las células plasmáticas en fase tardía. La proteína CAR de CARVYKTI presenta dos anticuerpos de dominio único dirigidos al BCMA que se han diseñado para conferir una alta avidez contra el BCMA humano, un dominio coestimulador 4-1BB y un dominio citoplásmico de señalización de CD3-zeta (CD3ζ). Al unirse a las células que expresan BCMA, el CAR promueve la activación y expansión de los linfocitos T y la eliminación de las células con expresión de BCMA.

 

Efectos farmacodinámicos

Los experimentos de cocultivo in vitro demostraron que la citotoxicidad mediada por ciltacabtagén autoleucel y la liberación de citocinas (interferón-gamma, [IFN-γ], factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], interleucina [IL] -2) eran dependientes del BCMA.

 

Eficacia clinica y seguridad

 

CARTITUDE-1 (estudio MMY2001)

MMY2001 fue un estudio de fase 1b/2, multicéntrico, de un solo grupo, abierto, que evaluaba la eficacia y la seguridad de CARVYKTI en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que habían recibido con anterioridad al menos 3 líneas de tratamiento contra el mieloma, incluido un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38, y cuya enfermedad había progresado durante o en un plazo de 12 meses después de la última línea de tratamiento. Se excluyeron del ensayo los pacientes con antecedentes conocidos activos o previos de enfermedad importante del sistema nervioso central (SNC), incluido mieloma múltiple con afectación del SNC, pacientes previamente expuestos a otros tratamientos dirigidos contra el BCMA, trasplante hematopoyético alogénico en los 6 meses anteriores a la aféresis o tratamiento activo con inmunosupresores, aclaramiento de creatinina < 40 ml/min, concentración absoluta de linfocitos < 300/µl, transaminasas hepáticas > 3 veces el límite superior de la normalidad, fracción de eyección cardíaca < 45 % o con una infección grave activa.

 

En total, 113 pacientes se sometieron a leucaféresis; se fabricó CARVYKTI para todos los pacientes. Dieciséis pacientes no recibieron tratamiento con CARVYKTI (n = 12 después de la leucaféresis y n = 4 después del tratamiento de linfodepleción), debido al abandono del estudio por el paciente (n = 5), a progresión de la enfermedad (n = 2) o a la muerte (n = 9).

 

De los 97 pacientes tratados, la mediana de tiempo desde el día posterior a la recepción del material de leucaféresis en la planta de fabricación hasta la liberación del medicamento para la perfusión fue de 29 días (intervalo: 23 a 64 días) y la mediana de tiempo desde la leucaféresis inicial hasta la perfusión de CARVYKTI fue de 47 días (intervalo: 41 a 167 días).

 

Después de la leucaféresis y antes de la administración de CARVYKTI, 73 de los 97 pacientes (75 %) recibieron un tratamiento puente. Los fármacos más comúnmente utilizados como tratamiento puente (≥ 20 % de los pacientes) incluyeron dexametasona: 62 pacientes (63,9 %), bortezomib: 26 pacientes (26,8 %), ciclofosfamida: 22 pacientes (22,7 %) y pomalidomida: 21 pacientes (21,6 %).

 

CARVYKTI se administro como una Unica perfusion intravenosa de 5 a 7 dias después del inicio de la quimioterapia de linfodepleción (300 mg/m2 de ciclofosfamida por via intravenosa al dia y 30 mg/m2 de fludarabina por via intravenosa al dia, durante 3 dias). Noventa y siete pacientes recibieron CARVYKTI con una mediana de dosis de 0,71 x 106 celulas T CAR positivas viables/kg (intervalo: 0,51 a 0,95 x 106 celulas/kg). Se hospitalizó a todos los pacientes para la perfusion de CARVYKTI y durante un minimo de 10 dias despues de la misma. Dieciseis pacientes no recibieron tratamiento con CARVYKTI y durante un mínimo de 10 días después de la misma.

