Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

Qdenga polvo y disolvente para solución inyectable

Qdenga polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

 

Vacuna tetravalente contra el dengue (viva, atenuada)

 

 

Después de la reconstitución, 1 dosis de 0,5 ml contiene:

Virus del dengue serotipo 1 (vivo, atenuado)*: ≥ 3,3 log10 UFP**/dosis

Virus del dengue serotipo 2 (vivo, atenuado)#: ≥ 2,7 log10 UFP**/dosis

Virus del dengue serotipo 3 (vivo, atenuado)*: ≥ 4,0 log10 UFP**/dosis

Virus del dengue serotipo 4 (vivo, atenuado)*: ≥ 4,5 log10 UFP**/dosis

 

*Producido en células Vero mediante tecnología de ADN recombinante. Genes de las proteínas de superficie específicas de cada serotipo, insertados en el esqueleto del dengue tipo 2.

Este producto contiene organismos modificados genéticamente (OMG).

# Producido en células Vero por tecnología de ADN recombinante

** UFP = unidades formadoras de placas

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo y disolvente para solución inyectable.

 

Antes de la reconstitución, la vacuna es un polvo liofilizado de color blanco a blanquecino (polvo

compacto para suspensión).

 

El disolvente es una solución transparente e incolora.

 

 

Qdenga está indicado para la prevención del dengue en personas a partir de los 4 años de edad.

 

El uso de Qdenga debe seguir las recomendaciones oficiales.

 

 

Posología

 

Personas a partir de los 4 años de edad

 

Qdenga debe administrarse en una dosis de 0,5 ml en un programa de dos dosis (0 y 3 meses).

 

No se ha establecido la necesidad de una dosis de refuerzo.

 

Otra población pediátrica (niños <4 años de edad)

 

No se ha comprobado todavía la seguridad y eficacia de Qdenga en niños menores de 4 años.

Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 4.8, sin embargo no se puede hacer  una recomendación posológica.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No es necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada ≥ 60 años. Ver sección 4.4.

 

Forma de administración

 

Después de la reconstitución completa de la vacuna liofilizada con el disolvente, Qdenga se debe administrar mediante inyección subcutánea preferiblemente en la parte superior del brazo, en el deltoides.

 

Qdenga no debe inyectarse por vía intravascular, intradérmica o intramuscular.

 

La vacuna no debe mezclarse en la misma jeringa con otras vacunas o especialidades farmacéuticas parenterales.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución de Qdenga antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección

6.1, o

hipersensibilidad a una dosis previa de Qdenga.

 

• Personas con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, incluidos los tratamientos inmunosupresores como la quimioterapia o altas dosis de corticoesteroides sistémicos (p. ej.,  20 mg/día o 2 mg/kg de peso corporal por día de prednisona durante 2 semanas o más) en las  4 semanas previas a la vacunación, al igual que con otras vacunas atenuadas vivas.

 

• Personas con infección sintomática por VIH o con infección asintomática por VIH cuando va acompañada de indicios de deterioro de la función inmunitaria.

 

• Mujeres embarazadas (ver sección 4.6).

 

• Mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote  del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Recomendaciones generales

 

Anafilaxia

Como con todas las vacunas inyectables, siempre debe estar fácilmente disponible el tratamiento y la supervisión médica apropiada en caso de que se produzca una reacción anafiláctica rara tras la administración de la vacuna.

 

Revisión de la historia clínica

La vacunación debe ir precedida de una revisión de los antecedentes médicos de la persona (especialmente en lo que respecta a la vacunación previa y a las posibles reacciones de hipersensibilidad que se hayan producido tras la vacunación).

 

Enfermedad concomitante

La vacunación con Qdenga debe posponerse en sujetos que padecen alguna enfermedad febril grave aguda. La presencia de una infección leve, como un resfriado, no debe suponer el aplazamiento de la vacunación.

 

Limitaciones de efectividad de la vacuna

Es posible que no se obtenga una respuesta inmunitaria protectora con Qdenga en todos los vacunados contra todos los serotipos del virus del dengue, y la respuesta puede decaer con el tiempo (ver sección 5.1). Actualmente, se desconoce si la falta de protección podría provocar un aumento de la gravedad de dengue. Se recomienda seguir las medidas de protección personal contra las picaduras de mosquito después de la vacunación. Las personas deben buscar atención médica si desarrollan síntomas de dengue o signos de aviso de dengue.

 

No existen datos sobre el uso de Qdenga en sujetos mayores de 60 años de edad, y los datos de  pacientes con enfermedades médicas crónicas son escasos.

 

Reacciones relacionadas con la ansiedad

Pueden producirse reacciones relacionadas con la ansiedad, incluidas reacciones vasovagales (síncope), hiperventilación o reacciones relacionadas con el estrés en asociación con la vacunación  como respuesta psicógena a la inyección con aguja. Es importante que se tomen las precauciones necesarias para evitar lesiones debidas a desmayos.

 

Mujeres en edad fértil

Al igual que con otras vacunas atenuadas vivas, las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante al menos un mes tras la vacunación (ver secciones 4.6 y 4.3).

