Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

LIVTENCITY 200 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido contiene 200 mg de maribavir.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Comprimido azul, ovalado y convexo de 15,5 mm, con la inscripción «SHP» en una cara y «620» en la otra.

LIVTENCITY está indicado para el tratamiento de la infección y/o enfermedad por citomegalovirus (CMV) que es refractaria (con o sin resistencia) a uno o más tratamientos previos, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o a un trasplante de órganos sólidos (TOS).

Deben tenerse en cuenta las orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antivirales.

El tratamiento con LIVTENCITY debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de pacientes que se han sometido a un trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas.

Posología

La dosis recomendada de LIVTENCITY es de 400 mg (dos comprimidos de 200 mg) dos veces al día, lo que supone una dosis diaria de 800 mg durante 8 semanas. Puede ser necesario individualizar la duración del tratamiento en función de las características clínicas de cada paciente.

Administración conjunta con inductores del CYP3A

No se recomienda la administración conjunta de LIVTENCITY con inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) como rifampicina, rifabutina o hierba de San Juan, debido a la posible disminución de la eficacia de maribavir.

Si no se puede evitar la administración conjunta de LIVTENCITY con otros inductores potentes o moderados del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital y fenitoína), la dosis de LIVTENCITY debe aumentarse a 1 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

Dosis olvidadas

Se debe indicar a los pacientes que si se saltan una dosis de LIVTENCITY y faltan 3 horas o menos para tomar la siguiente dosis, deben saltarse la dosis olvidada y continuar con el horario regular. Los pacientes no deben duplicar la siguiente dosis ni tomar más de la dosis prescrita.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de LIVTENCITY en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se ha estudiado la administración de LIVTENCITY en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT), incluyendo los pacientes sometidos a diálisis. No se prevé que se necesiten ajustes de la dosis en pacientes en diálisis debido a la alta unión a proteínas plasmáticas de maribavir (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de LIVTENCITY en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se ha estudiado la administración de LIVTENCITY en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se desconoce si la exposición a maribavir aumentará significativamente en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administre LIVTENCITY a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de LIVTENCITY en pacientes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

LIVTENCITY está destinado a su uso exclusivamente por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos. El comprimido recubierto con película puede tomarse como comprimido entero, comprimido triturado o comprimido triturado a través de una sonda nasogástrica u orogástrica.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración conjunta con ganciclovir o valganciclovir (ver sección 4.5).

Fracaso virológico durante el tratamiento y recidiva posterior al tratamiento.

El fracaso virológico puede ocurrir durante y después del tratamiento con LIVTENCITY. La recidiva virológica durante el período posterior al tratamiento suele producirse en un plazo de 4-8 semanas después de la interrupción del tratamiento. Algunas sustituciones de pUL97 asociadas a la resistencia a maribavir confieren resistencia cruzada a ganciclovir y valganciclovir. Se deben controlar los niveles de ADN del CMV e investigar las mutaciones de resistencia en pacientes que no respondan al tratamiento. Si se detectan mutaciones de resistencia a maribavir, el tratamiento se deberá interrumpir.

Enfermedad por CMV con afectación del SNC

LIVTENCITY no se ha estudiado en pacientes con infección por CMV del SNC. Basándose en datos preclínicos, se espera que la penetración de maribavir en el SNC sea baja en comparación con los niveles plasmáticos (secciones 5.2 y 5.3). Por lo tanto, no se espera que LIVTENCITY sea eficaz en el tratamiento de las infecciones del SNC por CMV (por ejemplo, la meningoencefalitis).

Uso con inmunosupresores

LIVTENCITY tiene el potencial de aumentar las concentraciones de inmunosupresores que son sustratos del citocromo P450 (CYP)3A/P-gp con márgenes terapéuticos estrechos (incluyendo tacrólimus, ciclosporina, sirólimus y everólimus). Los niveles plasmáticos de estos inmunosupresores se deben monitorizar frecuentemente durante el tratamiento con LIVTENCITY, especialmente tras el inicio y después de la interrupción de LIVTENCITY y todas las dosis se deben ajustar, según sea necesario (ver secciones 4.5, 4.8 y 5.2).

Riesgo de reacciones adversas o de reducción del efecto terapéutico debido a las interacciones con otros medicamentos

El uso concomitante de LIVTENCITY y ciertos medicamentos puede dar lugar a interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente significativas, algunas de las cuales pueden dar lugar a:

• posibles reacciones adversas clínicamente significativas por una mayor exposición de los medicamentos concomitantes.
• reducción del efecto terapéutico de LIVTENCITY.

