Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Columvi 2,5 mg concentrado para solución para perfusión

Columvi 10 mg concentrado para solución para perfusión

 

Columvi 2,5 mg concentrado para solución para perfusión

 

Cada vial de 2,5 ml de concentrado contiene 2,5 mg de glofitamab a una concentración de 1 mg/ml.

 

Columvi 10 mg concentrado para solución para perfusión

 

Cada vial de 10 ml de concentrado contiene 10 mg de glofitamab a una concentración de 1 mg/ml.

 

Glofitamab es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado anti-CD20 anti-CD3 producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

 

Solución clara e incolora con un pH de 5,5 y una osmolalidad de 270-350 mOsmol/kg.

 

 

Columvi en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario, después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

 

Columvi solo se debe administrar bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con cáncer y con acceso a soporte médico adecuado para controlar las reacciones adversas graves asociadas con el Síndrome de Liberación de Citoquinas (SLC) y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés).

 

Antes de la perfusión de Columvi en los Ciclos 1 y 2, se debe disponer de al menos 1 dosis de tocilizumab para su uso en caso de SLC. Se debe garantizar el acceso a una dosis adicional de tocilizumab en un plazo de 8 horas desde el uso de la dosis anterior de tocilizumab (ver sección 4.4).

 

Pre-tratamiento con obinituzumab

 

Todos los pacientes en el estudio NP30179 recibieron una dosis única de 1.000 mg de obinituzumab como pretratamiento en el Día 1 del Ciclo 1 (7 días antes de iniciar el tratamiento con Columvi) para reducir el número de linfocitos B circulantes (ver Tabla 2, Retraso u Omisión de dosis y sección 5.1)

 

Obinituzumab se administró como una perfusión intravenosa a 50 mg/h. La velocidad de perfusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

 

Consulte la ficha técnica de la obinutuzumab para obtener información completa sobre la premedicación, preparación, administración y el tratamiento de las reacciones adversas de obinutuzumab.

 

Premedicación y profilaxis

 

Profilaxis del síndrome de liberación de citoquinas

Columvi se debe administrar a pacientes bien hidratados. La premedicación recomendada para reducir el riesgo de SLC (ver sección 4.4) se describe en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Premedicación antes de la perfusión de Columvi

 

Ciclo de tratamiento (Día)	Pacientes que requieren premedicación	Premedicación	Administración
Ciclo 1 (Día 8, Día 15); Ciclo 2 (Día 1); Ciclo 3 (Día 1)	Todos los pacientes	Glucocorticoides intravenosos1	Finalizado al menos 1 hora antes de la perfusión de Columvi
		Analgésico/antipirético oral2	Al menos 30 minutos antes de la perfusión de Columvi
		Antihistamínico3
Infusiones posteriores (todas)	Todos los pacientes	Analgésico/antipirético oral2	Al menos 30 minutos antes de la perfusión de Columvi
		Antihistamínico3
	Pacientes que experimentaron SLC con la dosis previa	Glucocorticoides intravenosos1, 4	Finalizado al menos 1 hora antes de la perfusión de Columvi

1 20 mg de dexametasona, 100 mg de prednisona/prednisolona u 80 mg de metilprednisolona.

2 Por ejemplo, 1.000 mg de paracetamol.

3 Por ejemplo, 50 mg de difenhidramina.

4 Se administrará además de la premedicación necesaria a todos los pacientes.

 

Posología

 

La posología de Columvi comienza con un esquema posológico escalonado (diseñado para reducir el riesgo de SLC), para finalizar a la dosis recomendada de 30 mg.

 

Pauta de dosis crecientes de Columvi

Columvi se debe administrar como perfusión intravenosa de acuerdo con el esquema de aumento escalonado de la dosis hasta alcanzar la dosis recomendada de 30 mg (tal como se muestra en la Tabla 2), una vez finalizado el pretratamiento con obinutuzumab el Día 1 del Ciclo 1. Cada ciclo dura 21 días.

 

Tabla 2. Pauta de aumento escalonado de la dosis en monoterapia de Columvi para pacientes con LBDCG en recaída o refractario

 

Ciclo de tratamiento		Dosis de Columvi		Duración de la perfusión
Ciclo 1 (pretratamiento y escalada de dosis)	Día 1	Pretratamiento con obinutuzumab1
	Día 8	2,5 mg	4 horas2
	Día 15	10 mg
Ciclo 2	Día 1	30 mg
Ciclo 3 a 12	Día 1	30 mg	2 horas3

1 Ver "Pretratamiento con obinutuzumab" descrito anteriormente.

2 En los pacientes que experimenten un SLC con la dosis previa de Columvi, la duración de la perfusión se puede ampliar hasta 8 horas (ver sección 4.4).