 

Otros

Qdenga no debe administrarse por inyección intravascular, intradérmica o intramuscular.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de potasio (39 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

 

 

Para los pacientes que reciban tratamiento con inmunoglobulinas o hemoderivados que contengan inmunoglobulinas, como sangre o plasma, se recomienda esperar al menos 6 semanas, y preferiblemente 3 meses, tras el final del tratamiento antes de administrar Qdenga, para evitar la neutralización de los virus atenuados contenidos en la vacuna.

 

Qdenga no debe administrarse a los sujetos que reciban tratamientos inmunosupresores como quimioterapia o altas dosis de corticosteroides sistémicos en las 4 semanas previas a la vacunación (ver sección 4.3).

 

Uso con otras vacunas

 

Si Qdenga debe administrarse al mismo tiempo que otra vacuna inyectable, las vacunas deben administrarse siempre en lugares de inyección diferentes.

 

Qdenga se puede administrar de forma concomitante con la vacuna contra la hepatitis A. Dicha administración concomitante se ha estudiado en adultos.

 

Qdenga se puede administrar de forma concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla. En un estudio clínico con aproximadamente 300 sujetos adultos que recibieron Qdenga de forma concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla 17D, no hubo ningún efecto sobre la tasa de seroprotección contra la fiebre amarilla. Las respuestas de anticuerpos contra el dengue disminuyeron tras la administración concomitante de la vacuna Qdenga y la vacuna 17D contra la fiebre amarilla. Se  desconoce la trascendencia clínica de este hallazgo.

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante al menos un mes después de la vacunación. Se debe aconsejar a las mujeres que tienen intención de quedarse embarazadas que  retrasen la vacunación (ver las secciones 4.4 y 4.3).

 

Embarazo

 

Los estudios en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Hay datos limitados relativos al uso de Qdenga en mujeres embarazadas. Estos datos no son suficientes para concluir sobre la ausencia de efectos potenciales de Qdenga en el embarazo, el  desarrollo embrionario-fetal, el parto y el desarrollo postnatal.

 

Qdenga es una vacuna viva atenuada, por lo tanto, está contraindicada durante el embarazo (ver  sección 4.3).

 

Lactancia

 

Se desconoce si Qdenga se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes.

Qdenga está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se han realizado estudios específicos sobre la fertilidad en los seres humanos.

 

 

La influencia de Qdenga sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

En los estudios clínicos, las reacciones notificadas con más frecuencia en sujetos de 4 a 60 años de edad fueron dolor en el lugar de inyección (50 %), cefalea (35 %), mialgia (31 %), eritema en el lugar de inyección (27 %), malestar (24 %), astenia (20 %) y fiebre (11 %).

 

Estas reacciones adversas generalmente ocurrieron en los 2 días posteriores a la inyección, fueron de intensidad leve a moderada, tuvieron una duración breve (de 1 a 3 días) y fueron menos frecuentes tras  la segunda inyección de Qdenga que después de la primera inyección.

 

Viremia vacunal

 

En el estudio clínico DEN-205 se observó una viremia vacunal transitoria después de la vacunación con Qdenga en el 49 % de los participantes del estudio que no habían sufrido la infección del dengue anteriormente y en el 16 % de los participantes del estudio que sí la habían sufrido con anterioridad. La viremia vacunal comenzaba normalmente en la segunda semana tras la primera inyección, y su duración media era de 4 días. La viremia vacunal se asoció en algunos sujetos a síntomas transitorios de leves a moderados, como cefalea, artralgia, mialgia y erupción. Rara vez se ha detectado viremia vacunal después de la segunda dosis.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas asociadas a Qdenga obtenidas en los estudios clínicos se presentan a continuación (Tabla 1).

 

El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en un análisis conjunto que incluye a 14 627 participantes en el estudio con edades comprendidas entre los 4 y los 60 años (13 839 niños y 788 adultos) que han sido vacunados con Qdenga. Esto incluyó un subconjunto de reactogenicidad de  3 830 participantes (3 042 niños y 788 adultos).

 

Las reacciones adversas se enumeran según las siguientes categorías de frecuencia:

Muy frecuentes: ≥1/10

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes: ≥1/1 000 a <1/100

Raras: ≥1/10 000 a <1/1 000

Muy raras: <1/10 000

 

Tabla 1: Reacciones adversas en ensayos clínicos (edad de 4 a 60 años)

 

Clasificación por órganos y sistemas MedDRA	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infección del tracto respiratorio superiora
	Frecuente	Nasofaringitis Faringoamigdalitisb
	Poco frecuente	Bronquitis Rinitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Dismunición del apetitoc
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes	Irritabilidadc

 

 

Clasificación por órganos y sistemas MedDRA	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea Somnolenciac
	Poco frecuente	Mareo
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuente	Diarrea Náuseas Dolor abdominal Vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuente	Erupciónd Pruritoe Urticaria
	Muy raras	Angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Mialgia
	Frecuentes	Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Dolor en el lugar de inyección Eritema en el lugar de inyección Malestar Astenia Fiebre
	Frecuentes	Inflamación del lugar de inyección Hematomas en el lugar de inyeccióne Prurito en el lugar de inyeccióne Enfermedad de tipo gripal
	Poco frecuentes	Hemorragia en el lugar de inyeccióne Fatigae Cambio de color en el lugar de inyeccióne

a Incluye infección del tracto respiratorio superior e infección vírica del tracto respiratorio superior

b Incluye faringoamigdalitis y amigdalitis

c Recogido en niños menores de 6 años de edad en estudios clínicos

d Incluye erupción, erupción vírica, erupción maculopapular, erupción prurítica

e Notificado en adultos en los estudios clínicos.