 

Tabla 6:    Resumen de las caracteristicas demograficas y basales de los pacientes

Conjunto de analisis	Todos los pacientes tratados (N= 97)	Todos los pacientes sometidos a leucaferesis (N= 113)
Edad (años) Categoria, n(%) <65 65 – 75 >75 Mediana (intervalo)	62 (64) 27 (28) 8 (8) 61.0 (43; 78)	70 (62) 34 (30) 9 (8) 62 (29; 78)
Sexo Varon, n(%) Mujer, n(%)	57 (59) 40 (41)	65 (57,5) 48 (42,5)
Raza Indio americano o nativo de alaska Asiatico Negro o afroamericano Nativo de Hawai u otra isla del Pacifico Blanco Multiple No comunicada	1 (1) 1 (1) 17 (17,5) 1 (1) 69 (71) 0 8 (8)	1 (1) 1 (1) 17 (15) 1 (1) 83 (73,5) 0 10 (9)
Puntuacion ECOG antes de la perfusion n (%) 0 1 2	39 (40) 54 (56) 4 (4)	55 (49) 58 (51)
Estadisticas ISS al inicio del estudio, n(%) N I II III	97 61 (63) 22 (23) 14 (14)	58 32 (55) 21 (36) 5 (9)
Aclaramiento de creatinina/TFGe (MDRD) (ml/min/1,73 m2) Mediana (intervalo)	88,44 (41,8; 242,9)	73,61 (36,2; 177,8)
Tiempo desde el diagnostico inicial de mielomo multiple hasta la inclusion (años) Mediana (intervalo)	5,94 (1,6; 18,2)	5,73 (1,0; 18,2)
Presencia de plasmocitomas extramedulares, n(%) Si No	13 (13) 84 (87)	NA NA
Riesgo citogenetico al inicio del estudio, n(%) Riesgo normal Riesgo elevado Del17p T(4; 14) T(14; 16) Desconocido	68 (70) 23 (24) 19 (20) 3 (3) 2 (2) 6 (6)	70 (62) 28 (25) 22 (19,5) 5 (4) 3 (3) 15 (13)
Expresion del BCMA tumoral (%) Mediana (intervalo)	80 (20; 98)	80 (20; 98)
Numero de lineas de tratamiento anteriores para el mieloma multiple Mediana (intervalo	6 (3; 18)	5 (3; 18)
Tratamiento previo con ip + ImiD + anticuerpos anti- CD38, n(%)	97 (100)	113 (100)
TPH autologo previo, n(%)	87 (90)	99 (88)
TPH alogenico previo, n(%)	8 (8)	8 (7)
Refractario en cualquier momento al tratamiento previo, n(%)	97 (100)	113(100)
Refractario a IP + ImiD + anticuerpos anti-CD38, n(%)	85 (88)	100 (88,5)
Refractario a la ultima linea de tratamiento previa, n(%)	96 (99)	112 (99)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ISS = International Staging System (Sistema internacional de estadificacion); IP = inhibidor del proteasoma; IMiD = farmaco inmunomodulador; TPH = trasplante de progenitores hematopoyeticos; NA = no procede.

a  Los plasmocitomas no se evaluaron hasta antes de la linfodeplecion.

 

Los resultados de la eficacia se basaron en la tasa global de respuesta, segim to determinado por la evaluacion del Comite de Revision Independiente utilizando los criterion del IMWG (ver tabla 7).