3 A criterio del médico responsable del tratamiento, si la perfusión anterior se toleró bien. Si el paciente experimentó SLC con una dosis previa, la duración de la perfusión se debe mantener4 horas.

 

Monitorización del paciente

?              Se debe vigilar a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de un posible SLC durante la perfusión y durante al menos 10 horas después de finalizar la perfusión de la primera dosis de Columvi (2,5 mg en el Día 8 del Ciclo 1) (ver sección 4.8).

 

?              Se debe vigilar a los pacientes que hayan presentado un SLC de Grado  ≥ 2 con la perfusión anterior una vez finalizada la perfusión. (ver Tabla 3 en la sección 4.2).

 

Después de la administración de Columvi, todos los pacientes deben ser vigilados para detectar signos y síntomas de SLC y síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS).

Se debe asesorar a todos los pacientes sobre el riesgo, los signos y los síntomas del SLC y del ICANS y se les debe aconsejar que se pongan en contacto con el profesional sanitario inmediatamente si presentan signos y síntomas de SLC y/o de ICANS en cualquier momento (ver sección 4.4).

 

Duración del tratamiento

Se recomienda el tratamiento con Columvi durante un máximo de 12 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Cada ciclo dura 21 días.

 

Retrasos u omisiones de dosis

Durante la administración escalonada (administración semanal):

?              Después del pretratamiento con obinutuzumab, si la dosis de 2,5 mg de Columvi se retrasa más de una semana, se repetirá el tratamiento previo con obinutuzumab.

 

?              Tras administrar la dosis de 2,5 mg o de 10 mg de Columvi, si hay un intervalo sin tratamiento de 2 semanas a 6 semanas, repetir la última dosis tolerada de Columvi y reanudar la dosis escalonada prevista.

 

?              Después de administrar una dosis de 2,5 mg o de 10 mg de Columvi, si hay un intervalo sin tratamiento de Columvi de más de 6 semanas, repetir el pretratamiento con obinutuzumab y Columvi, en dosis crecientes (ver el Ciclo 1 en la Tabla 2).

 

Después del Ciclo 2 (dosis de 30 mg):

?              Si hay un intervalo sin tratamiento de Columvi de más de 6 semanas entre ciclos, repetir el pretratamiento con obinutuzumab y Columvi en dosis crecientes (ver el Ciclo 1 en la Tabla 2) y luego reanudar el ciclo de tratamiento previsto (dosis de 30 mg).

 

Modificación de la dosis

No se recomienda reducir la dosis de Columvi.

 

Tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas

El SLC se debe identificar en función de la manifestación clínica (ver las secciones 4.4 y 4.8). Se debe evaluar a los pacientes para detectar otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, como infecciones o sepsis. Si existe sospecha de un SLC, se debe tratar de acuerdo con las recomendaciones de manejo del SLC basadas en la clasificación de consenso de la Sociedad Estadounidense de Trasplante y Terapia Celular (ASTCT) que se muestra en la Tabla 3.

 

Tabla 3. Guía de clasificación y manejo del SLC de la ASTCT

 