 

Población pediátrica

 

Datos pediátricos en sujetos de 4 a 17 años de edad

 

Se dispone de datos de seguridad agrupados de ensayos clínicos sobre 13 839 niños (9 210 de 4 a 11 años y 4 629 de 12 a 17 años). Esto incluye datos de reactogenicidad obtenidos de 3 042 niños (1 865 de 4 a 11 años y 1 177 de 12 a 17 años).

 

La frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas en los niños coincidieron en gran medida con las de los adultos. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los niños que en los adultos fueron fiebre (11 % frente a 3 %), infección del tracto respiratorio superior (11 % frente a 3 %), nasofaringitis (6 % frente a 0,6 %), faringoamigdalitis (2 % frente a 0,3 %) y enfermedad de tipo gripal (1 % frente a 0,1 %). Las reacciones adversas notificadas con menos frecuencia en los niños que en los adultos fueron eritema en el lugar de inyección (2 % frente a 27 %), náuseas (0,03 % frente a 0,8 %) y artralgia (0,03 % frente a 1 %).

 

Se recogieron las reacciones siguientes en 357 niños menores de 6 años de edad vacunados con Qdenga: disminución del apetito (17 %), somnolencia (13 %) e irritabilidad (12 %).

 

Datos pediátricos en sujetos menores de 4 años de edad, es decir, fuera de la indicación de edad

 

Se evaluó la reactogenicidad en 78 sujetos menores de 4 años que recibieron al menos una dosis de Qdenga, de los cuales 13 sujetos recibieron la pauta posológica de 2 dosis indicada. Las reacciones notificadas como muy frecuentes fueron irritabilidad (25 %), fiebre (17 %), dolor en el lugar de inyección (17 %) y disminución del apetito (15 %). La somnolencia (8 %) y el eritema en el lugar de inyección (3 %) se notificaron como frecuentes. No se observó inflamación del lugar de inyección en  los sujetos menores de 4 años.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se han notificado casos de sobredosis.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Vacunas, vacunas víricas, código ATC: J07BX04

 

Mecanismo de acción

 

Qdenga contiene virus vivos atenuados del dengue. El principal mecanismo de acción de Qdenga consiste en replicar de forma local y provocar respuestas inmunitarias humorales y celulares contra los cuatro serotipos del virus del dengue.

 

Eficacia clínica

 

La eficacia clínica de Qdenga se evaluó en el estudio DEN-301, un estudio pivotal de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 5 países de América Latina (Brasil, Colombia, República Dominicana, Nicaragua y Panamá) y en 3 países de Asia (Sri Lanka, Tailandia y Filipinas). Un total de 20 099 niños de entre 4 y 16 años fueron aleatorizados (en una proporción de 2:1) para recibir Qdenga o placebo, indistintamente de la infección previa por dengue.

 

La eficacia se evaluó mediante vigilancia activa durante toda la duración del estudio. Todo sujeto con enfermedad febril (definida como fiebre ≥38 °C en cualquiera de 2 de 3 días consecutivos) debía acudir al centro del estudio para que el investigador evaluara el dengue. A los sujetos/tutores se les recordó este requisito al menos semanalmente para optimizar la detección de todos los casos sintomáticos de dengue confirmados virológicamente (VCD). Los episodios febriles se confirmaron mediante una RT-PCR cuantitativa del dengue validada para detectar serotipos específicos del dengue.

 

Datos de eficacia clínica para sujetos de 4 a 16 años de edad

 

Los resultados de la eficacia de la vacuna (EV), según la variable primaria (fiebre por VCD que aparece entre 30 días y 12 meses después de la segunda dosis) se muestran en la Tabla 2. La media de edad de la población por protocolo del ensayo fue de 9,6 años (desviación estándar de 3,5 años) con un  12,7 % de los sujetos en la franja de edad de 4-5 años, un 55,2 % en la de 6-11 años y un 32,1 % en la de 12-16 años. De estos, el 46,5 % se hallaban en Asia y el 53,5 % en América Latina, el 49,5 % eran de sexo femenino y el 50,5 % eran varones. El estado serológico respecto al dengue al inicio (antes de la primera inyección) se evaluó en todos los sujetos mediante la prueba de microneutralización (MNT50) para permitir la evaluación de la eficacia de la vacuna (EV) según el estado serológico inicial. La tasa de seronegatividad al dengue inicial en la población general por protocolo fue del 27,7 %.

 

Tabla 2: Eficacia de la vacuna en la prevención de la fiebre VCD causada por cualquier serotipo de

30 días a 12 meses después de la segunda dosis en el estudio DEN-301 (conjunto por

protocolo)a

	Qdenga N = 12 700b	Placebo N = 6 316b
Fiebre VCD, n (%)	61 (0,5)	149 (2,4)
Eficacia de la vacuna (IC 95 %) (%)	80,2 (73,3; 85,3)
Valor de p	<0,001

IC: intervalo de confianza; n: número de sujetos con fiebre; VCD: dengue virológicamente confirmado.

a El análisis principal de los datos de la eficacia se basó en el conjunto por protocolo, que consistió en todos los sujetos aleatorizados que no tuvieron ningún incumplimiento importante del protocolo, lo que incluía no haber recibido ambas dosis de la asignación correcta de Qdenga o de placebo.

b Número de sujetos evaluados.