 

Tabla 7:   Resultados de eficacia del estudio MMY2001

Conjunto de analisis	Todos los pacientes tratados (N= 97)	Todos los pacientes sometidos a leucaferesis (N= 113)
Tasa global de respuesta (Rce + MBRP + RP), n(%) IC del 95%	95 (97,9)   (92,7; 99,7)	95 (84,1)   (76,0; 90,3)
Respuesta completa estricta (Rce) , n (%)	78 (80,4)	78 (69)
Muy buena respuesta parcial (MBRP) , n (%)	14 (14,4)	14 (12,4)
Respuesta parcial (RP) n (%)	3 (3,1)	3 (2,7)
Duracion de la respuesta (DR) (meses)b: Mediana (IC del 95%)	NE(28,3;NE)	-
DR si la mejor respuesta es Rcea (meses): Mediana (IC del 95%)	NE(28,3;NE)	-
Tiempo hasta la respuesta (meses) Mediana (intervalo)	0,95 (0,9; 10,7)	-
Tasa de negatividad de EMR, n (%)c IC del 95%	56 (57,7) (47,3; 67,7)	56 (49,6) (40,0; 59,1)
Pacientes con EMR negativa con Rce, n (%) IC del 95%	42 (43,3) (33,3; 53,7)	42 (37,2) (28,3; 46,8)

IC=Intervalo de confianza; EMR=Enfermedad mínima residual; NE=no estimable

Notas: Basado en una mediana de duración de seguimiento de 28meses

1. Todas las respuestas completas fueron RCe estrictas.
2. La tasa de DR estimada fue de 60,3 % (IC del 95 %: 49,6 %; 69,5 %) a 24 meses y 51,2 % (IC del 95 %: 39,0 %; 62,1 %) a 30 meses.
3. Solo se tienen en cuenta las evaluaciones de la EMR (umbral de prueba de 10-5) durantelos 3meses posteriores de alcanzar la RC/RCe hasta la muerte/progresión/tratamiento posterior (exclusivo).Todas las respuestas completas fueron RCe estrictas.La tasa de EMRnegativa[IC del 95% (%)] en pacientes evaluables (n=61) fue del 91,8% (81,9%;97,3%).

 

CARTITUDE-4 (estudio MMY3002)

MMY3002 es un ensayo fase3,aleatorizado, abierto y multicéntrico,que evalúala eficacia de CARVYKTIenel tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída yrefractario a lenalidomida,que habían recibido con anterioridadal menos1línea de tratamiento previa, incluido un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador. Se aleatorizó a un total de 419 pacientes para recibir o bien una secuencia de aféresis, tratamiento puente, tratamiento de linfodepleción y CARVYKTI(n = 208) o bien un estándar de tratamiento que incluía daratumumab, pomalidomida y dexametasona o bortezomib, pomalidomida y dexametasona (n = 211), a elección del médico.

 

Se excluyeron del ensayo a los pacientes con antecedentes conocidos activos o previos de afectación del sistema nervioso central, signos clínicos de afectación meníngea relacionada con el mieloma múltiple, antecedentes de enfermedad de Parkinson u otro trastorno neurodegenerativo, exposición previa a otros tratamientos anti-BCMA o tratamiento con linfocitos T-CAR dirigido a cualquier diana, trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en el plazo de 6 meses antes de la aféresis o tratamiento en curso con inmunosupresores, o trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en el plazo de 12 semanas antes de la aféresis.

 

De los 419 pacientes que fueron aleatorizados (208 a CARVYKTI y 211 a un estándar de tratamiento), el 57 % eran hombres, el 75 % eran caucásicos, el 3 % eran negros o afroamericanos y el 7 % eran hispanos o latinos. La mediana de edad de los pacientes era de 61 años (intervalo: 28 a 80 años). Los pacientes habían recibido una mediana de 2 (intervalo: 1 a 3) líneas de tratamiento previas y el 85 % de los pacientes habían recibido previamente un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). El 99 % de los pacientes eran refractarios a su última línea de tratamiento previo. El 48 % de los pacientes eran refractarios a un inhibidor del proteasoma (IP) y el 100 % eran refractarios a un agente inmunomodulador.