Grado1	Manejo SLC	Para la siguiente perfusión programada de Columvi
Grado 1 Fiebre ≥ 38 ?C	Si el SLC aparece durante la perfusión: ?              Interrumpir la perfusión y tratar los síntomas ?              Reanudar la perfusión a una velocidad más lenta cuando los síntomas se resuelvan ?              Si los síntomas se repiten, interrumpir la perfusión actual   Si se produce SLC después de la perfusión: ?              Tratar los síntomas   Si el SLC dura más de 48 h después del tratamiento sintomático: ?              Considerar el uso de corticosteroides3 ?              Considerar el uso de tocilizumab4   En la Tabla 4 se presenta el SLC con ICANS concomitante.	?              Asegurarse de que los síntomas se hayan resuelto durante al menos 72 horas antes de la siguiente perfusión ?              Considere una velocidad de perfusión más lenta2
Grado 2 Fiebre ≥ 38  C y/o hipotensión sin necesidad de vasopresores y/o hipoxia con necesidad de oxigenoterapia de bajo flujo por cánula nasal o insuflación por vía oral	Si el SLC aparece durante la perfusión: ?              Suspender la perfusión actual y tratar los síntomas ?              Administrar corticosteroides3 ?              Considerar el uso de tocilizumab4   Si se produce SLC después de la perfusión: ?              Tratar los síntomas ?              Administrar corticosteroides3 ?              Considerar el uso de tocilizumab4   En la Tabla 4 se presenta el SLC con ICANS concomitante.	?              Asegurarse de que los síntomas se hayan resuelto durante al menos 72 horas antes de la siguiente perfusión ?              Considere una velocidad de perfusión más lenta2 ?              Vigilar a los pacientes después de la perfusión5, 6
Para el Grado 2: Uso de Tocilizumab No sobrepasar las 3 dosis de tocilizumab en un periodo de 6 semanas.   Si no ha recibido previamente tocilizumab o si ha recibido 1 dosis de tocilizumab en las 6 últimas semanas: ?              Administrar la primera dosis de tocilizumab4 ?              Si no se observa mejoría en un plazo de 8 horas, administrar la segunda dosis de tocilizumab4 ?              Después de 2 dosis de tocilizumab, considerar un tratamiento anticitoquinas alternativo o un tratamiento inmunodepresor alternativo   Si se utilizaron 2 dosis de tocilizumab en las 6 últimas semanas: ?              Administrar solo una dosis de tocilizumab4 ?              Si no se observa mejoría en un plazo de 8 horas, considerar un tratamiento anticitoquinas alternativo o un tratamiento inmunodepresor alternativo
Grado 3 Fiebre ≥ 38 ºC o hipotensión que requiere un vasopresor (con o sin vasopresina) o hipoxia que requiere oxígeno de alto flujo por cánula nasal, mascarilla, mascarilla sin reciclador o mascarilla Venturi	Si el SLC aparece durante la perfusión: ?              Suspender la perfusión actual y tratar los síntomas ?              Administrar corticosteroides3 ?              Administrar tocilizumab4   Si se produce SLC después de la perfusión: ?              Tratar los síntomas ?              Administrar corticosteroides3 ?              Administrar tocilizumab4   En la Tabla 4 se presenta el SLC con ICANS concomitante.	?              Asegurarse de que los síntomas se hayan resuelto durante al menos 72 horas antes de la siguiente perfusión ?              Considere una velocidad de perfusión más lenta2 ?              Vigilar a los pacientes después de la perfusión 5, 6 ?              Si el SLC de Grado ≥3 se repite en la perfusión siguiente, detener la perfusión inmediatamente y suspender permanentemente el tratamiento con Columvi
Grado 4 Fiebre ≥38 ºC y/o hipotensión que requiere varios vasopresores (excepto vasopresina) o hipoxia que requiere oxígeno por presión positiva (p. ej., CPAP, BiPAP, intubación y ventilación mecánica)	Si se produce SLC durante la perfusión o después de ella: ?              Interrumpir permanentemente el tratamiento con Columvi y tratar los síntomas ?              Administrar corticosteroides3 ?              Administrar tocilizumab4   En la Tabla 4 se presenta el SLC con ICANS concomitante.
Para los Grados 3 y 4: uso de Tocilizumab No sobrepasar las 3 dosis de tocilizumab en un periodo de 6 semanas. Si no ha recibido previamente tocilizumab o si ha recibido 1 dosis de tocilizumab en las 6 últimas semanas: ?              Administrar la primera dosis de tocilizumab4 ?              Si no se observa mejoría en un plazo de 8 horas o la progresión rápida del SLC, administrar la segunda dosis de tocilizumab4 ?              Después de 2 dosis de tocilizumab, considerar un tratamiento anticitoquinas alternativo o un tratamiento inmunodepresor alternativo   Si se utilizaron 2 dosis de tocilizumab en las 6 últimas semanas: ?              Administrar solo una dosis de tocilizumab4 ?              Si no se observa mejoría en un plazo de 8 horas o la progresión rápida del SLC, considerar un tratamiento anticitoquinas alternativo o un tratamiento inmunodepresor alternativo

1 Criterios de clasificación por consenso de la Sociedad Estadounidense para el Trasplante y la Terapia Celular (ASTCT) (Lee, 2019).

2 La duración de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horas, según proceda para ese ciclo (ver Tabla 2).

3 Corticosteroides (p. ej., 10 mg de dexametasona intravenosa, 100 mg de prednisolona intravenosa, 1-2 mg/kg de metilprednisolona intravenosa al día, o equivalente).