 

Los resultados de la EV según las variables secundarias, la prevención de la hospitalización debida a la fiebre VCD, la prevención de la fiebre VCD según el estado serológico, por serotipo y la prevención de la fiebre VCD grave se muestran en la Tabla 3. Para la fiebre VCD grave, se consideraron dos tipos de criterios de valoración: los casos de VCD clínicamente graves y los casos de VCD que cumplían los criterios de la OMS de 1997 para la fiebre hemorrágica del dengue (DHF). Los criterios que utilizó un “Comité de validación de la gravedad de los casos de dengue” (DCAC) independiente en el ensayo DEN-301 para evaluar la gravedad del VCD se basaron en las directrices de la OMS de 2009. El DCAC evaluó todos los casos de hospitalización por VCD utilizando los criterios predefinidos, que incluyeron una evaluación de las anomalías hemorrágicas, las extravasaciones de plasma, la función hepática, la función renal, la función cardiaca, el sistema nervioso central y el shock. En el ensayo DEN-301, los casos de VCD que cumplieron los criterios de la OMS de 1997 para la DHF se detectaron mediante un algoritmo programado, es decir, sin aplicar criterios médicos. En términos generales, los criterios incluyeron la presencia de fiebre con una duración de 2 a 7 días, tendencias hemorrágicas, trombocitopenia y evidencias de extravasación de plasma.

 

Tabla 3: Eficacia de la vacuna en la prevención de la hospitalización debida a la fiebre por VCD,

en la prevención de la fiebre por VCD según el serotipo del dengue, en la prevención de la fiebre

por VCD según el estado serológico inicial del dengue y en la prevención de las formas graves del

dengue desde los 30 días hasta los 18 meses después de la segunda dosis en el estudio DEN- 301

(conjunto por protocolo)

	Qdenga N = 12 700a	Placebo N = 6 316a	EV (IC del 95 %)
EV en la prevención de hospitalizaciones debido a fiebre por VCDb, n ( %)
Hospitalizaciones debidas a fiebre por VCDc	13 (0,1)	66 (1,0)	90,4 (82,6; 94,7)d
EV en la prevención de la fiebre por VCD por serotipo de dengue, n (%)
Fiebre por VCD causada por DENV-1	38 (0,3)	62 (1,0)	69,8 (54,8; 79,9)
Fiebre por VCD causada por DENV-2	8 (<0,1)	80 (1,3)	95,1 (89,9; 97,6)
Fiebre por VCD causada por DENV-3	63 (0,5)	60 (0,9)	48,9 (27,2; 64,1)
Fiebre por VCD causada por DENV-4	5 (<0,1)	5 (<0,1)	51,0 (-69,4; 85,8)
EV en la prevención de la fiebre por VCD por estado serológico de dengue inicial, n (%)
Fiebre por VCD en todos los sujetos	114 (0,9)	206 (3,3)	73,3 (66,5; 78,8)
Fiebre por VCD en los sujetos seropositivos al inicio	75 (0,8)	150 (3,3)	76,1 (68,5; 81,9)
Fiebre por VCD en los sujetos seronegativos al inicio	39 (1,1)	56 (3,2)	66,2 (49,1; 77,5)
EV en la prevención de la DHF inducida por cualquier serotipo de dengue, n ( %)
Total	2 (<0,1)	7 (0,1)	85,9 (31,9; 97,1)
EV en la prevención del dengue grave inducido por cualquier serotipo de dengue, n (%)
Total	2 (<0,1)	1 (<0,1)	2,3 (-977,5; 91,1)

EV: eficacia de la vacuna; IC: intervalo de confianza; n: número de sujetos; VCD: dengue virológicamente confirmado;

DENV: serotipo del virus del dengue

a Número de sujetos evaluados

b Variable secundaria clave

c La mayoría de los casos observados se debieron a DENV-2 (0 casos en el grupo de Qdenga y 46 casos en el grupo de

placebo)

d Valor de p <0,001

 

Se observó un inicio temprano de la protección con una EV exploratoria del 81,1 % (IC del 95 %: 64,1 %, 90,0 %) contra la fiebre por VCD causada por todos los serotipos combinados desde la primera dosis hasta la segunda.

 

Protección a largo plazo

 

En el estudio DEN-301 se realizaron varios análisis exploratorios para calcular la protección a largo  plazo desde la primera dosis hasta 4,5 años después de la segunda dosis (Tabla 4).

