Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Tabrecta 150 mg comprimidos recubiertos con película 

Tabrecta 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Tabrecta 150 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene capmatinib dihidrocloruro monohidrato equivalente a 150 mg de capmatinib.

 

Tabrecta 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene capmatinib dihidrocloruro monohidrato equivalente a 200 mg de capmatinib.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimido recubierto con película (comprimido)

 

Tabrecta 150 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película curvado, de forma ovalada, de color marrón anaranjado claro, con bordes biselados, sin ranura, con la inscripción “DU” en una cara y “NVR” en la otra cara. Tamaño aproximado: 18,3 mm (largo) x 7,3 mm (ancho).

 

Tabrecta 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película curvado, de forma ovalada, de color amarillo, con bordes  biselados, sin ranura, con la inscripción “LO” en una cara y “NVR” en la otra cara. Tamaño aproximado: 20,3 mm (largo) x 8,1 mm (ancho).

 

Tabrecta en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que presentan alteraciones que producen una omisión del exón 14 del gen del factor de transición mesenquimal-epitelial (METex14), que requieren un tratamiento sistémico tras tratamiento previo con inmunoterapia y/o quimioterapia basada en platino.

El tratamiento con Tabrecta lo debe iniciar un médico con experiencia en el uso de tratamientos para el cáncer.

 

Se debe seleccionar a los pacientes para recibir tratamiento con Tabrecta en base a la presencia de alteraciones genéticas que producen una mutación de omisión del METex14 en muestras de tejido tumoral o de plasma utilizando un análisis validado. Si no se detecta una alteración genética en una muestra de plasma, se debe analizar el tejido tumoral (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

Posología

 

La dosis recomendada de Tabrecta es 400 mg por vía oral dos veces al día con o sin comida.

 

Se debe continuar el tratamiento en base a la seguridad y tolerabilidad individual y mientras el paciente obtenga beneficio clínico del tratamiento.

 

Si no se toma una dosis de Tabrecta o bien en caso de vómito, el paciente no debe compensar esta  dosis, sino tomar la próxima dosis a la hora programada.

 

Modificaciones de dosis

En la Tabla 1 se detalla la pauta de reducción de dosis recomendada para el manejo de reacciones  adversas en base a la seguridad y tolerabilidad individual.

 

Tabla 1        Pauta de reducción de dosis de Tabrecta

 

Nivel de dosis	Dosis y pauta	Número y dosis de los comprimidos
Dosis inicial	400 mg dos veces al día	Dos comprimidos de 200 mg / dos veces al día
Primera reducción de dosis	300 mg dos veces al día	Dos comprimidos de 150 mg / dos veces al día
Segunda reducción de dosis	200 mg dos veces al día	Un comprimido de 200 mg / dos veces al día

 

En los estudios clínicos no se han investigado dosis de Tabrecta por debajo de 200 mg dos veces al  día.

 

En la Tabla 2 se detallan las recomendaciones para modificar la dosis de Tabrecta por reacciones  adversas.

 

Tabla 2        Modificaciones de dosis de Tabrecta para el manejo de reacciones adversas

 

Reacción adversa	Gravedad	Modificación de dosis
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis	Cualquier grado relacionada con el tratamiento	Interrumpir Tabrecta de forma permanente.
Aumentos aislados de ALT y/o AST respecto al valor basal sin aumento de bilirrubina total concurrente	Grado 3 (>5,0 a ≤20,0 x LSN)	Suspender temporalmente Tabrecta hasta la recuperación al grado de ALT/AST basal. Si se recupera al valor basal en 7 días, reiniciar Tabrecta a la misma dosis, si esto no sucede reiniciar Tabrecta a una dosis reducida, según la Tabla 1.
	Grado 4 (>20,0 x LSN)	Interrumpir Tabrecta de forma permanente.
Aumentos combinados de ALT y/o AST con aumento de bilirrubina total concurrente, en ausencia de colestasis o hemolisis	Si el paciente desarrolla ALT y/o AST >3 x LSN junto con bilirrubina total >2 x LSN, independientemente del grado basal	Interrumpir Tabrecta de forma permanente.
Aumento aislado de bilirrubina total respecto al valor basal, sin aumento de ALT y/o AST concurrente	Grado 2 (>1,5 a ≤3,0 x LSN)	Suspender temporalmente Tabrecta hasta la recuperación al grado de bilirrubina basal. Si se recupera el valor basal en 7 días, reiniciar Tabrecta a la misma dosis, si esto no sucede reiniciar Tabrecta a una dosis reducida según la Tabla 1.
	Grado 3 (>3,0 a ≤10,0 x LSN)	Suspender temporalmente Tabrecta hasta la recuperación al grado de bilirrubina basal. Si se recupera el valor basal en 7 días, reiniciar Tabrecta a una dosis reducida según la Tabla 1, si esto no sucede, interrumpir Tabrecta de forma permanente.
	Grado 4 (>10,0 x LSN)	Interrumpir Tabrecta de forma permanente.
Aumento de creatinina sérica	Grado 2 (>1,5 a ≤3,0 x LSN)	Suspender temporalmente Tabrecta hasta la recuperación al grado de creatinina sérica basal. Si se recupera el valor basal, reiniciar Tabrecta a la misma dosis.
	Grado 3 (>3,0 a ≤6,0 x LSN)	Suspender temporalmente Tabrecta hasta la recuperación al grado de creatinina sérica basal. Si se recupera el valor basal, reiniciar Tabrecta a una dosis reducida según la Tabla 1.
	Grado 4 (>6,0 x LSN)	Interrumpir Tabrecta de forma permanente.
Vómito	Grado 2	Suspender temporalmente Tabrecta hasta resolución a grado ≤1. Si se resuelve a grado ≤1 reiniciar Tabrecta a la misma dosis.
	Grado 3	Suspender temporalmente Tabrecta hasta resolución a grado ≤2. Si se resuelve a grado ≤2 reiniciar Tabrecta a una dosis reducida según la Tabla 1.
	Grado 4	Suspender temporalmente Tabrecta hasta resolución a grado ≤2. Si se resuelve a grado ≤2 reiniciar Tabrecta a una dosis reducida según la Tabla 1.
Otras reacciones adversas	Grado 2	Mantener la dosis. Si no se tolera, considerar una suspensión temporal de Tabrecta hasta que se resuelva, entonces reiniciar Tabrecta a una dosis reducida según la Tabla 1.
	Grado 3	Suspender temporalmente Tabrecta hasta que se resuelva, entonces reiniciar Tabrecta a una dosis reducida según la Tabla 1.
	Grado 4	Interrumpir Tabrecta de forma permanente.
Abreviaturas: ALT, alanino aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; LSN, límite superior de la normalidad. Grados según CTCAE Versión 4.03 (CTCAE = “Common Terminology Criteria for Adverse Events”). Valor basal = en el momento de inicio del tratamiento.