4 Tocilizumab 8 mg/kg por vía intravenosa (sin exceder los 800 mg), según se administró en el estudio NP30179.

5 En el estudio NP30179, se produjo un SLC de Grado ≥ 2 tras la administración de la dosis de 10 mg de Columvi en el Día 15 del Ciclo 1 en el 5,2 % de los pacientes, con una mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de 26,2 horas desde el inicio de la perfusión (intervalo: 6,7 a 144,2 horas).

6 En el estudio NP30179, se produjo un SLC de Grado ≥ 2 tras la administración de una dosis de 30 mg de Columvi en el Día 1 del Ciclo 2 en un paciente (0,8 %), con un tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión de 15,0 horas.

 

Tratamiento del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

Ante el primer signo de ICANS, en función del tipo y la gravedad, se debe considerar tratamiento de apoyo, evaluación neurológica y la suspensión de la administración de Columvi (ver Tabla 4). Descartar otras causas de síntomas neurológicos. Si se sospecha de ICANS, se debe tratar de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 4.

 

Tabla 4.               Guía de clasificación y manejo de ICANS

 

Grado1	Presentación de los síntomas2	Manejo de ICANS
		SLC concomitante	Sin SLC concomitante
Grado 1	ICE3  7-9   o nivel de consciencia disminuido4: se despierta espontáneamente	Manejar el SLC según la Tabla 3. Vigilar los síntomas neurológicos y considerar la consulta y evaluación neurológica, según el criterio del médico.	Vigilar los síntomas neurológicos y considerar la consulta y evaluación neurológica, según el criterio del médico.
		Suspender la administración de Columvi hasta que se resuelva el ICANS.   Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.
Grado 2	ICE3  3-6  nivel de consciencia disminuido4: se despierta con la voz	Administrar tocilizumab para el tratamiento del SLC según Tabla 3. Si no se observa mejoría tras iniciar el tratamiento con tocilizumab, administrar dexametasona5 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas si no se está ya tomando otros corticosteroides. Continuar con el uso de dexametasona hasta que se resuelva a Grado 1 o menor, luego disminuir gradualmente.	Administrar dexametasona5 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas. Continuar con el uso de dexametasona hasta que se resuelva a Grado 1 o menor, luego disminuir gradualmente.
		Suspender la administración de Columvi hasta que se resuelva el ICANS.   Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones. Se debe considerar la consulta de neurología y otros especialistas para una evaluación más detallada, según sea necesario
Grado 3	ICE3  0-2    o nivel de conciencia disminuido4: se despierta solo con estímulos táctiles;   o convulsiones4, ya sea: cualquier crisis clínica, focal o generalizada que se resuelva rápidamente, o crisis no convulsivas en el electroencefalograma (EEG) que se resuelven con intervención;   o aumento de la presión intracraneal: edema focal/local en las neuroimágenes4	Administrar tocilizumab para el tratamiento del SLC según Tabla 3. Además, administrar dexametasona5 10 mg por vía intravenosa con la primera dosis de tocilizumab y repetir la dosis cada 6 horas, si no está tomando ya otros corticosteroides. Continuar con el uso de dexametasona hasta la resolución a Grado 1 o inferior y, a continuación, luego disminuir gradualmente .	Administrar dexametasona5 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas. Continuar con el uso de dexametasona hasta la resolución a Grado 1 o inferior, luego disminuir gradualmente.
		Suspender la administración de Columvi hasta que se resuelva el ICANS.   En el caso de los acontecimientos de ICANS de Grado 3 que no mejoren en un plazo de 7 días, considere la posibilidad de suspender definitivamente Columvi.   Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones. Se debe considerar la consulta de neurología y otros especialistas para una evaluación más detallada, según sea necesario
Grado 4	ICE3 0   o nivel de consciencia disminuido4, ya sea: el paciente no puede despertarse o requiere estímulos táctiles vigorosos o repetitivos para despertarse, o estupor o coma;   o convulsiones4, ya sea: convulsiones prolongadas potencialmente mortales (> 5 minutos), o convulsiones clínicas o eléctricas repetidas sin retorno a la situación inicial en el intervalo;   o alteraciones motoras4: debilidad motora focal profunda, como hemiparesia o paraparesia;   o aumento de la presión intracraneal/edema cerebral4, con signos/síntomas, como: edema cerebral difuso en las neuroimágenes, o postura de descerebración o decorticación, o parálisis del VI par craneal, o papiledema, o tríada de Cushing	Administrar tocilizumab para el tratamiento del SLC según Tabla 3. Como se ha indicado anteriormente, o considerar la administración de metilprednisolona 1 000 mg al día por vía intravenosa con la primera dosis de tocilizumab, y continuar con metilprednisolona 1 000 mg al día por vía intravenosa durante 2 o más días.	Administrar dexametasona5 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas. Continuar con la administración de dexametasona hasta la resolución a Grado 1 o inferior, luego disminuir gradualmente. Alternativamente, considerar la administración intravenosa de metilprednisolona 1 000 mg al día durante 3 días; si los síntomas mejoran, se manejará como se ha indicado anteriormente.
		Suspender definitivamente el tratamiento con Columvi.   Considerar medicamentos anticonvulsivos no sedantes (p. ej., levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones. Se debe considerar la consulta de neurología y otros especialistas para una evaluación más detallada, según sea necesario. En caso de hipertensión intracraneal o edema cerebral, consultar las guías del centro para su tratamiento.