 

Tabla 4: Eficacia de la vacuna en la prevención de la fiebre por VCD y la hospitalización en

general, según el estado serológico inicial del dengue y contra serotipos individuales según el estado

serólogico inicial desde la primera dosis hasta 54 meses después de la segunda dosis en el estudio

DEN-301 (conjunto de seguridad)

	Qdenga n/N	Placebo n/N	EV (IC del 95%) en la prevención de la fiebre por VCDa	Qdenga n/N	Placebo n/N	EV (IC del 95%) en la prevención de hospitalizaciones debidas a fiebre por VCDa
Total	442/13 380	547/6 687	61,2 (56,0, 65,8)	46/13 380	142/6 687	84,1 (77,8, 88,6)
Seronegativos al inicio N=5.546
Cualquier serotipo	147/3 714	153/1 832	53,5 (41,6, 62,9)	17/3 714	41/1 832	79,3 (63,5, 88,2)
DENV-1	89/3 714	79/1 832	45,4 (26,1, 59,7)	6/3 714	14/1 832	78,4 (43,9, 91,7)
DENV-2	14/3 714	58/1 832	88,1 (78,6, 93,3)	0/3 714	23/1 832	100 (88,5, 100)b
DENV-3	36/3 714	16/1 832	-15,5 (-108,2, 35,9)	11/3 714	3/1 832	-87,9 (-573,4, 47,6)
DENV-4	12/3 714	3/1 832	-105,6 (-628,7, 42,0)	0/3 714	1/1 832	NPc
Seropositivos al inicio N=14.517
Cualquier serotipo	295/9 663	394/4 854	64,2 (58,4,69,2)	29/9 663	101/4 854	85,9 (78,7, 90,7)
DENV-1	133/9 663	151/4 854	56,1 (44,6, 65,2)	16/9 663	24/4 854	66,8 (37,4, 82,3)
DENV-2	54/9 663	135/4 854	80,4 (73,1, 85,7)	5/9 663	59/4 854	95,8 (89,6, 98,3)
DENV-3	96/9 663	97/4 854	52,3 (36,7, 64,0)	8/9 663	15/4 854	74,0 (38,6, 89,0)
DENV-4	12/9 663	20/4 854	70,6 (39,9, 85,6)	0/9 663	3/4 854	NPc

EV: eficacia de vacuna, IC: intervalo de confianza, VCD: dengue virológicamente confirmado, n: número de sujetos, N:

número de sujetos evaluado, NP: no proporcionado

a Análisis exploratorios; el estudio no fue potenciado ni diseñado para demostrar una diferencia entre la vacuna y el grupo

placebo

b Aproximado usando un IC del 95% unilateral

c No se proporcionó la estimación de VE ya que se observaron menos de 6 casos, tanto para TDV como para placebo

 

Además, la EV en la prevención de la DHF causada por cualquier serotipo fue del 70,0 % (IC del 95 %: 31,5 %, 86,9 %), y en la prevención de los casos de VCD clínicamente graves causados por  cualquier serotipo fue del 70,2 % (IC del 95 %: -24,7 %, 92,9 %).

 

En un análisis por años hasta cuatro años y medio después de la segunda dosis, se demostró la EV en la prevención de la VCD para los cuatro serotipos en los sujetos seropositivos al dengue al inicio. En los sujetos seronegativos en el inicio se mostró la EV para el DENV-1 y el DENV-2, pero no se propuso para el DENV-3 y no se pudo mostrar para el DENV-4 debido a la menor incidencia de casos (Tabla 5).

 

Tabla 5: Eficacia de la vacuna en la prevención de la fiebre por VCD y la hospitalización en

general y según el estado serológico inicial del dengue a intervalos anuales 30 días después de la

segunda dosis en el estudio DEN-301 (conjunto por protocolo)

		EV (IC del 95 %) en la prevención de la fiebre por VCD Na = 19 021	EV (IC del 95 %) en la prevención de hospitalizaciones debidas a fiebre por VCD Na = 19 021
Año 1b	Total	80,2 (73,3; 85,3)	95,4 (88,4, 98,2)
	Por el estado serológico inicial del dengue Seropositivo Seronegativo	82,2 (74,5, 87,6) 74,9 (57,0, 85,4)	94,4 (84,4, 98,0) 97,2 (79,1, 99,6)
Año 2c	Total	56,2 (42,3, 66,8)	76,2 (50,8, 88,4)
	Por el estado serológico inicial del dengue Seropositivo Seronegativo	60,3 (44,7, 71,5) 45,3 (9,9, 66,8)	85,2 (59,6, 94,6) 51,4 (-50,7, 84,3)
Año 3d	Total	45,0 (32,9, 55,0)	70,8 (49,6, 83,0)
	Por el estado serológico inicial del dengue Seropositivo Seronegativo	48,7 (34,8, 59,6) 35,5 (7,4, 55,1)	78,4 (57,1, 89,1) 45,0 (-42,6, 78,8)
Año 4 e	Total	62,8 (41,4, 76,4)	96,4 (72,2, 99,5)
	Por el estado serológico inicial del dengue Seropositivo Seronegativo	64,1 (37,4, 79,4) 60,2 (11,1, 82,1)	94,0 (52,2, 99,3) NPf

EV: eficacia de la vacuna; IC: intervalo de confianza; VCD: dengue virológicamente confirmado; NP: no proporcionado; N: número total de sujetos en el conjunto de análisis; a El número de sujetos evaluados en cada año es diferente.

b El año 1 se refiere a 11 meses contados a partir de los 30 días siguientes a la segunda dosis.

c El año 2 se refiere a los meses del 13 al 24 después de la segunda dosis.

d El año 3 se refiere a los meses del 25 al 36 después de la segunda dosis.

e El año 4 se refiere a los meses del 37 al 48 después de la segunda dosis.

f No se proporcionó la estimación de VE ya que se observaron menos de 6 casos, tanto para TDV como para placebo

 

 

Eficacia clínica en sujetos a partir de los 17 años de edad

 

No se ha realizado ningún estudio de eficacia clínica en sujetos a partir de los 17 años de edad. La eficacia de Qdenga en los sujetos a partir de los 17 años de edad se ha inferido de la eficacia clínica obtenida entre los 4 y los 16 años de edad extrapolando los datos de inmunogenicidad (ver detalles a continuación).

