Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

BEKEMV 300 mg concentrado para solución para perfusión

 

Eculizumab es un anticuerpo monoclonal IgG2/4κ humanizado, producido en la línea celular CHO mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Un vial de 30 ml contiene 300 mg de eculizumab (10 mg/ml).

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada ml de solución contiene 50 mg de sorbitol. Cada vial contiene 1 500 mg de sorbitol.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión.

Solución con pH 5,2, de transparente a opalescente y de incolora a ligeramente amarillenta.

 

BEKEMV está indicado en adultos y niños para el tratamiento de:

- Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). La evidencia de beneficio clínico se ha demostrado en pacientes con hemólisis, con uno o más síntomas clínicos indicativos de una alta actividad de la enfermedad, independientemente de los antecedentes de transfusiones (ver sección 5.1).

- Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) (ver sección 5.1).

 

BEKEMV debe ser administrado por un profesional sanitario y bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos hematológicos y renales.

 

Se puede considerar la administración de la perfusión en el domicilio en aquellos pacientes que hayan tolerado bien las perfusiones en el hospital. La decisión de que un paciente reciba las perfusiones en su domicilio se debe tomar después de la evaluación y recomendación del médico a cargo. Las perfusiones en el domicilio deben ser administradas por un profesional sanitario cualificado.

 

Posología

 

HPN en adultos

 

La pauta posológica en la HPN para pacientes adultos (≥ 18 años de edad) comprende una fase inicial de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento:

• Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrarán semanalmente 600 mg de BEKEMV mediante una perfusión intravenosa semanal de 25 - 45 minutos de duración (35 minutos ± 10 minutos).

 

• Fase de mantenimiento: en la quinta semana, se administrarán 900 mg de BEKEMV mediante una perfusión intravenosa de 25 - 45 minutos (35 minutos ± 10 minutos), seguida de una administración de 900 mg de BEKEMV mediante perfusión intravenosa de 25 - 45 minutos (35 minutos ± 10 minutos) cada 14 ± 2 días (ver sección 5.1).

 

SHUa en adultos

 

La pauta posológica en el SHUa para pacientes adultos (≥18 años de edad) consiste en una fase inicial

de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento:

• Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrarán 900 mg de BEKEMV mediante una perfusión intravenosa semanal de 25-45 minutos de duración (35 minutos ± 10 minutos).
• Fase de mantenimiento: en la quinta semana se administrarán 1200 mg de BEKEMV mediante una perfusión intravenosa de 25-45 minutos (35 minutos ± 10 minutos), seguida de una administración de 1200 mg de BEKEMV mediante perfusión intravenosa de 25-45 minutos (35 minutos ± 10 minutos) cada 14 ± 2 días (ver sección 5.1).

 

Pacientes pediátricos con HPN y SHUa

 

Los pacientes pediátricos con HPN y SHUa con un peso corporal ≥ 40 kg se tratan con las recomendaciones de dosis para adultos, respectivamente.

 

BEKEMV está contraindicado en niños menores de 2 años de edad (ver sección 4.3).

 

En pacientes pediátricos con HPN y SHUa mayores de 2 años de edad con un peso corporal inferior a 40 kg, la pauta posológica de BEKEMV consiste en:

 

Peso corporal del paciente	Fase inicial	Fase de mantenimiento
30 - < 40 kg	600 mg semanales en las primeras 2 semanas	900 mg la 3ª semana; después 900 mg cada 2 semanas
20 - < 30 kg	600 mg semanales en las primeras 2 semanas	600 mg la 3ª semana; después 600 mg cada 2 semanas
10 - < 20 kg	Dosis única de 600 mg en la semana 1	300 mg la 2ª semana; después 300 mg cada 2 semanas
5 - < 10 kg	Dosis única de 300 mg en la semana 1	300 mg la 2ª semana; después 300 mg cada 3 semanas

 

BEKEMV no se ha estudiado en pacientes con HPN con peso inferior a 40 kg. La

pauta posológica de BEKEMV que se debe utilizar en pacientes pediátricos con HPN que pesan

menos de 40 kg es idéntica a la recomendación posológica basada en el peso facilitada para los

pacientes pediátricos con SHUa. En función de los datos farmacocinéticos (FC)/farmacodinámicos

(FD) disponibles en pacientes con SHUa o HPN tratados con BEKEMV, se espera que esta pauta

posológica basada en el peso para pacientes pediátricos dé lugar a un perfil de eficacia y seguridad

similar al de los adultos.

 

Se requiere una dosis adicional de BEKEMV en caso de tratamiento concomitante con plasmaféresis

(PF), recambio plasmático (RP) o perfusión de plasma fresco (PPF) congelado como se describe a continuación:

 

Tipo de intervención plasmática	Última dosis de BEKEMV	Dosis adicional de BEKEMV por cada intervención de PF/RP/PPF	Pauta de la dosis adicional de BEKEMV
Plasmaféresis o recambio plasmático	300 mg	600 mg por cada sesión de plasmaféresis o intercambio plasmático	Dentro de los 60 minutos después de cada plasmaféresis o intercambio plasmático
	≥600 mg	300 mg por cada sesión de plasmaféresis o intercambio plasmático
Perfusión de plasma fresco congelado	≥300 mg	300 mg por cada perfusión o unidad de plasma fresco	60 minutos antes de cada perfusión o unidad de plasma fresco

Abreviaturas: PF/RP/PPF = plasmaféresis/recambio plasmático/perfusión de plasma fresco.

 

Monitorización del tratamiento

 

Los pacientes con SHUa deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de microangiopatía

trombótica (MAT). (Ver sección 4.4 Controles de laboratorio en SHUa).

 

Se recomienda el tratamiento con BEKEMV de por vida, a menos que la interrupción de BEKEMV esté clínicamente indicada (ver sección 4.4).

 

Poblaciones especiales

 

Población de edad avanzada

BEKEMV puede administrarse a pacientes mayores de 65 años. No hay indicios que sugieran la adopción de precauciones especiales en personas ancianas, si bien la experiencia con eculizumab en esta población de pacientes es todavía escasa.

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de BEKEMV en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Forma de administración

 

BEKEMV no se debe administrar mediante inyección intravenosa directa en la vía ni mediante inyección en bolus. BEKEMV solo debe administrarse mediante perfusión intravenosa según se describe a continuación.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

La solución diluida de BEKEMV se administrará mediante perfusión intravenosa durante 25 - 45 minutos (35 minutos ± 10 minutos) en adultos y durante 1 - 4 horas en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad mediante goteo por gravedad, una bomba de tipo jeringa o una bomba de perfusión. No es necesario proteger de la luz la solución diluida de BEKEMV durante la administración al paciente.

 

Los pacientes deben permanecer en observación durante una hora después de la perfusión. Si se produce un acontecimiento adverso durante la administración de BEKEMV, se interrumpirá la perfusión o se reducirá la velocidad, según el criterio del médico. Si se reduce la velocidad, la duración total de la perfusión no podrá superar las dos horas en adultos y cuatro horas en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

 

Existen datos limitados de seguridad que apoyen la perfusión en el domicilio, se recomiendan precauciones adicionales para la perfusión en el domicilio como la disponibilidad de tratamiento de emergencia para las reacciones asociadas a la perfusión o anafilaxia.

 

Las reacciones asociadas a la perfusión se describen en las secciones 4.4 y 4.8.

Hipersensibilidad a eculizumab o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

BEKEMV está contraindicado en sujetos con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF). Antes de iniciar el tratamiento, debe excluirse la IHF basándose en razones clínicas en función de la edad (ver sección 4.4).

 

BEKEMV está contraindicado en bebés y niños menores de 2 años de edad, ya que podrían no estar diagnosticados de intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) (ver sección 4.4).

 

El tratamiento con BEKEMV no debe ser iniciado en pacientes (ver sección 4.4):

 

 

 

No se prevé que BEKEMV afecte al componente aplásico de la anemia en pacientes con HPN.

 

Infección meningocócica

 

Debido a su mecanismo de acción, el uso de BEKEMV aumenta la sensibilidad del paciente a la infección meningocócica (Neisseria meningitidis). Puede producirse una enfermedad meningocócica debida a cualquier serogrupo. Para disminuir el riesgo de infección, debe vacunarse a todos los pacientes al menos 2 semanas antes de la administración de BEKEMV, a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con BEKEMV sea superior al riesgo de desarrollar una infección meningocócica. Los pacientes que vayan a iniciar el tratamiento con BEKEMV antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna meningocócica tetravalente deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la utilización de vacunas frente a los serogrupos A, C, Y y W 135 para prevenir los serogrupos meningocócicos patógenos más comunes. Asimismo, se recomienda la vacuna frente al serogrupo B cuando esté disponible. Los pacientes se deben vacunar de acuerdo con las directrices médicas nacionales vigentes sobre vacunación.

 

La vacunación puede activar el complemento. Como resultado, los pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, incluidos la HPN y el SHUa, pueden experimentar un aumento de los signos y síntomas de su enfermedad subyacente, tales como hemólisis (HPN) y MAT (SHUa). Por ello, después de la vacunación recomendada los pacientes se deben controlar estrechamente para detectar síntomas de la enfermedad.

 

Puede que la vacunación no sea suficiente para prevenir una infección meningocócica. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. Se han notificado casos graves o mortales de infección meningocócica en pacientes tratados con eculizumab. La sepsis se presenta con frecuencia en las infecciones meningocócicas de pacientes tratados con eculizumab (ver sección 4.8). Todos los pacientes deben monitorizarse para detectar cualquier signo precoz de infección meningocócica; si se sospecha una infección, se hará una evaluación inmediata y se administrarán antibióticos adecuados en caso necesario. Debe informarse a los pacientes sobre estos signos y síntomas, y sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata. Los médicos deben explicar al paciente los riesgos y beneficios del tratamiento con BEKEMV y deben facilitarle un manual con información para el paciente y la tarjeta de seguridad para el paciente. (Ver el prospecto para más información).

 

Otras infecciones sistémicas

 

Debido a su mecanismo de acción, el tratamiento con BEKEMV debe administrarse con precaución a pacientes con infecciones sistémicas activas. Los pacientes podrían incrementar su susceptibilidad a infecciones, especialmente a Neisseria y a bacterias encapsuladas. Se han notificado casos de infecciones graves con especies de Neisseria (diferentes de Neisseria meningitidis), incluidas las infecciones gonocócicas diseminadas. Se debe proporcionar a los pacientes la información del prospecto para que conozcan mejor las posibles infecciones graves y los signos y síntomas pertinentes. Los médicos informarán a los pacientes sobre la prevención de la gonorrea.

 

Reacciones asociadas a la perfusión

 

La administración de BEKEMV puede causar reacciones asociadas a la perfusión o inmunogenicidad, con el riesgo consiguiente de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (incluida anafilaxia). En los ensayos clínicos con eculizumab, 1 (0,9 %) paciente con miastenia gravis generalizada (MGg) refractaria experimentó una reacción debida a la perfusión que obligó a interrumpir la administración de eculizumab. Ningún paciente con HPN ni SHUa experimentó una reacción debida a la perfusión que obligara a interrumpir la administración de eculizumab. En todos los casos de pacientes que presenten una reacción grave debida a la perfusión debe interrumpirse la administración de BEKEMV, y se debe instaurar el tratamiento médico adecuado.

 

Inmunogenicidad

 

Durante el tratamiento con eculizumab, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-eculizumab. No se ha observado una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.

 

Vacunación

 

Se recomienda que, antes de empezar el tratamiento con BEKEMV, los pacientes con HPN y SHUa se vacunen inicialmente de acuerdo con las recomendaciones vigentes sobre vacunación. Además, debe vacunarse a todos los pacientes frente a infecciones meningocócicas al menos 2 semanas antes de la administración de BEKEMV a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con BEKEMV sea superior al riesgo de desarrollar una infección meningocócica. Los pacientes que inicien el tratamiento con BEKEMV antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna antimeningocócica tetravalente deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la utilización de vacunas frente a los serogrupos A, C, Y y W 135 para prevenir los serogrupos meningocócicos patógenos más comunes. Asimismo, se recomienda la vacuna frente al serogrupo B cuando esté disponible (ver infección meningocócica).

 

Los pacientes menores de 18 años deben ser vacunados contra Haemophilus influenzae e infecciones neumocócicas y seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones para cada grupo de edad.

 

La vacunación puede activar el complemento y, como resultado, los pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, incluyendo HPN y SHUa, pueden experimentar un aumento de los signos y síntomas de su enfermedad subyacente, tales como hemólisis (HPN) y MAT (SHUa). Por ello, después de la vacunación recomendada los pacientes se deben controlar estrechamente para detectar síntomas de la enfermedad.

 

Tratamiento anticoagulante

 

El tratamiento con BEKEMV no debería alterar el tratamiento con anticoagulantes.

 

Monitorización de pruebas de laboratorio en HPN

 

Los pacientes con HPN deben monitorizarse para detectar la presencia de signos y síntomas de hemólisis intravascular. Estos controles deben incluir la medición de la concentración sérica de lactato deshidrogenasa (LDH). En los pacientes con HPN que reciban BEKEMV, además de realizar el control de la hemólisis intravascular por medición de los niveles de LDH, puede ser necesario realizar un ajuste de dosis dentro de la pauta recomendada de 14 ± 2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

Monitorización de pruebas de laboratorio en SHUa

 

Los pacientes con SHUa que reciben tratamiento con BEKEMV deben ser monitorizados para detectar

signos y síntomas de microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo recuento de plaquetas, niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) y creatinina sérica. Puede ser necesario ajustar la dosis recomendada dentro de la pauta posológica recomendada de 14 ± 2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

 

Interrupción del tratamiento en la HPN

 

Se controlará estrechamente a los pacientes con HPN que interrumpan el tratamiento con BEKEMV para detectar posibles signos y síntomas de hemólisis intravascular grave. La hemólisis grave se detecta mediante una concentración sérica de LDH superior a la concentración basal previa al tratamiento, junto con cualquiera de las condiciones siguientes: una disminución absoluta del tamaño de la clona HPN superior al 25 % (en ausencia de dilución debida a transfusión) en el plazo de una semana o inferior; niveles de hemoglobina < 5 g/dl o una disminución > 4 g/dl en el plazo de una semana o inferior; angina de pecho; cambio del estado mental; un aumento de la concentración sérica de creatinina del 50 %; o trombosis. Debe controlarse a cualquier paciente que interrumpa el tratamiento con BEKEMV durante un mínimo de 8 semanas para detectar una posible hemólisis grave y otras reacciones.

 

Si tras la interrupción de BEKEMV se produce una hemólisis grave, deben considerarse los procedimientos/tratamientos siguientes: transfusión sanguínea (concentrado de hematíes), o exanguinotransfusión si los eritrocitos HPN son > 50 % de los eritrocitos totales por medición en citometría de flujo; anticoagulación; corticoesteroides; o reinstauración del tratamiento con BEKEMV. En los ensayos clínicos en HPN, 16 pacientes interrumpieron el tratamiento con eculizumab. No se observó en ellos hemólisis grave.

 

Interrupción del tratamiento en el SHUa

 

Se han observado en algunos pacientes complicaciones por microangiopatía trombótica (MAT) a las 4 semanas y hasta la semana 127 tras la interrupción del tratamiento con eculizumab. La interrupción del tratamiento solo se debe considerar si está justificada médicamente.

 

En estudios clínicos de SHUa, 61 pacientes (21 pacientes pediátricos) interrumpieron el tratamiento con eculizumab con una mediana de periodo de seguimiento de 24 semanas. Se observaron quince microangiopatías trombóticas (MAT) graves en 12 pacientes tras la interrupción del tratamiento y ocurrieron 2 MAT graves en 2 pacientes adicionales que recibieron una dosis reducida de eculizumab fuera del régimen de dosificación autorizado (ver sección 4.2). Las complicaciones por MAT graves ocurrieron en pacientes independientemente de si tenían una mutación genética identificada, polimorfismo de alto riesgo o auto-anticuerpos. En estos pacientes ocurrieron complicaciones graves adicionales que incluyeron grave empeoramiento de la función renal, hospitalización relacionada con la enfermedad y progresión a insuficiencia renal terminal requiriendo diálisis. A pesar del reinicio con eculizumab tras la interrupción, un paciente progresó a insuficiencia renal terminal.

 

Si los pacientes con SHUa suspenden el tratamiento con BEKEMV, deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos y síntomas de complicaciones graves por microangiopatía trombótica. Tras la interrupción de BEKEMV, la monitorización puede resultar insuficiente para predecir o prevenir complicaciones graves por microangiopatía trombótica en pacientes con SHUa.

 

Tras la interrupción del tratamiento, pueden ser identificadas graves complicaciones por microangiopatía trombótica (i) cualquiera de los 2 siguientes signos o bien por la medida repetida de uno de los dos: una disminución en el recuento plaquetario de 25 % o más en comparación con la línea basal o con el pico del recuento plaquetario durante el tratamiento con BEKEMV; un aumento de la creatinina sérica de 25 % o más en comparación con el valor basal o con el punto más bajo durante el tratamiento con BEKEMV, o bien, un aumento de la LDH sérica de 25 % o más en comparación con el valor inicial o punto más bajo durante el tratamiento con BEKEMV, o (ii) por uno de los siguientes signos: un cambio en el estado mental o convulsiones, angina o disnea, o trombosis.

 

Si se produjesen complicaciones graves por microangiopatía trombótica después de la interrupción de BEKEMV, debe considerarse reanudar el tratamiento con BEKEMV, tratamiento de soporte con intercambio plasmático o perfusión de plasma fresco, o medidas de apoyo órgano-específicas, incluido el apoyo con diálisis renal, apoyo respiratorio con ventilación mecánica o la anticoagulación.

 

Materiales informativos

 

Todo médico que tenga intención de prescribir BEKEMV debe asegurarse que está familiarizado con la guía para médicos para prescribir. El médico debe comentar con el paciente los beneficios y los riesgos de la terapia con BEKEMV y proveerle de un manual de información al paciente y de una tarjeta de seguridad.

 

Los pacientes deben ser instruidos de manera que, en caso de desarrollar fiebre, cefalea acompañada de fiebre y/o rigidez en el cuello o sensibilidad a la luz, deben buscar inmediatamente atención médica ya que estos signos pueden ser indicativos de infección meningocócica.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Sorbitol

 

Este medicamento contiene 50 mg de sorbitol (E 420) en cada ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento. En los pacientes con IHF de más de 2 años de edad, se desarrolla una aversión espontánea a los alimentos que contienen fructosa, que se puede combinar con la aparición de otros síntomas (vómitos, trastornos gastrointestinales, apatía, enlentecimiento del aumento de la talla y el peso). Por lo tanto, antes de administrar BEKEMV, se debe revisar detalladamente la historia clínica del paciente en cuanto a los síntomas de IHF. En caso de administración inadvertida y sospecha de intolerancia a la fructosa, la perfusión se debe interrumpir inmediatamente, se debe restablecer una glucemia normal y se debe estabilizar la función de los órganos mediante cuidados intensivos (ver sección 4.3).

 

Los bebés y los niños (menores de 2 años de edad) podrían no estar diagnosticados de IHF. Los medicamentos que contienen sorbitol/fructosa que se administran por vía intravenosa pueden resultar potencialmente mortales y deben estar contraindicados para esta población (ver las secciones 4.2 y 4.3).

 

Sodio

 

Los viales de BEKEMV contienen menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exentos de sodio”. Una vez diluido con solución de glucosa al 5 %, el medicamento está esencialmente “exento de sodio”.

 

Una vez diluido con cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución para inyección, este medicamento contiene 0,34 g de sodio por 180 ml a la dosis máxima, equivalente al 17,0 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Una vez diluido con cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) solución para inyección, este medicamento contiene 0,18 g de sodio por 180 ml a la dosis máxima, equivalente al 9,0 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

No se han realizado estudios de interacciones. Dado el posible efecto inhibidor de eculizumab sobre la citotoxicidad dependiente de complemento de rituximab, eculizumab puede reducir los efectos farmacodinámicos esperados de rituximab.

 

Se ha demostrado que el recambio plasmático (RP), la plasmaféresis (PF) y la perfusión de plasma fresco (PPF) congelado reducen los niveles séricos de eculizumab. En estos casos, se requiere una dosis adicional de eculizumab. Consultar la sección 4.2 para obtener información orientativa en caso de tratamiento concomitante con RP, PF o PPF.

 

El uso concomitante de eculizumab con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) puede reducir la eficacia de eculizumab. Supervisar estrechamente por si se produce una reducción de la eficacia de eculizumab.

 

El uso concomitante de eculizumab con bloqueantes del receptor Fc neonatal (FcRn) puede disminuir las exposiciones sistémicas y reducir la eficacia de eculizumab. Supervisar estrechamente por si se produce una reducción de la eficacia de eculizumab.

 

 

En mujeres en edad fértil, para prevenir el embarazo, se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos efectivos, durante al menos 5 meses tras la última dosis del tratamiento con eculizumab.

 

Embarazo

 

No hay estudios controlados en mujeres embarazadas tratadas con eculizumab. Datos limitados a un número de mujeres embarazadas expuestas a eculizumab (datos en menos de 300 embarazos) indican que no hay un mayor riesgo de malformación fetal ni de toxicidad fetal/neonatal. Sin embargo, debido a la falta de estudios controlados, las incertidumbres permanecen. Por tanto, en mujeres embarazadas se recomienda realizar un análisis individual de los beneficios y riesgos antes y durante el tratamiento con eculizumab. Si el tratamiento se considera necesario durante el embarazo, se recomienda un control materno y fetal estrecho de acuerdo con las directrices locales.

 

No se han realizado estudios en animales para la reproducción con eculizumab (ver sección 5.3).

 

Se sabe que las IgG humanas atraviesan la barrera placentaria humana, por lo que es posible que eculizumab pueda causar la inhibición del complemento terminal en la circulación fetal. Por consiguiente, BEKEMV solo se debe utilizar en mujeres embarazadas si es claramente necesario.

 

Lactancia

 

Como los datos disponibles son limitados y sugieren que eculizumab no se excreta en la leche materna, no se prevén efectos en niños/recién nacidos lactantes. Sin embargo, debido a los datos limitados disponibles, se deben considerar los beneficios de la lactancia para el desarrollo y la salud, conjuntamente con la necesidad clínica de eculizumab para la madre y cualquier potencial efecto adverso para el niño lactante debido a eculizumab o a la propia afección subyacente de la madre.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios específicos de eculizumab para fertilidad.

La influencia de BEKEMV sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Se obtuvieron datos de seguridad de 33 estudios clínicos completados que incluyeron 1 555 pacientes expuestos a eculizumab en poblaciones con enfermedades mediadas por el complemento, incluyendo HPN, SHUa, miastenia grave generalizada (MGg) refractaria y trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO). La reacción adversa más frecuente fue cefalea (tuvo lugar principalmente en la fase de inicio de la administración) y la reacción adversa más grave fue la infección meningocócica.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas observadas en la notificación espontánea y en los ensayos clínicos completados de eculizumab, incluidos estudios en HPN, SHUa, MGg refractaria y TENMO. Se enumeran, siguiendo el sistema de clasificación de órganos y el término preferido, las reacciones adversas con eculizumab notificadas como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a <1/100) o raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de eculizumab, que incluyen pacientes con HPN, SHUa, MGg refractaria y TENMO, y procedentes de la experiencia poscomercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes (≥ 1/10)	Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)	Poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100)	Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)
Infecciones e infestaciones		Neumonía, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, nasofaringitis, infección del tracto urinario, herpes bucal	Infección meningocócicab, sepsis, shock séptico, peritonitis, infección del tracto respiratorio inferior, infección por hongos, infección vírica, abscesoa, celulitis, gripe, infección gastrointestinal, cistitis, infección, sinusitis, gingivitis	Infección por Aspergillusc, artritis bacterianac, infección gonocócica del tracto genitourinario, infección por Haemophilus influenzae, impétigo
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)				Melanoma maligno, síndrome mielodisplásico
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Leucopenia, anemia	Trombocitopenia, linfopenia	Hemólisis*, factor de coagulación anormal, aglutinación de eritrocitos, coagulopatía
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción anafiláctica, hipersensibilidad
Trastornos endocrinos				Enfermedad de Graves-Basedow
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Apetito disminuido
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Depresión, ansiedad, cambios del estado de ánimo, trastorno del sueño	Sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos	Parestesia, temblor, disgeusia, síncope
Trastornos oculares			Visión borrosa	Irritación de la conjuntiva
Trastornos del oído y del laberinto			Acúfenos, vértigo
Trastornos cardiacos			Palpitación
Trastornos vasculares		Hipertensión	Hipertensión maligna, hipotensión, sofocos, trastorno venoso	Hematoma
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Tos, dolor orofaríngeo	Disnea, epistaxis, irritación de la garganta, congestión nasal, rinorrea
Trastornos gastrointestinales		Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal	Estreñimiento, dispepsia, distensión abdominal	Reflujo gastroesofágico, dolor gingival
Trastornos hepatobiliares				Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema, prurito, alopecia	Urticaria, eritema, petequias, hiperhidrosis, sequedad de la piel, dermatitis	Despigmentación de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia, mialgia, dolor en una extremidad	Espasmos musculares, dolor óseo, dolor de espalda, dolor de cuello	Trismus, hinchazón articular
Trastornos renales y urinarios			Insuficiencia renal, disuria, hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Erección espontánea	Trastornos menstruales
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración		Pirexia, fatiga, enfermedad de tipo gripal	Edema, Molestia en el pecho, astenia, dolor torácico, dolor en el lugar de la perfusión, escalofríos	Extravasación, parestesia en el lugar de la perfusión, sensación de mucho calor
Exploraciones complementarias			Incremento de la alanina aminotransferasa, incremento de la aspartato aminotransferasa, incremento de la gamma- glutamiltransferasa, disminución del hematocrito, disminución de la hemoglobina	Prueba de Coombs positivac
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Reacción relacionada con la perfusión

Estudios incluidos: asma (C07-002), SHUa (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomiositis (C99-006), MGg refractaria (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), trastorno del espectro de neuromielitis óptica (TENMO) (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), glomerulonefritis membranosa idiopática (GNMI) (C99-004, E99-004), HPN (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), artritis reumatoide (AR) (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), SHU por E. coli productora de la toxina tipo Shiga (STEC-SHU) (C11-001), lupus eritematoso sistémico (LES) (C97-002). MedDRA versión 24.1.

*Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

a Absceso incluye el siguiente grupo de términos preferentes (PT): absceso en extremidad, absceso colónico, absceso renal, absceso subcutáneo, absceso dental, absceso hepatoesplénico, absceso perirrectal, absceso rectal.

b Infección meningocócica incluye el siguiente grupo de PT: infección meningocócica, sepsis meningocócica, meningitis meningocócica, infección por Neisseria.

c Reacciones adversas al medicamento (RAM) identificadas en los informes poscomercialización.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

En todos los ensayos clínicos, la reacción adversa más grave fue la sepsis meningocócica que se presenta con frecuencia en las infecciones meningocócicas de pacientes tratados con eculizumab (ver sección 4.4).

Se han notificado otros casos de especies de Neisseria, incluida la sepsis por Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava y Neisseria spp sin especificar.

 

Se detectaron anticuerpos a eculizumab en pacientes con HPN y SHUa. Como ocurre con todas las proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad.

 

En los ensayos clínicos de HPN, los casos de hemólisis han sido notificados en el contexto de olvido o retraso de la administración de la dosis de eculizumab (ver sección 4.4).

 

En los ensayos clínicos de SHUa, los casos de complicaciones por microangiopatía trombótica han sido notificados en el contexto de la omisión o retraso de la dosis de eculizumab (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

En pacientes pediátricos y adolescentes con HPN (de 11 a menores de 18 años de edad) incluidos en el estudio M07-005 de población pediátrica con HPN, el perfil de seguridad fue similar al perfil observado en la población de pacientes adultos con HPN. La reacción adversa reportada más frecuente en la población pediátrica fue dolor de cabeza.

 

En pacientes pediátricos con SHUa (de 2 meses a menores de 18 años de edad) incluidos en los estudios C08-002, C08-003, C09-001r y C10-003, el perfil de seguridad pareció similar al observado en pacientes adultos con SHUa. El perfil de seguridad en los diferentes subgrupos de edad pediátrica resultó similar.

 

Otra población especial

 

Población de edad avanzada

 

No se notificaron diferencias globales de seguridad entre los pacientes con MGg refractaria de edad avanzada (≥ 65 años) y los más jóvenes (< 65 años) (ver sección 5.1).

 

Pacientes con otras enfermedades

 

Datos de seguridad obtenidos de otros ensayos clínicos

Se han obtenido datos de seguridad suplementarios de 12 estudios clínicos completados en los que 934 pacientes con otras enfermedades distintas de la HPN, SHUa, MGg refractaria o TENMO fueron expuestos a eculizumab. Un paciente no vacunado al que se diagnosticó glomerulonefropatía membranosa idiopática desarrolló meningitis meningocócica. Las reacciones adversas notificadas en pacientes con enfermedades distintas de la HPN, SHUa, MGg refractaria o TENMO fueron similares a las que se notificaron en pacientes con HPN, SHUa, MGg refractaria o TENMO (ver tabla 1 arriba). No han aparecido reacciones adversas específicas de estos estudios clínicos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

No se han notificado casos de sobredosis en ninguno de los estudios clínicos.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AJ01

 

BEKEMV es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos; www.ema.europa.eu.

 

BEKEMV es un anticuerpo monoclonal IgG2/4κ humanizado recombinante que se une a la proteína del complemento C5 humana e inhibe la activación del complemento terminal. El anticuerpo de BEKEMV se compone de regiones constantes humanas y de regiones determinantes de complementariedad murinas injertadas en una estructura marco humana en los segmentos variables de las cadenas pesada y ligera. BEKEMV se compone de dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 kDa.

 

BEKEMV se produce en la estirpe celular CHO y se purifica por cromatografía de intercambio iónico y de afinidad. El proceso de fabricación del principio activo a granel también incluye pasos de inactivación y eliminación de virus específicos.

 

Mecanismo de acción

 

Eculizumab, el principio activo de BEKEMV, es un inhibidor del complemento terminal que se une específicamente a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, con lo que inhibe su escisión en C5a y C5b e impide la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal. Eculizumab preserva los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos.

 

En pacientes con HPN, la activación incontrolada del complemento terminal y la consecuente hemólisis intravascular mediada por el complemento quedan bloqueadas mediante el tratamiento con BEKEMV.

 

En la mayoría de pacientes con HPN, son suficientes concentraciones séricas de eculizumab de aproximadamente 35 μg/ml para lograr una inhibición prácticamente completa de la hemólisis intravascular.

 

En la HPN, la administración crónica de BEKEMV produjo una reducción rápida y sostenida de la actividad hemolítica mediada por el complemento.

 

En los pacientes con SHUa, la activación incontrolada del complemento terminal y la microangiopatía trombótica mediada por el complemento resultante están bloqueadas con el tratamiento con eculizumab. Todos los pacientes a los que se les administró eculizumab siguiendo las recomendaciones posológicas demostraron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. En todos los pacientes con SHUa, son suficientes concentraciones séricas de aproximadamente 50-100 μg/ml de eculizumab para lograr una inhibición prácticamente completa de la actividad del complemento terminal.

 

En SHUa, la administración crónica de eculizumab produjo una reducción rápida y sostenida de la

microangiopatía trombótica mediada por el complemento.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna

 

La seguridad y la eficacia de eculizumab en pacientes con HPN con hemólisis se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas de duración (C04-001). Los pacientes con HPN también fueron tratados con eculizumab en un estudio de 52 semanas de un único brazo (C04-002) y en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). Los pacientes recibieron vacunación meningocócica antes de la administración de eculizumab. En todos los estudios, la dosis de eculizumab fue de 600 mg cada 7 ± 2 días durante 4 semanas; a continuación, 900 mg administrados 7 ± 2 días y, después, 900 mg cada 14 ± 2 días durante el resto del estudio. Eculizumab se administró mediante perfusión intravenosa durante 25 - 45 minutos (35 minutos ± 10 minutos). También se inició un registro observacional no intervencionista en pacientes con HPN (M07-001) para caracterizar la historia natural de la HPN en pacientes no tratados y los resultados clínicos durante el tratamiento con eculizumab.

En el estudio C04-001 (TRIUMPH), pacientes con HPN que habían recibido al menos 4 transfusiones en los 12 meses anteriores, con confirmación mediante citometría de flujo de por lo menos un 10 % de células HPN y con un recuento de plaquetas de, como mínimo, 100 000/μl, se distribuyeron aleatoriamente al grupo de eculizumab (n = 43) o al grupo de placebo (n = 44). Antes de la aleatorización, todos los pacientes se sometieron a un período de observación inicial para confirmar la necesidad de una transfusión de eritrocitos y para identificar la concentración de hemoglobina (el "nivel predefinido") que definiría los resultados de transfusión y estabilización de hemoglobina de cada paciente. El nivel predefinido de la hemoglobina fue inferior o igual a 9 g/dl en pacientes con síntomas e inferior o igual a 7 g/dl en pacientes sin síntomas. Las principales variables de eficacia fueron la estabilización de la hemoglobina (pacientes que mantuvieron una concentración de hemoglobina por encima del nivel predefinido y evitaron transfusiones de eritrocitos durante todo el período de 26 semanas) y la necesidad de transfusión sanguínea. La fatiga y la calidad de vida relacionada con la salud fueron variables secundarias relevantes.

 

La hemólisis se monitorizó principalmente mediante la medición de la concentración sérica de LDH, y la proporción de eritrocitos HPN se controló mediante mediciones por citometría de flujo. Los pacientes que recibían anticoagulantes y corticoesteroides sistémicos antes de participar en el estudio, continuaron el tratamiento con estos medicamentos. Las características basales principales fueron homogéneas en ambos grupos (ver tabla 2).

 

En el estudio no controlado C04-002 (SHEPHERD), los pacientes con HPN que habían recibido al menos una transfusión en los 24 meses anteriores y que tenían al menos unos valores mínimos de 30 000 plaquetas/μl recibieron eculizumab durante un período de 52 semanas. Los tratamientos concomitantes fueron agentes antitrombóticos en un 63 % de los pacientes y corticoesteroides sistémicos en un 40 % de los pacientes. Las características basales se muestran en la tabla 2.

 

Tabla 2. Datos demográficos y características de los pacientes en C04-001 y C04-002

C04-001			C04-002
Parámetro	Placebo N = 44	Eculizumab N = 43	Eculizumab N = 97
Media de edad (DE)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Sexo, mujeres (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Antecedentes de anemia aplásica o SMD (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Anticoagulantes concomitantes (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Tratamiento concomitante con esteroides o inmunodepresores (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Interrupción del tratamiento	10	2	1
Concentrado de eritrocitos en los 12 meses anteriores (mediana [trimestres 1 y 3])	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0, 24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
Hb media (g/dl) en el nivel predefinido (DE)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	N/D
LDH antes del tratamiento (mediana, U/l)	2 234,5	2 032,0	2 051,0
Hemoglobina libre basal (antes de iniciar el estudio) (mediana, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

 

En el estudio TRIUMPH, los pacientes tratados con eculizumab presentaron una hemólisis significativamente reducida (p < 0,001) que dio lugar a mejoras en la anemia a juzgar por una mayor estabilización de la hemoglobina y por una menor necesidad de transfusiones de eritrocitos en comparación con los pacientes tratados con placebo (ver tabla 3). Estos efectos se observaron entre pacientes de cada uno de los tres estratos de transfusión de eritrocitos previos al estudio (4 - 14 unidades; 15 - 25 unidades; > 25 unidades). Después de 3 semanas de tratamiento con eculizumab, los pacientes notificaron menor fatiga y mayor calidad de vida relacionada con la salud. Debido al tamaño de la muestra y la duración del estudio, no pudieron determinarse los efectos de eculizumab sobre episodios trombóticos. En el estudio SHEPHERD, 96 de los 97 pacientes participantes completaron el estudio (un paciente murió tras un episodio trombótico). Una reducción en la hemólisis intravascular, medida por la concentración sérica de LDH, se mantuvo durante el período de tratamiento y permitió evitar un mayor número de transfusiones, así como una menor necesidad de transfusiones de eritrocitos y menor fatiga (ver tabla 3).

Tabla 3. Resultados de eficacia en C04-001 y C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Eculizumab N = 43	Valor p	Eculizumab N = 97	Valor p
Porcentaje de pacientes con concentraciones de hemoglobina estabilizadas al final del estudio	0	49	< 0,001	N/D
Concentrados de eritrocitos transfundidos durante el tratamiento (mediana)	10	0	< 0,001	0		< 0,001
Sin necesidad de transfusiones durante el tratamiento (%)	0	51	< 0,001	51		< 0,001
Concentración de LDH al final del estudio (mediana, U/l)	2 167	239	< 0,001	269		< 0,001
AUC del LDH al final del estudio (mediana, U/l por día)	411 822	58 587	< 0,001	–632 264		< 0,001
Hemoglobina libre al final del estudio (mediana, mg/dl)	62	5	< 0,001	5		< 0,001
FACIT-fatiga (magnitud del efecto)		1,12	< 0,001	1,14		< 0,001

* Los resultados del estudio C04-002 hacen referencia a comparaciones de los valores previos al tratamiento frente a los posteriores al tratamiento.

 

De los 195 pacientes procedentes de los estudios C04-001, C04-002 y otros estudios iniciales, los pacientes con HPN tratados con eculizumab se incluyeron en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). Todos los pacientes experimentaron una reducción de la hemólisis intravascular a lo largo de todo el tiempo de exposición a eculizumab que duró de 10 a 54 meses. Se observaron menos episodios trombóticos con el tratamiento con eculizumab que durante el mismo período de tiempo previo al tratamiento. Sin embargo, este hallazgo se observó en ensayos clínicos no controlados.

 

El registro de HPN (M07-001) se utilizó para evaluar la eficacia de eculizumab en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusiones de hematíes. Estos pacientes tuvieron una alta actividad de la enfermedad definida como hemólisis elevada (LDH ≥ 1,5 × LSN) y la presencia de uno o más síntomas clínicos relacionados; fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, falta de aliento (disnea), anemia (hemoglobina < 100 g/l), acontecimiento adverso vascular grave (incluyendo trombosis), disfagia o disfunción eréctil.

 

En el registro de HPN, se observó que los pacientes tratados con eculizumab tuvieron una reducción en la hemólisis y síntomas asociados. A los 6 meses, los pacientes tratados con eculizumab sin antecedentes de transfusiones de hematíes tuvieron una reducción significativa (p < 0,001) de los niveles de LDH (mediana de LDH de 305 U/l; ver tabla 4). Además, el 74 % de los pacientes sin antecedentes de transfusiones y tratados con eculizumab experimentó mejoras clínicamente significativas en la escala de fatiga-FACIT (por ejemplo, incremento de 4 puntos o más) y el 84 % en la escala de fatiga-EORTC (por ejemplo, disminución de 10 puntos o más).

Tabla 4. Resultados de eficacia (concentraciones de LDH y FACIT-fatiga) en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusión en M07-001

	M07-001
Parámetro	Eculizumab Sin transfusión
Concentración basal de LDH (mediana, U/l)	N = 43 1 447
Concentración de LDH a los 6 meses (mediana, U/l)	N = 36 305
FACIT-fatiga, puntuación basal (mediana)	N = 25 32
FACIT-fatiga, puntuación disponible en la última valoración	N = 31 44

FACIT-fatiga se mide en una escala de 0 a 52, los valores más altos indican menos fatiga

 

Síndrome hemolítico urémico atípico

 

Para evaluar la eficacia de eculizumab en el tratamiento del SHUa se utilizaron datos de 100 pacientes en cuatro estudios controlados prospectivos, tres en pacientes adultos y adolescentes (C08-002A/B, C08-003A/B y C10-004), uno en pacientes pediátricos y adolescentes (C10-003) y datos de 30 pacientes de un estudio retrospectivo (C09-001r).

 

El estudio C08-002A/B fue un estudio prospectivo, controlado y abierto, en el que se incluyeron pacientes en fase inicial del SHUa con evidencia de manifestaciones clínicas de microangiopatía trombótica, con recuento de plaquetas ≤ 150 x 109/l a pesar de estar con PF/RP/PPF y con LDH y creatinina sérica por encima de los límites superiores de normalidad.

El estudio C08-003A/B fue un estudio prospectivo, controlado y abierto, en el que se incluyeron los pacientes en fase más avanzada del SHUa sin evidencia aparente de las manifestaciones clínicas de microangiopatía trombótica y que recibían PF/RP/PPF de manera crónica (≥1 PF/RP/PPF cada dos semanas y no más de 3 sesiones PF/RP/PPF/semanales durante al menos 8 semanas antes de la primera dosis). Los pacientes de ambos estudios prospectivos fueron tratados con eculizumab durante 26 semanas y la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión abierta a largo plazo. Todos los pacientes incluidos en ambos estudios prospectivos tenían un nivel de ADAMTS-13 por encima del 5 %.

 

Los pacientes recibieron la vacuna antimeningocócica antes de recibir eculizumab o recibieron tratamiento profiláctico con antibióticos apropiados hasta 2 semanas después de la vacunación. En todos los estudios, la dosis de eculizumab en pacientes adultos y adolescentes con SHUa fue de 900 mg cada 7 ± 2 días durante 4 semanas, seguido de 1200 mg 7 ± 2 días después, y posteriormente 1200 mg cada 14 ± 2 días durante la duración del estudio. Eculizumab fue administrado como una perfusión intravenosa durante 35 minutos. El régimen de dosificación en pacientes pediátricos y adolescentes que pesen menos de 40 kg se definió en base a una simulación farmacocinética (FC) que identificó la dosis recomendada y la pauta posológica en función del peso corporal (ver sección 4.2).

 

Las variables de eficacia principales fueron el cambio en el recuento de plaquetas desde la situación basal en el estudio C08-002A/B y el estado libre de microangiopatía trombótica (MAT) en el estudio C08-003A/B. Como variables de evaluación adicionales se incluyeron la tasa de intervención para la MAT, la normalización hematológica, la respuesta completa de la MAT, los cambios en la LDH, la función renal y la calidad de vida. El estado libre de MAT se definió como la ausencia durante al menos 12 semanas de: disminución en el recuento de plaquetas de >25 % respecto al valor basal, PF/RP/PPF, y nueva diálisis. Las intervenciones para la MAT se definieron como PF/RP/PPF o nueva diálisis. La normalización hematológica se definió como la normalización del recuento de plaquetas y de los niveles de LDH de manera sostenida mediante ≥2 mediciones consecutivas durante ≥4 semanas. La respuesta completa de la MAT se definió como la normalización hematológica y una reducción ≥25 % de la creatinina sérica de forma sostenida en ≥2 mediciones consecutivas durante ≥4 semanas. Las características basales se muestran en la Tabla 5.

 

Tabla 5. Datos demográficos y características de los pacientes en C08-002A/B y C08-003A/B

 

Parámetro	C08-002A/B	C08-003A/B
	Eculizumab N = 17	Eculizumab N = 20
Tiempo desde el diagnóstico hasta el cribado en meses, mediana (mín., máx.)	10 (0,26; 236)	48 (0,66; 286)
Tiempo desde la manifestación clínica actual de MAT hasta el cribado en meses, mediana (mín., máx.)	<1 (<1; 4)	9 (1; 45)
Número de sesiones de PF/RP/PPF para la manifestación clínica actual de MAT, mediana (mín., máx.)	17 (2; 37)	62 (20; 230)
Número de sesiones de PF/RP/PPF en los 7 días previos a la primera dosis de eculizumab, mediana (mín., máx.)	6 (0; 7)	2 (1; 3)
Recuento plaquetario basal (× 109/l), media (DE)	109 (32)	228 (78)
LDH basal (U/l), media (DE)	323 (138)	223 (70)
Pacientes sin mutación identificada, n (%)	4 (24)	6 (30)

 

Los pacientes con SHUa del estudio C08-002A/B recibieron eculizumab durante un mínimo de 26 semanas. Tras completar el periodo de tratamiento inicial de 26 semanas, la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión. En el estudio C08-002A/B para SHUa, la duración mediana de tratamiento con eculizumab fue de 100 semanas (rango de 2 semanas a 145 semanas).

Tras el inicio del tratamiento con eculizumab, se observó una reducción de la actividad del complemento terminal y un incremento significativo en el recuento plaquetario respecto al valor basal. La reducción de la actividad del complemento terminal se observó en todos los pacientes tras el inicio del tratamiento con eculizumab. La Tabla 6 resume los resultados de eficacia del estudio C08-002A/B para SHUa. Todos los valores de las variables de eficacia mejoraron o se mantuvieron durante 2 años de tratamiento. Todos los que respondieron mantuvieron la respuesta completa a la MAT. Cuando se continuó el tratamiento durante más de 26 semanas, dos pacientes adicionales lograron y mantuvieron una respuesta completa a la MAT debido a la normalización de la LDH (1 paciente) y a la disminución de la creatinina sérica (2 pacientes).

Durante el tratamiento con eculizumab mejoró y se mantuvo la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). Cuatro de los cinco pacientes en el estudio C08-002A/B, que requerían de diálisis a la entrada en el estudio, suspendieron la diálisis durante el tratamiento con eculizumab, y un paciente desarrolló requerimientos para una nueva diálisis. Los pacientes reportaron una mejora de la salud relativa a la calidad de vida (CdV).

 

En el estudio C08-002A/B, se observaron efectos similares en pacientes con SHUa en tratamiento con eculizumab, con y sin identificación de mutaciones en genes codificadores para proteínas factores de la regulación del complemento.

 

En el estudio de SHUa C08-003A/B, los pacientes recibieron eculizumab durante un mínimo de 26 semanas. Tras completar el periodo de tratamiento inicial de 26 semanas, la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión. En el estudio C08-003A/B para SHUa, la duración media de tratamiento con eculizumab fue de aproximadamente 114 semanas (rango de 26 semanas a 129 semanas). La Tabla 6 resume los resultados de eficacia del estudio C08-003A/B para SHUa. En el estudio C08-003A/B, se observaron efectos similares en pacientes con SHUa en tratamiento con eculizumab, con y sin identificación de mutaciones en genes codificadores para proteínas factores reguladores del complemento. Todos los pacientes tratados con eculizumab presentaron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. Todos los valores de las variables de eficacia mejoraron o se mantuvieron durante 2 años de tratamiento. Todos los que respondieron mantuvieron la respuesta completa a la MAT. Cuando se continuó el tratamiento durante más de 26 semanas, seis pacientes adicionales lograron y mantuvieron una respuesta completa a la MAT debido a una disminución de la creatinina sérica. Ningún paciente con eculizumab requirió diálisis nuevamente. Durante el tratamiento con eculizumab mejoró la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).

 

Tabla 6. Resultados de eficacia en los estudios de SHUa prospectivos C08-002A/B y C08-003A/B

 

	C08-002A/B N = 17		C08-003A/B N = 20
	A las 26 semanas	A los 2 años1	A las 26 semanas	A los 2 años1
Normalización del recuento plaquetario Todos los pacientes, n (%) (95 % IC) Pacientes con nivel basal anormal, n/n (%)	14 (82) (57-96) 13/15 (87)	15 (88) (64-99) 13/15 (87)	18 (90) (68-99) 1/3 (33)	18 (90) (68-99) 1/3 (33)
Estado libre de MAT, n (%) (95 % IC)	15 (88) (64-99)	15 (88) (64-99)	16 (80) (56-94)	19 (95) (75-99)
Tasa de intervención para la MAT Tasa diaria previa a eculizumab, mediana (mín., máx.) Tasa diaria durante eculizumab, mediana (mín., máx.) Valor p	0,88 (0,04; 1,59)   0 (0; 0,31)   P<0,0001	0,88 (0,04; 1,59)   0 (0; 0,31)   P<0,0001	0,23 (0,05; 1,09)   0   P<0,0001	0,23 (0,05; 1,09)   0   P<0,0001
Mejoría de la ERC en ≥1 estadio, n (%) (95 % IC)	10 (59) (33-82)	12 (71) (44-90)	7 (35) (15-59)	12 (60) (36-81)
Cambio en la TFGe ml/min/1,73 m2: mediana (rango)	20 (-1; 98)	28 (3; 82)	5 (-1; 20)	11 (-42; 30)
Mejoría de la TFGe ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95 % IC)	8 (47) (23-72)	10 (59) (33-82)	1 (5) (0-25)	8 (40) (19-64)
Cambio en la Hgb >20 g/l, n (%) (95 % IC)	11 (65) (38-86)2	13 (76) (50-93)	9 (45) (23-68)3	13 (65) (41-85)
Normalización hematológica, n (%) (95 % IC)	13 (76) (50-93)	15 (88) (64-99)	18 (90) (68-99)	18 (90) (68-99)
Respuesta completa a MAT, n (%) (95 % IC)	11 (65) (38-86)	13 (76) (50-93)	5 (25) (9-49)	11 (55) (32-77)

1 A fecha de corte (20 abril 2012).

2 Estudio C08-002: 3 pacientes que recibían agentes estimuladores de la eritropoyesis dejaron el tratamiento cuando iniciaron la terapia con eculizumab.

3 Estudio C08-003: 8 pacientes que recibían agentes estimuladores de la eritropoyesis dejaron el tratamiento cuando iniciaron la terapia con eculizumab.

 

El estudio de SHUa C10-004 incluyó a 41 pacientes que mostraron signos de microangiopatía trombótica (MAT). Para poder ser incluidos, los pacientes debían tener un recuento de plaquetas < límite inferior del valor normal (LIN), evidencia de hemólisis, tal como un aumento del LDH sérico y de la creatinina sérica por encima de los límites superiores de normalidad, sin necesidad de diálisis crónica. La mediana de edad de los pacientes fue de 35 (rango de 18 a 80 años). Todos los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-004 tenían un nivel de ADAMTS-13 superior a 5 %. El 51 % de los pacientes tenía una mutación identificada de un factor de regulación del complemento o de auto-anticuerpos. Un total de 35 pacientes recibió PF/RP/PPF antes de recibir eculizumab. La Tabla 7 resume las características clínicas basales principales y las relacionadas con las enfermedades de los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-004.

 

Tabla 7. Características basales de los pacientes incluidos en el estudio SHUa C10-004

 

Parámetro	Estudio de SHUa C10-004 N = 41
Tiempo desde el diagnóstico de SHUa hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín., máx.)	0,79 (0,03; 311)
Tiempo desde la manifestación clínica actual de MAT hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín., máx.)	0,52 (0,03; 19)
Recuento de plaquetas basal (× 109/l), mediana (mín., máx.)	125 (16; 332)
LDH basal (U/l), mediana (mín., máx.)	375 (131; 3318)
TFGe basal (ml/min/1,73 m2), mediana (mín., máx.)	10 (6; 53)

 

Los pacientes en el estudio SHUa C10-004 recibieron eculizumab durante un mínimo de 26 semanas. Tras la finalización del periodo inicial de tratamiento de 26 semanas, la mayoría de los pacientes fueron elegidos para continuar en administración crónica.

 

Tras el inicio de eculizumab, se observó una reducción en la actividad del complemento terminal y un aumento en el recuento de plaquetas con respecto al nivel basal. Eculizumab redujo los signos de actividad de MAT mediada por complemento, como se muestra mediante un aumento del recuento de plaquetas medio del nivel basal a las 26 semanas. En el estudio SHUa C10-004, el recuento de plaquetas medio (±DE) aumentó de 119 ± 66 x 109/l a nivel basal a 200 ± 84 x 109/l en una semana; este efecto se mantuvo durante 26 semanas (recuento de plaquetas medio (±DE) a la semana 26: 252 ± 70 x 109/l). La función renal, medida mediante la TFGe, mejoró durante el tratamiento con eculizumab. Veinte de los 24 pacientes que requirieron diálisis a nivel basal, pudieron interrumpir la diálisis durante el tratamiento con eculizumab. La Tabla 8 resume los resultados de eficacia del estudio SHUa C10-004.

 

Tabla 8. Resultados de eficacia del estudio prospectivo SHUa C10-004

 

Parámetros de eficacia	Estudio de SHUa C10-004 (N = 41) A las 26 semanas
Cambio en el recuento de plaquetas hasta la semana 26 (109/l)	111 (-122; 362)
Normalización hematológica, n (%) Mediana de duración de normalización hematológica, semanas (rango)1	36 (88) 46 (10; 74)
Respuesta completa a la MAT, n (%) Mediana de duración de la respuesta completa a la MAT, semanas (rango)1	23 (56) 42 (6; 74)
Estado libre de eventos MAT, n (%) IC 95 %	37 (90) 77; 97
Tasa de intervención de MAT diaria, mediana (rango)           Antes de eculizumab           Durante el tratamiento con eculizumab	0,63 (0; 1,38) 0 (0; 0,58)

1 A través de los datos en el punto de corte (4 septiembre 2012), con una duración media de tratamiento con eculizumab de 50 semanas (rango: 13 semanas a 86 semanas).

 

El tratamiento a largo plazo con eculizumab (mediana de 52 semanas con un rango de 15 semanas a 126 semanas) se asoció con un aumento de la tasa de mejoras clínicamente significativas en pacientes adultos con SHUa. Cuando se continuó el tratamiento con eculizumab durante más de 26 semanas, tres pacientes adicionales (63 % de los pacientes en total) alcanzaron respuesta completa a la MAT y cuatro pacientes adicionales (98 % de los pacientes en total) alcanzaron normalización hematológica. En la última evaluación, 25 de 41 pacientes (61 %) lograron mejoría en la TFGe de ≥15 ml/min/1,73 m2 del nivel basal.

 

Población pediátrica

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna

 

Un total de 7 pacientes pediátricos, con un peso medio de 57,2 kg (rango de 48,6 a 69,8 kg) y edad de entre 11 a 17 años (media de edad de 15,6 años) de HPN recibieron eculizumab en el estudio M07-005.

 

El tratamiento con eculizumab en el régimen de dosificación propuesto en la población pediátrica fue asociado a una reducción de la hemólisis intravascular, medida por la reducción de los niveles séricos de LDH. En los resultados también se encontró una marcada reducción de las transfusiones sanguíneas y una tendencia a la mejora del estado general. La eficacia del tratamiento con eculizumab en pacientes pediátricos con HPN pareció ser consistente con la observada en los pacientes con HPN adultos incluidos en los estudios pivotales de HPN (C04-001 y C04-002) (ver tablas 3 y 9).

Tabla 9. Resultados de eficacia en la población pediátrica con HPN en el estudio M07-005

		Valor p
	Media (DE)	Rango con signo de Wilcoxon	Prueba t pareada
Cambio del valor basal a las 12 semanas del valor LDH (U/l)	–771 (914)	0,0156	0,0336
LDH AUC (U/l × Día)	–60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Cambio del valor basal a las 12 semanas de la hemoglobina libre en plasma (mg/dl)	–10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Cambio del valor basal del tamaño de clona Tipo III RBC (porcentaje de células afectadas)	1,80 (358,1)
Cambio del valor basal a las 12 semanas del valor PedsQL™4.0 escala genérica (pacientes)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Cambio del valor basal a las 12 semanas del PedsQL™4.0 escala genérica (padres)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Cambio del valor basal a las 12 semanas del PedsQL™ fatiga multidimensional (pacientes)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Cambio del valor basal a las 12 semanas del PedsQL™ fatiga multidimensional (padres)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

 

Síndrome hemolítico urémico atípico

 

En el estudio C09-001r un total de 15 pacientes pediátricos (de 2 meses de edad a menores de 12 años de edad) fueron tratados con eculizumab. El 47 % de los pacientes tenían identificada una mutación del factor regulador del complemento o auto-anticuerpo. La mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico de SHUa hasta recibir la primera dosis de eculizumab fue de 14 meses (rango de <1, 110 meses). La mediana de tiempo transcurrido desde la manifestación del episodio actual de microangiopatía trombótica hasta recibir la primera dosis de eculizumab fue de 1 mes (rango <1 mes a 16 meses). La mediana de la duración de la terapia con eculizumab fue de 16 semanas (rango de 4 a 70 semanas) en el grupo de menos de 2 años de edad (n = 5) y 31 semanas (rango 19 a 63 semanas) en el grupo de 2 a menos de 12 años de edad (n = 10).

 

En conjunto, los resultados de eficacia fueron consistentes con lo observado en las poblaciones de adultos y adolescentes en los estudios pivotales C08-002 y C08-003 (Tabla 6). Ninguno de los pacientes pediátricos requirió diálisis nuevamente durante el tratamiento con eculizumab.

 

Tabla 10. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos participantes en el estudio C09-001r

 

Parámetro de eficacia	<2 años (n = 5)	2 a <12 años (n = 10)	<12 años (n = 15)
Pacientes con normalización del recuento de plaquetas, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Respuesta completa para la MAT, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Tasa diaria de intervención MAT, mediana (rango)     Previa a eculizumab     Con eculizumab	1 (0; 2) <1 (0; <1)	<1 (0,07; 1,46) 0 (0; <1)	<1 (0; 2) 0 (0; <1)
Mejoría de la TFGe ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

 

En los pacientes pediátricos con manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica graves de menor duración previamente al tratamiento con eculizumab, presentaron un control de MAT y una mejora de la función renal con el tratamiento con eculizumab (Tabla 10).

 

En los pacientes pediátricos con manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica graves de mayor duración previamente al tratamiento con eculizumab, presentaron un control de MAT con el tratamiento con eculizumab. Sin embargo, la función renal no cambió debido a un daño renal irreversible previo (Tabla 11).

 

Tabla 11. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos en el estudio C09-001r en relación a la duración de las manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica (MAT) graves

 

	Duración de la manifestación actual de MAT grave
	<2 meses N = 10 (%)	>2 meses N = 5 (%)
Normalización del recuento plaquetario	9 (90)	5 (100)
Estado libre de eventos MAT	8 (80)	3 (60)
Respuesta completa a MAT	7 (70)	0
Mejoría de la TFGe ≥15 ml/min/1,73 m2	7 (70)	0*

*Un paciente consiguió una mejoría de la TFGe tras trasplante renal.

 

Un total de 22 pacientes pediátricos y adolescentes (de edad entre 5 meses y 17 años), recibieron eculizumab en el estudio de SHUa C10-003.

 

En el estudio C10-003, a los pacientes se les requirió tener un recuento de plaquetas < límite inferior del valor normal (LIN), evidencia de hemólisis tal como un aumento del LDH sérico por encima de los límites superiores de normalidad y un nivel de creatinina sérica ≥ percentil 97 para la edad sin necesidad de diálisis crónica. La mediana de edad de los pacientes fue de 6,5 años (rango de 5 meses a 17 años). Los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-003 tuvieron un nivel de ADAMTS-13 por encima del 5 %. El cincuenta por ciento de los pacientes tenía una mutación identificada de un factor de regulación del complemento o de auto-anticuerpos. Un total de 10 pacientes recibió PF/RP/PPF previo al tratamiento con eculizumab. La Tabla 12 resume las características clínicas basales principales y las relacionadas con las enfermedades de los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-003.

 

Tabla 12. Características basales de los pacientes pediátricos y adolescentes incluidos en el estudio de SHUa C10-003

 

Parámetro	1 mes a <12 años (N = 18)	Todos los pacientes (N = 22)
Tiempo desde el diagnóstico de SHUa hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín., máx.)	0,51 (0,03; 58)	0,56 (0,03; 191)
Tiempo desde la manifestación clínica actual de MAT hasta la primera dosis de estudio (meses), mediana (mín., máx.)	0,23 (0,03; 4)	0,20 (0,03; 4)
Recuento de plaquetas basal (× 109/l), mediana (mín., máx.)	110 (19; 146)	91 (19; 146)
LDH basal (U/l), mediana (mín., máx.)	1510 (282; 7164)	1244 (282; 7164)
TFGe basal (ml/min/1,73 m2), mediana (mín., máx.)	22 (10; 105)	22 (10; 105)

 

Los pacientes en el estudio de SHUa C10-003 recibieron eculizumab durante un mínimo de 26 semanas. Tras la finalización del periodo de tratamiento inicial de 26 semanas, la mayoría de los pacientes eligieron continuar con la administración crónica. Se observó una reducción de la actividad del complemento terminal en todos los pacientes después del inicio con eculizumab. Eculizumab redujo los signos de actividad de la MAT mediada por complemento, tal y como se muestra mediante un aumento en el recuento medio de plaquetas desde el nivel basal a las 26 semanas. El recuento medio (±DE) de plaquetas aumentó de 88 ± 42 x 109/l a nivel basal a 281 ± 123 x 109/l en una semana; este efecto se mantuvo durante 26 semanas (recuento medio de plaquetas a la semana 26: 293 ± 106 x 109/l). La función renal, medida mediante la TFGe mejoró durante el tratamiento con eculizumab. Nueve de los 11 pacientes que requirieron diálisis a nivel basal ya no requirieron diálisis tras el día 15 del estudio del tratamiento con eculizumab. Las respuestas fueron similares en todas las edades desde 5 meses hasta 17 años de edad. En el estudio de SHUa C10-003, las respuestas a eculizumab fueron similares en los pacientes con y sin mutaciones identificadas en los genes que codifican las proteínas del factor de regulación del complemento o auto-anticuerpos contra el factor H.

 

La Tabla 13 resume los resultados de eficacia para el estudio de SHUa C10-003.

 

Tabla 13. Resultados de eficacia para el estudio prospectivo de SHUa C10-003

 

Parámetro de eficacia	1 mes a <12 años (N = 18) A las 26 semanas	Todos los pacientes (N = 22) A las 26 semanas
Normalización hematológica completa, n (%) Mediana de duración de la normalización hematológica completa, semanas (rango)1	14 (78) 35 (13; 78)	18 (82) 35 (13; 78)
Respuesta completa a la MAT, n (%) Mediana de duración de la respuesta completa a la MAT, semanas (rango)1	11 (61) 40 (13; 78)	14 (64) 37 (13; 78)
Estado libre de eventos de MAT, n (%)       IC 95 %	17 (94) NA	21 (96) 77; 99
Tasa de intervención de MAT diaria, mediana (rango)      Antes del tratamiento con eculizumab, mediana      En tratamiento con eculizumab, mediana	NA NA	0,4 (0; 1,7) 0 (0; 1,01)
Mejora en la TFGe ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	16 (89)	19 (86)
Cambio en la TFGe (≥15 ml/min/1,73 m2) a las 26 semanas, mediana (rango)	64 (0; 146)	58 (0; 146)
Mejoría de la ERC en ≥1 estadio, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
Estado libre de eventos de PF/RP/IPF, n (%) Estado libre de evento de diálisis nueva, n (%)       IC 95 %	16 (89) 18 (100) NA	20 (91) 22 (100) 85; 100

1 A través de los datos en el punto de corte (12 de octubre de 2012), con una duración media de tratamiento con eculizumab de 44 semanas (rango: 1 dosis a 88 semanas).

 

El tratamiento a largo plazo con eculizumab (mediana de 55 semanas con un rango de 1 día a 107 semanas) se asoció con un aumento de la tasa de mejoras clínicamente significativas en pacientes pediátricos y adolescentes con SHUa. Cuando se continuó el tratamiento con eculizumab durante más de 26 semanas, un paciente adicional (68 % de los pacientes en total) alcanzó respuesta completa a la MAT y dos pacientes adicionales (91 % de los pacientes en total) alcanzaron normalización hematológica. En la última evaluación, 19 de 22 pacientes (86 %) lograron mejoría en la TFGe de ≥15 ml/min/1,73 m2 del nivel basal. Ningún paciente requirió diálisis de nuevo con eculizumab.

 

 

 

Farmacocinética y metabolismo del principio activo

 

Biotransformación

 

Los anticuerpos humanos sufren digestión endocítica en las células del sistema reticuloendotelial. Eculizumab contiene solo aminoácidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los anticuerpos humanos se catabolizan principalmente por enzimas lisosómicas formando aminoácidos y péptidos pequeños.

 

Eliminación

 

No se han realizado ensayos específicos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal de eculizumab. En el riñón normal, los anticuerpos no se excretan y no se filtran debido a su tamaño.

 

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

 

Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parámetros farmacocinéticos tras múltiples dosis en 40 pacientes con HPN. El aclaramiento medio fue de 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, el volumen medio de distribución fue de 110,3 ± 17,9 ml/kg, y la semivida media de eliminación fue de 11,3 ± 3,4 días. El estado de equilibrio se alcanza en 4 semanas con la pauta de administración para HPN en adultos.

 

En pacientes con HPN la actividad farmacodinámica presenta correlación directa con las concentraciones séricas de eculizumab, y el mantenimiento de las concentraciones mínimas iguales o superiores a 35 μg/ml provoca un bloqueo prácticamente completo de la actividad hemolítica en la mayoría de los pacientes con HPN.

 

Un segundo análisis farmacocinético de la población con un modelo estándar monocompartimental se llevó a cabo en los datos farmacocinéticos de dosis múltiples de 37 pacientes con SHUa que habían recibido el régimen recomendado de eculizumab en los estudios C08-002A/B y C08-003A/B. En este modelo, el aclaramiento de eculizumab para un paciente típico con SHUa de 70 kg de peso fue 0,0139 l/h y el volumen de distribución fue de 5,6 l. La vida media de eliminación fue de 297 h (aproximadamente 12,4 días).

 

El segundo modelo farmacocinético (PK) de población se aplicó a los datos PK de dosis múltiple a partir de 22 pacientes pediátricos con SHUa que recibían la pauta recomendada de eculizumab en el estudio de SHUa C10-003. El aclaramiento y el volumen de distribución de eculizumab dependen del peso, que constituye la base en los pacientes pediátricos del régimen de dosificación basado en el peso (ver sección 4.2). Los valores de aclaramiento de eculizumab en pacientes pediátricos con SHUa fueron 10,4; 5,3 y 2,2 ml/h con peso corporal de 70, 30 y 10 kg respectivamente; y los volúmenes de distribución correspondientes fueron 5,23; 2,76 y 1,21 l respectivamente. La correspondiente vida media de eliminación permaneció casi sin variar con un rango de 349 a 378 h (aproximadamente 14,5 a 15,8 días).

 

El aclaramiento y la vida media de eculizumab también fueron evaluados durante las intervenciones de intercambio plasmático. El intercambio de plasma dio lugar a una disminución de aproximadamente el 50 % de las concentraciones de eculizumab después de una intervención de 1 hora y la vida media de eliminación de eculizumab se redujo a 1,3 horas.

Se recomienda una dosis adicional de eculizumab cuando se administra a pacientes con SHUa que reciben una perfusión de plasma o de intercambio plasmático (ver sección 4.2).

 

Todos los pacientes con SHUa que fueron tratados con eculizumab según la posología recomendada presentaron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. En los pacientes con SHUa, la actividad farmacodinámica se correlaciona directamente con el mantenimiento de niveles de las concentraciones séricas de eculizumab de alrededor de 50-100 microgramos/ml que consigue el bloqueo prácticamente completo de la actividad del complemento terminal en todos los pacientes con SHUa.

 

Los parámetros farmacocinéticos son coherentes entre las poblaciones de pacientes con HPN y SHUa.

 

La actividad farmacodinámica medida utilizando concentraciones de C5 libre de < 0,5 µg/ml se correlaciona con un bloqueo prácticamente completo de la actividad del complemento terminal en los pacientes con HPN y SHUa.

 

Poblaciones especiales

 

No se han realizado ensayos específicos para evaluar la farmacocinética de eculizumab en poblaciones especiales de pacientes identificadas por el sexo, la raza, la edad (ancianos) o la presencia de insuficiencia renal o hepática.

 

Un análisis farmacocinético de la población con los datos obtenidos de los estudios de eculizumab mostró que el sexo, la raza, la edad (ancianos) o la presencia de insuficiencia renal o hepática no afectan a la FC de eculizumab. El peso corporal fue una covariable significativa que se tradujo en una menor eliminación de eculizumab en los pacientes pediátricos que requerían una dosificación basada en el peso corporal para los pacientes pediátricos.

 

Población pediátrica

 

La farmacocinética de eculizumab fue evaluada en el estudio M07-005 en pacientes pediátricos con HPN (de edades comprendidas entre 11 a menores de 18 años de edad), y en los estudios C08-002, C08-003, C09-001r y C10-003 en pacientes pediátricos con SHUa (de 2 meses a menores de 18 años de edad) con pautas posológicas basadas en el peso corporal.

 

El peso fue una covariable significativa que se tradujo en una menor eliminación de eculizumab de 0,0105 l/h en los pacientes adolescentes con HPN.

 

La especificidad de eculizumab por C5 en el suero humano se evaluó en dos estudios in vitro.

 

La reactividad cruzada tisular de eculizumab se evaluó determinando la unión a una serie de 38 tejidos humanos. Los resultados de la expresión de C5 en la serie de tejidos humanos examinada en este estudio coinciden con los datos publicados, ya que se ha notificado la expresión de C5 en el músculo liso, el músculo estriado y el epitelio del túbulo proximal renal. No se observó reactividad tisular cruzada inesperada.

 

No se han realizado estudios de reproducción en animales con eculizumab debido a la ausencia de actividad farmacológica en animales.

 

En un estudio de toxicidad de 26 semanas realizado en ratones que tenían un anticuerpo sustitutivo dirigido contra el C5 murino, el tratamiento no afectó a ninguno de los parámetros de toxicidad examinados. Durante el estudio se observó un bloqueo eficaz de la actividad hemolítica tanto en ratones hembra como en machos.

 

No se han observado acontecimientos ni efectos adversos relacionados de forma clara con el tratamiento en los estudios de toxicidad para la reproducción realizados en ratones utilizando un anticuerpo subrogado, inhibidor del complemento terminal, que es usado para evaluar la seguridad del bloqueo C5 en la reproducción. Estos estudios incluyeron una evaluación de la fertilidad, del desarrollo embrionario en las primeras fases y de la toxicidad para el desarrollo prenatal y posnatal.

 

Cuando la exposición materna al anticuerpo se produjo durante la organogénesis, se observaron dos casos de displasia retiniana y un caso de hernia umbilical entre 230 crías de madres expuestas a la dosis más alta de anticuerpo (unas 4 veces la dosis máxima de eculizumab recomendada en humanos, sobre la base de una comparación del peso corporal). Sin embargo, la exposición no aumentó la pérdida fetal o la muerte neonatal.

 

No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico y la genotoxicidad de eculizumab.

 

 

Ácido acético

Hidróxido sódico

Ácido edético (EDTA)

Sorbitol (E 420)

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

3 años

 

Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física en las siguientes condiciones:

• Bolsas IV de poliolefina: 14 días entre 2 °C y 8 °C, seguidos de hasta 48 horas entre 2 °C y 8 °C o a temperatura ambiente
• Bolsas IV de PVC: 48 horas entre 2 °C y 8 °C o a temperatura ambiente

 

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben exceder las 24 horas entre 2 °C y 8 °C, a menos que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Los viales de BEKEMV pueden mantenerse en el envase original fuera de la nevera durante un único periodo de tiempo de hasta 7 días. Al final de este periodo, el producto se puede volver a guardar en la nevera.

 

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Vial (vidrio de tipo I) con un tapón de elastómero y un precinto de aluminio con tapa levadiza.

 

Tamaño de envase de un vial.

 

 

Antes de la administración, hay que inspeccionar visualmente la solución de BEKEMV para comprobar que no presente partículas o cambios de color.

 

Instrucciones

 

La dilución debe realizarse de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente en lo referente a la asepsia.

 

Extraiga del vial o los viales la cantidad total de BEKEMV utilizando una jeringa estéril.

 

Transfiera la dosis recomendada a una bolsa de perfusión.

 

Diluya BEKEMV hasta alcanzar una concentración final de 5 mg/ml mediante la adición a la bolsa de perfusión utilizando como diluyente cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución para inyección, cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) solución para inyección o solución glucosada al 5 %, en agua como diluyente.

 

El volumen final de una solución diluida de 5 mg/ml es de 60 ml para las dosis de 300 mg, 120 ml para las dosis de 600 mg, 180 ml para las dosis de 900 mg y 240 ml para las dosis de 1 200 mg. La solución debe ser transparente e incolora.

 

Agite suavemente la bolsa de perfusión con la solución diluida para asegurarse de que el producto y el disolvente quedan bien mezclados.

 

Deje que la solución diluida se atempere antes de administrarla, dejándola a temperatura ambiente.

 

Deseche el medicamento que haya quedado en el vial.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Amgen Technology (Ireland) UC

Pottery Road, Dun Laoghaire

Co. Dublin,

A96 F2A8 Irlanda

 

 

EU/1/23/1727/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 19/abril/2023

 

 

Mayo 2024

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es).