Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

TECVAYLI 10 mg/ml solución inyectable

TECVAYLI 90 mg/ml solución inyectable

 

 

TECVAYLI 10 mg/ml solución inyectable

Un vial de 3 ml contiene 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

 

TECVAYLI 90 mg/ml solución inyectable

Un vial de 1,7 ml contiene 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

 

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico humanizado de inmunoglobulina G4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) dirigido contra los receptores del antígeno de maduración de los linfocitos B (BCMA) y CD3, producido en una línea celular de mamífero (ovario de hámster chino [OHC]) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

 

La solución es de incolora a amarilla clara, con un pH de 5,2 y una osmolaridad de aproximadamente 296 mOsm/l (solución inyectable de 10 mg/ml), y de aproximadamente 357 mOsm/l (solución inyectable de 90 mg/ml).

 

 

TECVAYLI está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario, que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38 y han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.

 

El tratamiento con TECVAYLI debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

 

TECVAYLI debe ser administrado por un profesional sanitario con personal médico adecuadamente formado y con el equipamiento médico apropiado para manejar reacciones graves, incluido el síndrome de liberación de citocinas (SLC) (ver sección 4.4).

 

Posología

 

Los medicamentos previos al tratamiento se deben administrar antes de cada dosis de TECVAYLI en la pauta de escalada de dosis (ver a continuación).

 

La pauta de escalada de dosis de TECVAYLI no se debe administrar a pacientes con infección activa (ver Tabla 3 y sección 4.4).

 

Pauta posológica recomendada

 

La pauta posológica recomendada de TECVAYLI se indica en la Tabla 1. Las dosis recomendadas de TECVAYLI son de 1,5 mg/kg semanales administradas mediante inyección subcutánea (SC), precedidas de escalada de dosis de 0,06 mg/kg y 0,3 mg/kg. En pacientes que presentan una respuesta completa o mejor durante un mínimo de 6 meses, se puede considerar una reducción en la frecuencia de dosis a 1,5 mg/kg SC cada dos semanas (ver sección 5.1).

 

El tratamiento con TECVAYLI se debe iniciar conforme a la pauta de escalada de dosis que figura en la Tabla 1 para reducir la incidencia y la gravedad del síndrome de liberación de citocinas. Debido al riesgo de síndrome de liberación de citocinas, se debe indicar a los pacientes que permanezcan próximos a un centro sanitario y se deben monitorizar diariamente signos y síntomas durante las

48 horas posteriores a la administración de todas las dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI (ver sección 4.4).

 

El incumplimiento de las dosis o de la pauta posológica recomendadas para el inicio del tratamiento o para el reinicio del tratamiento después de retrasos en la administración, podría dar lugar a un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el mecanismo de acción, en particular con el síndrome de liberación de citocinas (ver sección 4.4).

Tabla 1: Pauta posológica de TECVAYLI

Pauta posológica	Día	Dosisa
Todos los pacientes
Pauta de escalada de dosisb	Día 1	Escalada de dosis 1	Dosis única de 0,06 mg/kg SC
	Día 3c	Escalada de dosis 2	Dosis única de 0,3 mg/kg SC
	Día 5d	Primera dosis de mantenimiento	Dosis única de 1,5 mg/kg SC
Pauta posológica semanalb	Una semana después de la primera dosis de mantenimiento y semanalmente en lo sucesivoe	Siguientes dosis de mantenimiento	1,5 mg/kg SC una vez a la semana
Pacientes que tienen una respuesta completa o mejor durante un mínimo de 6 meses
Pauta posológica quincenal (cada dos semanas)b	Considerar reducir la frecuencia de dosis a 1,5 mg/kg SC cada dos semanas

1. La dosis se basa en el peso corporal actual y se debe administrar por vía subcutánea.
2. Consulte en la Tabla 2 las recomendaciones para el reinicio del tratamiento con TECVAYLI después de retrasos en la administración.
3. La escalada de dosis 2 se puede administrar entre dos y siete días después de la escalada de dosis 1.
4. La primera dosis de mantenimiento se puede administrar entre dos y siete días después de la escalada de dosis 2. Esta es la primera dosis de tratamiento completa (1,5 mg/kg).
5. Dejar transcurrir un mínimo de cinco días entre las dosis de mantenimiento semanales.

 

Duración del tratamiento

 

Los pacientes deben ser tratados con TECVAYLI hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Medicamentos previos al tratamiento

 

Los siguientes medicamentos previos al tratamiento se deben administrar de 1 a 3 horas antes de cada dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI (ver Tabla 1) para reducir el riesgo de síndrome de liberación de citocinas (ver secciones 4.4 y 4.8).

 

• Corticosteroides (dexametasona 16 mg por vía oral o intravenosa)
• Antihistamínicos (difenhidramina 50 mg o equivalente por vía oral o intravenosa)
• Antipiréticos (paracetamol 650 a 1 000 mg o equivalente por vía oral o intravenosa)

 

También puede ser necesaria la administración de medicamentos previos al tratamiento antes de la administración de dosis posteriores de TECVAYLI en los siguientes pacientes:

 

• Pacientes que repiten dosis dentro de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI debido a retrasos en la administración (Tabla 2), o
• Pacientes que experimentaron SLC después de recibir la dosis anterior (Tabla 3).

 

Prevención de la reactivación del herpes zóster

 

Antes de iniciar el tratamiento con TECVAYLI, se debe considerar la posibilidad de administrar profilaxis antiviral para la prevención de la reactivación del virus del herpes zóster conforme a las guías locales del centro.

 

Reinicio de la administración de TECVAYLI tras el retraso en la administración de dosis

 

En caso de retraso en la administración de una dosis de TECVAYLI, se debe reiniciar el tratamiento según las recomendaciones listadas en la Tabla 2 y reanudar TECVAYLI de acuerdo a la pauta posológica (ver Tabla 1). Los medicamentos previos al tratamiento se deben administrar tal y como se indica en la Tabla 2. Los pacientes se deben monitorizar en consecuencia (ver sección 4.2).

Tabla 2: Recomendaciones para el reinicio del tratamiento con TECVAYLI después de un retraso en la administración de dosis

Última dosis administrada	Duración del retraso desde la última dosis administrada	Acción
Escalada de dosis 1	Más de 7 días	Reiniciar la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI en la escalada de dosis 1 (0,06 mg/kg)a.
Escalada de dosis 2	Entre 8 y 28 días	Repetir la escalada de dosis 2 (0,3 mg/kg)a y continuar con la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI.
	Más de 28 días	Reiniciar la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI en la escalada de dosis 1 (0,06 mg/kg)a.
Cualquier dosis de mantenimiento	Entre 8 y 28 días	Continuar con TECVAYLI a la última dosis de mantenimiento y pauta posológica.
	Más de 28 días	Reiniciar la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI en la escalada de dosis 1 (0,06 mg/kg)a.

a                            Los medicamentos previos al tratamiento se deben administrar antes de la dosis de TECVAYLI y los pacientes deben ser monitorizados en consecuencia.

 

Modificaciones de la dosis

 

El tratamiento con TECVAYLI se debe iniciar con la pauta de escalada de dosis de la Tabla 1.

No se recomienda reducir las dosis de TECVAYLI.

 

Puede que sea necesario retrasar la dosis para manejar las toxicidades relacionadas con TECVAYLI (ver sección 4.4). Las recomendaciones sobre el reinicio del tratamiento con TECVAYLI después de un retraso en la administración figuran en la Tabla 2.

 

Las acciones recomendadas si se producen reacciones adversas tras la administración de TECVAYLI se indican en la Tabla 3.

Tabla 3: Acciones recomendadas si se producen reacciones adversas tras la administración de TECVAYLI

Reacciones adversas	Grado	Acciones
Síndrome de liberación de citocinasa (ver sección 4.4)	Grado 1 Temperatura ≥ 38 °Cb	Suspender la administración de TECVAYLI hasta la resolución de la reacción adversa. Ver Tabla 4 para el manejo del síndrome de liberación de citocinas. Administrar los medicamentos previos al tratamiento antes de la siguiente dosis de TECVAYLI.
	Grado 2 Temperatura ≥38 °Cb con: Hipotensión que responde a los líquidos y no requiere vasopresores, o Necesidad de oxígeno mediante cánula nasal de bajo flujoc o soplado	Suspender la administración de TECVAYLI hasta la resolución de la reacción adversa. Ver Tabla 4 para el manejo del síndrome de liberación de citocinas. Administrar los medicamentos previos al tratamiento antes de la siguiente dosis de TECVAYLI. Monitorizar diariamente al paciente durante las 48 horas posteriores a la siguiente dosis de TECVAYLI. Indicar a los pacientes que permanezcan próximos a un centro sanitario durante la monitorización diaria.
	Grado 3 (duración: menos de 48 horas) Temperatura ≥ 38 °Cb con: Hipotensión que requiere un vasopresor con o sin vasopresina, o Necesidad de oxígeno mediante cánula nasal de alto flujoc, mascarilla, mascarilla con reservorio o mascarilla de Venturi
	Grado 3 (recurrente o duración: superior a 48 horas) Temperatura ≥ 38 °Cb con: Hipotensión que requiere un vasopresor con o sin vasopresina, o Necesidad de oxígeno mediante cánula nasal de alto flujoc, mascarilla, mascarilla con reservorio o mascarilla de Venturi   Grado 4 Temperatura ≥ 38 °Cb con: Hipotensión que requiere múltiples vasopresores (excluyendo vasopresina), o Necesidad de oxígeno de presión positiva (por ejemplo, presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP], bipresión positiva en las vías respiratorias [BiPAP], intubación y ventilación mecánica)	Interrumpir definitivamente el tratamiento con TECVAYLI. Ver Tabla 4 para el manejo del síndrome de liberación de citocinas.
Síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés)d (ver sección 4.4)	Grado 1	Suspender la administración de TECVAYLI hasta la resolución de la reacción adversa. Ver Tabla 5 para el manejo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras.
	Grado 2 Grado 3 (primera aparición)	Suspender la administración de TECVAYLI hasta la resolución de la reacción adversa. Ver Tabla 5 para el manejo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras. Monitorizar diariamente al paciente durante las 48 horas posteriores a la siguiente dosis de TECVAYLI. Indicar a los pacientes que permanezcan próximos a un centro sanitario durante la monitorización diaria.
	Grado 3 (recurrente) Grado 4	Interrumpir definitivamente el tratamiento con TECVAYLI. Ver Tabla 5 para el manejo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras.
Infecciones (ver sección 4.4)	Todos los grados	No administrar la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI en pacientes con infección activa. La pauta de escalada de dosis de TECVAYLI se puede reanudar una vez resuelta la infección activa.
	Grado 3 Grado 4	Suspender las dosis de mantenimiento siguientes con TECVAYLI (es decir, las dosis administradas después de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI) hasta que la infección mejore a grado 2 o inferior.
Toxicidades hematológicas (ver secciones 4.4 y 4.8)	Cifra absoluta de neutrófilos inferior a 0,5?109/l	Suspender la administración de TECVAYLI hasta que la cifra absoluta de neutrófilos sea de 0,5?109/l o superior.
	Neutropenia febril	Suspender la administración de TECVAYLI hasta que la cifra absoluta de neutrófilos sea de 1,0?109/l o superior y la fiebre se haya resuelto.
	Hemoglobina inferior a 8 g/dl	Suspender la administración de TECVAYLI hasta que el valor de hemoglobina sea de 8 g/dl o superior.
	Cifra de trombocitos inferior a 25 000/µl   Cifra de trombocitos entre 25 000/µl y 50 000/µl con hemorragia	Suspender la administración de TECVAYLI hasta que la cifra de trombocitos sea de 25 000/µl o superior y no haya evidencia de hemorragia.
Otras reacciones adversas (ver sección 4.8)e	Grado 3 Grado 4	Suspender la administración de TECVAYLI hasta que la reacción adversa mejore a grado 2 o inferior.

1. Basado en la clasificación de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) para el SLC (Lee et al 2019).
2. Atribuido al SLC. Puede que la fiebre no siempre esté presente de forma concomitante con la hipotensión o la hipoxia

dado que ésta puede estar enmascarada por intervenciones tales como los antipiréticos o la terapia anticitocina (por ejemplo, tocilizumab o corticosteroides).

3. La cánula nasal de bajo flujo es ≤ 6 l/min y la cánula nasal de alto flujo es > 6 l/min.
4. Basado en la clasificación de la ASTCT para el ICANS.
5. Basado en los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI-CTCAE), versión 4.03.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

No hay uso relevante de TECVAYLI en la población pediátrica para el tratamiento del mieloma múltiple.

 

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad o más)

 

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

Se recomienda no ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

Se recomienda no ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Forma de administración

TECVAYLI es solo para inyección subcutánea.

 

Para consultar las instrucciones de manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

 

Los pacientes que reciben TECVAYLI pueden experimentar síndrome de liberación de citocinas, incluyendo reacciones potencialmente mortales o mortales.

 

Los signos y síntomas clínicos del SLC pueden incluir, entre otros, fiebre, hipoxia, escalofríos, hipotensión, taquicardia, cefalea y enzimas hepáticas aumentadas. Las complicaciones potencialmente mortales del SLC pueden incluir disfunción cardíaca, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, toxicidad neurológica, fallo renal y/o hepático y coagulación intravascular diseminada (CID).

 

El tratamiento con TECVAYLI se debe iniciar conforme a la pauta de escalada de dosis para reducir el riesgo de SLC. Los medicamentos previos al tratamiento (corticosteroides, antihistamínicos y antipiréticos) se deben administrar antes de cada dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI para reducir el riesgo de SLC (ver sección 4.2).

 

A los siguientes pacientes se les debe indicar que permanezcan próximos a un centro sanitario y deben ser monitorizados a diario durante 48 horas:

• Si el paciente ha recibido cualquier dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI (por SLC).
• Si el paciente ha recibido TECVAYLI después de un acontecimiento de SLC de grado 2 o superior.

 

A los pacientes que experimenten SLC después de su dosis anterior, se les debe administrar medicamentos previos al tratamiento antes de la siguiente dosis de TECVAYLI.

 

Se debe aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica si se presentan signos o síntomas

de aparición de SLC. Ante el primer signo de SLC, los pacientes deben ser inmediatamente evaluados por si necesitaran hospitalización. Se debe establecer tratamiento de soporte, tocilizumab y/o corticosteroides, en función de la gravedad como se indica en la Tabla 4 a continuación. El uso de factores de crecimiento mieloide, en particular el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) tiene el potencial de empeorar los síntomas de SLC y se deben evitar en presencia de SLC. El tratamiento con TECVAYLI se debe suspender hasta que el SLC se resuelva como se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

 

Manejo del síndrome de liberación de citocinas

 

El SLC se debe identificar en función del cuadro clínico. Los pacientes deben ser evaluados y tratados para otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión.

 

Si se sospecha de la presencia de SLC, el tratamiento con TECVAYLI se debe suspender hasta que la reacción adversa se resuelva (ver Tabla 3). El SLC se debe manejar de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 4. Se debe administrar tratamiento de soporte para el SLC (incluyendo, entre otros, agentes antipiréticos, soporte con líquidos por vía intravenosa, vasopresores, oxigenoterapia, etc.) según corresponda. Se deben considerar pruebas analíticas para monitorizar la coagulación intravascular diseminada (CID), los parámetros hematológicos, así como la función pulmonar, cardíaca, renal y hepática.

Tabla 4: Recomendaciones para el manejo del síndrome de liberación de citocinas con tocilizumab y corticosteroides

Gradoe	Síntomas presentes	Tocilizumaba	Corticosteroidesb
Grado 1	Temperatura ≥ 38 °Cc	Se puede considerar	No aplica
Grado 2	Temperatura ≥ 38 °Cc con: Hipotensión que responde a los líquidos y no requiere vasopresores, o Necesidad de oxígeno mediante cánula nasal de bajo flujod o soplado	Administrar tocilizumabb 8 mg/kg por vía intravenosa durante 1 hora (sin superar los 800 mg).   Repetir la administración de tocilizumab cada 8 horas si fuera necesario, si no responde a los líquidos por vía intravenosa o al aumento de la oxigenoterapia.   Limitar a un máximo de 3 dosis en un periodo de 24 horas; máximo total de 4 dosis.	Si no se observa mejoría durante las 24 horas tras comenzar tocilizumab, administrar 1 mg/kg de metilprednisolona por vía intravenosa dos veces al día, o 10 mg de dexametasona por vía intravenosa cada 6 horas.   Seguir administrando corticosteroides hasta que el acontecimiento sea de grado 1 o inferior y luego reducir gradualmente durante 3 días.
Grado 3	Temperatura ≥ 38 °Cc con: Hipotensión que requiere un vasopresor con o sin vasopresina, o Necesidad de oxígeno mediante cánula nasal de alto flujod, mascarilla, mascarilla con reservorio o mascarilla de Venturi	Administrar 8 mg/kg de tocilizumab por vía intravenosa durante 1 hora (sin superar los 800 mg).   Repetir la administración de tocilizumab cada 8 horas si fuera necesario, si no responde a los líquidos por vía intravenosa o al aumento de la oxigenoterapia.	Si no se observa mejoría, administrar 1 mg/kg de metilprednisolona por vía intravenosa dos veces al día, o 10 mg de dexametasona por vía intravenosa cada 6 horas.   Seguir administrando corticosteroides hasta que el acontecimiento sea de grado 1 o inferior y luego reducir gradualmente durante 3 días.
		Limitar a un máximo de 3 dosis en un periodo de 24 horas; máximo total de 4 dosis.
Grado 4	Temperatura ≥ 38 °Cc con: Hipotensión que requiere múltiples vasopresores (excluyendo vasopresina), o Necesidad de oxígeno de presión positiva (por ejemplo, presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP], bipresión positiva en las vías respiratorias [BiPAP], intubación y ventilación mecánica)	Administrar 8 mg/kg de tocilizumab por vía intravenosa durante 1 hora (sin superar los 800 mg).   Repetir la administración de tocilizumab cada 8 horas si fuera necesario, si no responde a los líquidos por vía intravenosa o al aumento de la oxigenoterapia.	Según lo indicado anteriormente, o administrar 1 000 mg de metilprednisolona por vía intravenosa al día durante 3 días, según el criterio del médico.   Si el paciente no mejora o empeora, considerar la posibilidad de administrar inmunosupresores alternativosb.
		Limitar a un máximo de 3 dosis en un periodo de 24 horas; máximo total de 4 dosis.

 

Toxicidades neurológicas, incluyendo ICANS (por sus siglas en inglés)

 

Tras el tratamiento con TECVAYLI se produjeron toxicidades neurológicas graves o potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS).

 

Los pacientes se deben monitorizar por signos o síntomas de toxicidades neurológicas durante el tratamiento y deben recibir tratamiento inmediatamente.

 

Se debe aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica si se presentan signos o síntomas de toxicidad neurológica. Ante el primer signo de toxicidad neurológica, incluido el ICANS, los pacientes deben ser evaluados de inmediato y tratados en función de su gravedad. A los pacientes que experimenten ICANS de grado 2 o superior o una primera aparición de ICANS de grado 3 con la dosis anterior de TECVAYLI, se les debe indicar que permanezcan próximos a un centro sanitario y se deben monitorizar diariamente signos y síntomas durante 48 horas.

 

En el caso de ICANS y otras toxicidades neurológicas, el tratamiento con TECVAYLI se debe interrumpir como se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

 

Debido a la posibilidad de ICANS, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada durante la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI y durante las 48 horas después de completar la pauta de escalada de dosis, así como en caso de aparición de síntomas neurológicos nuevos (ver sección 4.7).

 

Manejo de las toxicidades neurológicas

 

Al primer signo de toxicidad neurológica, incluido el ICANS, se debe considerar la evaluación neurológica. Se deben descartar otras causas de los síntomas neurológicos. El tratamiento con TECVAYLI se debe suspender hasta que la reacción adversa se resuelva (ver Tabla 3). Se deben administrar cuidados intensivos y tratamiento de soporte en caso de toxicidades neurológicas graves o potencialmente mortales. El manejo general de la toxicidad neurológica (por ejemplo, ICANS con o sin SLC concomitante) se resume en la Tabla 5.

Tabla 5: Guías para el manejo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS)

Grado	Síntomas presentesa	SLC concomitante	Sin SLC concomitante
Grado 1	Puntuación ICE 7-9b   O, nivel de consciencia deprimidoc: despierta espontáneamente.	Manejo del SLC según la Tabla 4.   Supervisar los síntomas neurológicos y considerar la consulta y evaluación neurológica, a criterio del médico.	Supervisar los síntomas neurológicos y considerar la consulta y evaluación neurológica, a criterio del médico.
		Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.
Grado 2	Puntuación ICE 3-6b   O, nivel de consciencia deprimidoc: despierta al sonido de la voz.	Administrar tocilizumab según la Tabla 4 para el manejo del SLC. Si el paciente no mejora después de iniciar el tratamiento con tocilizumab, administrar 10 mg de dexametasonad por vía intravenosa cada 6 horas, si no está recibiendo ya otros corticosteroides. Seguir administrando dexametasona hasta que se resuelva a  grado 1 o inferior y luego reducir gradualmente.	Administrar 10 mg de dexametasonad por vía intravenosa cada 6 horas.   Seguir administrando dexametasona hasta que se resuelva a grado 1 o inferior y luego reducir gradualmente.
		Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones. Considerar la consulta de neurología y con otros especialistas para evaluación más a fondo si es necesario.
Grado 3	Puntuación ICE 0-2b   O, nivel de consciencia deprimidoc: despierta solo al estímulo táctil, o   convulsionesc, sean: cualquier convulsión clínica, focal o generalizada que se resuelva rápidamente, o episodios no convulsivos en el electroencefalograma (EEG) que se resuelven con intervención, o   elevación de la presión intracraneal: edema focal/local en la neuroimagenc.	Administrar tocilizumab según la Tabla 4 para el manejo del SLC. Además, administrar 10 mg de dexametasonad por vía intravenosa con la primera dosis de tocilizumab y repetir la dosis cada 6 horas. Seguir administrando dexametasona hasta que se resuelva a grado 1 o inferior y luego reducir gradualmente.	Administrar 10 mg de dexametasonad por vía intravenosa cada 6 horas.   Seguir administrando dexametasona hasta que se resuelva a grado 1 o inferior y luego reducir gradualmente.
		Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones. Considerar la consulta de neurología y con otros especialistas para una evaluación más a fondo si es necesario.
Grado 4	Puntuación ICE 0b   O, nivel de consciencia deprimido: que el paciente no se puede despertar o necesita estímulos táctiles vigorosos o repetitivos para despertar, o estupor o coma, o   convulsionesc: convulsión prolongada potencialmente mortal (> 5 minutos), o convulsiones clínicas o eléctricas repetitivas sin retorno entremedias al valor inicial, o   manifestaciones motorasc: debilidad motora focal profunda, como hemiparesia o paraparesia, o	Administrar tocilizumab según la Tabla 4 para el manejo del SLC.   Según lo indicado anteriormente, o considerar la administración de 1 000 mg de metilprednisolona por vía intravenosa al día con la primera dosis de tocilizumab, y continuar con 1 000 mg de metilprednisolona por vía intravenosa al día durante 2 o más días.	Según lo indicado anteriormente, o considerar la administración de 1 000 mg de metilprednisolona por vía intravenosa al día durante 3 días; si el paciente mejora, manejar según lo indicado anteriormente.
		Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones. Considerar la consulta de neurología y con otros especialistas para una evaluación más a fondo si es necesario. En caso de elevación de la presión intracraneal/edema cerebral, consultar las directrices de la institución para manejo.
	elevación de la presión intracraneal/edema cerebralc con signos/síntomas tales como: edema cerebral difuso en la neuroimagen, o postura de descerebración o decorticación, o parálisis del nervio craneal VI, o papiledema, o triada de Cushing.

1. El manejo viene determinado por el acontecimiento más grave, no atribuible a ninguna otra causa.
2. Si el paciente se puede despertar y se le puede realizar una evaluación de la encefalopatía asociada a células inmunoefectoras (ICE), evaluar: Orientación (conoce el año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos); Denominación (nombra 3 objetos, p. ej., señalar el reloj, un bolígrafo, un botón = 3 puntos); Seguimiento de órdenes (por ejemplo,

«muéstreme 2 dedos» o «cierre los ojos y saque la lengua» = 1 punto); Escritura (capacidad para redactar una oración normal) = 1 punto; y Atención (contar hacia atrás desde 100 de diez en diez = 1 punto). Si el paciente no se puede despertar y no se le puede realizar la evaluación ICE (ICANS de grado 4) = 0 puntos.

3. No atribuible a ninguna otra causa.
4. Todas las referencias a la administración de dexametasona son dexametasona o equivalente.

 

Infecciones

 

Se han notificado infecciones graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con TECVAYLI (ver sección 4.8). Durante el tratamiento con TECVAYLI se produjeron infecciones víricas nuevas o reactivadas. También se ha producido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con TECVAYLI.

Los pacientes se deben monitorizar por signos y síntomas de infección antes y durante el tratamiento con TECVAYLI y deben recibir el tratamiento adecuado. Los antibióticos profilácticos se deben administrar conforme a las guías locales del centro.

 

La pauta de escalada de dosis de TECVAYLI no se debe administrar a pacientes con infección activa. Para las dosis posteriores, se debe interrumpir el uso de TECVAYLI como se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

 

Reactivación del virus de la hepatitis B

 

Los pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra los linfocitos B pueden experimentar una reactivación del virus de la hepatitis B, y en algunos casos, puede derivar en hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte.

 

Los pacientes con evidencia de serología positiva para el VHB deben ser monitorizados para detectar signos clínicos y de laboratorio de la reactivación del VHB mientras reciben tratamiento con TECVAYLI y, al menos, durante los seis meses posteriores a la finalización del tratamiento con TECVAYLI.

 

En los pacientes que desarrollen una reactivación del VHB mientras reciben tratamiento con TECVAYLI, se debe interrumpir el tratamiento con TECVAYLI como se indica en la Tabla 3 y manejar conforme a las guías locales del centro (ver sección 4.2).

 

Hipogammaglobulinemia

 

Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con TECVAYLI (ver sección 4.8).

 

Es necesario monitorizar los niveles de inmunoglobulina durante el tratamiento con TECVAYLI. Se administró tratamiento con inmunoglobulina por vía intravenosa o subcutánea para tratar la hipogammaglobulinemia en el 39 % de los pacientes. Los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las guías locales del centro, incluyendo las precauciones contra infecciones, la profilaxis antibiótica o antiviral, y la administración de terapia de reemplazo de inmunoglobulinas.

 

Vacunas

 

La respuesta inmunitaria a las vacunas se puede ver reducida debido al tratamiento con TECVAYLI.

 

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con virus vivos durante o después del tratamiento con TECVAYLI. No se recomienda la vacunación con vacunas elaboradas con virus vivos durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y al menos 4 semanas después del tratamiento.

 

Neutropenia

 

Se ha notificado neutropenia y neutropenia febril en pacientes tratados con TECVAYLI (ver sección 4.8).

 

Se debe monitorizar el hemograma completo al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se debe proporcionar tratamiento de soporte conforme a las guías locales del centro.

 

Los pacientes con neutropenia deben ser monitorizados para detectar signos de infección.

 

El tratamiento con TECVAYLI se debe interrumpir según se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente

«exento de sodio».

 

No se han realizado estudios de interacciones con TECVAYLI.

 

La liberación inicial de citocinas asociada con el inicio del tratamiento con TECVAYLI podría suprimir las enzimas CYP450. Se espera que el mayor riesgo de interacción se produzca a partir del inicio de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI y hasta 7 días después de la administración de la primera dosis de mantenimiento o durante un acontecimiento de SLC. Durante este periodo de tiempo, se debe monitorizar la toxicidad o las concentraciones de medicamentos (por ejemplo, ciclosporina) en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho. La dosis del medicamento concomitante se debe ajustar según sea necesario.

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres

 

Antes de iniciar el tratamiento con TECVAYLI se debe preguntar a las mujeres en edad fértil si están embarazadas.

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y los cinco meses posteriores a la administración de la última dosis de TECVAYLI. En los ensayos clínicos, los pacientes varones con una pareja femenina en edad fértil utilizaron métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a la administración de la última dosis de teclistamab.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de teclistamab en mujeres embarazadas ni datos de estudios realizados en animales para evaluar el riesgo de teclistamab en el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la placenta después del primer trimestre de embarazo. Por lo tanto, teclistamab, un anticuerpo humanizado basado en IgG4, tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar TECVAYLI en mujeres embarazadas. TECVAYLI está asociado a hipogammaglobulinemia, por lo que se debe considerar la posibilidad de evaluar los niveles de inmunoglobulina en los recién nacidos de madres tratadas con TECVAYLI.

 

Lactancia

 

Se desconoce si teclistamab se excreta en la leche humana o animal, si afecta a los lactantes o si afecta a la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves de TECVAYLI en los lactantes, se debe aconsejar a las pacientes que no den el pecho durante el tratamiento con TECVAYLI ni durante al menos cinco meses después de recibir la última dosis.

 

Fertilidad

 

No hay datos relativos al efecto de teclistamab sobre la fertilidad. No se han evaluado los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina en estudios realizados en animales.

 

La influencia de TECVAYLI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes tratados con TECVAYLI corren el riesgo de sufrir una depresión del nivel de consciencia (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser instruidos en evitar conducir y utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante la administración de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI y durante las 48 horas posteriores a completar la pauta de escalada de dosis, así como en caso de aparición de síntomas neurológicos nuevos (Tabla 1) (ver sección 4.2 y sección 4.4).

 

Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes en los pacientes fueron hipogammaglobulinemia (75 %), síndrome de liberación de citocinas (72 %), neutropenia (71 %), anemia (55 %), dolor musculoesquelético (52 %), fatiga (41 %), trombocitopenia (40 %), reacción en la zona de inyección (38 %), infección de las vías respiratorias altas (37 %), linfopenia (35 %), diarrea (28 %), neumonía (28 %), náuseas (27 %), fiebre (27 %), cefalea (24 %), tos (24 %), estreñimiento

(21 %) y dolor (21 %).

 

Se notificaron reacciones adversas graves en el 65 % de los pacientes tratados con TECVAYLI, incluyendo neumonía (16 %), COVID-19 (15 %), síndrome de liberación de citocinas (8 %), sepsis (7 %), fiebre (5 %), dolor musculoesquelético (5 %), lesión renal aguda (4,8 %), diarrea (3,0 %), celulitis (2,4 %), hipoxia (2,4 %), neutropenia febril (2,4 %) y encefalopatía (2,4 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Los datos de seguridad de TECVAYLI se evaluaron en el ensayo MajesTEC-1, el cual incluía a 165 pacientes adultos con mieloma múltiple que recibieron la pauta posológica recomendada de TECVAYLI en monoterapia. La mediana de la duración del tratamiento con TECVAYLI fue de 8,5 (rango: 0,2 a 24,4) meses.

 

La Tabla 6 resume las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con TECVAYLI. Los datos de seguridad de TECVAYLI fueron también evaluados en toda la población tratada (N=302) sin identificar ninguna reacción adversa adicional.

 

A continuación se citan las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6: Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con TECVAYLI en el MajesTEC-1 a la dosis recomendada para su uso en monoterapia

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Frecuencia (Todos los grados)	N = 165
			n (%)
			Cualquier grado	Grado 3 o 4
Infecciones e infestaciones	Neumonía1	Muy frecuente	46 (28 %)	32 (19 %)
	Sepsis2	Frecuente	13 (7,9 %)	11 (6,7 %)
	COVID-193	Muy frecuente	30 (18 %)	20 (12 %)
	Infección de las vías respiratorias altas4	Muy frecuente	61 (37 %)	4 (2,4 %)
	Celulitis	Frecuente	7 (4,2 %)	5 (3,0 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia	Muy frecuente	117 (71 %)	106 (64 %)
	Neutropenia febril	Frecuente	6 (3,6 %)	5 (3,0 %)
	Trombocitopenia	Muy frecuente	66 (40 %)	35 (21 %)
	Linfopenia	Muy frecuente	57 (35 %)	54 (33 %)
	Anemia5	Muy frecuente	90 (55 %)	61 (37 %)
	Leucopenia	Muy frecuente	29 (18 %)	12 (7,3 %)
	Hipofibrinogenemia	Frecuente	16 (9,7 %)	2 (1,2 %)
Trastornos del sistema inmunológico	Síndrome de liberación de citocinas	Muy frecuente	119 (72 %)	1 (0,6 %)
	Hipogammaglobulinemia6	Muy frecuente	123 (75 %)	3 (1,8 %)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperamilasemia	Frecuente	6 (3,6 %)	4 (2,4 %)
	Hiperpotasemia	Frecuente	8 (4,8 %)	2 (1,2 %)
	Hipercalcemia	Muy frecuente	19 (12 %)	5 (3,0 %)
	Hiponatremia	Frecuente	13 (7,9 %)	8 (4,8 %)
	Hipopotasemia	Muy frecuente	23 (14 %)	8 (4,8 %)
	Hipocalcemia	Frecuente	12 (7,3 %)	0
	Hipofosfatemia	Muy frecuente	20 (12 %)	10 (6,1 %)
	Hipoalbuminemia	Frecuente	4 (2,4 %)	1 (0,6 %)
	Hipomagnesemia	Muy frecuente	22 (13 %)	0
	Apetito disminuido	Muy frecuente	20 (12 %)	1 (0,6 %)
Trastornos del sistema nervioso	Síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras	Frecuente	5 (3,0 %)	0
	Encefalopatía7	Frecuente	16 (9,7 %)	0
	Neuropatía periférica8	Muy frecuente	26 (16 %)	1 (0,6 %)
	Cefalea	Muy frecuente	39 (24 %)	1 (0,6 %)
Trastornos vasculares	Hemorragia9	Muy frecuente	20 (12 %)	5 (3,0 %)
	Hipertensión10	Muy frecuente	21 (13 %)	9 (5,5 %)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Hipoxia	Frecuente	16 (9,7 %)	6 (3,6 %)
	Disnea11	Muy frecuente	22 (13 %)	3 (1,8 %)
	Tos12	Muy frecuente	39 (24 %)	0
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuente	47 (28 %)	6 (3,6 %)
	Vómitos	Muy frecuente	21 (13 %)	1 (0,6 %)
	Náuseas	Muy frecuente	45 (27 %)	1 (0,6 %)
	Estreñimiento	Muy frecuente	34 (21 %)	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor musculoesquelético13	Muy frecuente	85 (52 %)	14 (8,5 %)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre	Muy frecuente	45 (27 %)	1 (0,6 %)
	Reacción en la zona de inyección14	Muy frecuente	62 (38 %)	1 (0,6 %)
	Dolor15	Muy frecuente	34 (21 %)	3 (1,8 %)
	Edema16	Muy frecuente	23 (14 %)	0
	Fatiga17	Muy frecuente	67 (41 %)	5 (3,0 %)
Exploraciones complementarias	Elevación de la creatinina en sangre	Frecuente	9 (5,5 %)	0
	Elevación de las transaminasas18	Frecuente	16 (9,7 %)	4 (2,4 %)
	Elevación de la lipasa	Frecuente	10 (6,1 %)	2 (1,2 %)
	Elevación de la fosfatasa alcalina en sangre	Muy frecuente	18 (11 %)	3 (1,8 %)
	Elevación de la gamma- glutamil transferasa	Frecuente	16 (9,7 %)	5 (3,0 %)
	Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado	Frecuente	13 (7,9 %)	2 (1,2 %)
	Razón normalizada internacional aumentada	Frecuente	10 (6,1 %)	2 (1,2 %)

Los acontecimientos adversos se codifican utilizando la versión 24.0 de MedDRA.

Nota: los datos obtenidos incluyen el diagnóstico de SLC e ICANS; se excluyen los síntomas de SLC o ICANS.

1. Neumonía incluye neumonía por enterobacterias, infección de las vías respiratorias bajas, infección vírica de las vías respiratorias bajas, neumonía por metaneumovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía, neumonía adenovírica, neumonía bacteriana, neumonía por klebsiella, neumonía por moraxella, neumonía neumocócica, neumonía por pseudomonas, neumonía por virus sincitial respiratorio, neumonía estafilocócica y neumonía vírica.
2. Sepsis incluye bacteriemia, sepsis meningocócica, sepsis neutropénica, bacteriemia por Pseudomonas, sepsis por Pseudomonas, sepsis y bacteriemia por estafilococos.
3. COVID-19 incluye COVID-19 asintomático y COVID-19.
4. Infección de las vías respiratoria altas incluye bronquitis, nasofaringitis, faringitis, infección de las vías respiratorias, infección bacteriana de las vías respiratorias, rinitis, infección por rinovirus, sinusitis, traqueitis, infección de las vías respiratorias altas e infección vírica de las vías respiratorias altas.
5. Anemia incluye anemia, ferropenia y anemia ferropénica.
6. Hipogammaglobulinemia incluye a los pacientes con acontecimientos adversos de hipogammaglobulinemia, hipoglobulinemia, disminución de las inmunoglobulinas y/o pacientes con niveles analíticos de IgG por debajo de 500 mg/dl tras el tratamiento con teclistamab.
7. Encefalopatía incluye estado de confusión, nivel de consciencia deprimido, letargo, deterioro de la memoria y somnolencia.
8. Neuropatía periférica incluye disestesia, hipoestesia, hipoestesia oral, neuralgia, parestesia, parestesia oral, neuropatía sensitiva periférica y ciática.
9. Hemorragia incluye hemorragia conjuntival, epistaxis, hematoma, hematuria, hemoperitoneo, hemorragia hemorroidal, hemorragia digestiva baja, melena, hemorragia de la boca y hematoma subdural.
10. Hipertensión incluye hipertensión esencial e hipertensión.
11. Disnea incluye fallo respiratorio agudo, disnea y disnea de esfuerzo.
12. Tos incluye tos alérgica, tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias altas.
13. Dolor musculoesquelético incluye artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello y dolor en las extremidades.
14. Reacción en la zona de inyección incluye cardenales en la zona de inyección, celulitis en la zona de inyección,

molestias en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, induración de la zona de inyección, inflamación en la zona de inyección, edema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección e hinchazón en la zona de inyección.

15. Dolor incluye dolor de oído, dolor en el costado, dolor en la ingle, dolor torácico no cardíaco, dolor orofaríngeo, dolor, dolor de mandíbula, dolor de dientes y dolor tumoral.
16. Edema incluye edema facial, hipervolemia, edema periférico e hinchazón periférica.
17. Fatiga incluye astenia, fatiga y malestar general.
18. Elevación de las transaminasas incluye elevación de la alanina aminotransferasa y elevación de la aspartato aminotransferasa.

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

 

Síndrome de liberación de citocinas

 

En el MajesTEC-1 (N = 165), se notificó SLC en el 72 % de los pacientes tras el tratamiento con TECVAYLI. Un tercio (33 %) de los pacientes experimentaron más de un acontecimiento de SLC. La mayoría de los pacientes experimentaron SLC después de recibir la escalada de dosis 1 (44 %), la escalada de dosis 2 (35 %) o la dosis inicial de mantenimiento (24 %). En menos del 3 % de los pacientes el SLC se presentó por primera vez tras recibir las siguientes dosis de TECVAYLI. Los acontecimientos de SLC fueron de grado 1 (50 %), de grado 2 (21 %) o de grado 3 (0,6 %). La mediana de tiempo hasta la aparición del SLC fue de 2 (rango: 1 a 6) días después de la dosis más reciente, con una mediana de duración de 2 (rango: 1 a 9) días.

 

Los signos y síntomas más frecuentes asociados al SLC fueron fiebre (72 %), hipoxia (13 %), escalofríos (12 %), hipotensión (12 %), taquicardia sinusal (7 %), cefalea (7 %) y elevación de las enzimas hepáticas (elevación de la aspartato aminotransferasa y de la alanina aminotransferasa) (3,6 % cada una).

 

En el MajesTEC-1, se utilizaron tocilizumab, corticosteroides y tocilizumab en combinación con corticosteroides para tratar el SLC en el 32 %, el 11 % y el 3 % de los casos de SLC, respectivamente.

 

Toxicidades neurológicas, incluyendo ICANS

 

En el MajesTEC-1 (N = 165), se notificaron acontecimientos de toxicidad neurológica en el 15 % de los pacientes tratados con TECVAYLI. Los acontecimientos de toxicidad neurológica fueron de grado 1 (8,5 %), de grado 2 (5,5 %) o de grado 4 (< 1 %). El acontecimiento de toxicidad neurológica notificado con mayor frecuencia fue la cefalea (8 %).

 

Se notificaron ICANS, incluyendo de grado 3 y superior, en los ensayos clínicos y con la experiencia postcomercialización. Las manifestaciones clínicas más frecuentes del ICANS fueron estado de confusión, nivel de consciencia disminuido, desorientación, disgrafía, afasia, apraxia y somnolencia. La aparición de toxicidad neurológica puede ser concomitante con el SLC, después de su resolución o en ausencia de SLC. El tiempo observado hasta la aparición del ICANS osciló de 0 a 21 días después de la administración de la dosis más reciente.

 

Inmunogenicidad

 

Los pacientes tratados con teclistamab en monoterapia por vía subcutánea (N = 238) en el MajesTEC-1 fueron evaluados para detectar anticuerpos frente a teclistamab mediante técnicas de inmunoensayo basadas en electroquimioluminiscencia. Un sujeto (0,4 %) desarrolló anticuerpos neutralizantes frente a teclistamab de bajo valor cuantitativo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Síntomas y signos

 

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de teclistamab. En estudios clínicos, se han administrado dosis de hasta 6 mg/kg.

 

Tratamiento

 

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros anticuerpos monoclonales y conjugados de farmacos de anticuerpos, código ATC: L01FX24

 

Mecanismo de acción

 

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico IgG4-PAA de tamaño completo que se dirige al receptor de CD3 expresado en la superficie de los linfocitos T y al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), que se expresa en la superficie de las células malignas de mieloma múltiple del linaje B, así como en los linfocitos B en fase avanzada y en las células plasmáticas. Gracias a sus puntos de unión dobles, teclistamab es capaz de atraer a los linfocitos T CD3+ a la proximidad de las células BCMA+, lo que provoca la activación de los linfocitos T y la subsiguiente lisis y muerte de las células BCMA+, que está mediada por la perforina secretada y varias granzimas almacenadas en las vesículas secretoras de los linfocitos T citotóxicos. Este efecto se produce sin tener en cuenta la especificidad de los receptores de los linfocitos T o sin dependencia de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de clase 1 en la superficie de las células que presentan el antígeno.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Durante el primer mes de tratamiento, se observó la activación de los linfocitos T, la redistribución de los linfocitos T, la reducción de los linfocitos B y la inducción de las citocinas séricas.

 

Durante un mes de tratamiento con teclistamab, la mayoría de los pacientes que respondieron experimentaron una reducción del BCMA soluble y se observó una mayor reducción del BCMA soluble en los sujetos con respuestas más profundas a teclistamab.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de TECVAYLI en monoterapia se evaluó en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en un ensayo de fase 1/2, de un solo grupo, abierto y multicéntrico (MajesTEC-1). El ensayo incluía a pacientes que habían recibido al menos tres tratamientos previos, incluyendo un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Se excluyeron del estudio pacientes que habían sufrido un ictus o convulsiones durante los últimos

6 meses y a los pacientes con una puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (EF ECOG) ≥ 2, leucemia de células plasmáticas, afectación activa conocida del SNC o signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple, o antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune con excepción de vitíligo, diabetes tipo 1 y tiroiditis autoinmune previa.

 

Los pacientes recibieron escaladas de dosis iniciales de 0,06 mg/kg y 0,3 mg/kg de TECVAYLI administradas por vía subcutánea, seguidas de la dosis de mantenimiento de TECVAYLI de 1,5 mg/kg administrada por vía subcutánea una vez por semana, hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que presentaron una respuesta completa (RC) o mejor durante un mínimo de 6 meses fueron candidatos a reducir la frecuencia de dosis a 1,5 mg/kg por vía subcutánea cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (ver sección 4.2). La mediana de la duración entre la escalada de dosis 1 y la escalada de dosis 2 fue de 2,9 (rango: 2-7) días. La mediana de la duración entre la escalada de dosis 2 y la dosis de mantenimiento inicial fue de

3,1 (rango: 2-9) días. Los pacientes fueron hospitalizados para su monitorización durante al menos 48 horas después de la administración de cada dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI.

 

La población de eficacia constaba de 165 pacientes. La mediana de la edad era de 64 (rango: 33-84) años con un 15 % de sujetos de ≥ 75 años de edad; el 58 % eran varones; el 81 % eran blancos, el 13 % eran negros, el 2 % eran asiáticos. A la inclusión en el estudio, el 52 % de los pacientes presentaban estadio I, el 35 % estadio II y el 12 % estadio III, conforme al Sistema Internacional de Estadificación (ISS). El 26 % de los pacientes presentaban citogenética de alto riesgo (presencia de del(17p), t(4;14) o t(14;16)). El 17 % de los pacientes presentaban plasmocitomas extramedulares.

 

La mediana del tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial del mieloma múltiple y la inclusión fue de 6 (rango: 0,8-22,7) años. La mediana del número de tratamientos previos era 5 (rango: 2-14), con un 23 % de pacientes que habían recibido 3 tratamientos anteriores. El 82 % de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo de células madre, y el 4,8 % de los pacientes habían recibido un trasplante alogénico previo. El 78 % de los pacientes eran triple refractarios (refractarios a inhibidor de proteasoma, a agente inmunomodulador y a anticuerpo monoclonal anti-CD38).

 

Los resultados de la eficacia se basaron en la tasa de respuesta global, según lo determinado por la evaluación del Comité de Revisión Independiente utilizando los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG) de 2016 (ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia del MajesTEC-1

	Todos los pacientes tratados (N = 165)
Tasa de respuesta global (TRG: RCe, RC, MBRP, RP) n (%)	104 (63,0 %)
IC del 95 % (%)	(55,2 %; 70,4 %)
Respuesta completa estricta (RCe)	54 (32,7 %)
Respuesta completa (RC)	11 (6,7 %)
Muy buena respuesta parcial (MBRP)	32 (19,4 %)
Respuesta parcial (RP)	7 (4,2 %)
Duración de la respuesta (DR) (meses)
Número de pacientes que respondieron al tratamiento DR (meses): Mediana (IC del 95 %)	104 18,4 (14,9; NE)1
Tiempo hasta la primera respuesta (meses)
Número de pacientes que respondieron al tratamiento Mediana Rango	104 1,2 (0,2; 5,5)
Tasa de negatividad de la EMR2 en todos los pacientes tratados, n (%) [N = 165]	44 (26,7 %)
IC del 95 % (%)	(20,1 %; 34,1 %)
Tasa de negatividad de la EMR2,3 en pacientes que logran RC o RCe, n (%) [N = 65]	30 (46,2 %)
IC del 95 % (%)	(33,7 %; 59,0 %)

1. NE= No estimable
2. Tasa de negatividad de la EMR se define como la proporción de participantes que alcanzaron EMR negativa (a 10-5) en cualquier momento después de la dosis inicial y antes de la progresión de la enfermedad (PE) o del tratamiento posterior contra el mieloma.
3. Solo se tienen en cuenta las evaluaciones de la EMR (umbral de prueba de 10-5) durante los 3 meses de la consecución de la RC/RCe hasta la muerte/progresión/tratamiento posterior (exclusivo).

 

La mediana de seguimiento después del cambio de pauta posológica fue de 12,6 meses (rango: 1,0 a 24,7) en pacientes que cambiaron a 1,5 mg/kg por vía subcutánea cada dos semanas.

 

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con TECVAYLI en todos los grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

Teclistamab mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis tras la administración subcutánea en un rango de dosis de 0,08 mg/kg a 3 mg/kg (0,05 a 2,0 veces la dosis recomendada). El noventa por ciento de la exposición en el estado estacionario se logró después de 12 dosis semanales de mantenimiento. El índice de acumulación medio entre la primera y la 13ª dosis semanal de mantenimiento de teclistamab de 1,5 mg/kg fue de 4,2 veces para la Cmáx, 4,1 veces para la Cvalle y 5,3 veces para AUCtau

 

La Cmáx, Cvalle y AUCtau de teclistamab se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos de teclistamab para la 13ª dosis semanal de mantenimiento recomendada (1,5 mg/kg) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en MajesTEC-1

Parámetros farmacocinéticos	Teclistamab Media Geométrica (%CV)
Cmáx (µg/ml)	23,8 (55%)
Cvalle (µg/mL)	21,1 (63%)
AUCtau (µg·h/ml)	3.838 (57%)
Cmáx=Concentración sérica máxima observada de teclistamab; Cvalle= Concentración sérica observada de teclistamab antes de la siguiente dosis; CV= coeficiente de variación geométrico; AUCtau= Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo durante el intervalo de administración semanal.

 

 

Absorción

 

La biodisponibilidad media de teclsitamab fue del 72% cuando se administró por via subcutánea. La mediana (rango) de Tmax de teclistamab después de la primera y 13ª dosis de mantenimiento semanal fue de 139 (19 a 168) horas y 72 (24 a 168) horas, respectivamente.

 

Distribución

 

El volumen de distribución medio fue de 5,63 l (coeficiente de variación (CV) 29%).

 

Excreción

 

El aclaramiento de teclistamab disminuye con el tiempo, con una reducción máxima media (%CV) desde el inicio hasta la 13ª dosis de mantenimiento semanal del 40,8% (56%). La media geométrica (%CV) del aclaramiento es de 0,472 l/día (64%) en la 13ª dosis de mantenimiento semanal. En los pacientes que interrumpan el tratamiento con teclistamab después de la 13ª dosis de mantenimiento semanal se espera observar una reducción de la concentración de teclistamab con respecto a la Cmáx del 50% con una mediana (percentil 5 a 95) de tiempo de 15 (7 a 33) días después del Tmáx, y una reducción de la concentración de teclistamab con respecto a la Cmáx del 97% con una mediana de tiempo de 69 (32 a 163) días después del Tmáx.

 

El análisis de la farmacocinética poblacional (basado en el MajesTEC-1) demostró que el BCMA soluble no afectaba a las concentraciones séricas de teclistamab.

 

Poblaciones especiales

 

No se ha investigado la farmacocinética de TECVAYLI en pacientes pediátricos de 17 años de edad y menos.

Los resultados de los análisis de la farmacocinética poblacional indican que la edad (24 a 84 años de edad) y el sexo no influyeron en la farmacocinética de teclistamab.

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios formales de TECVAYLI en pacientes con insuficiencia renal.

 

Los resultados de los análisis de la farmacocinética poblacional indican que la insuficiencia renal leve (60 ml/min/1,73 m2 ≤ tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 90 ml/min/1,73 m2) o la insuficiencia renal moderada (30 ml/min/1,73 m2 ≤ TFGe < 60 ml/min/1,73 m2) no influyeron significativamente en la farmacocinética de teclistamab. Se dispone de datos limitados de pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios formales de TECVAYLI en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional indican que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > 1 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN) no influyó significativamente en la farmacocinética de teclistamab. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

 

Carcinogenicidad y mutagenicidad

 

No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico o genotóxico de teclistamab.

 

Toxicología reproductiva y fertilidad

 

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos de teclistamab en la reproducción y el desarrollo fetal. En el estudio de toxicidad a dosis repetidas durante 5 semanas en monos cynomolgus, no se observaron efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos con dosis de hasta 30 mg/kg/semana (aproximadamente 22 veces la dosis máxima recomendada en humanos, basada en la exposición del AUC) por vía intravenosa durante cinco semanas.

 

 

Sal disódica dihidratada EDTA

Ácido acético glacial

Polisorbato 20 (E432)

Acetato de sodio trihidrato

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

Vial sin abrir

 

18 meses

Jeringa preparada

Las jeringas preparadas se deben administrar inmediatamente. Si no fuera posible una administración inmediata, el tiempo de conservación en uso de la jeringa preparada no debe ser superior a 20 horas a 2 °C – 8 °C o temperatura ambiente (15 °C – 30 °C). Desechar después de 20 horas si no se ha utilizado.

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Solución inyectable de 3 ml en un vial de vidrio de tipo 1 con cierre elastomérico y precinto de aluminio con tapón desprendible que contiene 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

Envase de 1 vial.

 

Solución inyectable de 1,7 ml en un vial de vidrio de tipo 1 con cierre elastomérico y precinto de aluminio con tapón desprendible que contiene 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

Envase de 1 vial.

 

Es muy importante seguir estrictamente las instrucciones de preparación y administración proporcionadas en esta sección para reducir al mínimo posibles errores de dosificación con los viales de TECVAYLI 10 mg/ml y TECVAYLI 90 mg/ml.

 

TECVAYLI se debe administrar únicamente mediante inyección subcutánea. No administrar TECVAYLI por vía intravenosa.

 

TECVAYLI debe ser administrado por un profesional sanitario con personal médico adecuadamente formado y con el equipamiento médico apropiado para el manejo de reacciones graves, incluyendo el síndrome de liberación de citocinas (ver sección 4.4).

 

Los viales de TECVAYLI 10 mg/ml y TECVAYLI 90 mg/ml son de un solo uso.

 

No se deben combinar viales de TECVAYLI de diferentes concentraciones para obtener la dosis de mantenimiento.

 

Para preparar y administrar TECVAYLI se debe utilizar una técnica aséptica.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Preparación de TECVAYLI

 

• Verifique la dosis prescrita de cada inyección de TECVAYLI. Para reducir al mínimo los errores, utilice las siguientes tablas para preparar la inyección de TECVAYLI.
• • Utilice la Tabla 9 para determinar la dosis total, el volumen de inyección y el número de viales necesarios en función del peso corporal actual del paciente para la escalada de dosis 1 utilizando el vial de TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabla 9: Volúmenes de inyección de TECVAYLI (10 mg/ml) para la escalada de dosis 1 (0,06 mg/kg)

Escalada de dosis 1 (0,06 mg/kg)	Peso corporal (kg)	Dosis total (mg)	Volumen de inyección (ml)	Número de viales (1 vial = 3 ml)
	35-39	2,2	0,22	1
	40-44	2,5	0,25	1
	45-49	2,8	0,28	1
	50-59	3,3	0,33	1
	60-69	3,9	0,39	1
	70-79	4,5	0,45	1
	80-89	5,1	0,51	1
	90-99	5,7	0,57	1
	100-109	6,3	0,63	1
	110-119	6,9	0,69	1
	120-129	7,5	0,75	1
	130-139	8,1	0,81	1
	140-149	8,7	0,87	1
	150-160	9,3	0,93	1

 

Tabla 10: Volúmenes de inyección de TECVAYLI (10 mg/ml) para la escalada de dosis 2 (0,3 mg/kg)

Escalada de dosis 2 (0,3 mg/kg)	Peso corporal (kg)	Dosis total (mg)	Volumen de inyección (ml)	Número de viales (1 vial = 3 ml)
	35-39	11	1,1	1
	40-44	13	1,3	1
	45-49	14	1,4	1
	50-59	16	1,6	1
	60-69	19	1,9	1
	70-79	22	2,2	1
	80-89	25	2,5	1
	90-99	28	2,8	1
	100-109	31	3,1	2
	110-119	34	3,4	2
	120-129	37	3,7	2
	130-139	40	4,0	2
	140-149	43	4,3	2
	150-160	47	4,7	2

 

Tabla 11: Volúmenes de inyección de TECVAYLI (90 mg/ml) para la dosis de mantenimiento (1,5 mg/kg)

Dosis de mantenimiento (1,5 mg/kg)	Peso corporal (kg)	Dosis total (mg)	Volumen de inyección (ml)	Número de viales (1 vial = 1,7 ml)
	35-39	56	0,62	1
	40-44	63	0,70	1
	45-49	70	0,78	1
	50-59	82	0,91	1
	60-69	99	1,1	1
	70-79	108	1,2	1
	80-89	126	1,4	1
	90-99	144	1,6	1
	100-109	153	1,7	1
	110-119	171	1,9	2
	120-129	189	2,1	2
	130-139	198	2,2	2
	140-149	216	2,4	2
	150-160	234	2,6	2

 

• Saque el vial de TECVAYLI correspondiente del almacenamiento refrigerado (2 °C – 8 °C) y equilíbrelo a temperatura ambiente (15 °C – 30 °C), si es necesario, durante al menos

15 minutos. No caliente TECVAYLI de ninguna otra forma.

• Una vez equilibrado, dé vueltas suavemente al vial durante aproximadamente 10 segundos para mezclarlo. No agitar.
• Extraiga el volumen de inyección requerido de TECVAYLI del (de los) vial(es) en una jeringa de tamaño adecuado usando una aguja de transferencia.
• • Cada volumen de inyección no debe superar los 2,0 ml. Divida las dosis que requieran más de 2,0 ml de forma equitativa en varias jeringas.
• TECVAYLI es compatible con agujas de inyección de acero inoxidable y material de jeringas de polipropileno y policarbonato.
• Sustituya la aguja de transferencia por otra de tamaño adecuado para la inyección.
• Inspeccione TECVAYLI visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración. No lo utilice si la solución está descolorida, o turbia, o si hay partículas extrañas.
• • La solución inyectable de TECVAYLI es de incolora a amarillo claro.

Administración de TECVAYLI

 

• Inyectar el volumen requerido de TECVAYLI en el tejido subcutáneo del abdomen (lugar de inyección preferido). Alternativamente, TECVAYLI se puede inyectar en el tejido subcutáneo en otros sitios (por ejemplo, en el muslo). Si se requieren varias inyecciones, los sitios de inyección de TECVAYLI deben estar separados por lo menos 2 cm.
• No inyectar en tatuajes o cicatrices o en zonas en las que la piel esté enrojecida, magullada, sensible, dura o no intacta.

 

 

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

 

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml)

EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

 

 

Fecha de la primera autorización: 23 de agosto 2022

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.