 

Los 208 pacientes aleatorizados al grupo de CARVYKTI se sometieron a la aféresis. Tras la aféresis y antes de la administración de CARVYKTI, los 208 pacientes aleatorizados recibieron tratamiento puente (estándar de tratamiento) según lo previsto en el protoloco. De estos 208 pacientes, 12 no recibieron tratamiento con CARVYKTI debido a progresión de la enfermedad (n = 10) o muerte (n = 2) y 20 experimentaron progresión antes de la perfusión de CARVYKTI pero pudieron recibir CARVYKTI como tratamiento posterior.

 

De los 176 pacientes que recibieron CARVYKTI como tratamiento del estudio, la mediana de tiempo desde el día después de la recepción del material de aféresis en la instalación de fabricación hasta la liberación del producto para perfusión fue de 44 días (intervalo: 25 a 127 días) y la mediana de tiempo desde la primera aféresis hasta la perfusión de CARVYKTI fue de 79 días (intervalo: 45 a 246 días).

 

CARVYKTI fue administrado en forma de perfusión IV única entre 5 y 7 días después del inicio de la quimioterapia de linfodepleción (ciclofosfamida 300 mg/m2 por vía intravenosa al día y fludarabina 30 mg/m2 por vía intravenosa al día durante 3 días) a una mediana de dosis de 0,71 × 106 linfocitos T CAR positivos viables/kg (intervalo: 0,39 a 1,07 × 106 linfocitos/kg).

 

La variable primaria de eficacia era la supervivencia libre de progresión (SLP) analizada sobre la base del grupo de análisis por intención de tratar. Tras una mediana de seguimiento de 15,9 meses, la mediana de SLP fue de 11,8 meses (IC del 95 %: 9,7; 13,8) para el grupo de estándar de tratamiento y NE (IC del 95 %: 22,8; NE) para el grupo de CARVYKTI (hazard ratio: 0,26 [IC del 95 %: 0,18; 0,38], valor de p<0,0001). La tasa de SLP estimada a los 12 meses fue del 75,9 % (IC del 95 %: 69,4 %; 81,1 %) en el grupo de CARVYKTI y del 48,6 % (IC del 95 %: 41,5 %; 55,3 %) en el grupo de estándar de tratamiento. En el grupo de CARVYKTI, no se ha alcanzado la mediana de duración de la respuesta (DR) estimada. En el grupo de estándar de tratamiento, la mediana de DR estimada fue de16,6 meses (IC del 95 %: 12,9; NE). Tras una mediana de seguimiento de 15,9 meses, la mediana de supervivencia global (SG) fue NE (IC del 95 %: NE; NE) para el grupo de CARVYKTI y de 26,7 meses (IC del 95 %: 22,5; NE) para el grupo de estándar de tratamiento (Hazard ratio: 0,78 [IC del 95 %: 0,50; 1,20]; valor de p = 0,2551).

 

De los 176 pacientes que recibieron CARVYKTI como tratamiento del estudio, no se pudo estimar la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) (IC del 95 %: no estimable, no estimable), con una tasa de SLP a los 12 meses del 89,7 %. La tasa de respuesta global (TRG) de estos pacientes fue del 99,4 % (IC del 95 %: 96,9 %; 100,0 %). La tasa de RC/RCe fue del 86,4 % (IC del 95 %: 80,4 %; 91,1 %).

 

Resultados de eficacia actualizados a partir del estudio MMY3002

En el segundo análisis provisional especificado en el protocolo del estudio MMY3002, con una mediana de seguimiento de 33,6 meses, no se alcanzó la mediana de SLP en el grupo de CARVYKTI. La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los dos grupos. Una única perfusión de CARVYKTI demuestra una mejora estadísticamente significativa de la SG en los pacientes tratados con CARVYKTI en comparación con el estándar de tratamiento. Los resultados de la SLP se presentan en la Tabla 8 y en la Figura 1. Los resultados de la SG se presentan en la Tabla 8 y la Figura 2.