Consulte la tabla 1 para conocer los pasos para prevenir o gestionar estas interacciones conocidas o potencialmente significativas con otros medicamentos, incluyendo las recomendaciones de dosificación (ver secciones 4.3 y 4.5).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente «exento de sodio».

Efecto de otros medicamentos sobre maribavir

Maribavir se metaboliza principalmente por el CYP3A y es de esperar que los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A afecten al aclaramiento de maribavir (ver sección 5.2).

La administración conjunta de maribavir y de medicamentos inhibidores del CYP3A puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de maribavir (ver sección 5.2). Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis cuando maribavir se administra conjuntamente con inhibidores del CYP3A.

Se prevé que la administración concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A (como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hierba de San Juan) disminuya significativamente las concentraciones plasmáticas de maribavir, lo que puede dar lugar a una disminución de la eficacia. Por lo tanto, deben considerarse medicamentos alternativos sin potencial de inducción del CYP3A. No se recomienda la administración concomitante de maribavir con los inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina o hierba de San Juan.

Si no se puede evitar la administración concomitante de maribavir con otros inductores potentes o moderados de CYP3A (p. ej., carbamazepina, efavirenz, fenobarbital y fenitoína), la dosis de maribavir debe aumentarse a 1 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.2 y 5.2).

Efecto de maribavir sobre otros medicamentos

La administración conjunta de maribavir con valganciclovir y ganciclovir está contraindicada (ver sección 4.3). Maribavir puede antagonizar el efecto antiviral de ganciclovir y valganciclovir al inhibir la serina/treonina cinasa de la UL97 del CMV humano, que es necesaria para la activación/fosforilación de ganciclovir y valganciclovir (ver secciones 4.3 y 5.1).

A concentraciones terapéuticas, no se esperan interacciones clínicamente relevantes cuando maribavir se administra conjuntamente con sustratos de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 y 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; bomba de exportación de sales biliares (BSEP); proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE)/2K; transportadores de aniones orgánicos (OAT)1; transportadores de cationes orgánicos (OCT)1 y OCT2; polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3 según los resultados de la interacción in vitro y clínica (tabla 1 y sección 5.2).

Maribavir actuó como un inductor de la enzima CYP1A2 in vitro. No hay datos clínicos disponibles que excluyan el riesgo de interacción mediante la inducción de CYP1A2 in vivo. Por lo tanto, se debe evitar la administración conjunta de maribavir y medicamentos que sean sustratos sensibles de CYP1A2 con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, tizanidina y teofilina) a causa del riesgo de la ausencia de eficacia de los sustratos de CYP1A2.

La administración conjunta de maribavir aumentó las concentraciones plasmáticas de tacrolimus (ver tabla 1). Cuando los inmunosupresores tacrolimus, ciclosporina, everolimus o sirolimus se administran conjuntamente con maribavir, se deben controlar los niveles de inmunosupresores frecuentemente durante todo el tratamiento con maribavir, especialmente tras el inicio y después de la interrupción de maribavir y se debe ajustar la dosis, cuando sea necesario (ver sección 4.4 y tabla 1).

Maribavir inhibió el transportador de P-gp in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. En un estudio clínico, la administración conjunta de maribavir aumentó las concentraciones plasmáticas de digoxina (ver tabla 1). Por tanto, se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente maribavir y sustratos de P-gp sensibles (por ejemplo, digoxina, dabigatrán). Se deben controlar las concentraciones séricas de digoxina y puede ser necesario reducir la dosis de digoxina, según sea necesario (ver tabla 1).

Maribavir inhibió el transportador BCRP in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, se espera que la administración conjunta de maribavir con sustratos sensibles de la BCRP, como rosuvastatina, aumente su exposición y produzca efectos indeseables.

In vitro, maribavir inhibe la OAT3, por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por la OAT3 (por ejemplo, ciprofloxacino, imipenem y cilastatina). In vitro, maribavir inhibe la MATE1. No hay datos clínicos disponibles sobre si la administración concomitante de maribavir con sustratos sensibles de la MATE1 (p. ej., metformina) podría dar lugar a interacciones clínicamente relevantes.

Información general

Si se ajustan las dosis de los medicamentos concomitantes debido al tratamiento con maribavir, las dosis deben reajustarse una vez finalizado el tratamiento con maribavir. En la tabla 1 se indican las interacciones de medicamentos establecidas o potencialmente significativas desde el punto de vista clínico. Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con maribavir o son interacciones medicamentosas previstas que pueden ocurrir con maribavir (ver secciones 4.4 y 5.2).