 

 

Inmunogenicidad

 

En ausencia de parámetros subrogados de protección contra el dengue, aún no se conoce del todo la relevancia clínica de los datos de inmunogenicidad.

 

Datos de inmunogenicidad en sujetos de 4 a 16 años de edad en zonas endémicas

 

Las GMT según el estado serológico inicial del dengue en los sujetos de 4 a 16 años de edad del estudio DEN-301 se muestran en la Tabla 6.

 

Tabla 6: Inmunogenicidad según el estado serológico inicial del dengue en el estudio DEN-301

(conjunto por protocolo para la inmunogenicidad)a

 

	Seropositivo inicial		Seronegativo inicial
	Antes de la vacunación N = 1 816*	1 mes Después de la dosis 2 N = 1 621	Antes de la vacunación N = 702	1 mes Después de la dosis 2 N = 641
DENV-1 GMT IC del 95 %	411,3 (366,0; 462,2)	2 115,2 (1 957,0; 2 286,3)	5,0 NC**	184,2 (168,6; 201,3)
DENV-2 GMT IC del 95 %	753,1 (681,0; 832,8)	4 897,4 (4 645,8; 5 162,5)	5,0 NC**	1 729,9 (1 613,7; 1 854,6)
DENV-3 GMT IC del 95 %	357,7 (321,3; 398,3)	1 761,0 (1 645,9; 1 884,1)	5,0 NC**	228,0 (211,6; 245,7)
DENV-4 GMT IC del 95 %	218,4 (198,1; 240,8)	1 129,4 (1 066,3; 1 196,2)	5,0 NC**	143,9 (133,6; 155,1)

N: número de sujetos evaluados; DENV: Virus del dengue; GMT: Media Geométrica de los Títulos; IC: intervalo de

confianza; NC: no calculado

a El subconjunto de inmunogenicidad fue un subconjunto de sujetos seleccionados al azar, y el conjunto por protocolo para la

inmunogenicidad incluyó a los sujetos de ese subconjunto que también pertenecen al conjunto por protocolo

* Para DENV-2 y DENV-3: N = 1815

** Todos los sujetos tenían valores de GMT por debajo de LID (10), por lo que fueron notificados como 5 sin valores de IC

 

Datos de inmunogenicidad en sujetos de 18 a 60 años de edad en zonas no endémicas

 

La inmunogenicidad de Qdenga en adultos de 18 a 60 años se evaluó en el DEN-304, un estudio de fase III doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en un país no endémico (EE. UU.). Las GMT posteriores a la dosis 2 se muestran en la Tabla 7.

 

 

Tabla 7: GMT de anticuerpos neutralizantes del dengue en el estudio DEN-304 (conjunto por

protocolo)

	Seropositivo inicial*		Seronegativo inicial*
	Antes de la vacunación N = 68	1 mes Después de la dosis 2 N = 67	Antes de la vacunación N = 379	1 mes Después de la dosis 2 N = 367
DENV-1 GMT IC del 95 %	13,9 (9,5; 20,4)	365 (233,0; 572,1)	5,0 NC**	268,1 (226,3; 317,8))
DENV-2 GMT IC del 95 %	31,8 (22,5;44,8)	3098,0 (2233,4; 4 297,2)	5,0 NC**	2 956,99 (2635,9;3 316,9)
DENV-3 GMT IC del 95 %	7,4 (5,7; 9,6)	185,7 (129,0; 267,1)	5,0 NC**	128,9 (112,4; 147,8)
DENV-4 GMT IC del 95 %	7,4 (5,5; 9,9)	229,6 (150,0;351,3)	5,0 NC**	137,4 (121,9; 155,0)

N: número de sujetos evaluados; DENV: Virus del dengue; GMT: Media Geométrica de los Títulos; IC: intervalo de

confianza; NC: no calculado

* Datos agrupados de los lotes 1, 2 y 3 de la vacuna tetravalente contra el dengue

** Todos los sujetos tenían valores de GMT por debajo de LID (10), por lo que fueron notificados como 5 sin valores de IC

 

La extrapolación de la eficacia se basa en los datos de inmunogenicidad y en los resultados de un análisis de no inferioridad, donde se compararon las GMT posteriores a la vacunación en las poblaciones seronegativas para el dengue al inicio de DEN-301 y DEN-304 (Tabla 8). Se espera protección contra la enfermedad del dengue en los adultos, aunque se desconoce la magnitud real de la eficacia con respecto a la observada en niños y adolescentes.

 

Tabla 8: Cocientes de GMT entre los sujetos seronegativos al inicio para el dengue en DEN-301

(de 4 a 16 años) y en DEN-304 (de 18 a 60 años) (conjunto por protocolo para la

inmunogenicidad)

Índice de GMT* (IC del 95 %)	DENV-1	DENV-2	DENV-3	DENV-4
1 m después de la 2a dosis	0,69 (0,58; 0,82)	0,59 (0,52; 0,66)	1,77 (1,53; 2,04)	1,05 (0,92; 1,20)
6 m después de la 2a dosis	0,62 (0,51; 0,76)	0,66 (0,57; 0,76)	0,98 (0,84; 1,14)	1,01 (0,86; 1,18)

DENV: Virus del dengue; GMT: Media Geométrica de los Títulos; IC: intervalo de confianza; m: mes(es)

* No inferioridad: límite superior del IC del 95 % menos de 2,0.