 

Table 8:    Resumen de los resultados de eficacia del estudio MMY3002 (conjunto de análisis por intención de tratar)

 

	CARVYKTI (N =208)	Tratamiento de referencia (N =211)
Supervivencia Libre de Progresióna,b
Número de acontecimientos, n (%)	89 (42,8)	153 (72,5)
Mediana, meses [IC del 95 %]c	NE [34,5; NE]	11,8 [9,7; 14,0]
Hazard ratio [IC del 95 %]d	0,29 [0,22; 0,39]
Tasa de Respuesta Completa o Mejorb,e, % [IC del 95 %]	73,1 [66,5; 79,0]	21,8 [16,4; 28,0]
Valor de pf	< 0,0001
Tasa de Respuesta Completa o Mejorb,e, % [IC del 95 %]	84,6 [79,0; 89,2]	67,3 [60,5; 73,6]
Valor de pf	< 0,0001
Tasa de Negatividad de EMR globale, % [IC del 95 %]	60,6 [53,6; 67,3]	15,6 [11,0; 21,3]
Valor de pg	< 0,0001
Supervivencia Global (SG)a
Número de acontecimientos, n (%)	50 (24,0 %)	83 (39,3 %)
Número de censurados (%)	158 (76,0 %)	128 (60,7 %)
Mediana, meses [IC del 95 %]c	NE [NE; NE]	NE [37,75; NE]
Hazard ratio [IC del 95 %]h	0,55 [0,39; 0,79]
Valor de pi	0,0009

Clave: NE = no estimable, IC = intervalo de confianza.

Notas: El conjunto de análisis por intención de tratar consta de los sujetos aleatorizados en el estudio.

1. Segundo Análisis Provisional (corte de datos: 01 mayo 2024), con una mediana de duración del seguimiento de 33,6 meses.
2. Según el consenso del International Myeloma Working Group (IMWG), conforme al cálculo mediante un algoritmo informatizado
3. Estimación de Kaplan-Meier
4. Sobre la base de un modelo Cox de riesgos proporcionales estratificado, que incluye únicamente los acontecimientos de SLP que ocurrieron más de 8 semanas después de la aleatorización. Un hazard ratio < 1 indica una ventaja para el grupo de CARVYKTI. Para todos los análisis estratificados, la estratificación se basó en la elección del investigador (PVd o DPd), estadio ISS (I, II, III) y número de líneas de tratamiento previas (1 frente a 2 o 3) según la aleatorización.
5. Análisis primario (corte de datos: 1 de noviembre de 2022), con una mediana de duración del seguimiento de 15,9 meses.
6. Prueba de χ2 de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada
7. Prueba exacta de Fisher.
8. Hazard ratio e IC del 95 % de un modelo Cox de riesgos proporcionales con el tratamiento como única variable explicativa y estratificado con la elección del investigador (PVd o DPd), estadio ISS (I, II, III) y número de líneas de tratamiento previas (1 frente a 2 o 3) según la aleatorización. Un hazard ratio < 1 indica una ventaja para el grupo de CARVYKTI.
9. El valor de p se basa en la prueba del orden logarítmico estratificada con la elección del investigador (PVd o DPd), estadio ISS (I, II, III) y número de líneas de tratamiento previas (1 frente a 2 o 3) según la aleatorización.

 

Figura 1:       Gráfico de Kaplan-Meier para los resultados actualizados de la SLP; conjunto de análisis por intención de tratar (estudio MMY3002)

 

 

Notas: SLP basada en el segundo análisis provisional con una mediana de duración del seguimiento de 33,6 meses. El conjunto de análisis por intención de tratar consta de los sujetos aleatorizados en el estudio. Clave: Grupo de estándar de tratamiento = PVd o DPd; Grupo de ciltacabtagén autoleucel = Una secuencia de aféresis, terapia puente (PVd o DPd), pauta de acondicionamiento (ciclofosfamida y fludarabina) y perfusión de ciltacel. Clave: PVd = pomalidomida-bortezomib-dexametasona; DPd = daratumumab-pomalidomida-dexametasona.

