Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Lupkynis 7,9 mg cápsulas blandas

Cada cápsula blanda contiene 7,9 mg de voclosporina.

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula blanda contiene 21,6 mg de etanol y 28,7 mg de sorbitol.

Lupkynis puede contener trazas de lecitina de soja, ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Cápsula blanda (cápsula).

Cápsulas blandas ovaladas de color rosa/naranja que miden aproximadamente 13 mm × 6 mm.

Lupkynis está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con nefritis lúpica (NL) activa de clase III, IV o V (incluidas las clases mixtas III/V y IV/V) en combinación con micofenolato de mofetilo.

El tratamiento con Lupkynis debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con  experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica.

Posología

La dosis recomendada es de 23,7 mg (tres cápsulas blandas de 7,9 mg) dos veces al día.

Se recomienda que Lupkynis se administre de forma continua lo más cerca posible a una pauta cada 12 horas y con un mínimo de 8 horas entre cada dosis. Si se omite una dosis, se debe tomar tan pronto  como sea posible dentro de las 4 horas siguientes a la de la dosis omitida; más allá del plazo de 4 horas, la siguiente dosis normal se debe tomar a la hora habitual programada. La siguiente dosis no  se debe duplicar.

Lupkynis se debe utilizar en combinación con micofenolato de mofetilo.

Los médicos deben evaluar la eficacia del tratamiento en un punto temporal de al menos 24 semanas y hacer un análisis apropiado del riesgo-beneficio para la continuación del tratamiento.

Ajuste de la dosis en función de la TFGe

Se recomienda establecer una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de referencia antes de iniciar el tratamiento con voclosporina, y evaluar cada dos semanas durante el primer mes y, a partir de entonces, cada cuatro semanas.

Se requieren ajustes de la dosis para aquellas personas cuya TFGe se confirme reducida (es decir, dos evaluaciones consecutivas en 48 horas) y por debajo de 60 ml/minuto/1,73 m2. Si la TFGe sigue siendo ≥ 60 ml/minuto/1,73 m2 no es necesario modificar la dosis (ver tabla 1).

Tabla 1: Ajustes recomendados de la dosis en función de la TFGe

1          Si la TFGe sigue siendo ≥ 60 ml/minuto/1,73 m2 no es necesario adoptar medidas.

Se recomienda reevaluar a los pacientes que requieran una reducción de la dosis para determinar la recuperación de la TFGe en un plazo de dos semanas. Para aquellos pacientes a quienes se les disminuyó la dosis debido a la reducción de la TFGe, se debe considerar el aumento de la dosis en 7,9 mg dos veces al día por cada medición de la TFGe que sea ≥ 80 % del valor inicial; no se debe superar la dosis inicial.

Administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4

Cuando se administra Lupkynis de forma concomitante con inhibidores moderados del citocromo P450 (CYP)3A4 (p. ej., verapamilo, fluconazol o diltiazem), la dosis diaria se debe reducir a 15,8 mg  por la mañana y 7,9 mg por la noche (ver sección 4.5).

Deterioro hepático

En pacientes con deterioro hepático leve y moderado (clases A y B de Child-Pugh, respectivamente), la dosis inicial recomendada es de 15,8 mg dos veces al día. No se ha evaluado el efecto de voclosporina en pacientes con deterioro hepático grave (clase C de Child-Pugh), por lo que no se recomienda su uso en esta población de pacientes (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Deterioro renal

Se recomienda una cuidadosa supervisión de la función renal (ver tabla 1 y sección 4.4). Se dispone de datos limitados sobre el uso de Lupkynis en pacientes con una TFGe basal de 30

a < 45 ml/minuto/1,73 m2. Únicamente se recomienda utilizar Lupkynis en estos pacientes si el  beneficio supera el riesgo, y a una dosis inicial de 23,7 mg dos veces al día.

Lupkynis no se ha estudiado en pacientes con deterioro renal grave (TFGe < 30 ml/minuto/1,73 m2) y  no se recomienda en estos pacientes a menos que el beneficio supere el riesgo. Si se utiliza, la dosis inicial recomendada es de 15,8 mg dos veces al día (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

Los datos son limitados en pacientes mayores de 65 años de edad con nefritis lúpica (NL), y no se dispone de datos en pacientes mayores de 75 años. Lupkynis no está recomendado en pacientes mayores de 75 años (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Lupkynis en niños y adolescentes de 5 a 18 años. No se dispone de datos.

El uso de Lupkynis en niños menores de 5 años para la indicación de nefritis lúpica no es apropiado.

Forma de administración

Vía oral.

Las cápsulas blandas se deben tragar enteras y se pueden tomar con o sin alimentos. Se recomienda no tomar Lupkynis con pomelo o zumo de pomelo (ver sección 4.5).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La administración concomitante de voclosporina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol o claritromicina) (ver sección 4.5).

Linfomas y otros tumores malignos

Los inmunosupresores aumentan el riesgo de presentar linfomas y otros tumores malignos, especialmente de la piel. Se recomienda a los pacientes evitar o limitar la exposición sin protección a  la luz solar y a los rayos ultravioleta.

Infecciones graves

Los inmunosupresores (incluyendo voclosporina) pueden aumentar el riesgo de presentar infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y protozoarias, incluidas infecciones oportunistas que pueden ser graves  o mortales (ver sección 4.8). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar infecciones durante el tratamiento con voclosporina. Si se produce una infección, se debe evaluar el beneficio de continuar con voclosporina teniendo en cuenta el riesgo de la administración continuada.

Toxicidad renal

Al igual que con otros inhibidores de la calcineurina, se han observado reacciones adversas de empeoramiento agudo de la función renal o disminuciones de la TFGe en pacientes tratados con voclosporina. En las primeras 4 semanas de tratamiento con voclosporina, se han observado reducciones hemodinámicas de la TFGe (ver sección 4.8). Esto se puede gestionar mediante ajustes de la dosis. Se recomienda monitorizar periódicamente los valores de TFGe (ver sección 4.2).

Aplasia pura de la serie roja

Se han notificado casos de aplasia pura de la serie roja (APSR) en pacientes tratados con otros inhibidores de la calcineurina. Todos estos pacientes tenían factores de riesgo para la APSR como, por ejemplo, una infección por parvovirus B19, una enfermedad idiopática o tratamientos concomitantes asociados a la APSR. El mecanismo de la APSR debida a los inhibidores de la calcineurina no se ha aclarado. Si se diagnostica APSR, se debe considerar la suspensión definitiva del tratamiento con Lupkynis.

Hipercalemia

Se ha notificado hipercalemia, que puede ser grave y requerir tratamiento, con los inhibidores de la calcineurina, incluida voclosporina (ver sección 4.8). El uso concomitante de medicamentos asociados a la hipercalemia (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de angiotensina [ARA]) pueden aumentar el riesgo de hipercalemia. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de potasio sérico de los pacientes durante el tratamiento.

Hipertensión

Voclosporina puede causar hipertensión sistémica o empeorarla (ver sección 4.8). La presión arterial se debe controlar cada dos semanas durante el primer mes después de iniciar el tratamiento con voclosporina y, posteriormente, según las indicaciones clínicas. En el caso de una presión arterial elevada clínicamente preocupante, se deben seguir las recomendaciones de la tabla 2.

Tabla 2: Recomendaciones para el tratamiento de la hipertensión

Prolongación del intervalo QT

El uso de voclosporina en combinación con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT corregido (QTc) puede dar lugar a una prolongación del intervalo QT clínicamente significativa. Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de aparición de taquicardia helicoidal y/o muerte súbita en asociación con el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QTc, incluida la bradicardia, hipocalemia o hipomagnesemia, el uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc y la presencia de prolongación congénita del intervalo QT.

Neurotoxicidad

Los pacientes que reciben tratamientos inmunosupresores, incluida voclosporina, tienen un mayor riesgo de neurotoxicidad (ver sección 4.8). Se debe supervisar a los pacientes para detectar la primera aparición o el empeoramiento de síntomas neurológicos como, por ejemplo, convulsiones, temblores o signos y síntomas indicativos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), y se debe considerar la reducción o la interrupción de la administración de voclosporina si se producen.

Deterioro hepático

No se ha estudiado voclosporina en pacientes con deterioro hepático grave (clase C de Child-Pugh) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes.

Vacunación

Los inmunodepresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, y la vacunación durante el tratamiento con voclosporina puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

Uso concomitante con otros medicamentos

No se recomienda la administración concomitante de voclosporina con inductores moderados o potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de voclosporina en combinación con la ciclofosfamida.

Excipientes

Etanol

Este medicamento contiene 21,6 mg de alcohol (etanol) en cada cápsula blanda. Por lo tanto, una dosis de 23,7 mg de Lupkynis contiene 64,8 mg de etanol. La cantidad en cada dosis de 23,7 mg de este medicamento equivale a menos de 2 ml de cerveza o 1 ml de vino. La pequeña cantidad de alcohol que contiene este medicamento no produce ningún efecto perceptible.

Sorbitol

Este medicamento contiene 28,7 mg de sorbitol en cada cápsula blanda. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta. El contenido de sorbitol en los medicamentos por vía oral puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos por vía oral que se administren de forma concomitante.

Lecitina de soja (posible residuo del proceso de fabricación)

Este medicamento puede contener trazas de lecitina de soja. Los pacientes que hayan experimentado reacciones anafilácticas a la soja o al cacahuete, no deben utilizar este medicamento.

Voclosporina se metaboliza por la CYP3A4 y es un inhibidor de la glicoproteína P (gpP). Es un inhibidor in vitro del polipéptido transportador de aniones orgánicos (PTAO)1B1 y PTAO1B3.

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la exposición de voclosporina

Voclosporina se metaboliza por la CYP3A4. El uso concomitante de medicamentos o fitofármacos que  se sabe que inhiben o inducen la CYP3A4 puede afectar al metabolismo de voclosporina y, por lo tanto, aumentar o disminuir los niveles de voclosporina en sangre.

Inhibidores de CYP3A4

La exposición a voclosporina fue 18,6 veces mayor en presencia del inhibidor potente de CYP3A4 ketoconazol en comparación con la administración de voclosporina sola. Está contraindicada la administración concomitante de voclosporina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol o claritromicina) (ver sección 4.3).

La exposición a voclosporina fue 2,71 veces mayor en presencia del inhibidor moderado de CYP3A4 verapamilo en comparación con la administración de voclosporina sola. Reducir la dosis a 15,8 mg por la mañana y 7,9 mg por la noche cuando se administre de forma concomitante voclosporina con inhibidores moderados de CYP3A4 (p. ej., verapamilo, fluconazol, eritromicina, diltiazem, pomelo o zumo de pomelo, ver sección 4.2).

Los inhibidores débiles de CYP3A4 pueden aumentar la exposición a voclosporina, pero no se ha realizado ningún estudio in vivo. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra concomitantemente voclosporina con inhibidores débiles de CYP3A4, pero se recomienda un control adicional de la TFGe cuando se inicia el tratamiento con un inhibidor débil de CYP3A4.

Inductores de CYP3A4

La exposición a voclosporina fue un 87 % menor y la concentración máxima (Cmáx) fue un 68 %  menor en presencia del inductor potente de CYP3A4 rifampicina (600 mg una vez al día durante 10 días consecutivos) en comparación con la administración de voclosporina sola. También se espera  que la administración concomitante de dosis múltiples de inductores moderados de CYP3A4 dé lugar  a disminuciones clínicamente relevantes de la exposición a voclosporina.

No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes y moderados de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, hierba de San Juan o efavirenz) con voclosporina (ver sección 4.4). Los inductores débiles de CYP3A4 también pueden dar lugar a una disminución de  la exposición y posiblemente a una disminución del efecto, pero se desconoce la relevancia clínica.

Posibilidad de que voclosporina afecte a la exposición de otros medicamentos

Sustratos de la gpP

Voclosporina es un inhibidor de la glicoproteína P (gpP). La administración concomitante de voclosporina con dosis múltiples de digoxina aumentó la Cmáx y el área bajo la curva (AUC) de la digoxina en 1,51 veces y 1,25 veces, respectivamente. Se debe tener precaución en caso de administración concomitante de voclosporina con sustratos sensibles de la gpP, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina, dabigatrán etexilato o fexofenadina) en los que se debe controlar adecuadamente a los pacientes según se indica en el etiquetado del medicamento correspondiente.

Sustratos de PTAO1B1/PTAO1B3

No se ha estudiado clínicamente el efecto de voclosporina sobre los sustratos de PTAO1B1/PTAO1B3 (p. ej., simvastatina, atorvastatina o pravastatina). Sin embargo, voclosporina es un inhibidor in vitro de PTAO1B1/PTAO1B3, lo que sugiere que es posible un aumento de la concentración de estos sustratos. Se debe supervisar a los pacientes para detectar acontecimientos adversos como la miopatía y la rabdomiólisis cuando se utilizan sustratos de PTAO1B1/PTAO1B3 de forma concomitante con voclosporina.

Sustratos de la PRCM

No se ha estudiado clínicamente el efecto de voclosporina sobre los sustratos de la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM). No se puede descartar una inhibición relevante de la PRCM intestinal, y voclosporina puede aumentar la concentración de estos sustratos. Vigilar el uso de sustratos de la PRCM en los que pequeños cambios de concentración pueden provocar una toxicidad grave (p. ej., rosuvastatina) cuando se utilizan de forma concomitante con voclosporina.

MFM

La administración concomitante de voclosporina con micofenolato de mofetilo (MFM) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en las concentraciones sanguíneas de ácido micofenólico (AMF).

Sustratos de CYP3A4

Las administraciones múltiples de voclosporina por vía oral (0,4 mg/kg dos veces al día) no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del sustrato sensible del CYP3A4 midazolam.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de voclosporina en mujeres embarazadas. En los estudios en animales se ha observado toxicidad  reproductiva (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar Lupkynis durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si voclosporina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que voclosporina o sus metabolitos  se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/bebés.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Lupkynis tras considerar el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de voclosporina en la fertilidad humana. En estudios realizados con animales, se observaron cambios relacionados con voclosporina en el aparato reproductor masculino (ver sección 5.3).

La influencia de Lupkynis sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o  insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente con el uso de voclosporina son la  disminución de la TFGe (26,2 %) y la hipertensión (19,1 %).

Las reacciones adversas graves notificadas más frecuentemente con el uso de voclosporina fueron las infecciones (10,1 %), la lesión renal aguda (3 %) y la hipertensión (1,9 %).

En las 4 primeras semanas de tratamiento con voclosporina, es habitual que se produzcan reducciones hemodinámicas de la TFGe, que posteriormente se estabilizan, incluso si se continúa con el tratamiento (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se resumen las reacciones adversas observadas en pacientes con nefritis lúpica (NL) que recibieron la dosis recomendada de voclosporina con una mediana de duración del tratamiento de 1 año en dos estudios clínicos controlados con placebo.

Todas las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede  estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3: Reacciones adversas

1          Incluye los siguientes términos preferidos (PT): infección vírica de las vías respiratorias altas e

           infección  bacteriana del tracto respiratorio superior

2          Incluye los siguientes PT: presión arterial elevada, presión arterial diastólica elevada, hipertensión

           diastólica

3          Incluye los siguientes PT: dolor en la zona superior del abdomen, molestia abdominal

4          Incluye los siguientes PT: gingivitis, hemorragia gingival, hipertrofia gingival, hinchazón gingival

5          Incluye los siguientes PT: hipertricosis, hirsutismo

6          Incluye el PT deterioro renal

7          Incluye el PT creatinina en sangre elevada

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

La incidencia total de infecciones fue del 62,2 % en el grupo de voclosporina y del 54,9 % en el grupo placebo. Las infecciones que se produjeron en al menos el 5 % de los pacientes que recibieron voclosporina y con una frecuencia de al menos un 1 % superior a la de los pacientes que recibieron placebo fueron la infección del tracto urinario, la infección vírica de las vías respiratorias altas, el herpes zóster y la gastroenteritis. Se produjeron infecciones graves en un 10,1 % de los pacientes del grupo de voclosporina y en un 10,2 % del grupo placebo; las más frecuentes fueron neumonía (voclosporina 4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenteritis (voclosporina 1,5 %, placebo 0,4 %) e infección del tracto urinario (voclosporina 1,1 %, placebo 0,4 %). Se produjeron infecciones oportunistas graves en el 1,1 % de los pacientes tratados con voclosporina y en el 0,8 % de los pacientes tratados con placebo. Se produjeron infecciones mortales en el 0,7 % de los pacientes que recibieron voclosporina y en el 0,8 % de los pacientes que recibieron placebo (ver sección 4.4).

Toxicidad renal

Las reacciones adversas indicativas de toxicidad renal que se produjeron con una frecuencia ≥ 1 % mayor con voclosporina en comparación con placebo fueron la disminución de la TFGe (un 26,2 % comparado con un 9,4 %), la insuficiencia renal (un 5,6 % comparado con un 2,6 %), la lesión renal aguda (un 3,4 % comparado con un 0,8 %) y la hipercalemia (un 1,9 % comparado con un 0,8 %). Se  produjeron reacciones adversas graves en el 5,2 % de los pacientes tratados con voclosporina y en el 3,4 % de los pacientes tratados con placebo.

Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la modificación de la dosis (reducción de la dosis o interrupción temporal) fueron la disminución de la TFGe (voclosporina 23,6 %, placebo 6,8 %), el deterioro renal (voclosporina 3,0 %, placebo 0,8 %) y la lesión renal aguda (voclosporina 0,7 %, placebo 0 %). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión permanente del medicamento fueron la disminución de la TFGe (voclosporina 3,7 %, placebo 1,9 %) y el deterioro renal (voclosporina 1,9 %, placebo 1,5 %). Tras una disminución de la TFGe, la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 49 días en los pacientes tratados con voclosporina, con una disminución de la TFGe ≥ 20 %. De forma similar, en los pacientes con una disminución de la TFGe ≥ 30 %, la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 102 días con voclosporina.

Hipertensión

Se notificó hipertensión en el 19,1 % de los pacientes tratados con voclosporina y en el 8,6 % de los pacientes tratados con placebo. La mayor incidencia de hipertensión se produjo en las primeras 4 semanas de tratamiento con voclosporina y disminuyó a partir de entonces. La hipertensión fue intensa en el 1,1 % de los pacientes tratados con voclosporina y en el 0,8 % de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hipertensión grave en el 1,9 % de los pacientes tratados con voclosporina y en  el 0,4 % de los pacientes tratados con placebo.

Exposición prolongada (hasta 36 meses)

El patrón de reacciones adversas con el tratamiento continuado (de 12 a 36 meses) fue congruente con  el observado en el primer año de tratamiento; sin embargo, la incidencia de la gran mayoría de los acontecimientos fue menor en los años posteriores. La incidencia total de infecciones fue del 49,1 % en el grupo de voclosporina y del 43,0 % en el grupo placebo. Las infecciones que se produjeron en al  menos el 5 % de los pacientes que recibieron voclosporina y con una frecuencia al menos de un 1 % superior a la de los pacientes que recibieron placebo fueron la infección del tracto urinario, la infección del tracto respiratorio superior, la infección vírica de las vías respiratorias altas y la gastroenteritis. Se produjeron infecciones graves en un 6,9 % de los pacientes del grupo de voclosporina y un 8,0 % del grupo placebo; las más frecuentes fueron infección por coronavirus (voclosporina 1,7 %, placebo 5,0 %) y neumonía vírica (voclosporina 1,7 %, placebo 0 %). Las reacciones adversas indicativas de toxicidad renal que se produjeron con una frecuencia mayor con voclosporina en comparación con placebo fueron la disminución de la TFGe (un 10,3 % comparado con un 5,0 %) y el deterioro renal (un 3,4 % comparado con un 2,0 %). Se notificó hipertensión en el 8,6 % de los pacientes tratados con voclosporina y en el 7,0 % de los pacientes tratados con placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se han notificado casos de sobredosis accidental con voclosporina; los síntomas incluyeron temblores  y taquicardia. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, la administración concomitante de ketoconazol y voclosporina dio lugar a un aumento de 18,6 veces la exposición a voclosporina y se observaron aumentos de la creatinina sérica, disminuciones del magnesio sérico y aumentos de la presión arterial. Los síntomas de sobredosis con otros inhibidores de la calcineurina (pero que no se observan con voclosporina) incluyen cefalea, náuseas y vómitos, infecciones, urticaria, letargo, cambios en los niveles de electrolitos y aumento del nitrógeno ureico en sangre y de la alanina aminotransferasa.

No se dispone de un antídoto específico para el tratamiento con voclosporina. Si se produce una sobredosis, se deben tomar medidas generales de soporte y administrar un tratamiento sintomático, lo cual incluye la interrupción temporal del tratamiento con voclosporina y la evaluación de los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina sérica, TFGe y alanina aminotransferasa.

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD03

Mecanismo de acción

Voclosporina es un inmunosupresor inhibidor de la calcineurina que inhibe la calcineurina de forma dependiente de la dosis hasta una dosis máxima de 1,0 mg/kg. La activación de los linfocitos implica un aumento de las concentraciones de calcio intracelular. La calcineurina es una fosfatasa dependiente de calcio/calmodulina cuya actividad es necesaria para la inducción de la producción y proliferación de linfocinas en los linfocitos T. La actividad inmunosupresora se traduce en la inhibición de la proliferación de linfocitos, la producción de citocinas de linfocitos T y la expresión de antígenos de superficie para la activación de linfocitos T.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo y sustancia activa (moxifloxacino 400 mg) y de dosis única con diseño de estudio paralelo, se detectó un efecto de prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis con voclosporina en el intervalo de dosis de 0,5 mg/kg a 4,5 mg/kg (hasta una cobertura de 9 veces la exposición terapéutica). Se observó un efecto de prolongación del intervalo QT  dependiente de la dosis, siendo el tiempo hasta el aumento máximo del intervalo QTc entre las 4 y las 6 horas después de la administración de la dosis en los diferentes niveles de dosis. La media máxima del cambio corregido con placebo en el QTcF (QT corregido según la fórmula de Fridericia) con respecto al nivel basal después de las dosis de voclosporina de 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg y 4,5 mg/kg fue de 6,4 ms, 17,5 ms, 25,7 ms y 34,6 ms, respectivamente.

En un estudio independiente, aleatorizado, controlado con placebo y de diseño cruzado llevado a cabo en 31 sujetos sanos, se observó ausencia de grandes aumentos medios (es decir, > 20 ms) tras 7 días de tratamiento con voclosporina a 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg y 1,5 mg/kg dos veces al día (aproximadamente 6 veces la cobertura de la exposición terapéutica). Se desconoce el mecanismo del efecto de prolongación del intervalo QT observado en los estudios de dosis única y de dosis múltiples.

Según los datos de los pacientes con nefritis lúpica (NL) que recibieron 23,7 mg o 39,5 mg de voclosporina dos veces al día, un análisis de regresión del cambio corregido con placebo en el QTcF  con respecto al nivel basal mostró una pendiente negativa mínima (−0,065344 ms/ng/ml), no estadísticamente diferente de una pendiente de 0 (p = 0,1042).

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de voclosporina se investigaron en dos ensayos clínicos controlados con placebo (AURORA 1 y AURA-LV) en pacientes con nefritis lúpica (NL) de clase III o IV (solas o en combinación con la clase V) o de clase V pura. Todos los pacientes recibieron el estándar de tratamiento a base de MFM (2 g/día) y corticosteroides (hasta un total de 1 g de metilprednisolona intravenosa [i.v.]) durante los días 1 y 2, seguido de una dosis oral inicial de corticosteroides de 25 mg/día (o 20 mg/día si el peso corporal era < 45 kg), que se redujo a 2,5 mg/día en la semana 16.

Los pacientes que completaron el estudio AURORA 1 pudieron seguir en un estudio de continuación de 2 años (AURORA 2).

AURORA 1, fase III

El estudio AURORA 1 fue un estudio de fase III, prospectivo, aleatorizado y con doble enmascaramiento que comparó 23,7 mg (correspondientes a una dosis de 0,37 mg/kg) dos veces al día de voclosporina (n = 179) frente a placebo (n = 178) durante un periodo de tratamiento de 52 semanas. Las características demográficas de los pacientes del estudio estaban bien equilibradas en los dos grupos de tratamiento. La media de edad era de 33 años (intervalo de 18 a 72 años) y la mayoría de los pacientes eran mujeres (87,7 %), de las cuales el 81,8 % estaban en edad fértil.

La mayoría de los pacientes eran blancos (36,1 %) o asiáticos (30,5 %), y aproximadamente un tercio de la población del estudio era latinoamericana. La media del peso era de 66,5 kg (intervalo de 36 kg a 142 kg). La mediana de tiempo desde el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) era de 5,0 años y la mediana de tiempo desde el diagnóstico de NL era de 2,0 años.

Antes de incorporarse al estudio AURORA 1, la mayoría de los pacientes (98 %) habían recibido tratamiento para la nefritis lúpica (NL) en el pasado, y aproximadamente el 55 % de los pacientes tomaban MFM en el momento de la selección. La proporción de pacientes sin tratamiento de nefritis lúpica (NL) fue muy baja (2 %).

Más pacientes en el grupo de voclosporina que en el de placebo alcanzaron el objetivo principal de respuesta renal (tabla 4).

Tabla 4: AURORA 1 – Resumen de las variables clave de eficacia

*Respuesta renal parcial definida como una reducción del 50 % del CPCo

Notas: IC = intervalo de confianza; CPCo = cociente proteína/creatinina en orina

La proporción total de pacientes que alcanzaron cada uno de los criterios que componían la variable primaria, en la semana 52, en el grupo de voclosporina comparado con el de placebo fue:

Más pacientes en el grupo de voclosporina que en el de placebo alcanzaron una CPCo ≤ 0,5 mg/mg (64,8 % comparado con 43,8 %) y el tiempo hasta una CPCo ≤ 0,5 mg/mg fue significativamente más corto para el tratamiento con voclosporina (mediana de tiempo: 169 días comparado con 372 días para el tratamiento con placebo; cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR, por sus siglas en inglés) 2,02; IC del 95 %: 1,51, 2,70; p < 0,001).

El tiempo que se tardó en alcanzar una reducción del 50 % de la CPCo fue significativamente más corto en el grupo de voclosporina que en el de placebo (CRI 2,05; IC del 95 %: 1,62, 2,60; p < 0,001). La mediana del tiempo hasta la reducción del 50 % de la CPCo fue de 29 días para voclosporina comparado con 63 días para el placebo (figura 2).

Más del 80 % de los pacientes del estudio AURORA 1 lograron una reducción de la dosis de corticosteroides orales a ≤ 2,5 mg/día en la semana 24 y esta dosis se mantuvo en más del 75 % de los pacientes en la semana 52.

AURORA 2, fase III

El estudio AURORA 2 fue un estudio de continuación para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de voclosporina en los pacientes que completaron el tratamiento en el estudio AURORA 1. Los pacientes siguieron recibiendo el mismo tratamiento y dosis de voclosporina (n = 116) o de placebo (n = 100) que al final del estudio AURORA 1 y continuaron con el tratamiento otros 2 años más. Más del 85 % de los pacientes completaron el estudio (voclosporina: 87,1 %; placebo 85,0 %); el 79,3 % de los pacientes tratados con voclosporina y el 73 % de los pacientes tratados con placebo seguían en tratamiento al final del estudio.

La proporción de pacientes con respuesta renal en el mes 36 fue del 33 % (59/179) en el grupo de voclosporina y del 22 % (39/178) en el grupo placebo (ITT, AURORA 1) y del 51 % (59/116) en el grupo de voclosporina y del 39 % (39/100) en el grupo placebo (ITT, AURORA 2).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Lupkynis en uno o más grupos de la población pediátrica en la nefritis lúpica (NL) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras la administración oral (23,7 mg de voclosporina dos veces al día), la mediana del tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas en sangre entera (Cmáx) es de 1,5 horas (intervalo: de 0,75 horas a 2 horas). Con una pauta posológica de dos veces al día, el estado estacionario de voclosporina se alcanzó al cabo de 6 días y voclosporina se acumula aproximadamente 2 veces en relación con una dosis única. En estado de equilibrio estacionario, los valores medios de Cmáx en sangre entera y los mínimos antes de la dosis de voclosporina fueron de 120 ng/ml (32 % de CV) y 15,0 ng/ml (49 % de CV), respectivamente. Los datos in vitro que investigan si voclosporina es un sustrato de los transportadores de expulsión gpP o PRCM no son concluyentes, pero no se esperan efectos clínicamente relevantes de los inhibidores de gpP/PRCM.

La administración concomitante de voclosporina con alimentos disminuyó tanto la velocidad como la extensión de la absorción. La Cmáx y el AUC de voclosporina se redujeron en un 53 % y un 25 % cuando se administró con alimentos ricos en grasas, y en un 29 % y un 15 % cuando se administró con alimentos bajos en grasas. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes. Por lo tanto, voclosporina se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución

Voclosporina se une en un 97 % a las proteínas plasmáticas. Voclosporina se distribuye ampliamente en los glóbulos rojos y la distribución entre la sangre entera y el plasma depende de la concentración y la temperatura. Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes dio como resultado un volumen aparente de distribución (Vss/F) de 2 154 litros.

Biotransformación

Voclosporina se metaboliza ampliamente, predominantemente por la CYP3A4 para formar metabolitos oxidativos. Voclosporina es el principal componente circulante tras una dosis única de [14C]-voclosporina. Se observó un metabolito principal en la sangre entera humana y representó el 16,7 % de la exposición total. No se espera que el metabolito principal contribuya a la actividad farmacológica de voclosporina, ya que se ha informado de que es unas 8 veces menos potente en un ensayo de proliferación de linfocitos y tiene una exposición menor que voclosporina.

Eliminación

La media del aclaramiento aparente en estado de equilibrio estacionario (CLss/F) tras la administración  de 23,7 mg de voclosporina dos veces al día es de 63,6 l/h (37,5 % de CV). La media de la semivida terminal (t½) en estado de equilibrio estacionario es de aproximadamente 30 horas (intervalo: de 24,9 horas a 36,5 horas).

Después de la administración oral única de 70 mg de [14C]-voclosporina, el 94,8 % de la radiactividad  se recuperó a las 168 horas tras la dosis. El 92,7 % se recuperó en las heces (incluido el 5 % como voclosporina inalterada) y el 2,1 % se recuperó en la orina (incluido el 0,25 % como voclosporina inalterada).

Los datos in vitro indican que voclosporina es un inhibidor de PTAO1B1 y PTAO1B3.

Linealidad/No linealidad

En voluntarios sanos, se observó una no linealidad entre la dosis y la exposición en el extremo inferior  del intervalo de dosis estudiado (de 0,25 mg/kg a 1,5 mg/kg dos veces al día), que tuvo un efecto relativamente menor en la farmacocinética. El factor de proporcionalidad de la dosis fue siempre inferior a 1,5. Esta no linealidad no se ha detectado en el intervalo de dosis estudiado en pacientes con NL.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En los estudios clínicos, la función renal se controló mediante la TFGe y las dosis se ajustaron basándose en un protocolo de ajuste de dosis predefinido. Los pacientes de NL inscritos tenían una TFGe basal > 45 ml/minuto/1,73 m2. Los ajustes de la dosis tienen que seguir las recomendaciones indicadas en la tabla.

Un estudio sobre el deterioro renal reveló que, tras la administración de dosis únicas y múltiples de voclosporina, la Cmáx y el AUC fueron similares en voluntarios con deterioro renal leve (aclaramiento de creatinina [CLCr] de 60 ml/minuto a 89 ml/minuto según la estimación de Cockcroft-Gault) y moderado (CLCr de 30 ml/minuto a 59 ml/minuto) en comparación con voluntarios con una función renal normal (CLCr ≥ 90 ml/minuto). Tras la administración de una dosis única de voclosporina en voluntarios con deterioro renal grave (CLCr < 30 ml/minuto), la Cmáx y el AUC aumentaron 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Se desconoce el efecto de la enfermedad renal terminal (ERT) con o sin  hemodiálisis sobre la farmacocinética de voclosporina (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Un estudio sobre el deterioro hepático comparó la exposición sistémica de voclosporina en pacientes  con deterioro hepático leve o moderado (Child-Pugh A y B, respectivamente) frente a testigos sanos con una función hepática normal. En pacientes con deterioro hepático leve y moderado, la Cmáx y el AUC0-48 de voclosporina aumentaron 1,5 veces y aproximadamente 2 veces, respectivamente (ver sección 4.2). No se ha evaluado voclosporina en pacientes con deterioro hepático grave (Child-Pugh C) y no se recomienda su uso en estos pacientes (ver sección 4.4).

Edad, sexo, raza y peso corporal

Un análisis farmacocinético poblacional que evaluó los efectos de la edad, el sexo, la raza y el peso corporal no sugirió ningún impacto clínicamente significativo de estas covariables en las exposiciones  a voclosporina.

Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

Los estudios de dosis repetidas en animales han mostrado hallazgos neurohistológicos de gliosis e infiltrados perivasculares en el cerebro y la médula espinal en ratas, pero no en perros ni en monos. Estos resultados no se observaron a dosis aproximadamente 0,3 veces superiores a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 23,7 mg de voclosporina dos veces al día, basadas en la exposición al medicamento (AUC).

En un estudio toxicológico oral de 39 semanas con macacos cangrejeros, se produjeron linfomas malignos con una dosis de 150 mg/kg/día (aproximadamente 4 y 7 veces más que con la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 23,7 mg de voclosporina dos veces al día basada en la exposición al medicamento (AUC) para los animales macho y hembra, respectivamente). Con esta dosis, los monos presentaron altos niveles de inmunosupresión, como indican los niveles máximos de inhibición de la calcineurina (Emáx) superiores al 80 %. El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) para este hallazgo fue de 75 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la DMRH, sobre la base de la exposición al medicamento (AUC), en animales machos y hembras)

No se observaron efectos mutagénicos ni genotóxicos de voclosporina en los estudios convencionales de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratones con voclosporina oral, se observó un aumento de la incidencia de linfoma maligno a la dosis más alta probada (30 mg/kg/día; aproximadamente 7,5 veces la DMRH basada en la exposición al medicamento (AUC)). Este resultado se considera secundario a la inmunodepresión relacionada con voclosporina. El NOAEL fue de 10 mg/kg/día (aproximadamente igual a la DMRH basada en la exposición al medicamento (AUC)).

En un estudio de fertilidad en ratas con una mezcla 50:50 de voclosporina y su isómero cis, se observaron disminuciones en el peso de los órganos reproductores masculinos, lo que incluye la cola del epidídimo, el epidídimo, las vesículas seminales, la próstata y los testículos a una dosis de 25 mg/kg/día. El NOAEL para estos resultados fue de 10 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces la DMRH basada en la exposición al medicamento (AUC)). Los parámetros de apareamiento y fertilidad, la motilidad, la cantidad y la densidad de los espermatozoides, el número de fases estrales por 14 días y los parámetros de cesárea no se vieron afectados. También se observaron disminuciones en el peso de la próstata y los testículos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas de 13 y 26 semanas con mezcla 50:50 de voclosporina y su isómero cis por vía oral a dosis de 25 mg/kg/día y 10 mg/kg/día, es decir, 18 veces y 7 veces la DMRH, basada en la exposición al medicamento (AUC). El NOAEL para estos efectos en el estudio de dosis repetidas de 26 semanas fue de 2,5 mg/kg/día (aproximadamente igual a la DMRH basada en la exposición al medicamento (AUC)).

Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal con la mezcla 50:50 de voclosporina y su isómero cis tanto en ratas como en conejos y con voclosporina en conejos. La toxicidad embriofetal solo se observó a dosis que se asociaron con la toxicidad materna (a dosis aproximadamente 15 veces y 1 vez la DMRH, basada en la exposición al medicamento [AUC], en el caso de ratas y conejos, respectivamente). Los efectos maternos incluyeron cambios en el peso corporal y/o inflamación de las glándulas mamarias, mientras que los efectos fetales consistieron en una ligera reducción del peso corporal y variaciones relacionadas con el desarrollo del esqueleto. No se observaron efectos de malformaciones en los estudios. Los NOAEL fueron de 10 mg/kg/día en ratas y de 1 mg/kg/día en conejos (aproximadamente 7 veces y 0,01 veces la DMRH, basadas en la exposición al medicamento (AUC), para ratas y conejos, respectivamente).

En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas, la toxicidad materna a una dosis de 25 mg/kg/día de mezcla 50:50 de voclosporina y su isómero cis, (aproximadamente 17 veces la DMRH, basada en la exposición al medicamento (AUC)), retrasó el parto (distocia), lo que dio lugar a reducciones en el número medio de crías totales paridas y de crías supervivientes por camada. Esta dosis se asoció con la toxicidad materna basándose en la disminución del aumento de peso corporal.

No se observaron efectos adversos en las madres o en sus crías a dosis aproximadamente 3 veces superiores a la DMRH e inferiores (basado en la exposición al medicamento (AUC) con una NOAEL  de la dosis oral materna de 10 mg/kg/día). No hubo efectos sobre el desarrollo físico y del comportamiento, ni en el rendimiento reproductivo de las crías macho o hembra. La dosis sin efecto para el parto y la supervivencia de las crías fue de 10 mg/kg/día.

La radiactividad derivada del medicamento se distribuyó rápidamente a la leche tras la administración oral de [14C]-voclosporina a ratas lactantes. Cuando un medicamento está presente en la leche animal, es probable que también esté presente en la leche humana.

Contenido de la cápsula

Etanol

Succinato de polietilenglicol de vitamina E (E307) (tocofersolán)

Polisorbato 40

Triglicéridos de cadena media

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Sorbitol

Glicerina

Agua purificada

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Aditivo de procesamiento

Lecitina de soja

No procede.

3 años.

Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.

Las cápsulas blandas están disponibles en blísteres de aluminio formados en frío, con soporte laminado y materiales de cierre termosellados entre sí. Cada blíster contiene 18 cápsulas blandas. Cada  estuche contiene 180 o 576 cápsulas blandas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.

V. Herikerbergweg 292

1101 CT Amsterdam

Países Bajos

EU/1/22/1678/001 (180 cápsulas blandas)

EU/1/22/1678/002 (576 cápsulas blandas)

Fecha de la primera autorización: 15/septiembre/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia  Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.