Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Pombiliti 105 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

 

 

Un vial contiene 105 mg de cipaglucosidasa alfa.

Después de la reconstitución de cada vial (ver sección 6.6), la solución concentrada contiene 15 mg de cipaglucosidasa alfa* por mililitro.

 

*La α-glucosidasa ácida humana con N-glicanos bisfosforilados (bis-M6P) se produce en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante técnicas de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial contiene 10,5 mg de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado) 

 

Polvo liofilizado de blanco a ligeramente amarillento.

 

 

 

 

 

Pombiliti (cipaglucosidasa alfa) es una terapia de sustitución enzimática a largo plazo que se utiliza en combinación con el estabilizador enzimático miglustat para el tratamiento de adultos con enfermedad de Pompe (deficiencia de α-glucosidasa ácida [GAA]) de inicio tardío.

 

 

 

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe u otras enfermedades metabólicas o neuromusculares hereditarias.

 

Cipaglucosidasa alfa debe utilizarse en combinación con miglustat 65 mg cápsulas duras. Por consiguiente, antes de tomar cipaglucosidasa alfa se debe consultar la ficha técnica o resumen de las  características del producto (RCP) de miglustat 65 mg cápsulas duras en relación con el número de cápsulas (en función del peso corporal), la hora de la dosis y el ayuno.

 

Posología

 

La dosis recomendada de cipaglucosidasa alfa es de 20 mg/kg de peso corporal cada dos semanas. La perfusión de cipaglucosidasa alfa debe iniciarse 1 hora después de tomar las cápsulas de miglustat. En  caso de retraso en la perfusión, el inicio de esta no debe exceder las 3 horas desde la toma de miglustat.

 

Figura 1. Desarrollo cronológico de las dosis

 

 

* La perfusión de cipaglucosidasa alfa debe iniciarse 1 hora después de tomar las cápsulas de miglustat. En caso de retraso  en la perfusión, el inicio de esta no debe exceder las 3 horas desde la toma de miglustat.

 

La respuesta del paciente al tratamiento se debe valorar de forma periódica, en función de una evaluación exhaustiva de todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad. En caso de respuesta  insuficiente o de riesgos intolerables para la seguridad, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat (ver sección 4.4). Se debe continuar o interrumpir la administración de ambos medicamentos.

 

Cambio de los pacientes de otra terapia de sustitución enzimática (TSE)

Si el paciente pasa de otra TSE a recibir cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat, puede comenzar el tratamiento con cipaglucosidasa alfa-miglustat en el siguiente punto temporal previsto de administración de la dosis (p. ej., aproximadamente 2 semanas después de la última administración de la otra TSE).

 

Se debe recomendar a los pacientes que hayan cambiado desde otra TSE a cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat que continúen con toda la premedicación que estaban utilizando con la TSE anterior, a fin de minimizar las reacciones asociadas a la perfusión (RAP). En función de la tolerabilidad, se podrá modificar la premedicación, ver sección 4.4.

 

Dosis omitida

Si la perfusión de cipaglucosidasa alfa no puede iniciarse en un plazo de 3 horas tras la administración oral de miglustat, el tratamiento con cipaglucosidasa alfa y miglustat se debe reprogramar para que hayan transcurrido al menos 24 horas tras la toma de miglustat. Si se omite la administración tanto de cipaglucosidasa alfa como de miglustat, el tratamiento debe administrarse lo antes posible.

 

Poblaciones especiales

 

Población de edad avanzada

La experiencia con el uso de cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada. No es necesario ajustar la dosis a los pacientes de edad avanzada, ver sección 5.2.

 

Insuficiencia renal y hepática

La seguridad y la eficacia del tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Con la administración cada dos semanas, no está previsto que el aumento de la exposición plasmática a miglustat, a consecuencia de una insuficiencia renal o hepática moderada o grave, afecte de forma apreciable a la exposición a cipaglucosidasa alfa y tampoco está previsto que afecte a la eficacia y a la seguridad de cipaglucosidasa alfa de forma clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis en pacientes  con insuficiencia renal. No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de la cipaglucosidasa alfa en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se puede recomendar una pauta posológica específica para estos pacientes.

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Cipaglucosidasa alfa se debe administrar mediante perfusión intravenosa.

 

La perfusión de la dosis de 20 mg/kg se suele administrar a lo largo de 4 horas, si se tolera. La perfusión debe administrarse de forma gradual. Se recomienda una perfusión inicial de cipaglucosidasa alfa de 1 mg/kg/h. Esta velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en 2 mg/kg/h aproximadamente cada 30 minutos, si no aparecen signos de RAP, hasta que se alcance una velocidad de perfusión máxima de 7 mg/kg/h. La velocidad de perfusión deberá ajustarse a la experiencia anterior del paciente durante la perfusión. La perfusión se podrá ralentizar o interrumpir temporalmente, en caso de RAP de leves a moderadas. En caso de reacción alérgica grave, anafilaxia o RAP graves o intensas, se debe interrumpir de inmediato la administración e instaurar el tratamiento  farmacológico adecuado (ver secciones 4.3 y 4.4).