 

Figura 2:    Gráfico de Kaplan-Meier para los resultados actualizados de supervivencia global; conjunto de análisis por intención de tratar (estudio MMY3002)

 

Notas: SG basada en el segundo análisis provisional con una mediana de duración del seguimiento de 33,6 meses. El conjunto de análisis por intención de tratar consta de los sujetos aleatorizados en el estudio.

Clave: Grupo de estándar de tratamiento = PVd o DPd; Grupo de ciltacabtagén autoleucel = Una secuencia de aféresis, terapia puente (PVd o DPd), pauta de acondicionamiento (ciclofosfamida y fludarabina) y perfusión de ciltacel.

Clave: PVd = pomalidomida-bortezomib-dexametasona; DPd = daratumumab-pomalidomida-dexametasona.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con CARVYKTI en todos los grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

La farmacocinetica (FC) de CARVYKTI se evaluo en 97 pacientes con mieloma multiple que recibieron una (mica perfusion de CARVYKTI con una mediana de dosis de 0,71 x 106 celulas T CAR positivas viables/kg (intervalo: 0,51 x 106 a 0,95 x 106 celulas/kg).

 

Despues de la perfusión única, CARVYKTI mostró una fase de expansion inicial seguida de una disminucion rapida y luego una disminuciem mas lenta. Sin embargo, se observó una alta variabilidad entre personas.

 

Tabla 9:    Parámetros farmacocinéticas de CARVYKTI en pacientes con mieloma múltiple

Parámetro	Resumen estadístico	N= 97
Cmax (copias/µg de AND genómico)	Media (DE), n	48.692 (27.174); 97
tmax (día)	Mediana (intervalo), n	12,71 (8,73 – 329,77); 97
AUC0-28d (copias* día/µg de AND genómico)	Media (DE), n	504.496 (385.380); 97
AUC0-ultima (copias* día/µg de AND genómico)	Media (DE), n	1.098.030 (1.387.010); 97
AUC0-0-6m(copias* día/µg de AND genómico)	Media (DE), n	1.033.373 (1.355.394); 96
t1/2 (dia)	Media (DE), n	23,5 (24,2); 42
Tultima (dia)	Mediana (intervalo), n	125,90 (20,4 – 702,12); 97

 

Después de la expansión celular, en todos los pacientes se observó una fase de persistencia de CARVYKTI. En el momento del análisis (n = 65), la mediana del tiempo para que los niveles del transgén CAR en la sangre periférica volvieran al nivel inicial previo a la perfusión fue de aproximadamente 100 días (intervalo: 28-365 días) después de la perfusión. La FC de CARVYKTI fue evaluada en 176 pacientes adultos con mieloma múltiple refractario a lenalidomida en el estudio MMY3002 y fue, en general, consistente con la del estudio MMY2001

 

Las exposiciones a CARVYKTI detectables en la medula osea indican que la distribución de CARVYKTI se produce desde la circulacion sistemica hasta la médula osea. Al igual que ocurre con los niveles del transgen en sangre, los niveles del transgen en la medula osea disminuyeron con el tiempo y mostraron una gran variabilidad entre personas.

 

Poblaciones especiales

La farmacocinética de CARVYKTI (Cmáx y el AUC0-28d) no se vio afectada por la edad (intervalo: 27-78 años, incluidos pacientes de < 65 años (n = 215; 64,8 %), de 65-75 años (n = 105; 31,6 %) y de > 75 años (n = 12; 3,6 %).

 

Igualmente, la farmacocinetica de CARVYKTI (Cmax y AUC0_28d) no se vio afectada por el sexo, el peso corporal, ni la raza.

 

Insuficiencia renal

No se realizaron estudios de insuficiencia renal con CARVYKTI. Los valores de Cmax y AUCo-28d de CARVYKTI fueron similares en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [ACr] < 60 y < 90 ml/min) y pacientes con funcion renal normal (ACr > 90 ml/min).

 

Insuficiencia hepatica

No se han realizado estudios de insuficiencia hepatica con CARVYKTI. Los valores de Cmax y AUC0_28d de CARVYKTI fueron similares en pacientes con disfuncion hepatica leve [(bilirrubina total < limite superior de la normalidad (LSN) y aspartato aminotransferasa > LSN) o (LSN < bilirrubina total < 1,5 veces el LSN)] y en pacientes con funcion hepatica normal.

 

 

CARVYKTI contiene linfocitos T humanos modificados geneticamente, por lo tanto, no hay ensayos in vitro, modelos ex vivo o modelos in vivo representativos que puedan abordar con precision las caracteristicas toxicologicas del producto humano. En consecuencia, no se han realizado los estudios de toxicologia tradicionales que se utilizan en el desarrollo de medicamentos.

 

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han realizado estudios de genotoxicidad ni de carcinogenesis.

 

El riesgo de mutagenesis insercional durante la producci6n de CARVYKTI despues de la transduccion de linfocitos T humanos autologos con un vector lentiviral (VL) integrante se evaluo mediante la evaluacion del patron de integracion del vector en CARVYKTI antes de la perfusion. Este analisis del sitio de insercion genomico se realizo en productos CARVYKTI de 7 muestras de 6 pacientes con mieloma multiple y de 3 muestras de 3 donantes sanos. No hubo pruebas de integracion preferencial cerca de los genes de interés.

 

Toxicologia reproductiva

No se han realizado estudios de toxicidad en animales respecto a la reproduccion y al desarrollo con CARVYKTI.

No se han realizado estudios para evaluar los efectos de CARVYKTI sobre la fertilidad.

 

 

Cryostor CS5 (contiene dimetilsulfoxido)

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

 

 

9 meses.

 

Una vez descongelado: maximo 2,5 horas a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C). La perfusion de CARVYKTI se debe administrar inmediatamente despues de la descongelacion y finalizarse en 2,5 horas.

 

 

CARVYKTI se debe conservar y transportar en la fase vapor del nitrógeno liquido (< -120 °C) y debe permanecer congelado hasta que el paciente este preparado para el tratamiento, con el fin de garantizar la disponiblidad de células viables para administrarlas al paciente.

El medicamento descongelado no se debe agitar, volver a congelar o refrigerar.

 

Conservar la bolsa de perfusion en el contenedor criogénico de aluminio.

Para las condiciones de conservacion tras la descongelacion del medicamento, ver seccion 6.3.

 

 

Bolsa de perfusion de etilvinilacetato (EVA) con tubo de adicion sellado y dos puertos disponibles perforables que contienen 30 ml (bolsa de 50 ml) o 70 ml (bolsa de 250 ml) de dispersion celular.

Cada bolsa de perfusion va envasada en un contenedor criogenico de aluminio.

 

 

CARVYKTI no se debe irradiar, ya que la irradiaci6n podria inactivar el medicamento.

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

CARVYKTI se debe transportar dentro del centro en contenedores cerrados, a prueba de roturas y a prueba de fugas.

 

Este medicamento contiene celulas sanguineas humanas. Los profesionales sanitarios que manipulen CARVYKTI deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa protectora y proteccion ocular) para evitar la posible transmision de enfermedades infecciosas.

CARVYKTI debe permanecer todo el tiempo a < -120 °C, hasta el momento de descongelar el contenido de la bolsa para la perfusion.

 

Preparación previa a la administracion

El momento de descongelacion y de la perfusion de CARVYKTI se deben coordinar; la hora de la perfusion se debe confirmar con antelacion y la hora de inicio de la descongelacion se debe ajustar de forma que CARVYKTI este disponible para la perfusion cuando el paciente este preparado. Una vez descongelado, el medicamento se debe administrar inmediatamente y la perfusion debe finalizar en 2,5 horas.