 

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, pues Tabrecta no se ha estudiado  en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver  sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tabrecta en niños de 0 a 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Tabrecta se debe tomar por vía oral dos veces al día con o sin alimentos. Se recomienda a los pacientes con dificultades para tragar que tomen Tabrecta con alimentos. Los comprimidos se deben tragar enteros para asegurar que se administra la dosis completa.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Evaluación del estado de las alteraciones de omisión de METex14

 

Cuando se detecte la presencia de alteraciones que producen la omisión de METex14 utilizando muestras de tejido o de plasma, es importante elegir un análisis bien validado y robusto para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos. En cuanto a las características de las pruebas utilizadas  en los estudios clínicos, ver sección 5.1.

 

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

En pacientes tratados con Tabrecta se han observado casos de EPI/neumonitis, que puede ser

mortal (ver sección 4.8). Se debe realizar una investigación rápida de cualquier paciente con síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis (p.ej. disnea, tos, fiebre) de nueva aparición o bien un empeoramiento de los mismos. Se debe interrumpir inmediatamente Tabrecta en pacientes con sospecha de EPI/neumonitis y se debe interrumpir de forma permanente si no se identifican otras posibles causas de EPI/neumonitis (ver sección 4.2).

 

Efectos hepáticos

 

En pacientes tratados con Tabrecta se han observado aumentos de transaminasas (ver sección 4.8). Se deben realizar pruebas de la función hepática (incluyendo ALT, AST y bilirrubina total) antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento, y después una vez  al mes o según esté indicado clínicamente, con una mayor frecuencia en pacientes que presenten aumentos de transaminasas o bilirrubina. Según la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender  temporalmente, reducir la dosis o interrumpir de forma permanente el tratamiento con Tabrecta (ver sección 4.2).

 

Aumentos de enzimas pancreáticas

 

En pacientes tratados con Tabrecta se ha observado aumentos en los niveles de amilasa y lipasa (ver sección 4.8). Se deben monitorizar la amilasa y lipasa al inicio del tratamiento y regularmente durante el tratamiento con Tabrecta. Según la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender temporalmente, reducir la dosis o interrumpir de forma permanente el tratamiento con Tabrecta (ver sección 4.2).

 

Toxicidad embriofetal

 

En base a los hallazgos de estudios en animales y a su mecanismo de acción, Tabrecta puede causar  daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas debido a su fetotoxicidad y teratogenicidad  (ver sección 4.6). Se debe advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el  riesgo potencial para el feto si Tabrecta se utiliza durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando Tabrecta. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Tabrecta y durante al menos 7 días después de la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento con Tabrecta en mujeres de edad  fértil se debe comprobar si la mujer está embarazada.

Los pacientes varones con parejas sexuales que están embarazadas, posiblemente embarazadas o que pueden quedarse embarazadas deben utilizar condones durante el tratamiento con Tabrecta y durante  al menos 7 días después de la última dosis.

 

Riesgo de fotosensibilidad

 

En base a los hallazgos de estudios en animales, existe un riesgo potencial de reacciones de fotosensibilidad con Tabrecta (ver sección 5.3). En el estudio GEOMETRY mono-1, se recomendó que los pacientes limitasen la exposición ultravioleta directa durante el tratamiento con Tabrecta y que  adoptasen las siguientes medidas protectoras: uso de crema solar en las partes expuestas del cuerpo, uso de ropa protectora y gafas de sol. Estas medidas deben continuar durante al menos 7 días después de la última dosis.

 

Interacción con otros medicamentos

 

Existe un potencial de interacciones fármaco-fármaco con Tabrecta, como víctima de la interacción o  como causante (ver sección 4.5).