Tabla 1: Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos.

↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambios

IC = intervalo de confianza

*AUC0-∞ para la dosis única, AUC 0-12 para la dosis doble diaria.

Nota: la tabla no es exhaustiva, pero proporciona ejemplos de interacciones clínicamente relevantes.

ª Consulte la correspondiente información sobre la prescripción.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de maribavir en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar LIVTENCITY durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

No se espera que maribavir afecte a las concentraciones plasmáticas de los esteroides anticonceptivos orales de acción sistémica (ver sección 4.5).

Lactancia

Se desconoce si maribavir o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con LIVTENCITY.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en humanos con LIVTENCITY. No se observaron efectos sobre la fertilidad ni el rendimiento reproductivo en ratas en un estudio combinado de fertilidad y desarrollo embriofetal; sin embargo, se observó una disminución de la velocidad espermática en línea recta para dosis ≥100 mg/kg/día (que se estima que es <1 vez la exposición humana a la dosis humana recomendada [DHR]). En estudios no clínicos realizados en ratas y monos no se observaron efectos sobre los órganos reproductores, ni en machos ni en hembras (ver sección 5.3).

La influencia de LIVTENCITY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas se recogieron durante la fase de tratamiento y la fase de seguimiento hasta la semana 20 del estudio de fase 3 (ver sección 5.1). La media de exposiciones (SD) para LIVTENCITY fue de 48,6 (13,82) días con un máximo de 60 días. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que se produjeron en al menos el 10 % de los sujetos del grupo de LIVTENCITY fueron: alteraciones del gusto (46 %), náuseas (21 %), diarrea (19 %), vómitos (14 %) y fatiga (12 %). Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia fueron la diarrea (2 %) y las náuseas, la disminución de peso, la fatiga, el aumento del nivel de fármacos inmunosupresores y los vómitos (todos se produjeron en menos del 1 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se indican a continuación según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 2: Reacciones adversas identificadas con LIVTENCITY

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas*

Alteración del gusto

Las alteraciones del gusto (comprendidas en los términos preferentes comunicados de ageusia, disgeusia, hipogeusia y trastorno del gusto) se presentaron en el 46 % de los pacientes tratados con LIVTENCITY. Estos acontecimientos rara vez ocasionaron la interrupción de LIVTENCITY (0,9 %) y, en la mayoría de los pacientes, se resolvieron mientras los pacientes seguían con el tratamiento (37 %) o en una mediana de 7 días (estimación de Kaplan-Meier, IC del 95 %: 4-8 días) tras la interrupción del tratamiento.

Aumentos de los niveles plasmáticos de inmunosupresores

El aumento del nivel de fármacos inmunosupresores (que incluye los términos preferentes de aumento del nivel de fármacos inmunosupresores y aumento del nivel de fármacos) se produjo en el 9% de los pacientes tratados con LIVTENCITY. LIVTENCITY tiene el potencial de aumentar las concentraciones farmacológicas de los inmunosupresores que son sustratos de CYP3A y/o P-gp con intervalos terapéuticos estrechos (incluyendo tacrolimus, ciclosporina, sirolimus y everolimus). (Ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

En el estudio 303, se produjo una sobredosis accidental de una única dosis extra en 1 sujeto tratado con LIVTENCITY el día 13 (dosis diaria total de 1 200 mg). No se notificaron reacciones adversas.

En el estudio 202, se expusieron 40 sujetos a una dosis de 800 mg dos veces al día y se expusieron 40 sujetos a 1 200 mg dos veces al día durante una media de aproximadamente 90 días. En el estudio 203, se expusieron 40 sujetos a una dosis de 800 mg dos veces al día y se expusieron 39 sujetos a 1 200 mg dos veces al día durante un máximo de 177 días. No hubo diferencias apreciables en el perfil de seguridad en ninguno de los dos estudios en comparación con el grupo de 400 mg dos veces al día del estudio 303, en el que los sujetos recibieron maribavir durante un máximo de 60 días.

No se conoce ningún antídoto específico de maribavir. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar reacciones adversas y aplicar un tratamiento sintomático adecuado. Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas de maribavir, es poco probable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas de maribavir.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales de acción directa, código ATC: J05AX10.

Mecanismo de acción

Maribavir es un inhibidor competitivo de la proteína quinasa UL97. La inhibición de la UL97 se produce en la fase de replicación del ADN viral, inhibiendo la serina/treonina cinasa de la UL97 mediante la inhibición competitiva de la unión de ATP al sitio de unión de ATP de la cinasa, sin afectar al proceso de maduración del concatenador, aboliendo la fosfotransferasa que inhibe la replicación y maduración del ADN del CMV, la encapsidación del ADN del CMV y la salida nuclear del ADN del CMV.

Actividad antiviral

Maribavir inhibió la replicación del CMV humano en ensayos de reducción de la producción de viriones, hibridación del ADN y reducción de placas en células de línea celular de fibroblastos de pulmón humano (MRC-5), riñón embrionario humano (HEK) y fibroblastos de prepucio humano (MRHF). Los valores de la EC50 oscilaron entre 0,03 y 2,2 µM, dependiendo de la línea celular y del variable del ensayo. También se ha evaluado la actividad antiviral de maribavir en cultivos celulares

frente a aislados clínicos de CMV. La mediana de los valores de la EC50 fue de 0,1 µM (n = 10, intervalo 0,03-0,13 µM) y 0,28 µM (n = 10, intervalo 0,12-0,56 µM) mediante ensayos de hibridación de ADN y de reducción de placas, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en los valores de la EC50 entre los cuatro genotipos de la glicoproteína B del CMV humano (N = 2, 1, 4 y 1 para gB1, gB2, gB3 y gB4, respectivamente).

Actividad antiviral combinada

Cuando se ensayó maribavir en combinación in vitro con otros compuestos antivirales, se observó un

fuerte antagonismo con ganciclovir.

No se observó antagonismo en combinación con cidofovir, foscarnet y letermovir.

Resistencia viral

En cultivo celular

Maribavir no afecta a la ADN polimerasa codificada en UL54 que, cuando presenta ciertas mutaciones, confiere resistencia a ganciclovir/valganciclovir, foscarnet y/o cidofovir. Se han identificado mutaciones que confieren resistencia a maribavir en el gen UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L e Y617del. Estas

mutaciones confieren un aumento de la resistencia que oscila entre 3,5 veces y >200 veces en los valores de la EC50. Las variantes del gen UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC y 301311del) solo confirieron una leve resistencia a maribavir (aumento <5 veces de la EC50), mientras que L335P confirió una alta resistencia a maribavir.

En los estudios clínicos

En los estudios 202 y 203 de fase 2 que evaluaron maribavir en 279 receptores de TCMH o TOS, los datos de genotipado de pUL97 posteriores al tratamiento de 23 de los 29 pacientes que inicialmente lograron la reducción de la viremia y posteriormente experimentaron una infección recurrente por CMV mientras recibían maribavir mostraron 17 pacientes con las mutaciones T409M o H411Y y 6 pacientes con la mutación C480F. De los 25 pacientes que no respondieron tras >14 días de tratamiento con maribavir, 9 tenían las mutaciones T409M o H411Y, y 5 pacientes tenían la mutación C480F. Se realizó un genotipado adicional de pUL27 en 39 pacientes del estudio 202 y en 43 pacientes del estudio 203. La única sustitución de aminoácidos asociada a la resistencia en pUL27 que no se detectó al inicio fue G344D. El análisis fenotípico de las recombinantes pUL27 y pUL97 mostró que las mutaciones T409M, H411Y y C480F de pUL97 ocasionaron un aumento de 78, 15 y 224 veces respectivamente en la EC50 de maribavir en comparación con la cepa de tipo salvaje, mientras que la mutación G344D de pUL27 no presentó ninguna diferencia en la EC50 de maribavir en comparación con la cepa de tipo salvaje.

En el estudio 303 de fase 3 que evaluaba maribavir en pacientes con resistencia fenotípica al valganciclovir/ganciclovir, se realizó un análisis de la secuencia de ADN de todas las regiones codificantes de pUL97 y pUL27 en 134 secuencias pareadas de pacientes tratados con maribavir. Las sustituciones de pUL97 emergentes al tratamiento F342Y (4,5 veces), T409M (78 veces), H411L/N/Y (69, 9 y 12 veces, respectivamente) y/o C480F (224 veces) se detectaron en 60 sujetos y se asociaron con la ausencia de respuesta (en 47 sujetos fracasó el tratamiento y en 13 sujetos hubo una recaída).

Un sujeto con la sustitución L193F de pUL27 (susceptibilidad 2,6 veces menor a maribavir) al inicio del estudio no cumplió la variable primaria. Además, las siguientes mutaciones múltiples se asociaron con la ausencia de respuesta; F342Y+T409M+H411N (78 veces), C480F+H411L+H411Y  (224 veces), F342Y+H411Y (56 veces), T409M+C480F (224 veces) y H411Y+C480F (224 veces).

Resistencia cruzada

Se ha observado resistencia cruzada entre maribavir y ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en cultivos celulares y en estudios clínicos. En el estudio 303 de fase 3, un total de 44 pacientes del grupo

de maribavir tuvieron sustituciones asociadas a la resistencia (RSA) surgidas durante el tratamiento en el tratamiento asignado por el investigador (IAT). De estos, 24 tuvieron RSA C480F o F342Y surgidas durante el tratamiento, ambas con resistencia cruzada tanto a ganciclovir/valganciclovir como a maribavir. De estos 24 pacientes, 1 (4 %) alcanzó el criterio principal de valoración. En general, solo ocho de estos 44 pacientes alcanzaron el criterio principal de valoración.

Las sustituciones F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L e Y617del, asociadas a la resistencia a vGCV/GCV de pUL97, reducen la susceptibilidad a maribavir más de 4,5 veces. No se han evaluado otras vías de resistencia a vGCV /GCV respecto a su resistencia cruzada a maribavir. Las sustituciones de la polimerasa del ADN de pUL54 que confieren resistencia a vGCV /GCV, a cidofovir o a foscarnet siguen siendo susceptibles a maribavir.

Las sustituciones F342Y y C480F de pUL97 son sustituciones asociadas a la resistencia emergente a maribavir que confieren una sensibilidad >1,5 veces menor al vGCV/GCV, una reducción que se asocia a la resistencia fenotípica a vGCV/GCV. No se ha determinado la importancia clínica de esta resistencia cruzada a vGCV/GCV para estas sustituciones. Los virus resistentes a maribavir siguieron siendo sensibles a cidofovir y a foscarnet. Además, no hay informes de ninguna sustitución de pUL27 asociada a la resistencia a maribavir en la que se haya evaluado la resistencia cruzada a vGCV/GCV, cidofovir o foscarnet. Dada la falta de sustituciones asociadas a la resistencia para estos fármacos relacionadas con pUL27, no se espera que haya resistencia cruzada para las sustituciones de pUL27 de maribavir.

Eficacia clínica

Un estudio de superioridad de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo (estudio SHP620-303) evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento con LIVTENCITY en comparación con el tratamiento asignado por el investigador (IAT) en 352 receptores de TCMH y TOS con infecciones por CMV refractarias al tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir, incluidas las infecciones por CMV con o sin resistencia confirmada a 1 o varios agentes anti-CMV. Se definió la infección por CMV refractaria como el fracaso documentado para lograr una disminución de >1 log10 en el nivel de ADN del CMV en sangre completa o plasma después de un tratamiento durante 14 días o más con ganciclovir intravenoso/valganciclovir oral, foscarnet intravenoso o cidofovir intravenoso. Esta definición se aplicó a la infección actual por CMV y al agente anti-CMV administrado más recientemente.

Los pacientes se estratificaron por tipo de trasplante (TCMH o TOS) y los niveles de ADN del CMV de cribado y, a continuación, se dividieron aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir LIVTENCITY 400 mg dos veces al día o el IAT (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir) durante un periodo de tratamiento de 8 semanas y una fase de seguimiento de 12 semanas.

La edad media de los sujetos del ensayo fue de 53 años y la mayoría de los sujetos eran hombres

(61 %), blancos (76 %) y no hispanos o latinos (83 %), con distribuciones similares en los dos grupos de tratamiento. Las características iniciales de la enfermedad se resumen en la tabla 3.

Tabla 3: Resumen de las características de la enfermedad inicial de la población del estudio 303.

CMV = citomegalovirus, ADN = ácido desoxirribonucleico, TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas,

IAT = tratamiento asignado por el investigador contra el CMV, máx = máximo, mín = mínimo, N = número de pacientes, , TOS= trasplante de órganos sólidos.

ª El valor inicial se definió como el último valor antes o en la fecha de la primera dosis del tratamiento asignado al estudio o la fecha de aleatorización para los pacientes que no recibieron el tratamiento asignado por el estudio.

b  Los porcentajes se basan en el número de sujetos del conjunto aleatorizado dentro de cada columna. Agente anti-CMV más reciente, utilizado para confirmar los criterios de elegibilidad refractaria.

c Trasplante más reciente.

d Los porcentajes se basan en el número de pacientes de la categoría.

e Se definió la carga viral para el análisis por los resultados de la qPCR del ADN del CMV en plasma del laboratorio central especializado inicial como alta (≥91 000 UI/ml), intermedia (≥9 100 y <91 000 UI/ml) y baja (<9100 UI/ml).

f Confirmado por el comité de adjudicación de criterios de valoración (EAC).

g Los pacientes podían tener el síndrome del CMV y la enfermedad invasiva del tejido.

El criterio de valoración principal de la eficacia fue la reducción de la viremia confirmada por CMV (concentración plasmática de ADN del CMV por debajo del límite inferior de cuantificación <LLOQ; es decir, <137 UI/ml) en la semana 8 de tratamiento, independientemente de que se interrumpiera el tratamiento asignado por el estudio antes del final de las 8 semanas estipuladas de terapia. El criterio de valoración secundario clave fue la reducción de la viremia por CMV y el control de los síntomas de la infección por CMV en la semana 8, con el mantenimiento de este efecto del tratamiento hasta la semana 16 del estudio. El control de los síntomas de la infección por CMV se definió como la resolución o la mejora de la enfermedad invasiva de los tejidos o del síndrome del CMV para los pacientes sintomáticos al inicio, o la ausencia de nuevos síntomas para los pacientes asintomáticos al inicio.

Para el criterio de valoración principal, LIVTENCITY fue superior a IAT (56 % frente a 24 %, respectivamente, p <0,001). Para el criterio de valoración secundario clave, el 19 % frente al 10 % logró tanto la reducción de la viremia por CMV como el control de los síntomas de la infección por CMV en el grupo de LIVTENCITY y de IAT, respectivamente (p = 0,013) (ver tabla 4).

Tabla 4: Análisis de los criterios de valoración de la eficacia principal y secundario clave (conjunto aleatorizado) en el estudio 303

IC = intervalo de confianza; CMV = citomegalovirus; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas;

IAT = tratamiento asignado por el investigador contra el CMV; N = número de pacientes; TOS= trasplante de órganos sólidos.

ª Se utilizó un enfoque de media ponderada de Cochran-Mantel-Haenszel para la diferencia ajustada en la proporción (maribavir-IAT), el correspondiente IC del 95 % y el valor p después de ajustar por el tipo de trasplante y la concentración plasmática inicial de ADN de CMV.

b El control de los síntomas de la infección por CMV se definió como la resolución o la mejora de la enfermedad invasiva de los tejidos o del síndrome del CMV para los pacientes sintomáticos al inicio, o la ausencia de nuevos síntomas para los pacientes asintomáticos al inicio.

El efecto del tratamiento fue consistente en el tipo de trasplante, el grupo de edad y la presencia de síndrome/enfermedad por CMV al inicio del estudio. Sin embargo, LIVTENCITY fue menos eficaz en sujetos con niveles elevados de ADN del CMV (≥50 000 UI/ml) y en pacientes con ausencia de resistencia genotípica (ver tabla 5).

Tabla 5: Porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento por subgrupo en el Estudio 30

CMV = citomegalovirus, ADN = ácido desoxirribonucleico, TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas, TOS = trasplante de órganos sólidos

Recurrencia

La variable secundaria de la recurrencia de viremia por CMV se comunicó en el 57 % de los pacientes tratados con maribavir y en el 34 % de los pacientes tratados con el IAT. De estos, el 18 % del grupo de maribavir presentaron una recurrencia de la viremia por CMV durante el tratamiento en comparación con el 12 % del grupo del IAT. La recurrencia de la viremia por CMV durante el seguimiento se observó en el 39 % de los pacientes del grupo de maribavir y en el 22 % de los pacientes del grupo del IAT.

Mortalidad global: Se evaluó la mortalidad por todas las causas durante todo el periodo de estudio. Un porcentaje similar de sujetos en cada grupo de tratamiento falleció durante el ensayo (LIVTENCITY 11 % [27/235]; IAT 11 % [13/117]).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con LIVTENCITY en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la infección por citomegalovirus (ver sección 4.2).

La actividad farmacológica de maribavir se debe al medicamento principal. Se ha caracterizado la farmacocinética de maribavir tras su administración oral en sujetos sanos y en pacientes sometidos a trasplante. La exposición a maribavir aumentó aproximadamente de forma proporcional a la dosis. En sujetos sanos, la media geométrica en estado estacionario de los valores AUC0-t, Cmáx y Cmín fue de 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml y 2,89 µg/ml, respectivamente, tras dosis orales de maribavir de 400 mg dos veces al día.

En los receptores de trasplantes, la exposición a maribavir en estado estacionario tras la administración oral de dosis de 400 mg dos veces al día se indica a continuación, basándose en un análisis farmacocinético poblacional. El estado estacionario se alcanzó en 2 días, con una relación de acumulación de 1,47 para el AUC y 1,37 para la Cmáx. La variabilidad intrasujeto (<22 %) e intersujeto (<37 %) de los parámetros farmacocinéticos de maribavir es de baja a moderada.

Tabla 6: Propiedades farmacocinéticas de maribavir en receptores de trasplantes según un análisis farmacocinético poblacional

Absorción

Maribavir se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas entre 1,0 y 3,0 horas después de la dosis. La exposición a maribavir no se ve afectada cuando se tritura el comprimido, se administra el comprimido triturado a través de sondas nasogástricas (NG)/orogástricas o se administra conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas de los receptores H2 de la histamina (bloqueadores H2) o antiácidos.

Efecto de los alimentos

En sujetos sanos, la administración oral de una dosis única de 400 mg de maribavir con una comida rica en grasas y elevada en calorías no produjo ningún cambio en la exposición global (AUC) y ocasionó una disminución del 28 % de la Cmáx de maribavir, que no se consideró clínicamente relevante.

Distribución

Basándose en los análisis farmacocinéticos poblacionales, se estima que el volumen de distribución aparente en estado estacionario es de 24,9 l.

La unión in vitro de maribavir a las proteínas plasmáticas humanas fue del 98,0 % en el intervalo de concentración de 0,05-200 µg/ml. La unión proteica ex vivo de maribavir (98,5 %-99,0 %) fue coherente con los datos in vitro, sin que se observaran diferencias aparentes entre los sujetos sanos, los sujetos con insuficiencia hepática (moderada) o renal (leve, moderada o grave), los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o los pacientes sometidos a trasplante.

Maribavir puede atravesar la barrera hematoencefálica en humanos pero, se espera que la penetración en el SNC sea baja en comparación con los niveles plasmáticos (ver secciones 4.4 y 5.3).

Los datos in vitro indican que maribavir es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1). Los cambios en las concentraciones plasmáticas de maribavir debidos a la inhibición de la P­ gp/BCRP/OCT1 no fueron clínicamente relevantes.

Biotransformación

Maribavir se elimina principalmente mediante el metabolismo hepático a través del CYP3A4 (fracción metabolizada por la vía metabólica primaria estimada en al menos un 35 %), con contribución secundaria del CYP1A2 (fracción metabolizada estimada en no más del 25 %). El principal metabolito de maribavir se forma por la N-desalquilación de la fracción isopropílica y se considera farmacológicamente inactivo. La relación metabólica de este metabolito principal en el plasma fue de 0,15-0,20. Varias enzimas UGT, en concreto, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 y posiblemente UGT1A9, participan en la glucuronidación de maribavir en los seres humanos; sin embargo, la contribución de la glucuronidación al aclaramiento general de maribavir es baja según los datos in vitro.

Según los estudios In vitro, el metabolismo de maribavir no está mediado por CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 o UGT2B15.

Eliminación

La semivida de eliminación y el aclaramiento oral de maribavir se estiman en 4,3 horas y 2,67 l/h, respectivamente, en pacientes sometidos a trasplante. Tras la administración oral de una dosis única de [14C]-maribavir, se recuperó aproximadamente el 61 % y el 14 % de la radiactividad en la orina y las heces, respectivamente, principalmente como el metabolito principal e inactivo. La excreción urinaria de maribavir inalterado es mínima.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se observó ningún efecto clínicamente significativo de la insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina medido entre 12 y 70 ml/min) sobre los parámetros farmacocinéticos de maribavir total tras una dosis única de 400 mg de maribavir. La diferencia en los parámetros farmacocinéticos de maribavir entre los sujetos con insuficiencia renal leve/moderada o grave y los sujetos con función renal normal fue <9%. Como maribavir se une firmemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

No se observó ningún efecto clínicamente significativo de la insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh, puntuación de 7-9) sobre los parámetros farmacocinéticos de maribavir total o no unido tras una dosis única de 200 mg de maribavir. En comparación con los sujetos sanos de control, el AUC y la Cmáx fueron un 26 % y un 35 % mayores, respectivamente, en los sujetos con insuficiencia hepática moderada. Se desconoce si la exposición a maribavir aumentará en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Edad, sexo, raza, origen étnico y peso

La edad (18-79 años), el sexo, la raza (caucásica, negra, asiática u otras), el origen étnico (hispano/latino o no hispano/latino) y el peso corporal (de 36 a 141 kg) no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de maribavir según el análisis farmacocinético poblacional.

Tipos de trasplante

Los tipos de trasplante (TCMH frente a TOS) o entre los tipos de TOS (hígado, pulmón, riñón o corazón) o la presencia de una enfermedad injerto contra huésped (EICH) gastrointestinal (GI) no tienen un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de maribavir.

General

En ratas y monos se observó anemia regenerativa e hiperplasia de las células de la mucosa del tracto intestinal, observada con deshidratación, junto con observaciones clínicas de heces blandas a líquidas y cambios electrolíticos (solo en monos). No se estableció un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en monos y fue <100 mg/kg/día, que es aproximadamente 0,25 la exposición humana a la dosis humana recomendada (DHR). En ratas, el NOAEL fue de 25 mg/kg/día, de modo que la exposición fue de 0,05 y 0,1 veces la exposición humana para la DHR en machos y hembras, respectivamente.

Maribavir no demostró fototoxicidad in vitro, por lo que se considera improbable el potencial de fototoxicidad en humanos.

Maribavir se detectó a niveles bajos en el plexo coroideo de las ratas y en el cerebro y el LCR del mono (ver secciones 4.4 y 5.2).

Carcinogénesis

No se identificó ningún potencial carcinogénico en ratas hasta 100 mg/kg/día, de modo que las exposiciones en machos y hembras fueron 0,2 y 0,36 veces respectivamente, la exposición humana para la DHR. En ratones machos, un aumento equívoco de la incidencia de hemangioma,

hemangiosarcoma y hemangioma/hemangiosarcoma combinados en múltiples tejidos a 150 mg/kg/día es de relevancia incierta en términos de su traducción al riesgo humano, dada la ausencia de efecto en ratones hembra o en ratas tras 104 semanas de administración, la ausencia de efectos proliferativos neoplásicos en ratones macho y hembra tras 13 semanas de administración, el paquete de genotoxicidad negativo y la diferencia en la duración de la administración en humanos. No hubo hallazgos carcinogénicos con la siguiente dosis más baja de 75 mg/kg/día, que es aproximadamente 0,35 y 0,25 en machos y hembras, respectivamente, la exposición humana para la DHR.

Mutagénesis

Maribavir no fue mutagénico en un ensayo de mutación bacteriana, ni clastogénico en el ensayo de micronúcleos en la médula ósea. En ensayos con linfomas de ratón, maribavir demostró un potencial mutagénico en ausencia de activación metabólica y los resultados fueron equívocos en presencia de activación metabólica. En general, la ponderación de las pruebas indica que maribavir no presenta potencial genotóxico.

Reproducción

Fertilidad

En el estudio combinado de fertilidad y desarrollo embrionario en ratas, maribavir no produjo ningún efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, en ratas macho se observaron disminuciones en la velocidad espermática en línea recta, a dosis ≥100 mg/kg/día (que se estima que es menor que la exposición humana para la DHR), pero sin ningún impacto en la fertilidad masculina.

Desarrollo prenatal y postnatal

En un estudio combinado de fertilidad y desarrollo embrionario en ratas, maribavir no fue teratogénico y no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento o el desarrollo embrionario a dosis de hasta 400 mg/kg/día. Se observó una disminución del número de fetos viables debido al aumento de las reabsorciones tempranas y de las pérdidas tras la implantación en las hembras con todas las dosis de maribavir probadas que también eran tóxicas para la madre. La dosis más baja correspondía aproximadamente a la mitad de la exposición humana para la DHR. En el estudio de toxicidad para el desarrollo prenatal y postnatal realizado en ratas, se observó una disminución de la supervivencia de las crías debido a los escasos cuidados maternos y un menor aumento de peso corporal asociado a un retraso en los hitos del desarrollo (desprendimiento del pabellón auricular, apertura de los ojos y separación prepucial) a dosis de maribavir ≥150 mg/kg/día. El desarrollo postnatal no se vio afectado con 50 mg/kg/día. La fertilidad y el rendimiento de apareamiento de la generación de F1, así como su capacidad para mantener el embarazo y dar a luz a crías vivas, no se vieron afectados hasta 400 mg/kg/día.

En los conejos, maribavir no fue teratogénico a dosis de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 0,45 veces la exposición humana para la DHR).

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460(i))

Glicolato sódico de almidón

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento de película

Alcohol polivinílico (E1203)

Macrogol (polietilenglicol) (E1521)

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Azul brillante FCF aluminio lago (UE) (E133)

No procede.

36 meses.

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón a prueba de niños. Envases de 28, 56 ó 112 (2 frascos de 56) comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

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50-58 Baggot Street Lower

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D02 HW68

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E-mail: medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/22/1672/001

EU/1/22/1672/002

EU/1/22/1672/003

Fecha de la primera autorización: 09 Noviembre 2022.

03/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.