 

• Antes de preparar CARVYKTI, se debe confirmar la identidad del paciente comparandola con los identificadores del paciente del contenedor criogenico de CARVYKTI y de la hoja de informacion del lote. La bolsa de perfusion de CARVYKTI no se debe sacar del contenedor criogenico si la informacion especifica del paciente de la etiqueta no coincide con el paciente previsto.
• Una vez confirmada la identificacion del paciente, la bolsa de perfusion de CARVYKTI se saca del recipiente criogenico.
• La bolsa de perfusion se debe inspeccionar para comprobar que no haya ningún daño en la integridad del envase tales como roturas o grietas tanto antes como tras la descongelacion. No administre el producto si la bolsa presenta daños y póngase en contacto con Janssen-Cilag International NV.

 

Descongelacion

• Antes de descongelarse, la bolsa de perfusion se debe colocar dentro de una bolsa de plástico con cierre hermético.
• CARVYKTI se debe descongelar a 37 °C ± 2 °C mediante un baño maría o un dispositivo de descongelacion en seco, hasta que no se vea hielo en la bolsa de perfusion. El tiempo total desde el inicio de la descongelacion hasta su finalizacion no debe superar los 15 minutos.
• La bolsa de perfusion se debe sacar de la bolsa de plástico con cierre hermético y secarse con un paño. El contenido de la bolsa de perfusión se debe mezclar suavemente para dispersar el material celular aglomerado. Si se observan células aglomeradas, siga mezclando suavemente el contenido de la bolsa. Las pequeñas aglomeraciones de material celular se deben dispersar manualmente con suavidad. CARVYKTI no debe ser prefiltrado en un recipiente diferente, lavado, centrifugado y/o vuelto a suspender en nuevos medios antes de la perfusión.
• Una vez descongelado, el medicamento no se debe volver a congelar ni refrigerar.

 

Administracion

• CARVYKTI es exclusivamente para un unico use autologo.
• Antes de la perfusion y durante el periodo de recuperacion, asegúrese de que haya disponible tocilizumab y un equipo de emergencia.
• Confirme la identidad del paciente con los identificadores del paciente de la bolsa de perfusión de CARVYKTI y de la hoja de informacion del lote. No perfunda CARVYKTI si la informacion en la etiqueta específica del paciente no coincide con el paciente previsto.
• Una vez descongelado, se debe administrar el contenido íntegro de la bolsa de CARVYKTI mediante perfusión intravenosa en un plazo de 2,5 horas a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C), utilizando equipos de perfusión equipados con un filtro en línea. La perfusión suele durar menos de 60 minutos.
• NO utilice un filtro de leucodepleción.
• Mezcle suavemente el contenido de la bolsa durante la perfusión de CARVYKTI para dispersar los agregados celulares.
• Una vez perfundido todo el contenido de la bolsa del producto, enjuague la via de administracion, incluido el filtro en linea, con una solucion inyectable de cloruro sodico de 9 mg/ml (0,9 %) para garantizar que se administra todo el medicamento.

 

Precauciones que se deben tomar para la eliminacion del medicamento

El medicamento no utilizado y todo el material que haya estado en contacto con CARVYKTI (residuos sólidos y líquidos) deben manipularse y eliminarse como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

 

Medidas a adoptar en caso de exposicion accidental

En caso de exposicion accidental, deben seguirse las directrices locales sobre la manipulacion de materiales de origen humano. Las superficies de trabajo y los materiales que hayan podido estar en contacto con CARVYKTI se deben descontaminar con un desinfectante adecuado.

 

 

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgica

 

 

EU/1/22/1648/001

 

 

Fecha de la primera autorizacion: 25/mayo/2022

Fecha de la ultima renocavion 11/marzo/2024

 

 

MM/AAAA

 

La informacion detallada de este medicamento esta disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.