 

Persistencia a largo plazo de los anticuerpos

 

La persistencia a largo plazo de los anticuerpos neutralizantes se demostró en el estudio DEN-301, con títulos que permanecían muy por encima de los niveles previos a la vacunación para los cuatro serotipos, hasta 51 meses después de la primera dosis.

 

 

No se han realizado estudios farmacocinéticos con Qdenga.

 

 

Los datos de seguridad preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de dosis única, tolerancia local, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En un estudio de distribución y excreción, no hubo excreción de ARN de Qdenga en heces y orina, lo que confirma un bajo riesgo de excreción de la vacuna al medio ambiente o de transmisión por parte de los vacunados. En un estudio de neurovirulencia se demuestra que Qdenga no es neurotóxico.

Aunque no se ha identificado ningún peligro importante, la relevancia de los estudios de toxicidad para la reproducción es limitada, dado que los conejos no son propicios para la infección por el virus del dengue.

 

 

Polvo:

α,α-Trehalosa dihidrato

Poloxámero 407

Albúmina de suero humano

Dihidrógenofosfato de potasio

Hidrogenofosfato de disodio

Cloruro potásico

Cloruro de sodio

 

Disolvente:

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otras vacunas o medicamentos, salvo con el disolvente previsto.

 

 

18 meses.

 

Después de la reconstitución con el disolvente suministrado, Qdenga debe utilizarse inmediatamente.

 

Si no se utiliza inmediatamente, Qdenga se debe utilizar en un plazo de 2 horas.

 

Se ha demostrado su estabilidad fisicoquímica durante el uso por un periodo de 2 horas a temperatura ambiente (hasta 32,5 ºC) desde el momento de la reconstitución del vial de la vacuna. Una vez transcurrido este período, la vacuna debe desecharse. No vuelva a introducirla en la nevera.

 

Desde el punto de vista microbiológico, Qdenga debe utilizarse de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación serán responsabilidad del usuario.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar. 

Conservar en el embalaje original.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución de Qdenga, ver sección 6.3.

 

 

Qdenga polvo y disolvente para solución inyectable:

 

• Polvo (1 dosis) en vial de vidrio (vidrio tipo I), con tapón (goma butílica) y precinto de

aluminio con tapón de plástico extraíble verde + 0,5 ml de disolvente (1 dosis) en vial de

vidrio (vidrio tipo I), con tapón (goma bromobutílica) y precinto de aluminio con tapón de

plástico extraíble púrpura

 

Tamaño del envase 1 o 10.

 

Qdenga polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada:

 

• Polvo (1 dosis) en vial (vidrio tipo I), con tapón (caucho butílico) y precinto de aluminio con

tapón de plástico verde extraíble + 0,5 ml de disolvente (1 dosis) en jeringa precargada (vidrio

tipo I), con tapón de émbolo (bromobutilo) y tapón de punta (polipropileno), con 2 agujas

separadas

 

Tamaño del envase de 1 o 5.

 

• Polvo (1 dosis) en vial (vidrio tipo I), con tapón (caucho butílico) y precinto de aluminio con

tapón de plástico verde extraíble + 0,5 ml de disolvente (1 dosis) en jeringa precargada (vidrio

tipo I), con tapón de émbolo (bromobutilo) y tapón de punta (polipropileno), sin agujas

 

Tamaño del envase de 1 o 5.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

Instrucciones para la reconstitución de la vacuna con el disolvente presentado en el vial

 

Qdenga es una vacuna de 2 componentes que consiste en un vial que contiene la vacuna liofilizada y un vial que contiene el disolvente. La vacuna liofilizada debe reconstituirse con el disolvente antes de  la administración.

 

Utilice solo jeringas estériles para la reconstitución e inyección de Qdenga. Qdenga no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa.

 

Para reconstituir Qdenga, utilice solo el disolvente (solución de cloruro de sodio al 0,22 %) suministrado con la vacuna, ya que no contiene conservantes ni otras sustancias antivíricas. Se debe  evitar el contacto con conservantes, antisépticos, detergentes y otras sustancias antivíricas, ya que pueden inactivar la vacuna.

 

Retire los viales de la vacuna y del disolvente de la nevera y colóquelos a temperatura ambiente  durante aproximadamente 15 minutos.

 

 

Vial del disolvente	•    Retire las cápsulas de cierre de ambos viales y limpie la superficie de los tapones de la parte superior de los viales con una toallita con alcohol. •    Acople una aguja estéril a una jeringa estéril de 1 ml e inserte la aguja en el vial del disolvente. La aguja recomendada es de 23G. •    Empuje lentamente el émbolo completamente hacia abajo. •    Gire el vial boca abajo, retire todo el contenido del vial y siga tirando del émbolo hacia fuera hasta 0,75 ml. Debe verse una burbuja dentro de la jeringa. •    Invierta la jeringa para que la burbuja vuelva al émbolo.
Vial de vacuna liofilizada	•    Inserte la aguja del conjunto de la jeringa en el vial de la vacuna liofilizada. •    Dirija el flujo del disolvente hacia el lado del vial mientras presiona lentamente el émbolo para reducir la posibilidad de que se formen burbujas.
Vacuna reconstituida	•    Retire el dedo del émbolo y, sosteniendo el ensamblaje sobre una superficie plana, agite suavemente el vial en ambas direcciones con el ensamblaje de la jeringa con la aguja conectada. •    NO AGITAR. Pueden formarse espuma y burbujas en el producto reconstituido. •    Deje reposar el vial y la jeringa ensamblados durante un tiempo hasta que la solución se aclare. Esto dura de unos 30 a 60 segundos.