 

Perfusión domiciliaria

Se puede considerar la perfusión domiciliaria de cipaglucosidasa alfa en los pacientes que toleren bien  las perfusiones y no hayan tenido antecedentes de RAP moderadas ni graves durante varios meses. La  decisión de pasar al paciente a la perfusión domiciliaria deberá tomarse tras la evaluación y recomendación del médico responsable del tratamiento. Las enfermedades concomitantes subyacentes  del paciente y su capacidad para cumplir los requisitos de la perfusión domiciliaria se deben tener en cuenta a la hora de evaluar la idoneidad de dicho paciente para recibir perfusión domiciliaria. Se deben tener en cuenta los siguientes criterios:

• El paciente no debe padecer ninguna enfermedad concomitante en curso que, en opinión del  médico, pueda afectar a su capacidad para tolerar la perfusión.
• El paciente se considera médicamente estable. Se debe llevar a cabo una evaluación exhaustiva antes del inicio de la perfusión domiciliaria.
• El paciente debe haber recibido las perfusiones de cipaglucosidasa alfa bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe durante unos meses, por ejemplo en un hospital u otro entorno adecuado de atención ambulatoria. La documentación de un patrón de perfusiones bien toleradas es una condición previa para el inicio  de la perfusión domiciliaria.
• El paciente debe tener la voluntad y la capacidad de cumplir los procedimientos de la perfusión domiciliaria.
• Se deben establecer la infraestructura, los recursos y los procedimientos, incluida la formación, para la perfusión domiciliaria y deben estar a disposición del profesional sanitario. El profesional  sanitario siempre debe estar disponible durante la perfusión domiciliaria y, una vez finalizada, durante un periodo de tiempo determinado, que dependerá del grado de tolerancia del paciente antes del inicio de la perfusión domiciliaria.

 

Si el paciente experimenta reacciones adversas durante la perfusión domiciliaria, se debe interrumpir  este proceso de inmediato e iniciar el debido tratamiento farmacológico (ver sección 4.4). Es posible  que las perfusiones posteriores se tengan que administrar en un hospital o un entorno adecuado de atención ambulatoria hasta que no se presente tal reacción adversa. La dosis y la velocidad de perfusión no deben modificarse sin consultar al médico responsable.

 

El medicamento reconstituido antes de la dilución se presenta como una solución de incolora a opalescente y ligeramente amarilla. Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

 

Hipersensibilidad potencialmente mortal al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en  la sección 6.1, en caso de fracaso de la reexposición (ver secciones 4.4 y 4.8).

 

Contraindicación de miglustat.

 

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote  del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Anafilaxia y reacciones asociadas a la perfusión

Se han producido casos graves de anafilaxia y RAP en algunos pacientes durante y después de la perfusión de cipaglucosidasa alfa (ver sección 4.8). Se puede administrar premedicación consistente en antihistamínicos orales, antipiréticos y/o corticoesteroides, a modo de apoyo frente a los signos y síntomas relacionados con las RAP experimentadas con la TSE anterior. La reducción de la velocidad  de perfusión, la interrupción temporal de la perfusión, el tratamiento sintomático con antihistamínicos  orales o antipiréticos y las medidas de reanimación oportunas son aspectos que deben tenerse en cuenta para abordar las RAP graves. Las RAP de leves a moderadas y transitorias se pueden abordar bien con la ralentización o la interrupción temporal de la perfusión; puede que no sea necesario administrar tratamiento farmacológico ni interrumpir el tratamiento con cipaglucosidasa alfa.

 

En caso de producirse anafilaxia o reacciones alérgicas graves, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciar el tratamiento farmacológico adecuado. Se deben seguir los protocolos médicos vigentes para el tratamiento de urgencia de las reacciones anafilácticas y tener fácil acceso al equipo de reanimación cardiopulmonar. Los riesgos y beneficios de volver a administrar cipaglucosidasa alfa  tras una anafilaxia o una reacción alérgica grave se han de sopesar minuciosamente y, si se decide readministrar el medicamento, disponer de las medidas de reanimación adecuadas. Si un paciente presenta anafilaxia o reacciones alérgicas graves en el domicilio y continúa el tratamiento, deberán administrarse las siguientes perfusiones en un entorno clínico equipado para abordar este tipo de urgencias médicas.

 

Riesgo de insuficiencia cardiorrespiratoria aguda en pacientes predispuestos

 

Los pacientes con enfermedad respiratoria aguda subyacente o deterioro de la función respiratoria y/o cardíaca pueden estar en riesgo de exacerbación grave de sus afecciones cardíacas o respiratorias durante las perfusiones. Se debe disponer de asistencia médica inmediata y de medidas de  monitorización apropiadas durante la perfusión de cipaglucosidasa alfa.

 

Reacciones mediadas por inmunocomplejos

 

Se han notificado reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones cutáneas graves y síndrome nefrótico, con otras TSE en pacientes que tenían títulos altos de anticuerpos IgG. No puede descartarse un posible efecto de clase. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de reacciones sistémicas mediadas por inmunocomplejos durante el tratamiento con cipaglucosidasa alfa y miglustat. Si se producen reacciones mediadas por inmunocomplejos, se debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de cipaglucosidasa alfa y se debe iniciar el tratamiento farmacológico correspondiente. Se han de sopesar de nuevo los riesgos y beneficios de volver a administrar cipaglucosidasa alfa tras una reacción mediada por inmunocomplejos en cada paciente.

 

Sodio

 

Este medicamento contiene 10,5 mg de sodio por vial. Esto equivale al 0,52 % de la ingesta diaria  máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

 

 

No se han realizado estudios de interacciones con el uso de cipaglucosidasa alfa ni de cipaglucosidasa  alfa en combinación con miglustat. Dado que cipaglucosidasa alfa es una proteína humana recombinante, es poco probable que se produzcan interacciones con otros medicamentos mediadas por  el citocromo P450 o la gp-P.

 

 

 

Anticoncepción en mujeres

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat y hasta 4 semanas tras finalizar el tratamiento (ver sección 5.3). El medicamento no está recomendado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables.

 

Embarazo

 

No hay datos clínicos relativos al uso de cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat en mujeres embarazadas. Cipaglucosidasa alfa en monoterapia no ha mostrado toxicidad para la reproducción. Los estudios realizados en animales con miglustat en monoterapia y en combinación  con cipaglucosidasa alfa han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si cipaglucosidasa alfa y miglustat se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que cipaglucosidasa alfa se excreta  en la leche (para mayor información ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No hay datos clínicos relativos a los efectos de cipaglucosidasa alfa sobre la fertilidad.

 

En los datos preclínicos no se observaron resultados adversos significativos con cipaglucosidasa alfa, ver sección 5.3.

 

 

 

La influencia de cipaglucosidasa alfa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, se han notificado mareos, hipotensión y somnolencia como reacciones adversas. Se debe proceder con  cautela al conducir o utilizar herramientas o máquinas después de haber recibido cipaglucosidasa alfa.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia únicamente atribuibles a cipaglucosidasa alfa fueron escalofríos (4,0 %), mareos (2,6 %), rubefacción (2,0 %), somnolencia (2,0 %), molestias torácicas (1,3 %), tos (1,3 %), inflamación en el lugar de la perfusión (1,3 %) y dolor (1,3 %).

 

Las reacciones adversas graves notificadas únicamente atribuibles a cipaglucosidasa alfa fueron urticaria (2,0 %), anafilaxia (1,3 %), fiebre (0,7 %), presíncope (0,7 %), disnea (0,7 %), edema faríngeo (0,7 %), sibilancias (0,7 %) e hipotensión (0,7 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La evaluación de las reacciones adversas se fundamentó en los participantes tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat a partir del análisis de seguridad conjunto de los 3 ensayos clínicos. La duración media total de la exposición fue de 17,2 meses.

 

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA en la Tabla 1. Las categorías de frecuencia correspondientes se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes  (≥1/1 000 a < 1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas en participantes de ensayos clínicos tratados con cipaglucosidasa alfa

 

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)	Frecuencia	Reacción adversa (término preferente)
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Reacción anafiláctica‡1
	Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
	Frecuentes	Mareos*, temblores, somnolencia,* disgeusia
	Poco frecuentes	Trastornos del equilibrio, sensación de quemazón*, migraña4, parestesia*, presíncope*
Trastornos cardiacos	Frecuentes	Taquicardia6
Trastornos vasculares	Frecuentes	Rubefacción*
	Poco frecuentes	Hipotensión, palidez
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea, tos*
	Poco frecuentes	Asma, molestias orofaríngeas*, edema faríngeo*, sibilancias*
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea, náuseas, dolor abdominal7, flatulencia, distensión abdominal, vómitos
	Poco frecuentes	Dispepsia,* dolor esofágico,* espasmo esofágico, molestias bucales*, dolor oral, glositis*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Urticaria3, exantema2, prurito, hiperhidrosis
	Poco frecuentes	Discromía cutánea, edema cutáneo*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular
	Poco frecuentes	Artralgia, dolor en fosa renal, fatiga muscular, rigidez musculoesquelética
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Fatiga, fiebre, escalofríos, molestias torácicas*, inflamación en el lugar de la perfusión*, dolor*
	Poco frecuentes	Astenia, dolor facial, dolor en el lugar de la perfusión*, malestar general*, dolor torácico extracardíaco, edema periférico
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de la presión arterial5
	Poco frecuentes	Fluctuaciones de la temperatura corporal*, disminución de la cifra de linfocitos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Poco frecuentes	Abrasión cutánea*

* Notificados con cipaglucosidasa alfa en monoterapia.

‡ Ver a continuación “reacciones asociadas a la perfusión”.

1 Anafilaxia, reacción anafiláctica y reacción anafilactoide se agrupan bajo el término anafilaxia.

2 Exantema, exantema eritematoso y exantema maculoso se agrupan bajo el término exantema.

3 Urticaria, exantema urticarial y urticaria mecánica se agrupan bajo el término urticaria.

4Migraña y migraña con aura se agrupan bajo el término migraña.

5Hipertensión y aumento de la presión arterial se agrupan bajo el término aumento de la presión arterial.

6Taquicardia y taquicardia sinusal se agrupan bajo el término taquicardia.

7Dolor abdominal, dolor en la parte alta del abdomen y dolor en la parte baja del abdomen se agrupan bajo el término dolor abdominal.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones asociadas a la perfusión (RAP)

En el estudio en fase III, se notificaron las siguientes RAP durante la perfusión de cipaglucosidasa alfa o en las 2 horas posteriores a su finalización: distensión abdominal, escalofríos, fiebre, mareos, disgeusia, disnea, prurito, exantema y rubefacción.

 

Durante el ensayo en fase III, el 0,7 % de los pacientes experimentaron una reacción adversa grave de anafilaxia (caracterizada por prurito generalizado, disnea e hipotensión) con el tratamiento con cipaglucosidasa alfa y miglustat. El 1,3 % de los pacientes tratados con cipaglucosidasa alfa y miglustat interrumpieron el tratamiento debido a RAP (anafilaxia y escalofríos). La mayoría de las RAP fueron de intensidad leve o moderada y de carácter transitorio.

 

Inmunogenicidad

En el ensayo en fase III, el porcentaje participantes sin TSE previa tratados con cipaglucosidasa alfa  que presentaron anticuerpos anti-rhGAA específicos y títulos detectables aumentó del 0 % al inicio del estudio al 87,5 % en la última visita del estudio; el porcentaje de participantes con TSE previa tratados con cipaglucosidasa alfa que presentaron anticuerpos anti-rhGAA específicos y títulos detectables se mantuvo estable (del 83,1 % al inicio del estudio al 74,1 % en la última visita del estudio).

 

La mayoría de los participantes con y sin TSE previa tratados con cipaglucosidasa alfa presentaron anticuerpos neutralizantes (AcN) postratamiento. La incidencia de AcN de inhibición de la actividad enzimática fue similar entre los participantes tratados con cipaglucosidasa alfa o con alglucosidasa alfa.

 

A los pacientes que presentaron una RAP postratamiento se les hicieron análisis de detección de IgE (inmunoglobulina E) anti-rhGAA después de la aparición de la RAP; no hubo una tendencia de aparición de RAP con la incidencia de IgE anti-rhGAA ni de anticuerpos totales anti-rhGAA.

 

En general, no hubo una asociación aparente de la inmunogenicidad con la seguridad, la farmacocinética ni los efectos farmacodinámicos. No obstante, se debe hacer un seguimiento de los  pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones sistémicas mediadas por inmunocomplejos (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

No se han evaluado dosis de cipaglucosidasa alfa superiores a 20 mg/kg de peso corporal y no se ha observado ninguna experiencia de sobredosis accidental que sirva de referencia para el tratamiento de  la sobredosis. Para abordar las reacciones adversas, ver secciones 4.4 y 4.8.

 

 

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tubo digestivo y del metabolismo, enzimas. Código  ATC: A16AB23

 

Mecanismo de acción

 

La enfermedad de Pompe está causada por una deficiencia de alfaglucosidasa ácida (GAA), que descompone el glucógeno lisosomal en glucosa. Cipaglucosidasa alfa está indicada para suplir la  enzima endógena afectada o ausente.

 

Cipaglucosidasa alfa es estabilizada por miglustat, lo cual minimiza la pérdida de actividad enzimática en la sangre durante la perfusión de esta enzima hidrolítica específica del glucógeno, enriquecida con N-glicanos bis-M6P que confieren una unión de alta afinidad al receptor de manosa- 6-fosfato independiente de cationes (CI-MPR). Después de la unión, es internalizada en el lisosoma, donde es objeto de rotura proteolítica y escisión del N-glicano, ambas necesarias para producir la forma activa y más madura de la enzima GAA. A continuación, cipaglucosidasa alfa ejerce su actividad enzimática hidrolizando el glucógeno y reduciendo la concentración intramuscular de este, y de este modo atenúa el daño tisular.

 

Eficacia clínica y seguridad

Se realizó un ensayo clínico en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con principio activo, internacional y multicéntrico de 52 semanas de duración, en adultos (edad ≥ 18 años) con diagnóstico de enfermedad de Pompe. Los pacientes fueron aleatorizados en una relación de 2:1 para recibir 20 mg/kg de cipaglucosidasa alfa en combinación con 195 mg o 260 mg de miglustat, según el peso del paciente, o 20 mg/kg de alglucosidasa alfa en combinación con placebo, cada dos semanas durante  52 semanas. La población de eficacia estuvo constituida por un total de 122 pacientes, de los cuales 95 habían recibido antes TSE con alglucosidasa alfa (con TSE previa) y 27 nunca habían recibido TSE (sin TSE previa).

 

Los datos demográficos, la distancia caminada en 6 minutos (6MWD) al inicio y la capacidad vital forzada (CVF) prevista expresada como porcentaje y medida en sedestación fueron, por lo general, similares en los 2 grupos de tratamiento (ver tabla 2). Más de dos tercios (67 %) de los pacientes con TSE previa lo habían estado recibiendo durante más de 5 años antes de incorporarse al ensayo clínico en fase III (media de 7,4 años).

 

Tabla 2: Datos demográficos y características iniciales de los pacientes

 

Características iniciales	Cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat n = 85	Alglucosidasa alfa en combinación con placebo n = 37
Edad en el momento del consentimiento informado (años), media (DT)	47,6 (13,3)	45,4 (13,4)
Sexo masculino, n %	36 (42,4)	19 (51,4)
Peso (kg), media (DT)	72,8 (14,7)	79,4 (25,0)
Con TSE previa, n (%)	65 (76,5)	30 (81,1)
Edad en el momento de la primera dosis del TSE (años), media (DT)	40,8 (12,7)	38,7 (15,1)
6MWD (m), media (DT)	357,9 (111,8)	351,0 (121,3)
CVF en sedestación (%), media (DT)	70,7 (19,6)	69,7 (21,5)

 

6MWD: distancia caminada en 6 minutos; CVF: capacidad vital forzada (prevista); DT: desviación típica; TSE: terapia de sustitución enzimática.

 

Las variables de eficacia principales fueron la 6MWD (variable primaria) y la CVF prevista expresada en porcentaje y medida en sedestación. Las variables de eficacia farmacodinámica fueron la concentración sérica de creatina cinasa (CK) y la concentración urinaria de tetrasacárido de glucosa (Hex-4).

 

Función motora

 

Distancia caminada en 6 minutos (6MWD) a las 52 semanas

 

Todos los pacientes (con y sin TSE previa) tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat tuvieron una mejora media en la distancia caminada desde el inicio de 20,0 metros, en comparación con los tratados con alglucosidasa alfa en combinación con placebo con una media de 8,3 m, lo cual indica un efecto del tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat de 11,7 metros (IC del 95 % [-1,0; 24,4]; (p = 0,07) (Tabla 3).

 

Los pacientes con TSE previa tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat (n = 65) presentaron una mejora media en la distancia caminada con respecto al inicio de 15,9 metros, en comparación con una media de 1,0 metros en los tratados con alglucosidasa alfa en combinación con placebo (n = 30), lo cual indica un efecto del tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación  con miglustat de 14,9 metros (IC del 95 % [1,2; 28,6]).

 

Los pacientes sin TSE previa tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat (n = 20) presentaron una mejora media en la distancia caminada con respecto al inicio de 28,5 metros, en comparación con los 52,7 metros en los tratados con alglucosidasa alfa en combinación con placebo (n = 7), lo cual indica un efecto del tratamiento con con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat de -24,2 metros (IC del 95 % [-60,0; 11,7]).

 

Tabla 3: Resumen de la 6MWD en todos los pacientes a las 52 semanas

 

6MWD (metros)	Cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat	Alglucosidasa alfa en combinación con placebo
Inicio
n	n=85	n= 37
Media (DT)	357,9 (111,8)	351,0 (121,3)
Mediana	359,5	365,5
Cambio desde el inicio hasta la semana 52
n	n=85	n= 37
Media (DT)	20,0 (3,5)	8,3 (5,3)
(IC del 95%)	(13,1; 26,9)	(−2,2; 18,8)
Cambio en la semana 52
Dif. de media (EE)	11,7 (6,4) (−1,0; 24,4) p = 0,07*
(IC del 95%)
Valor de p bilateral

 

IC: intervalo de confianza; Dif.: diferencia; DT: desviación típica; EE: error estándar.

Datos basados en análisis mediante un modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) con el punto temporal real de las

evaluaciones (población ITT-OBS) sin incluir los valores atípicos en la población ITT.

*No se alcanzó la superioridad en variable primaria.

 

Función pulmonar

 

CVF prevista expresada en porcentaje en sedestación a las 52 semanas

Todos los pacientes (con y sin TSE previa) tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat presentaron un cambio medio en la CVF con respecto al inicio del −1,4 %, en comparación con el −3,7 % en los tratados con alglucosidasa alfa en combinación con placebo, lo cual indica un efecto del tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat del 2,3 % (IC del 95 % [0,2; 4,4]) (Tabla 4).

 

Los pacientes con TSE previa tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat (n = 65) presentaron un cambio medio en la CVF con respecto al inicio del −0,2 %, en comparación con el −3,8 % en los tratados con alglucosidasa alfa en combinación con placebo (n = 30), lo cual indica un efecto del tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat del 3,6 % (IC del 95 % [1,3; 5,9]).

 

Los pacientes sin TSE previa tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat (n = 20) presentaron un cambio medio en la CVF con respecto al inicio del −5,2 %, en comparación con el −2,4 % en los tratados con alglucosidasa alfa en combinación con placebo (n = 7), lo cual indica que las tasas de deterioro fueron similares con una diferencia del −2,8 % (IC del 95 % [-7,8; 2,3]).

 

Tabla 4: Resumen de la CVF prevista expresada en porcentaje en todos los pacientes a las  52 semanas

 

CVF prevista expresada en porcentaje en sedestación	Cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat	Alglucosidasa alfa en combinación con placebo
Inicio
n	n=85	n= 37
Media (DT)	70,7 (19,6)	69,7 (21;5)
Mediana	70,0	71,0
Cambio desde el inicio hasta la semana 52
n	n=85	n= 37
Media (DT)	−1,4 (0,6)	−3,7 (0,9)
(IC del 95%)	(−2,5; −0,3)	(−5,4; −2,0)
Cambio en la semana 52	2,3 (1,1) (0,2; 4,4)
Dif. de media (EE)
(IC del 95%)

 

IC: intervalo de confianza; Dif.: diferencia; DT: desviación típica; EE: error estándar.

Datos basados en análisis mediante un modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) con el punto temporal real de las

evaluaciones (población ITT-OBS) sin incluir los valores atípicos en la población ITT.

 

Variables secundarias

Los efectos observados en los criterios de valoración secundarias corroboraron las conclusiones extraídas de la 6MWD y el porcentaje de la CVF prevista en sedestación.

 

Los pacientes que recibieron el tratamiento con cipaglucosidasa alfa 20 mg/kg combinado con el estabilizador enzimático miglustat cada dos semanas presentaron un cambio medio del −22,4 % en la CK, en comparación con el cambio medio del +15,6 % observado en los que recibieron alglucosidasa alfa en combinación con placebo, y un cambio medio del −31,5 % en Hex-4 en comparación con el +11,0 % observado en los que recibieron alglucosidasa alfa en combinación con placebo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con cipaglucosidasa alfa en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la glucogenosis de tipo II (enfermedad de Pompe) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

 

Absorción

 

Cipaglucosidasa alfa se evaluó con y sin miglustat en 11 pacientes con la enfermedad de Pompe de inicio tardío (LOPD, siglas en inglés para Late-Onset Pompe Disease) con TSE previa y capacidad ambulatoria, y las concentraciones máximas se alcanzaron aproximadamente al final de las 4 horas de perfusión intravenosa y fue disminuyendo de manera bifásica hasta 24 horas después del inicio de la perfusión.

 

Tabla 5: Resumen de la farmacocinética a la dosis clínica

 

Parámetro FC	Cipaglucosidasa alfa 20 mg/kg en combinación con miglustat 260 mg	Cipaglucosidasa alfa 20 mg/kg
Cmáx (µg/ml)	345 (18,5)	325 (13,5)
AUC0-∞ (µg*h/ml)	1 812 (20,8)	1 410 (15,9)

 

AUC0-∞ = área bajo la curva desde el momento 0 hasta el infinito; Cmáx = concentración plasmática máxima observada.

 

Distribución

 

No se espera que cipaglucosidasa alfa se una a las proteínas plasmáticas. El volumen medio de distribución de cipaglucosidasa alfa estuvo comprendido entre 2,0 y 4,7 l. La semivida de distribución incrementó un 48 % tras el uso de cipaglucosidasa alfa junto con miglustat. En consecuencia, el aclaramiento plasmático disminuyó un 27 %.

 

Después de la administración en ayunas de una dosis única de miglustat de 260 mg en combinación con cipaglucosidasa alfa 20 mg/kg en adultos con enfermedad de Pompe en un ensayo clínico en fase I/II, el AUCtmáx-24h (momento de la concentración máxima al final de la perfusión hasta 24 horas tras el inicio de la perfusión) parcial de proteínas GAA totales aumentó un 44 % con respecto a la monoterapia con cipaglucosidasa alfa 20 mg/kg.

 

Cipaglucosidasa alfa no atraviesa la barrera hematoencefálica.

 

Eliminación

 

Cipaglucosidasa alfa se elimina principalmente por vía hepática mediante hidrólisis proteolítica. La media de la semivida de eliminación terminal de cipaglucosidasa alfa estuvo comprendida entre 1,6 y  2,6 horas.

 

Poblaciones especiales

 

Sexo, edad avanzada y raza/etnia

A partir del análisis de los datos agrupados de farmacocinética poblacional, el sexo, la edad (18 a 74  años de edad) y la raza/etnia no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la exposición a cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat. Del número total de pacientes tratados con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat en ensayos clínicos de LOPD, 17 (11 %) tenían entre 65 y 74 años de edad y ninguno tenía 75 años de edad o más.

 

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del tratamiento con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios de cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat en pacientes con insuficiencia renal. No está previsto que la distribución, el metabolismo y la eliminación de cipaglucosidasa alfa se vean afectados por la insuficiencia renal.

 

 

 

Los datos de los estudios preclínicos de cipaglucosidasa alfa no muestran riesgos especiales para los  seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y mutagenicidad.

 

Toxicología reproductiva y del desarrollo

No se han observado efectos con cipaglucosidasa alfa en combinación con miglustat sobre la espermatogénesis en ratas.

 

En un estudio del desarrollo embriofetal (segmento II), no se observaron resultados adversos en las ratas preñadas ni en sus crías hasta un margen de exposición de 15,5 veces y 3,4 veces, respectivamente, para la cipaglucosidasa alfa y el miglustat según la exposición del AUC plasmática. Sin embargo, los efectos maternos en conejos, como una disminución del consumo de alimentos y del peso corporal, fueron evidentes tanto con miglustat como en combinación (cipaglucosidasa alfa con miglustat). Las malformaciones y variaciones cardiovasculares no fueron elevadas en los grupos de cipaglucosidasa alfa sin miglustat en comparación con los grupos de control. Estos resultados indican  que, en conejos, la combinación de cipaglucosidasa alfa con miglustat aumentó las malformaciones cardiovasculares (tronco atrésico común, defectos del tabique interventricular y dilatación del arco aórtico) a dosis de 8,8 y 4,8 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en seres humanos (MRHD) (a partir de mg/kg) o 12,1 veces y 2,6 veces, respectivamente, a partir del AUC plasmática tras una única exposición, o 84 y 18,5 a partir de la exposición acumulativa para pautas posológicas equivalentes en seres humanos y animales.

 

En un estudio del desarrollo prenatal y postnatal en ratas (segmento III), se administró cipaglucosidasa alfa en monoterapia o en combinación con miglustat a hembras gestantes. Se observó  mortalidad de las crías y las madres con la combinación de cipaglucosidasa alfa y miglustat y la mortalidad de las crías también aumentó con cipaglucosidasa alfa en monoterapia. No hubo NOAEL (No Adverse Effect Level, nivel sin efectos adversos) para la combinación en los intervalos de exposición de hasta 15,5 y 3,4 veces, respectivamente, para cipaglucosidasa alfa y miglustat, según la  exposición del AUC plasmática. En la evaluación del grupo de tratamiento combinado se demostró que miglustat y cipaglucosidasa alfa se excretan en la leche de las ratas. A las 3 horas después de la dosis, la relación entre la exposición a la cipaglucosidasa alfa en la leche de rata y el plasma fue de 0,038.

 

 

 

 

 

Citrato de socio dihidratado (E331)

Ácido cítrico monohidratado

(E330) Manitol (E421)

Polisorbato 80 (E433)

 

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

 

Envase sin abrir

3 años

 

Medicamento reconstituido

 

Tras la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica durante  24 horas a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC.

 

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento reconstituido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato para la dilución, los tiempos y las condiciones de conservación antes de la dilución son responsabilidad del usuario y normalmente no serán superiores a 24 horas a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC.

 

Medicamento diluido

 

Tras la dilución después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica en uso a entre 0,5 mg/ml y 4 mg/ml durante 24 horas a entre 2 ºC y 8 ºC, seguido de 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) para permitir la perfusión.

 

Uso de técnicas asépticas

 

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. En caso de no utilizarse inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serán superiores a 24 horas a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC, seguido de 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) para permitir la perfusión.

 

No congelar el vial reconstituido ni la solución de cipaglucosidasa alfa diluida en la bolsa de  perfusión.

 

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

 

105 mg de polvo para concentrado para solución para perfusión en un vial de vidrio tipo I transparente  de borosilicato neutro de 20 ml, cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo de 20 mm y una tapa de aluminio superpuesta con un disco de plástico de color gris oscuro.

Envases que contienen 1, 10 y 25 viales.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

Preparación antes de la perfusión

 

Use una técnica aséptica.

 

Cada vial de Pombiliti es de un solo uso.

 

Cálculo de la dosis

Determine el número de viales de Pombiliti que se han de reconstituir en función del peso corporal del paciente.

1. Peso corporal del paciente (kg) × dosis (mg/kg) = dosis del paciente (mg)
2. Dosis del paciente (mg) dividido entre 105 (miligramos por vial) = número de viales que se han  de reconstituir

• Si el número de viales incluye una fracción, redondee al siguiente número entero.

Ejemplo: en un paciente de 65 kg, a una dosis de 20 mg/kg

• Dosis del paciente (mg): 65 kg × 20 mg/kg = 1300 mg de dosis total
• Número de viales que se han de reconstituir: 1300 dividido entre 105 mg por vial = 12,38  viales, que se redondea a 13 viales.
• Extraiga 7,0 ml de cada uno de los primeros 12 viales;

           0,38 viales × 7,0 ml = 2,66 ml, que se redondea a 2,7 ml del decimotercer vial.

 

Materiales necesarios para la reconstitución y dilución

 

• Viales de Pombiliti 105 mg
• Agua estéril para preparaciones inyectables a temperatura ambiente entre 20 ºC y 25 ºC
• Solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) a temperatura ambiente entre 20 ºC y 25 ºC
• Nota: Elija un tamaño de bolsa basado en el peso corporal del paciente.
• Una aguja de calibre 18 o menor diámetro

 

Actividades previas a la reconstitución

 

• Se deben sacar los viales de Pombiliti de la nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) y dejar que alcancen la  temperatura ambiente (p. ej., unos 30 minutos entre 20 ºC y 25 ºC).
• No utilizar si el polvo liofilizado presenta alteración del color, si el cierre está dañado o si no está  el disco de la tapa superpuesta.

 

Reconstitución del polvo liofilizado

 

1. Reconstituya cada vial añadiendo lentamente 7,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables gota a gota en el interior del vial, en lugar de directamente sobre el polvo liofilizado. Evite que el agua estéril para preparaciones inyectables choque fuerte contra el polvo liofilizado para evitar la formación de espuma.
2. Incline y vaya girando cada vial con cuidado para disolver el polvo. No lo invierta, remueva ni  agite. Se suelen tardan 2 minutos en la reconstitución del polvo liofilizado.
3. Inspeccione los viales reconstituidos para verificar que no haya partículas ni alteración del color. El volumen reconstituido es una solución de transparente a opalescente, entre incolora y ligeramente amarilla, sin partículas extrañas y prácticamente libre de partículas de color blanco a translúcidas. Si en la inspección inmediata se observan partículas extrañas o la solución presenta  una alteración del color, no utilizar.
4. Repita los pasos anteriores con el número necesario de viales para la dilución.

 

Dilución y preparación de la bolsa de perfusión

 

1. Seleccione una bolsa de perfusión intravenosa (IV) con un volumen suficiente para alojar una concentración final en el intervalo objetivo de 0,5 mg/ml a 4 mg/ml de la solución diluida de cipaglucosidasa alfa para perfusión IV.
2. Extraiga el aire del interior de la bolsa de perfusión. Extraiga un volumen equivalente de solución  de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para preparaciones inyectables, que será sustituido por el volumen total (ml) de cipaglucosidasa alfa reconstituida.
3. El volumen reconstituido permite la extracción exacta de 7,0 ml (equivalente a 105 mg) de cada  vial. Con una jeringa de diámetro de aguja no superior a 18 G, extraiga lentamente la solución reconstituida de los viales, incluido el volumen inferior a 7,0 ml del vial parcial, hasta obtener la  dosis del paciente. Evite la formación de espuma en la jeringa. Deseche cualquier resto de solución reconstituida que quede en el último vial.
4. Inyecte lentamente la solución reconstituida de cipaglucosidasa alfa directamente en la bolsa de perfusión con la solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). No la añada directamente en el espacio de aire que pueda quedar dentro de la bolsa de perfusión.
5. Invierta o masajee con cuidado la bolsa para mezclar la solución diluida. No sacuda ni agite excesivamente la bolsa de perfusión. No utilice un tubo neumático para transportar la bolsa de  perfusión.

 

La solución para perfusión debe administrarse lo antes posible tras la preparación de la dilución a temperatura ambiente (ver sección 4.2).

 

Preparación para la administración

Si no es posible iniciar la perfusión tras la dilución, la solución diluida es estable durante un máximo  de 24 horas en nevera entre 2 ºC y 8 ºC. No se recomienda la conservación a temperatura ambiente; consulte la estabilidad en uso en las condiciones de conservación. No congelar ni agitar.

 

La bolsa de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) que contiene cipaglucosidasa  alfa diluida se administra mediante una bomba de perfusión.

 

Antes de la perfusión, inspeccione la bolsa para verificar que no se haya formado espuma; en caso de haberse formado, deje que la espuma se disipe. No agite la bolsa de perfusión y manipúlela con cuidado para evitar la formación de espuma.

 

Se debe utilizar un equipo de administración intravenosa con un filtro en línea de 0,2 micrómetros de  baja fijación de proteínas. Si la vía IV se bloquea durante la perfusión, cambie el filtro.

 

No se deben infundir otros medicamentos a través de la misma vía IV de la solución diluida de cipaglucosidasa alfa.

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1

Irlanda

Correo electrónico: info@amicusrx.co.uk

 

 

 

EU/1/22/1714/001

EU/1/22/1714/002

EU/1/22/1714/003

 

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia  Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.