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Capmatinib sufre un metabolismo mediante la enzima CYP3A4 y la aldehido oxidasa. No se ha evaluado el riesgo de una interacción fármaco-fármaco por la vía aldehido oxidasa ya que no existen  inhibidores clínicamente relevantes confirmados.

 

Efecto de otros medicamentos sobre Tabrecta

 

Inhibidores potentes de CYP3A

En individuos sanos, la administración conjunta de una dosis única de 200 mg de capmatinib con el inhibidor potente de CYP3A itraconazol (200 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUCinf de capmatinib en un 42% sin cambio en la Cmax de capmatinib comparado con la administración de capmatinib solo. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas durante la administración conjunta de Tabrecta con inhibidores potentes de CYP3A, incluyendo entre otros claritrominina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo y voriconazol.

 

Inductores potentes de CYP3A

En individuos sanos, la administración conjunta de una dosis única de 400 mg de capmatinib con el inductor potente de CYP3A rifampicina (600 mg una vez al día durante 9 días) disminuyó el AUCinf de capmatinib en un 67% y disminuyó la Cmax en un 56% comparado con la administración de capmatinib solo. Las disminuciones en la exposición a capmatinib pueden disminuir la actividad antitumoral de Tabrecta. Se debe evitar la administración conjunta de Tabrecta con inductores potentes de CYP3A, incluyendo entre otros carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se debe considerar un medicamento alternativo sin potencial o con un mínimo potencial para inducir CYP3A.

 

Inductores moderados de CYP3A

Las simulaciones con modelos farmacocinéticos fisiológicos (PBPK) predijeron que la administración conjunta de una dosis de 400 mg de capmatinib con el inductor moderado de CYP3A efavirenz (600 mg diarios durante 20 días) provocaría una disminución de un 44% en el AUC0-12h de capmatinib y un 34% de disminución en la Cmax en el estado estacionario comparado con la administración de capmatinib solo. Las disminuciones en la exposición a capmatinib pueden disminuir la actividad antitumoral de Tabrecta. Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Tabrecta con inductores moderados de CYP3A.

 

Agentes que aumentan el pH gástrico

Se ha demostrado que capmatinib tiene una solubilidad dependiente del pH y se convierte en poco soluble al aumentar el pH in vitro. En individuos sanos, la administración conjunta de una dosis única de 600 mg de capmatinib con el inhibidor de la bomba de protones rabeprazol (20 mg una vez al día durante 4 días) disminuyó el AUCinf de capmatinib en un 25% y disminuyó la Cmax en un 38% comparado con la administración de capmatinib solo. Es poco probable que se presenten interacciones fármaco-fármaco clínicamente relevantes entre capmatinib y agentes reductores del ácido gástrico puesto que la administración conjunta de rabeprazol no mostró efectos clínicamente significativos sobre la exposición de capmatinib.

 

Efecto de Tabrecta sobre otros medicamentos

 

Sustratos de enzimas CYP

Se observó una inhibición moderada de CYP1A2 cuando se administró capmatinib junto con el sustrato sensible a CYP1A2 cafeína. La administración conjunta de capmatinib (400 mg dos veces al día) con cafeína aumentó el AUCinf de cafeína en un 134%. Si se administra capmatinib junto a sustratos de CYP1A2 con un estrecho margen terapéutico, como teofilina y tizanidina, se puede necesitar reducir la dosis del fármaco administrado conjuntamente.

 

Es poco probable que aparezcan interacciones fármaco-fármaco clínicamente relevantes entre capmatinib y sustratos de CYP3A ya que la administración conjunta de capmatinib no tuvo un efecto  clínicamente significativo sobre la exposición de midazolam (como sustrato de CYP3A).

 

Sustratos de la glicoproteína-P (P-gp) y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

En pacientes con cáncer, la administración conjunta de digoxina (sustrato de P-gp) con dosis múltiples  de capmatinib (400 mg dos veces al día) aumentó el AUCin de digoxina en un 47% y aumentó la Cmax en un 74% comparado con la administración de digoxina sola. En pacientes con cáncer, la administración conjunta rosuvastatina (sustrato de BCRP) con dosis múltiples de capmatinib (400 mg dos veces al día) aumentó el AUCinf de rosuvastatina en un 108% y aumentó la Cmax en un 204% comparado con la administración de rosuvastatina sola. La administración conjunta de Tabrecta con un  sustrato de P-gp o de BCRP puede aumentar la incidencia y gravedad de las reacciones adversas de estos sustratos. Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Tabrecta con sustratos de P-gp (digoxina, dabigatrán etexilato, colchicina, sitagliptina, saxagliptina y posaconazol) o sustratos de BCRP (metotrexato, rosuvastatina, pravastatina, mitoxantrona y sulfasalazina). Si se administra capmatinib junto a sustratos de P-gp o de BRCP con estrecho margen terapéutico, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento que se administra conjuntamente.

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces (métodos con una tasa de embarazo inferior al 1%) durante el tratamiento con Tabrecta y durante al  menos 7 días después de la última dosis.

 

Los pacientes varones con parejas sexuales que están embarazadas, posiblemente embarazadas o que pueden quedarse embarazadas deben utilizar condones durante el tratamiento con Tabrecta y durante  al menos 7 días después de la última dosis.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de capmatinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Los hallazgos de los estudios en animales y su mecanismo de acción, hacen sospechar que capmatinib puede causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo. No debe utilizarse Tabrecta durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con capmatinib.

 

Antes de iniciar el tratamiento con Tabrecta en mujeres en edad fértil se debe comprobar si la mujer está embarazada.

 

Lactancia

 

Se desconoce si capmatinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna después de la administración de Tabrecta. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de capmatinib o sus metabolitos en la leche de animales. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Tabrecta y durante al menos 7 días después de la última dosis, debido al potencial de reacciones adversas graves en recién nacidos lactantes.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos de capmatinib sobre fertilidad humana. No se llevaron a cabo estudios de fertilidad con capmatinib en animales.

 

La influencia de Tabrecta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes son edema periférico (67,5%), náuseas (44,4%), fatiga (34,4%), aumento de creatinina en sangre (33,8%), vómito (25,0%), disnea (22,5%), disminución del apetito (21,3%) y dolor de espalda (20,6%). Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 o 4 son edema periférico (14,4%), aumento de lipasa (9,4%), aumento de ALT (8,1%), fatiga (8,1%), disnea (6,9%) y aumento de amilasa (5,6%).

 

Se notificaron reacciones adversas graves en 35 de 160 pacientes (21,9%) que recibieron Tabrecta. Las reacciones adversas graves que se presentaron en >2% de pacientes incluyeron disnea (5,6%), EPI/neumonitis (5,0%), celulitis (3,1%) y edema periférico (2,5%).

 

Se notificaron interrupciones del tratamiento en 81 de 160 pacientes (50,6%). Las reacciones adversas que requirieron una interrupción del tratamiento incluyeron edema periférico (15,0%), aumento de creatinina en sangre (11,3%), aumento de lipasa (8,1%), náusea (8,1%), aumento de ALT (6,3%), fatiga (5,6%), aumento de amilasa (5,0%), vómito (5,0%), disnea (3,8%), aumento de bilirrubina en sangre (3,1%) y aumento de AST (3,1%).

 

Se notificaron reducciones de dosis en 49 de 160 pacientes (30,6%). Las reacciones adversas que requirieron reducciones de dosis incluyeron edema periférico (16,3%), aumento de ALT (5,0%), aumento de creatinina en sangre (3,8%), fatiga (3,1%) y náusea (2,5%).

 

Se notificaron interrupciones permanentes del tratamiento en 19 de 160 pacientes (11,9%). Las reacciones adversas más frecuentes que conllevaron la interrupción permanente de Tabrecta fueron EPI/neumonitis (3,8%), edema periférico (2,5%), aumento de ALT (1,3%), aumento de AST (1,3%), aumento de bilirrubina en sangre (1,3%), aumento de creatinina en sangre (1,3%), aumento de lipasa (1,3%), aumento de amilasa (0,6%), fatiga (0,6%) y urticaria (0,6%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Se evaluó la seguridad de Tabrecta en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico en un estudio Fase II pivotal, global, prospectivo, multi-cohorte, no aleatorizado y abierto (GEOMETRY mono-1) en todas las cohortes (N=373), independientemente del tratamiento anterior o del estado de la desregulación de MET (mutación y/o amplificación). Las frecuencias de las reacciones adversas están basadas en las frecuencias de los acontecimientos adversos de todas las causas identificados en 160 pacientes con mutaciones de omisión de METex 14 expuestos a capmatinib a la dosis recomendada, mientras que las frecuencias de los cambios en los parámetros de laboratorio están basadas en el empeoramiento de al menos 1 grado respecto al valor inicial (grados según CTCAE versión 4.03). El perfil de seguridad para todos los pacientes del estudio GEOMETRY mono-1 (N=373) y para los pacientes con mutaciones de omisión de METex14 (N=160) es comparable. La mediana de duración de la exposición a capmatinib en las cohortes con mutación MET fue de 34,9 semanas (intervalo: 0,4 a 195,7 semanas). Entre los pacientes que recibieron capmatinib, el 55,0% tuvieron exposición al fármaco durante al menos 6 meses y el 36,3% durante al menos un año.

 

Se enumeran las reacciones adversas de los ensayos clínicos (Tabla 3) según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con la reacción más frecuente primero. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 3      Reacciones adversas en pacientes (N=160) con mutaciones de omisión de METex14 

                   en el estudio GEOMETRY mono-1 (Fecha de corte: 30-ago-2021)

 

Reacción adversa	Todos los grados Categoría de frecuencia	Todos los grados %	Grado 3/4 %
Infecciones e infestaciones
Celulitis	Frecuente	4,4	2,5*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	Muy frecuente	21,3	1,3*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea	Muy frecuente	22,5	6,9*
Tos	Muy frecuente	17,5	0,6*
EPI/neumonitis1	Frecuente	7,5	4,4*
Trastornos gastrointestinales
Vómito	Muy frecuente	25,0	0,6*
Náusea	Muy frecuente	44,4	0,6*
Diarrea	Muy frecuente	15,6	-
Estreñimiento	Muy frecuente	13,1	1,3*
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad†	Poco frecuente	0,3	0,3
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito	Muy frecuente	10,6	0,6*
Erupción2	Frecuente	9,4	-
Urticaria	Frecuente	2,5	0,6*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema periférico 3	Muy frecuente	67,5	14,4*
Pirexia	Muy frecuente	10,6	1,3*
Fatiga 4	Muy frecuente	34,4	8,1*
Dolor de espalda	Muy frecuente	20,6	1,3*
Disminución de peso	Muy frecuente	12,5	-
Dolor en el pecho no cardíaco5	Frecuente	9,4	1,3*
Exploraciones complementarias
Disminución de albúmina	Muy frecuente	78,3	1,9*
Aumento de creatinina	Muy frecuente	74,5	0,6*
Aumento de alanino aminotransferasa	Muy frecuente	45,9	11,5
Aumento de amilasa	Muy frecuente	37,2	7,1
Aumento de lipasa	Muy frecuente	33,3	11,5
Aumento de aspartato aminotransferasa	Muy frecuente	33,8	5,7
Disminución de fosfato	Muy frecuente	30,1	4,5
Disminución de sodio	Muy frecuente	22,3	4,5
Aumento de bilirrubina	Frecuente	8,3	0,6*
1        EPI/neumonitis incluye los términos preferentes (TPs) de EPI, neumonitis y neumonía           organizada 2        Erupción incluye los TPs de erupción, erupción maculopapular y erupción vesicular. 3        Edema periférico incluye los TPs de edema periférico e hinchazón periférica. 4        Fatiga incluye los TPs de fatiga y astenia. 5        Dolor en el pecho no cardíaco incluye los TPs de malestar en el pecho, dolor           musculoesquelético en el pecho y dolor en el pecho no cardiaco. *        No se notificó ninguna reacción adversa de grado 4 en los pacientes con mutaciones de omisión           de METex14 del estudio GEOMETRY mono-1. †        Se ha observado hipersensibilidad en pacientes con tumores sólidos tratados con Tabrecta en           monoterapia (N=580). También se ha observado hipersensibilidad en la experiencia           poscomercialización y en los programas de acceso expandido con Tabrecta. Se notificaron casos de lesión renal aguda (n=1), insuficiencia renal (n=4) y pancreatitis aguda (n=1) en pacientes con amplificación de MET del estudio GEOMETRY mono-1.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

PEI/neumonitis

Se notificaron casos de PEI/neumonitis de cualquier grado en 12 de 160 pacientes (7,5%). Se notificó PEI/neumonitis de grado 3 en 7 pacientes (4,4%), con un caso mortal de neumonitis relacionada con el tratamiento (0,6%) y un caso mortal de neumonía organizada (0,6%). Aparecieron casos de EPI/neumonitis en 6 de 63 pacientes (9,5%) con antecedentes de radioterapia previa y 6 de cada 97 pacientes (6,2%) que no recibieron radioterapia previa. Seis pacientes (3,8%) interrumpieron Tabrecta debido a EPI/neumonitis. Los casos de EPI/neumonitis aparecieron principalmente durante los primeros 3 meses aproximadamente de tratamiento. La mediana de tiempo hasta el inicio de EPI/neumonitis de grado 3 o superior fue de 7,0 semanas (intervalo: 0,7 a 88,4 semanas).

 

Efectos hepáticos

Se notificaron aumentos de ALT/AST de cualquier grado en 24 de 160 pacientes (15,0%). Se observaron aumentos de ALT/AST de grado 3 o 4 en 13 de 160 pacientes (8,1%) tratados con Tabrecta. Dos pacientes (1,3%) interrumpieron Tabrecta debido a aumentos de ALT/AST. Los aumentos de ALT/AST aparecieron principalmente durante los primeros 3 meses aproximadamente del tratamiento. La mediana de tiempo hasta la aparición de aumentos de ALT/AST de grado 3 o superior fue de 6,4 semanas (intervalo: 2,1 a 17,9 semanas).

 

Aumentos de enzimas pancreáticos

Se notificaron aumentos de amilasa/lipasa de cualquier grado en 27 de 160 pacientes (16,9%). Se notificaron aumentos de amilasa/lipasa de grado 3 o 4 en 18 de 160 pacientes (11,3%) tratados con Tabrecta. Tres pacientes (1,9%) interrumpieron Tabrecta debido a aumentos de amilasa/lipasa. La mediana de tiempo hasta la aparición de aumentos de amilasa/lipasa de grado 3 o superior fue de 10,1 semanas (intervalo: 2,3 a 68,0 semanas).

 

Edema periférico

Se notificó edema periférico de cualquier grado en 108 de 160 pacientes (67,5%). Esta reacción adversa incluye los TPs de edema periférico, que fue el más frecuente en un 65,0% e hinchazón periférica que ocurrió en 4,4% de los pacientes. Se notificó edema periférico de grado 3 o 4 en 23 de 160 pacientes (14,4%) tratados con Tabrecta. Cuatro pacientes (2,5%) suspendieron Tabrecta debido a edema periférico. La mediana de tiempo hasta el inicio de edema periférico de grado 3 o superior fue de 24,3 semanas (intervalo: 1,4 a 86,9 semanas).