 

Tras la reconstitución, la solución resultante debe ser transparente, entre incolora y amarilla pálida, y básicamente sin partículas extrañas. Deseche la vacuna si se aprecian en ella partículas o cambios de color.

 

Vacuna reconstituida

•    Retire todo el volumen de la solución reconstituida de Qdenga con la misma jeringa hasta que aparezca una burbuja de aire en la jeringa. •    Retire el ensamblaje de la jeringa con aguja del vial. •    Sostenga la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba, golpee con suavidad el lado de la jeringa para llevar la burbuja de aire a la parte superior, deseche la aguja conectada y reemplácela por una nueva estéril, y expulse la burbuja de aire hasta que se forme una pequeña gota de líquido en la parte superior de la aguja. La aguja recomendada es de 25G de 16 mm. •    Qdenga está preparada para ser administrada por inyección subcutánea.

 

Qdenga se debe administrar inmediatamente tras la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad fisicoquímica durante el uso por un periodo de 2 horas a temperatura ambiente (hasta 32,5 ºC) desde el momento de la reconstitución del vial de la vacuna. Una vez transcurrido este período, la vacuna debe desecharse. No la vuelva a introducir en la nevera. Desde el punto de vista microbiológico, Qdenga debe utilizarse de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación serán responsabilidad del usuario.

 

 

Instrucciones para la reconstitución de la vacuna con el disolvente presentado en la jeringa precargada

 

Qdenga es una vacuna de 2 componentes que consiste en un vial que contiene la vacuna liofilizada y disolvente suministrado en la jeringa precargada. La vacuna liofilizada debe reconstituirse con el disolvente antes de la administración.

 

Qdenga no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa.

 

Para reconstituir Qdenga, utilice solo el disolvente (solución de cloruro de sodio al 0,22 %) en la jeringa precargada suministrada con la vacuna, ya que no contiene conservantes ni otras sustancias antivíricas. Se debe evitar el contacto con conservantes, antisépticos, detergentes y otras sustancias antivíricas, ya que pueden inactivar la vacuna.

 

Retire el vial de la vacuna y el disolvente de la jeringa precargada de la nevera y colóquelos a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos.

 

Vial de vacuna liofilizada

•    Retire la cápsula de cierre del vial de la vacuna y limpie la superficie del tapón de la parte superior del vial con una toallita con alcohol. •    Acople una aguja estéril en la jeringa precargada e inserte la aguja en el vial de la vacuna. La aguja recomendada es de 23G. •    Dirija el flujo del disolvente hacia el lado del vial mientras presiona lentamente el émbolo para reducir la posibilidad de que se formen burbujas.

Vacuna reconstituida

•    Retire el dedo del émbolo y, sosteniendo el ensamblaje sobre una superficie plana, agite suavemente el vial en ambas direcciones con el ensamblaje de la jeringa con la aguja conectada. •    NO AGITAR. Pueden formarse espuma y burbujas en el producto reconstituido. •    Deje reposar el vial y la jeringa ensamblados durante un tiempo hasta que la solución se aclare. Esto dura de unos 30 a 60 segundos.

 

Tras la reconstitución, la solución resultante debe ser transparente, entre incolora y amarilla pálida, y básicamente sin partículas extrañas. Deseche la vacuna si se aprecian en ella partículas o cambios de

color.

 

Vacuna reconstituida

•    Retire todo el volumen de la solución reconstituida de Qdenga con la misma jeringa hasta que aparezca una burbuja de aire en la jeringa. •    Retire el ensamblaje de la jeringa con aguja del vial.      Sostenga la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba, golpee con suavidad el lado de la jeringa para llevar la burbuja de aire a la parte superior, deseche la aguja conectada y reemplácela por una nueva estéril, y expulse la burbuja de aire hasta que se forme una pequeña gota de líquido en la parte superior de la aguja. La aguja recomendada es de 25G de 16 mm •    Qdenga está preparada para ser administrada por inyección subcutánea.

 

Qdenga se debe administrar inmediatamente tras la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad fisicoquímica durante el uso por un periodo de 2 horas a temperatura ambiente (hasta 32,5 ºC) desde el momento de la reconstitución del vial de la vacuna. Una vez transcurrido este período, la vacuna debe desecharse. No la vuelva a introducir en la nevera. Desde el punto de vista microbiológico, Qdenga debe utilizarse de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación serán responsabilidad del usuario.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Str. 2

78467 Konstanz

Alemania

 

 

EU/1/22/1699/001

EU/1/22/1699/002

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EU/1/22/1699/004

EU/1/22/1699/005

EU/1/22/1699/006

 

 

Fecha de la primera autorización: {DD/mes/AAAA}

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu