Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con pelicula

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con pelicula

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 21,62 mg hidrocloruro de asciminib equivalente a 20 mg de asciminib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 43 mg de lactosa monohidrato.

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 43,24 mg hidrocloruro de asciminib equivalente a 40 mg asciminib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 86 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película biconvexos , redondos de color amarillo pálido con bordes biselados de aproximadamente 6 mm de diámetro, grabado con el logotipo de la empresa en un lado y con "20" por el otro.

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película biconvexos , redondos de color blanco morado con bordes biselados de aproximadamente 8 mm de diámetro, grabado con el logotipo de la empresa en un lado y con "40" por el otro.

Scemblix está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC-FC Ph+) previamente tratado con dos o más inhibidores de la tirosina cinasa (ver sección 5.1).

El tratamiento se debe iniciar por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con leucemia.

Posología

La dosis recomendada es 40 mg dos veces al día, con un intervalo de 12 horas aproximadamente.

Dosis olvidada

Si ha transcurrido menos de 6 horas desde la dosis olvidada, se debe tomar y luego tomar la siguiente dosis a la hora que estuviera programada.

Si ha transcurrido más de 6 horas desde la dosis olvidada, se debe saltar y tomar la siguiente dosis a la hora que estuviera programada.

Duración del tratamiento

Se debe continuar el tratamiento con asciminib mientras exista beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por las reacciones adversas

La dosis inicial es de 40 mg dos veces al día, mientras que la dosis reducida es de 20 mg dos veces al día. La dosis se puede modificar en función de la seguridad y tolerabilidad de cada individuo, según se muestra en la Tabla 1. En los pacientes que no toleren una dosis de 20 mg dos veces al día se debe interrumpir asciminib de forma permanente.

Tabla 1              Modificación de dosis de asciminib para el manejo de algunas reacciones adversas

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No se requieren ajustes de dosis en pacientes de 65 años o mayores.

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Scemblix en los pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Scemblix se administra por vía oral. Los comprimidos recubiertos con película se deben tragar enteros con un vaso de agua. No se deben romper ni triturar ni masticar.

Los comprimidos se deben tomar por vía oral sin comida. Se debe evitar el consumo de alimentos durante las 2 horas previas y 1 hora después de la toma de asciminib (ver sección 5.2).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en las sección 6.1.

Mielosupresión

Se produjo trombocitopenia, neutropenia y anemia en pacientes que recibieron asciminib. Durante el tratamiento con asciminib se notificaron trombocitopenias y neutropenias graves (NCI CTCAE grado 3 o 4) (ver sección 4.8). La mielosupresión generalmente fue reversible y se manejó suspendiendo temporalmente el tratamiento. Se deben realizar hemogramas completos cada dos semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente, o si estuviera clínicamente indicado. Hacer un seguimiento a los pacientes para detectar signos y síntomas de mielosupresión.

En función de la gravedad de la trombocitopenia y/o la neutropenia, la dosis se debe suspender temporalmente, reducir o interrumpir de forma permanente el tratamiento, como se indica en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Toxicidad pancreática

En pacientes que recibieron asciminib se produjeron pancreatitis y elevaciones asintomáticas de la lipasa y la amilasa séricas, incluidas reacciones graves (ver sección 4.8).

Durante el tratamiento con asciminib se deben medir mensualmente los niveles séricos de lipasa y amilasa o cuando éstos estén clínicamente indicados. Se debe hacer un seguimiento a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pancreática. En el caso de pacientes con antecedentes de pancreatitis, los controles deben ser más frecuentes. Si las elevaciones de la lipasa y de la amilasa séricas se acompañan de síntomas abdominales, se debe suspender temporalmente el tratamiento y se debe considerar realizar pruebas diagnósticas apropiadas para descartar una pancreatitis (ver

sección 4.2).

En función de la gravedad de la elevación de la lipasa y de la amilasa sérica, la dosis se debe suspender temporalmente, reducir o interrumpir de forma permanente el tratamiento, tal y como se indica en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del intervalo QT apareció en los pacientes que recibieron asciminib (ver sección 4.8).

Se recomienda realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con asciminib y vigilarse durante el tratamiento, como se indique clínicamente. Antes de administrar asciminib se debe corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia y controlar durante el tratamiento, tal y como se indique clínicamente.

Se debe tener cuidado cuando se administre concomitantemente asciminib con medicamentos con riesgo de torsade de pointes (ver las secciones 4.5 y 5.1).

Hipertensión

La hipertensión, incluida la hipertensión grave, ocurre en pacientes que recibieron asciminib (ver sección 4.8).

Se debe controlar la hipertensión y otros factores de riesgo cardiovasculares de forma regular, y durante el tratamiento con asciminib se deben utilizar los tratamientos estándar.

Reactivación de la hepatitis B

En pacientes portadores crónicos del virus de la hepatitis B (VHB) se ha reactivado el virus después de la administración con otros inhibidores de la tirosina cinasa BCR::ABL1. Antes de iniciar el tratamiento con asciminib los pacientes se deben someter a pruebas de VHB. Se deben vigilar a los portadores de VHB que necesiten tratamiento con asciminib, durante e incluso, varios meses después de la finalización del tratamiento, por si aparecieran signos y síntomas de una infección activa por VHB.

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con pelicula; esto es esencialmente exento de sodio

.

Medicamentos con riesgo conocido de torsades de pointes

Se ha de prestar precaución cuando se administre asciminib con otros medicamentos con riesgo conocido de torsades de pointes, incluido entre otros, bepridil, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona, moxifloxacino o pimozida (ver sección 5.1).

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de asciminib

Inductores potentes de CYP3A4

La administración concomitante de una dosis única de 40 mg de asciminib en sujetos sanos con inductores potentes CYP3A4 (rifampicina) hizo disminuir la AUCinf en un 15 % y aumentar la Cmáx en un 9 % de asciminib.

Se debe tener precaución durante la administración concomitante de asciminib con inductores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), que podría disminuir la eficacia de asciminib.

Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas podrían verse alteradas por asciminib

Sustratos de CYP3A4 con estrecho margen terapéutico

La administración concomitante de 40 mg de asciminib dos veces al día en sujetos sanos con un sustrato de CYP3A4 (midazolam) aumentó la AUCinf y Cmáx de midazolam en un 28 % y 11 %, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración concomitante de asciminib con sustratos conocidos de CYP3A4 que tienen un estrecho margen terapéutico, incluidos entre otros, fentanilo, alfentanilo, dihidroergotamina o ergotamina (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis de asciminib.

Sustratos de CYP2C9

La administración concomitante de 40 mg de asciminib dos veces al día en sujetos sanos con sustratos conocidos de CYP2C9 (warfarina) aumentó la AUCinf y Cmáx de la warfarina-S en un 41 % and 8 %, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración concomitante de asciminib con sustratos conocidos de CYP2C9 que tienen un estrecho margen terapéutico, incluidos entre otros, fenitoína o warfarina (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis de asciminib.

Sustratos OATP1B, BCRP o sustratos de ambos transportadores.

Según el modelo PBPK, se debe tener precaución cuando se administra concomitante asciminib con sustratos de OATP1B, BCRP o ambos transportadores, incluidos, entre otros, sulfasalazina, metotrexato, pravastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y simvastatina. No se ha realizado ningún estudio clínico de interacción farmacológica.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con asciminib se debe comprobar que no está embarazada.

Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces (métodos con tasas de embarazo menores al 1 %) mientras estén en tratamiento con asciminib y al menos durante 3 días después de haber suspendido el tratamiento.

Embarazo

No hay datos o son limitados relativos al uso de asciminib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar asciminib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertir a la paciente sobre el riesgo potencial al feto si toma asciminib durante el embarazo o si se quedara embarazada mientras esté en tratamiento con asciminib.

Lactancia

Se desconoce si asciminib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No hay datos sobre los efectos de asciminib en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna o sobre la producción de leche. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en recién nacidos/niños lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento ni al menos durante

3 días después de haber suspendido el tratamiento con asciminib. Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de asciminib en la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas, asciminib no afectó la función reproductiva de ratas macho ni hembra. No obstante, se ha observado efectos adversos sobre la motilidad y en el recuento de esperma en ratas a dosis de 200 mg/kg/día (ver sección 5.3). Se desconoce su relevancia en humanos.

La influencia de asciminib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se recomienda a los pacientes que sufran mareos, fatiga u otras reacciones adversas (ver sección 4.8) que pudieran afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas con seguridad, que se abstengan de realizar estas actividades mientras persistan estas reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia              20 %) de cualquier grado en pacientes que recibieron asciminib fueron dolor musculoesquelético (37,1 %), infecciones respiratorias de vías altas (28,1 %), trombocitopenia (27,5 %), fatiga (27,2 %), dolor de cabeza (24,2 %), artralgia (21,6 %), elevación de las enzimas pancreáticas (21,3 %), dolor abdominal (21,3 %), diarrea (20,5 %) y náuseas (20,2 %).

Las reacciones adversas más frecuentes de 3 (incidencia              5%) en pacientes que recibieron asciminib fueron trombocitopenia (18,5 %), neutropenia (15,7 %), elevación de las enzimas pancreáticas (12,4 %), hipertensión (8,7 %) y anemia (5,3 %).

Las reacciones adversas graves sucedieron en el 12,4 % de los pacientes que recibieron asciminib. Las reacciones adversas graves más frecuentes (incidencia              %) fueron derrame pleural (2,5 %), infecciones respiratorias de vías bajas (2,2 %), trombocitopenia (1,7 %), pirexia (1,4 %), pancreatitis (1,1 %), dolor torácico no-cardiaco (1,1 %) y vómitos (1,1 %).

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad global de asciminib se ha evaluado de 356 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica y en fase acelerada del estudio pivotal A2301 (ASCEMBL) de fase III y del estudio X2101 de fase I. En el ASCEMBL, los pacientes recibieron 40 mg de asciminib dos veces al día en monoterapia. En X2101, los pacientes recibieron asciminib, en monoterapia, en un rango de dosis de 10 a 200 mg dos veces al día y de 80 a 200 mg una vez al día. En el conjunto de datos agrupados, la mediana de duración de exposición a asciminib fue de 116 semanas (rango: 0,1 a 342 semanas).

Las reacciones adversas de estudios clínicos (Tabla 2) se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa utiliza la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 a 1/100); raras (>1/10000 a 1/1000); muy raras (1/10000).

Tabla 2              Reacciones adversas observadas con asciminib en los estudios clínicos

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Mielosupresión

La trombocitopenia aparece en el 27,5 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 6,7 % y 11,8 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes que presentan trombocitopenias de grado              3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de

6 semanas (rango: 0.14 a 64 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de

1,71 semanas (IC del 95 %, rango: 1,43 a 2 semanas). El 2 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a trombocitopenias, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 12,6 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

La neutropenia aparece en el 19,4 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 7,3 % y 8,4 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes que presentan neutropenia de grado              3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 6 semanas (rango: 0,14 a 180 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 1,79 semanas (IC del 95 %, rango: 1,29 a 2 semanas). El 1,1 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a neutropenias, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 9,6 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

La anemia aparece en el 12,9 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 que aparecen en el 5,3 % de los pacientes. Entre los pacientes que presentan anemia de grado 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue 30 semanas (rango: 0,4 a 207 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 0,9 semanas (IC del 95 %, rango: 0,43 a 2,14 semanas). Se suspendió asciminib temporalmente en el 0,6 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

Toxicidad pancreática

La pancreatitis aparece en el 2,5 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 que aparecen en el 1,1 % de los pacientes. Todas estas reacciones ocurrieron en el estudio de fase I (X2101). El 0,6 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a pancreatitis, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 1,1 % de los pacientes debido a la reacción adversa. Aparecieron aumentos de lipasa sérica y de amilasa asintomáticas en el 21,3 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 10,1 % y 2,2 % de los pacientes, respectivamente. De los pacientes con aumentos de las enzimas pancreáticas, el 2,2 % de los pacientes, interrumpieron de forma permanente asciminib debido a la reacción adversa.

Prolongación del intervalo QT

La prolongación en el electrocardiograma del intervalo QT sucedió en el 0,8 % de los pacientes que reciben asciminib. En el estudio clínico ASCEMBL, un paciente tuvo una prolongación del

intervalo QTcF mayor que 500 milisegundos (ms) junto con más de 60 ms de aumento de QTcF desde el inicio, un paciente tuvo una prolongación del intervalo QTcF con más de 60 ms de aumento de QTcF desde el inicio.

Hipertensión

La hipertensión sucedió en el 18,5 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 que aparecen en el 8,4 % y 0,3 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes que presentan hipertensión de grado              3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 14 semanas

(rango: 0,1 a 156 semanas). El 0,8 % de los pacientes, interrumpieron de forma permanente asciminib debido a la reacción adversa.

Alteraciones de laboratorio

Como alteración de laboratorio hubo una disminución de los niveles de fosfato en el 17,9 % (todos los grados) y 6,4 % (grado 3/4) de los 156 pacientes que recibieron 40 mg de asciminib dos veces al día.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los estudios clínicos, asciminib ha sido administrado hasta dosis de 280 mg dos veces al día sin evidencia de un aumento de la toxicidad.

En caso de sospecha de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte general y tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01EA06

Mecanismo de acción

Asciminib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL/BCR::ABL1. Asciminib inhibe la actividad cinasa ABL1 de la proteína de fusión BCR::ABL1 al dirigirse específicamente al bolsillo de miristoilo de ABL.

Efectos farmacodinámicos

In vitro, asciminib inhibe la actividad tirosina cinasa del ABL1 a valores medios de IC50 por debajo de 3 nanomolar. En células cancerosas de pacientes, asciminib inhibe específicamente la proliferación de células que albergan BCR::ABL1 con valores IC50 entre 1 y 25 nanomolar. En células diseñadas para expresar el tipo salvaje o la mutación T315I de BCR::ABL1, asciminib inhibe el crecimiento celular con valores medios de IC50 de 0,61 ± 0,21 y 7,64 ± 3,22 nanomolar, respectivamente.

En modelos de xenoinjerto de ratón de LMC, asciminib inhibió el crecimiento de tumores que albergaban el tipo salvaje o la forma mutante T315I de BCR::ABL1, de forma dependiente de la dosis, observándose regresión tumoral a dosis superiores 7,5 mg/kg o 30 mg/kg dos veces al día, respectivamente.

Electrofisiología cardíaca

El tratamiento con asciminib se asocia con una prolongación del intervalo QT relacionada con la exposición.

Se evaluó la correlación entre la concentración de asciminib y el cambio medio estimado desde el inicio del intervalo QT con la corrección de Fridericia ( QTcF) en 239 pacientes con LMC Ph+ o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+, que recibieron asciminib en un rango de dosis de 280 mg dos veces al día y 80 a 200 mg una vez al día. La   QTcF estimada media fue de 3,35 ms (límite superior de IC de 90 %: 4,43 ms) para la dosis de 40 mg de asciminib dos veces al día. Ver sección 4.4.

Eficacia clínica y seguridad

LMC-FC Ph+

La eficacia y la seguridad clínica de asciminib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica (LMC-FC Ph+) con fracaso al tratamiento o intolerancia a dos o más inhibidores de la tirosina cinasa se evaluaron en el ASCEMBL, un estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto. Se definió como resistencia al último tratamiento inhibidor tirosina cinasa (ITC) como cualquiera de estos casos: fracaso en lograr una respuesta hematológica o citogenética a los 3 meses; BCR::ABL1 (en la escala internacional,

EI) > 10 % a 6 meses o después; >65 % metafases Ph+ a los 6 meses o >35% a los 12 meses o después; pérdida de respuesta hematológica completa (RHC), respuesta citogenética parcial (RCP), respuesta citogenética completa (RCC) o respuesta molecular mayor (RMM) en cualquier momento; nuevas mutaciones BCR::ABL1 que potencialmente podrían provocar resistencia al medicamento o evolución clonal en metafases Ph+ en cualquier momento. La intolerancia al último ITC se definió como la toxicidad no hematológica que no responde al manejo óptimo, o como toxicidad hematológica recurrente después de la reducción de la dosis a la dosis más baja recomendada.

En este estudio, un total de 233 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1, estratificados al inicio del estudio de acuerdo con el estado de respuesta citogenética mayor (RCM) para recibir

40 mg de asciminib dos veces al día (N = 157) o 500 mg de bosutinib una vez al día (N = 76). No se incluyeron en ASCEMBL los pacientes con mutaciones conocidas T315I y/o V299L en cualquier momento antes de la entrada en el estudio. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta que se produjo una toxicidad inaceptable o el fracaso del tratamiento.

El 51,5 % de los pacientes con LMC-FC Ph+ fueron mujeres y el 48,5 % varones, con una mediana de edad de 52 años (rango: 19 a 83 años). De los 233 pacientes, el 18,9% tenían 65 años o más, mientras que el 2,6 % tenían 75 años o más. Los pacientes eran de raza caucásica (74,7 %), asiática (14,2 %) y negra (4,3 %). De los 233 pacientes, el 80,7 % y 18 % tenían un estado 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, en sus siglas en inglés), respectivamente. Los pacientes que recibieron con anterioridad 2, 3, 4, 5 o más líneas de ITC fueron 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % y 6 %, respectivamente.

La mediana de duración del tratamiento aleatorizado fue 103 semanas (rango: 0,1 a 201 semanas) en el caso de los pacientes que recibieron asciminib y de 31 semanas (rango: 1 a 188 semanas) en el caso de los pacientes que recibieron bosutinib.

Resultados

El objetivo primario del estudio fue la tasa de RMM a las 24 semanas y el objetivo secundario clave, RMM en la semana 96. Se definió RMM como la relación BCR::ABL1 en la EI              0,1%. Otros objetivos secundarios fueron la tasa de RCC a las 24 y 96 semanas, definida como sin metafases Ph+ en médula ósea, con un mínimo de 20 metafases examinadas.

Los principales resultados de eficacia del estudio ASCEMBL se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3              Resultados de eficacia en pacientes tratados previamente con dos o más inhibidores de tirosina cinasa (ASCEMBL)

1              Sobre el ajuste para el estado de respuesta citogenética principal de referencia

2              Prueba de dos colas Cochran Mantel Haenszel estratificada al inicio por estado de respuesta citogenética mayor

3              Análisis de RCC de pacientes que no fueron RCC al inicio

Los objetivos primarios y secundarios clave fueron los únicos cuya significación estadística se probó formalmente de acuerdo con el protocolo.

En el ASCEMBL, el 12,7 % de los pacientes tratados con asciminib y el 13,2 % de los pacientes que recibieron bosutinib presentaban al inicio una o más mutaciones en BCR::ABL1. A las 24 semanas se observó una tasa de RMM del 35,3 % y 24,8 % de los pacientes que recibieron asciminib con o sin mutación de BCR::ABL1 al inicio, respectivamente. A las 24 semanas se observó una tasa RMM del 25 % y 11,1 % de los pacientes que recibieron bosutinib con o sin mutaciones al inicio, respectivamente. La tasa de RMM a las 24 semanas en pacientes en los que el tratamiento aleatorizado con asciminib representó la tercera, cuarta, quinta o más líneas de tratamiento de ITC fue del 29,3 %, 25 %, y 16,1 % y con bosutinib, el 20 %, 13,8 %, y 0 %, respectivamente.

La proporción estimada por Kaplan Meier de pacientes que recibieron asciminib y mantuvieron la RMM durante al menos 72 semanas fue del 96,7 % (IC del 95 %: 87,4, 99,2).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Scemblix en uno o más grupos de la población pediátrica en LMC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Asciminib se absorbe de forma rápida, con una mediana de niveles plasmáticos máximos (Tmáx) alcanzados a las 2 a 3 horas desde la administración oral, independientemente de la dosis. La media geométrica (geoCV%) de Cmáx y AUC en estado estacionario es de 793 ng/ml (49 %) y de

5.262 ng*h/ml (48 %), respectivamente, tras la administración de 40 mg de asciminib dos veces al día.

Los modelos PBPK predicen que la absorción de asciminib es aproximadamente 100%, mientras que la biodisponibilidad es del 73 % aproximadamente.

La biodisponibilidad de asciminib puede verse reducida por la administración concomitante de medicamentos que contienen hidroxipropil- -ciclodextrina como excipiente. La administración concomitante de dosis múltiples de un itraconazol en solución oral que contenía en total 8 g de hidroxipropil- -ciclodextrina con 40 mg de asciminib disminuyó la AUCinf de asciminib un 40,2 % en sujetos sanos.

Efecto de los alimentos

El consumo de alimentos disminuye la biodisponibilidad de asciminib, las comidas con alto contenido graso tienen mayor impacto en la farmacocinética de asciminib que la comida pobre en contenido graso. La AUC de asciminib disminuyó un 62,3 % con comida con alto contenido graso y un 30 % con comida de bajo contenido graso en comparación cuando se estaba en ayuno (ver sección 4.2).

Distribución

Según los análisis de población farmacocinéticos, el volumen de distribución aparente de asciminib en estado estacionario es de 111 litros. Según los datos in vitro, asciminib se distribuye principalmente en plasma, con una proporción media de sangre a plasma de 0,58, independientemente de la dosis.

Asciminib se une a proteínas plasmáticas humanas en un 97,3 %, independientemente de la dosis. Biotransformación

Asciminib se metaboliza principalmente por oxidación por medio de CYP3A4 y por glucuronidación por medio de UGT2B7 y UGT2B17. Asciminib es el principal componente circulante en plasma (92,7 % de la dosis administrada).

Eliminación

Asciminib se elimina principalmente por heces, y en menor medida, por vía renal. El 80 % y el 11 % de la dosis de asciminib se detecta en heces y en orina de sujetos sanos, respectivamente, tras la administración oral de una única dosis de 80 mg de asciminib marcado con C14. La eliminación de asciminib inalterado por heces representa el 56,7% de la dosis administrada.

Asciminib se elimina por secreción biliar a través de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).

El aclaramiento total oral (CL/F) de asciminib es de 6,31 l/horas tras una dosis de 40 mg dos veces al día, según la población farmacocinética analizada. La vida media de eliminación de asciminib está entre 7 y 15 horas con 40 mg dos veces al día.

Linealidad/no-linealidad

Asciminib muestra un ligero aumento de la dosis sobre el aumento proporcional en la exposición en estado estacionario (AUC y Cmáx) en el rango de dosis de 10 a 200 mg administrados una o dos veces al día.

La media geométrica de la proporción acumulada es aproximadamente 2 veces. Las condiciones para alcanzar el estado estacionario son 3 días con dosis de 40 mg dos veces al día.

Evaluación in vitro de las posibles interacciones con medicamentos

Asciminib se metaboliza por varias vías, incluyendo las enzimas CYP3A4, UGT2B7 y UGT2B17, y por medio del transportador BCRP, secretado por la bilis. Los medicamentos que inhiben o inducen las vías CYP3A4, UGT y/o BCRP pueden alterar la exposición de asciminib.

Enzimas CYP450 y UGT

In vitro, asciminib inhibe de forma reversible CYP3A4/5, CYP2C9 y UGT1A1 en concentraciones plasmáticas alcanzadas con una dosis diaria de 40 mg dos veces al día. . Asciminib puede aumentar la exposición de medicamentos que son sustratos de CYP3A4/5 y CYP2C9 (ver sección 4.5)

Transportadores

Asciminib es sustrato de BCRP y P-gp.

Asciminib inhibe BCRP, P gp y OATP1B con valores Ki de 24, 22 y 2 micromolar, respectivamente. Según los modelos PBPK, asciminib podría aumentar la exposición de medicamentos que son sustratos de estos transportadores.

Poblaciones especiales

Género, raza y peso corporal

La exposición sistémica de asciminib no se ve afectada ni por el género, raza o peso corporal de forma clínicamente relevante.

Insuficiencia renal

Se ha realizado un estudio específico de insuficiencia renal que incluyó a 6 sujetos con una función renal normal (tasa de filtración glomerular absoluta [TFG              90 ml/min) y a 8 sujetos con insuficiencia renal grave que no requerían diálisis (TFG 15 a < 30 ml/min). El AUCinf y Cmax de asciminib aumentaron un 56 % y un 8 %, respectivamente, en los sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con función renal normal, tras la administración oral de una dosis única de 40 mg de asciminib (ver sección 4.2). Los modelos farmacocinéticos poblacionales indican un aumento en la mediana del estado estacionario AUC0-24h de asciminib en un 11,5 % en los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada, en comparación con los sujetos con una función renal normal.

Insuficiencia hepática

Se realizó un estudio específico de insuficiencia hepática que incluyó a 8 sujetos con función hepática normal, insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh A 5-6), insuficiencia hepática moderada (puntuación Child Pugh B 7-9) o insuficiencia hepática grave (puntuación Child Pugh C 10-15). El AUCinf de asciminib aumentó en un 22 %, 3 % y 66 % en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función hepática normal, tras la administración oral de una dosis única de 40 mg de asciminib (ver sección 4.2).

Farmacología de seguridad

Se observaron efectos cardiovasculares moderados (aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión sistólica, disminución de la presión arterial media y disminución de la presión del pulso arterial) en perros en los estudios in vivo de seguridad cardiaca, posiblemente con exposiciones

AUC 12 veces más altas que las alcanzadas por los pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día.

Toxicidad a dosis repetidas

Se produjeron efectos sobre el páncreas (aumento de la amilasa y la lipasa séricas, lesiones de las células acinares) en perros con exposiciones AUC inferiores a las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. Se observó una tendencia hacia la recuperación.

Se observaron elevaciones en las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina en ratas, perros y monos. Se observaron cambios histopatológicos hepáticos (hipertrofia de hepatocitos centrolobulillares, hiperplasia leve de conductos biliares, aumento de necrosis de hepatocitos individuales e hipertrofia hepatocelular difusa) en ratas y monos. Estos cambios ocurrieron con exposiciones de AUC equivalentes (en ratas) u 8 a 18 veces más altas (en perros y monos, respectivamente) que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. Estos cambios fueron totalmente reversibles.

Los efectos sobre el sistema hematopoyético (reducción en la masa de los glóbulos rojos, aumento del pigmento esplénico o de la médula ósea y aumento de los reticulocitos) fueron consistentes con una anemia hemolítica extravascular, leve y regenerativa en todas las especies. Estos cambios ocurrieron con exposiciones AUC equivalentes (en ratas) o 12 a 14 veces más altas (en perros y monos, respectivamente) que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. Estos cambios fueron totalmente reversibles.

La hipertrofia/hiperplasia mínima de la mucosa (aumento del espesor de la mucosa con elongación frecuente de las vellosidades) estuvo presente en el duodeno de las ratas con exposiciones de AUC

30 veces mayores que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. Este cambio fue totalmente reversible.

Se produjo una hipertrofia mínima o leve de la glándula suprarrenal y una disminución de la vacuolación de leve a moderada en la zona fasciculada con exposiciones de AUC equivalentes (en monos) o 19 veces mayores (en ratas) que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al. Estos cambios fueron totalmente reversibles.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

Asciminib no tuvo potencial mutagénico, clastogénico o aneugénico ni in vitro ni in vivo. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con asciminib.

Toxicidad reproductiva

Los estudios de reproducción animal en ratas y conejas preñadas demostraron que la administración oral de asciminib durante la organogénesis indujo embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad.

En estudios de desarrollo embriofetal, se observó un ligero aumento de malformaciones fetales (anasarca y malformaciones cardíacas) y un aumento de variantes viscerales y esqueléticas en ratas. En conejos se observó una mayor incidencia de resorciones, indicativo de mortalidad embriofetal, y una baja incidencia de malformaciones cardíacas, indicativo de teratogenicidad. En ratas, sin efectos adversos observados (NOAEL, en sus siglas en inglés) en el feto de 25 mg/kg/día, las exposiciones del AUC fueron equivalentes a las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. En conejos, con un NOAEL fetal de 15 mg/kg/día, las exposiciones del AUC fueron equivalentes a las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día.

En el estudio de fertilidad en ratas, asciminib no afectó la función reproductiva de ratas macho ni hembra. Se observó un ligero efecto sobre la motilidad del esperma masculino y el recuento de espermatozoides con dosis de 200 mg/kg/día, posiblemente debido a exposiciones AUC 19 veces superiores a las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día.

No se ha realizado un estudio de desarrollo de toxicidad prenatal ni posnatal. Fototoxicidad

En ratones, asciminib mostró efectos fototóxicos dependientes de la dosis a partir de 200 mg/kg/día. Con un NOAEL de 60 mg/kg/día, la exposición en función de la Cmáx plasmática fue 15 veces mayor que la exposición en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día.

Scemblix 20 mg y 40 mg comprimidos recubiertos

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina (E460i)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Croscarmelosa sódica (E468)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Estearato magnésico

Talco (E553b)

Dióxido de sílice coloidal

Lecitina (E322)

Goma xantana (E415)

Óxido de hierro rojo (E172)

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

Óxido de hierro amarillo (E172)

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película

Óxido de hierro negro (E172)

No procede.

3 años

Conservar por debajo de 25°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Scemblix se presenta en blísteres de PCTFE/PVC/Alu que contienen 10 comprimidos recubiertos con película.

Se encuentra disponible en los siguientes formatos:

Envases que contienen 20 o 60 comprimidos recubiertos con película.

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película también se encuentra disponible en formato multienvase conteniendo 180 (3 envases de 60) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

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25-agosto-2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.