 

Poblaciones especiales

 

Edad avanzada

De los 160 pacientes con mutaciones de omisión de METex14 en el estudio GEOMETRY mono-1 que recibieron 400 mg de capmatinib dos veces al día, el 85% tenían 65 o más años de edad, y el 4,4% tenían 85 o más años. La aparición de acontecimientos de grado ≥3 aumentó con la edad. Los acontecimientos graves relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes de ≥65 a <75 años de edad (22%) y con ≥85 años de edad (28,6%) comparado con pacientes de ≥75 a <85 años de edad (8,5%) y pacientes con menos de 65 años de edad (8,3%), aunque esta comparación está limitada por el pequeño tamaño de muestra de pacientes de ≥85 años.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Se dispone de experiencia limitada con sobredosis en los estudios clínicos con Tabrecta. Se deben controlar estrechamente a los pacientes para detectar los signos y síntomas de reacciones adversas y se deben iniciar medidas de soporte general y tratamiento sintomático en caso de sospecha de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01EX17.

 

Mecanismo de acción

 

Capmatinib es un inhibidor del receptor tirosina quinasa MET. Capmatinib inhibe la fosforilación de  MET (tanto la autofosforilación como la fosforilación provocada por el ligando del factor de crecimiento de hepatocito [HGF]), la fosforilación mediada por MET de las proteínas de la vía de señalización descendente, así como la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas dependientes de MET.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Electrofisiología cardiaca

Capmatinib no prolongó el intervalo QT a ningún nivel clínicamente relevante tras la administración  de Tabrecta a la dosis recomendada.

 

Detección del estado de omisión de METex14

En el estudio GEOMETRY mono-1, las mutaciones de omisión del exón 14 de MET se determinaron utilizando un ensayo PCR cualitativo a tiempo real (RT-PCR) diseñado para detectar ARNm de MET con deleción del exón 14 a partir de tejido humano incluido en parafina y fijado con formalina. El análisis está indicado como una ayuda para seleccionar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) para el tratamiento con capmatinib cuyos tumores tienen una mutación MET que causa deleción “in-frame” del exón 14 entero (141 bases) en el ARNm.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de capmatinib para el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con una mutación de omisión del exón 14 de MET (METex14) se estudió en el estudio Fase II GEOMETRY mono-1, un estudio prospectivo, multi-cohorte, no aleatorizado y abierto. Se incluyeron pacientes en las cohortes del estudio (N=373) según su tratamiento anterior y la desregulación de MET (mutación y/o amplificación). Los pacientes con una mutación de omisión de METex14 (N=160) se incluyeron en las cohortes de pacientes mutados en MET, independientemente de la amplificación de MET. La eficacia demostrada de capmatinib está basada en las cohortes 4 y 6 que incluyeron 100 pacientes tratados previamente.

 

En las cohortes con mutación MET, se requirió que los pacientes con CPNM elegibles tuviesen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) no mutado (para deleciones del exón 19 y mutaciones de sustitución del exón 21 L858R) y que el estado de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) fuese negativo, y una mutación de omisión de METex14 con al menos una lesión medible según está definido por los criterios de “Response Evaluation criteria in Solid Tumours” (RECIST) versión 1.1, junto con un estado funcional (PS) 0 a 1 según ECOG “Eastern Cooperative Oncology Group”. No fueron elegibles para el estudio los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas que eran inestables neurológicamente o que requirieron dosis crecientes de corticoides en las 2 semanas anteriores para manejar los síntomas del SNC, pacientes con enfermedad cardiaca no controlada clínicamente significativa, o pacientes pre-tratados con cualquier inhibidor de MET o HGF.

 

En las cohortes con mutación MET, se incluyeron y se trataron con Tabrecta un total de 100 pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con una mutación de omisión en METex14, tratados previamente. Los pacientes habían sido tratados con 1 o 2 líneas previas de tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada, excepto para 3 pacientes (3,0%) que habían recibido 3 líneas previas antes de recibir capmatinib. La mediana de duración de la exposición a capmatinib fue de 27,9 semanas.

 

Los pacientes continuaron el tratamiento hasta progresión de la enfermedad documentada, falta de tolerancia al tratamiento, o que el investigador determinase que el paciente ya no presentaba beneficio clínico.

 

Las características demográficas de los pacientes previamente tratados fueron el 56% mujeres, mediana de edad 70 años (intervalo. 49 a 90 años), el 29% con 75 años de edad o más, el 73% de raza blanca, 24% asiáticos, 1,0% negros, el 59% no había fumado nunca, el 37% eran ex-fumadores, el 78% presentaban adenocarcinoma, el 26% tenían PS ECOG 1 y el 17% presentaban metástasis en el SNC. La mayoría de pacientes (62%) presentaban estadio IV de la enfermedad. El noventa y un por ciento de pacientes recibieron quimioterapia previa, el 86% recibieron quimioterapia previa basada en platino, el 32% recibieron inmunoterapia previa y el 16% habían recibido 2 tratamientos sistémicos previos.

La variable primaria del estudio fue la tasa de respuesta global (TRG) determinada según un Comité  de Revisión Independiente y Ciego (BIRC) según RECIST 1.1. La variable secundaria clave fue la duración de la respuesta (DDR) según el BIRC.

 

En la Tabla 4 se resumen los resultados de eficacia del estudio GEOMETRY mono-1 para los  pacientes con CPNM con mutaciones de omisión de METex14 tratados previamente.

 

Tabla 4     Resultados de eficacia por el BIRC en pacientes con CPNM previamente

                  tratados con una mutación de omisión de METex14 que recibieron Tabrecta en el estudios GEOMETRY mono-1 (fecha de corte: 30-Ago-2021)

 

Parámetros de eficacia	Población total previamente tratada (N=100)	Cohorte 4 (2/3L) N=69	Cohorte 6 (2L) N=31
Tasa de respuesta globala (IC 95%)b Respuesta Completa (RC), n (%) Respuesta parcial (RP), n (%)	44,0% (34,1, 54,3)   1 (1,0)   43 (43,0)	40,6% (28,9, 53,1)   1 (1,4)   27 (39,1)	51,6% (33,1, 69,8)   0 (0,0)   16 (51,6)
Duración de respuestaa Número de respondedores, n Mediana, meses (IC 95%)c	44 9,72 (5,62, 12,98)	28 9,72 (5,55, 12,98)	16 9,05 (4,17, NE)
Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; NE, no estimable. TRG: RC+RP. a         Determinado por RECIST v1.1. b         IC 95% binomial exacto de Clopper y Pearson. c         Basado en estimado de Kaplan-Meier.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con Tabrecta en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento  de neoplasias malignas de pulmón (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Capmatinib muestra aumentos en la exposición sistémica (AUCinf y Cmax) proporcionales a la dosis en el intervalo estudiado (200 a 400 mg dos veces al día). Se espera que se alcance el estado estacionario después de aproximadamente 3 días de la administración oral de 400 mg dos veces al día de capmatinib, con una media geométrica de ratio de acumulación de 1,39 (coeficiente de variación (CV): 42,9%). Se estimó que la variabilidad interindividual de Cmax y AUCtau eran 38% y 40%, respectivamente.

 

Absorción

 

En humanos, la absorción es rápida después de la administración oral de capmatinib. En condiciones  de ayuno, los niveles plasmáticos máximos de capmatinib (Cmax) se alcanzaron aproximadamente después de 1 a 2 horas (Tmax) de una dosis oral de 400 mg de capmatinib comprimidos en pacientes con cáncer. En condiciones tras comida, la Tmax es aproximadamente de 4-6 horas. La absorción de capmatinib comprimidos después de la administración oral se estima que es superior al 70%.

 

Efecto de la comida

La comida no altera la biodisponibilidad de capmatinib en una medida clínicamente significativa. Tabrecta se puede administrar con o sin comida (ver sección 4.2).

 

Cuando se administró capmatinib con comida a individuos sanos, la administración oral de una dosis única de 600 mg con una comida de alto contenido graso aumentó el AUCinf de capmatinb en un 46% y no hubo cambio en la Cmax respecto a la administración de capmatinib en condiciones de ayunas.

Una comida con bajo contenido graso en individuos sanos no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición de capmatinib.

 

Cuando se administró capmatinib a la dosis de 400 mg dos veces al día en pacientes con cáncer, la exposición (AUC0-12h) fue similar después de la administración de capmatinib con comida o en condiciones de ayunas.

 

Distribución

 

Capmatinib se une en un 96% a proteínas plasmáticas humanas, independiente de la concentración. El volumen de distribución medio aparente en el estado estacionario (Vss/F) es 164 litros en pacientes con cáncer.

 

La proporción sangre a plasma fue de 1,5 (rango de concentración de 10 a 1000 ng/ml), pero disminuyó a concentraciones superiores a 0,9 (concentración 10000 ng/ml), indicando una saturación de la distribución dentro de los glóbulos rojos.

 

Capmatinib atraviesa la barrera hematoencefálica (ver sección 5.3).

 

Biotransformación

 

Estudios in vitro e in vivo indican que capmatinib se elimina principalmente por metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP) 3A4 (40-50%) y aldehído oxidasa (40%). La biotransformación de capmatinib se da principalmente por reacciones metabólicas de Fase I incluyendo hidroxilación C, formación de lactam, N-oxidación, N-dealquilación, formación de ácido carboxílico, y combinaciones  de las mismas. Las reacciones de Fase II incluyen glucoronidación y metabolitos oxigenados. El componente radioactivo más abundante en el plasma es capmatinib inalterado (42,9% de radioactividad AUC0-12h). El principal metabolito circulante, M16 (CMN288) es inactivo farmacológicamente y supone un 21,5% de la radioactividad en plasma AUC0-12h.

 

Eliminación

 

La vida media de eliminación efectiva de capmatinib es 6,54 horas (calculada en base a la media geométrica del ratio de acumulación). La media geométrica del aclaramiento oral aparente en el estado estacionario (CLss/F) de capmatinib fue 19,8 litros/hora.

 

Capmatinib se elimina principalmente mediante metabolismo y subsiguiente excreción fecal. Tras una administración oral única de una cápsula de [14C]-capmatinib a individuos sanos, el 78% de la radioactividad total se recuperó en las heces y el 22% en la orina. La excreción de capmatinib inalterado en orina es insignificante.

 

Poblaciones especiales

 

Edad avanzada

No se observaron diferencias globales en la seguridad o efectividad entre pacientes de 65 y 75 años de edad o mayores y pacientes más jóvenes.

 

Efecto de la edad, género, raza y peso corporal

Un análisis farmacocinético de la población mostró que no hay efecto clínicamente relevante de la  edad, género, raza o peso corporal sobre la exposición sistémica de capmatinib.

 

Insuficiencia renal

En base a un análisis farmacocinético de la población que incluyó 207 pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina [CLcr] ≥90 ml/min), 200 pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60 a 89 ml/min), y 94 pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 a 59 ml/min), la insuficiencia renal leve o moderada no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la exposición de capmatinib. No se ha estudiado Tabrecta en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr 15 a 29 ml/min) (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

Se realizó un estudio en individuos sin cáncer con varios grados de insuficiencia hepática basados en la clasificación de Child-Pugh utilizando una dosis única de 200 mg de capmatinib. La media geométrica de la exposición sistémica (AUCinf) de capmatinib disminuyó aproximadamente un 23% y 9% en individuos con insuficiencia hepática leve (N=6) y moderada (N=8), respectivamente, y aumentó aproximadamente un 24% en individuos con insuficiencia hepática grave (N=6) comparados con individuos con función hepática normal (N=9). La insuficiencia hepática leve, moderada o grave no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición de capmatinib.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

Se desconoce la relación exposición-respuesta de capmatinib y el curso temporal de la respuesta farmacodinámica.

 

Evaluación in vitro de la interacción potencial con medicamentos

 

Interacciones entre enzimas y Tabrecta

Los estudios in vitro mostraron que capmatinib es un inhibidor de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. Capmatinib también mostró una inducción débil de CYP2B6 y CYP2C9 en cultivo de hepatocitos humanos. Las simulaciones utilizando modelos PBPK predijeron que capmatinib a dosis de 400 mg dos veces al día es poco probable que cause una interacción clínicamente relevante vía CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.

 

Interacciones entre transportadores y Tabrecta

En base a los datos in vitro, capmatinib es un sustrato de P-gp, pero no es un sustrato de BCRP o está asociado a resistencia multifármaco (MRP2). Capmatinib no es un sustrato de los transportadores implicados en la recaptación hepática activa en hepatocitos humanos primarios.

 

En base a los datos in vitro, capmatinib y su principal metabolito CMN288 mostraron una inhibición reversible de los transportadores renales MATE1 y MATE2K. Capmatinib puede inhibir MATE1 y MATE2K a concentraciones clínicamente relevantes.

 

En base a los datos in vitro, capmatinib mostró una inhibición reversible de la recaptación hepática de  los transportadores OATP1B1, OATP1B3, y OCT1. Sin embargo, no se espera que capmatinib cause una inhibición clínicamente relevante de la recaptación de los transportadores OATP1B1, OATP1B3, y OCT1 en base a la concentración alcanzada a la dosis terapéutica. Capmatinib no es un inhibidor de  los transportadores renales OAT1 o OAT3. Capmatinib no es un inhibidor de MRP2 in vitro.

 

 

Toxicidad de dosis repetidas

 

En ratas se observaron signos indicativos de toxicidad del SNC (tales como temblores y/o convulsiones) y hallazgos histopatológicos de vacuolación de la materia blanca en las regiones del tálamo/núcleo caudado/putamen del cerebro medio, a dosis ≥2,9 veces la exposición clínica humana  basada en AUC a la dosis de 400 mg dos veces al día. En estudios en monos cynomolgus no se observaron signos de toxicidad en el SNC o anomalías en el cerebro. Se desconoce la relevancia que los hallazgos en el SNC de ratas pueda tener en humanos.

Capmatinib cruzó la barrera hematoencefálica en ratas con una proporción de exposición cerebro- sangre (AUCinf) de aproximadamente 9%.

 

Se observó una infiltración neutrofílica subcapsular mínima a leve asociada con necrosis celular única en el hígado de monos machos tratados durante 13 semanas a niveles de dosis ≥4,7 veces la exposición  clínica humana basada en el AUC a la dosis de 400 mg dos veces al día.

 

Genotoxicidad

 

Capmatinib no es genotóxico en base a una batería estándar de tests in vitro e in vivo.

 

Toxicidad reproductiva

 

En estudios de desarrollo embiofetal en ratas y conejos, capmatinib fue teratógeno y fetotóxico a niveles de dosis que no provocaron toxicidad materna. En ratas, se observó disminución en el peso del feto y aumento en la incidencia de crías y fetos con malformaciones en los miembros a la exposición materna de ≥0,89 veces la exposición clínica anticipada (basada en el AUC). En conejos, se observaron malformaciones en los miembros, pulmón y lengua a la exposición materna de ≥0,025 veces la exposición clínica anticipada.

 

Fotosensibilidad

Estudios de fotosensibilización in vitro e in vivo con capmatinib sugirieron que capmatinib tiene el potencial para fotosensibilización.

 

Núcleo del comprimido

 

Celulosa microcristalina

Manitol

Crospovidona

Povidona

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Laurilsulfato de sodio

 

Recubrimiento

 

Tabrecta 150 mg comprimidos recubiertos con película

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Talco

Óxido de hierro, amarillo (E172)

Óxido de hierro, rojo (E172)

Óxido de hierro, negro (E172)

 

Tabrecta 200 mg comprimidos recubiertos con película

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Talco

Óxido de hierro, amarillo (E172)

 

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

 

Blísters de PVC/PE/PVDC (polivinilcloruro/polietileno/cloruro de polivinilideno) con una lámina de aluminio.

 

Envases que contienen 60 o 120 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

 

EU/1/22/1650/001-004

20-junio-2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.