1 Criterios de clasificación por consenso de la ASTCT para la ICANS (Lee 2019).

2 El tratamiento se determina por el evento más grave, no atribuible a ninguna otra causa.

3 Si el paciente es capaz de despertarse y realizar una evaluación de la Encefalopatía Asociada a Células Inmunoefectoras (ICE), evaluar:

Orientación (orientado en el año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos);

Nominación (nombre 3 objetos, p. ej., señale reloj, bolígrafo, botón = 3 puntos);

Seguir instrucciones (p. ej., "muéstreme 2 dedos" o "cierre los ojos y saque la lengua" = 1 punto);

Escritura (capacidad de escribir una frase estándar = 1 punto);

Atención (contar hacia atrás desde 100 de 10 en 10 = 1 punto).

Si el paciente no puede despertarse y no puede realizar la evaluación mediante ICE (ICANS de Grado 4) = 0 puntos.

4 Atribuible a ninguna otra causa.

5 Todas las referencias a la administración de dexametasona son dexametasona o equivalente.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes ≥ 65 años de edad (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > límite superior de la normalidad [LSN] a ≤1,5 x LSN o aspartato-transaminasa [AST] > LSN). No se ha estudiado Columvi en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CrCL 30 a < 90 ml/min). No se ha estudiado Columvi en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Columvi en niños menores de 18 años de edad. No existen datos disponibles.

 

Forma de administración

 

Columvi es sólo para uso intravenoso.

 

Columvi debe ser diluido por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica, antes de la administración intravenosa. Se debe administrar como perfusión intravenosa a través de una vía de perfusión específica.

 

Columvi no se debe administrar en inyección intravenosa rápida o bolo intravenoso.

 

Para consultar las instrucciones de dilución de Columvi antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo, a obinutuzumab, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Para obtener información sobre contraindicaciones específicas en obinutuzumab, consulte su ficha técnica.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Enfermedad negativa para CD20

 

Los datos disponibles de los pacientes con LBDCG CD20-negativo tratados con Columvi son limitados y es posible que los pacientes con LBDCG CD20-negativo obtengan menos beneficios que los pacientes con LBDCG CD20-positivo. Se deben tener en cuenta los posibles riesgos y beneficios asociados al tratamiento de los pacientes con LBDCG CD20-negativo con Columvi.

 

Síndrome de liberación de citoquinas

 

Se han notificado casos de SLC, incluidas reacciones potencialmente mortales, en pacientes que recibían tratamiento con Columvi (ver sección 4.8).

 

Las manifestaciones más frecuentes del SLC fueron pirexia, taquicardia, hipotensión, escalofríos e hipoxia. Las reacciones relacionadas con la perfusión pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del SLC.

 

La mayoría de los episodios de SLC se produjeron tras la primera dosis de Columvi. Se han notificado elevaciones de las pruebas de la función hepática (AST y alanina transaminasa [ALT] > 3 x LSN y/o bilirrubina total > 2 x LSN) junto con SLC después del uso de Columvi (ver sección 4.8)

 

Los pacientes en el estudio NP30179 fueron pretratados con obinutuzumab, 7 días antes del inicio del tratamiento con Columvi, y los pacientes deben recibir premedicación con un antipirético, un antihistamínico y un glucocorticoide (ver sección 4.2).

 

Antes de la perfusión de Columvi en los Ciclos 1 y 2, se debe disponer de al menos 1 dosis de tocilizumab para su uso en caso de SLC. Se debe garantizar el acceso a una dosis adicional de tocilizumab en un plazo de 8 horas desde el uso de la dosis anterior de tocilizumab.

Los pacientes deben ser vigilados durante todas las perfusiones de Columvi y durante al menos 10 horas después de finalizar la primera perfusión. Para obtener información completa sobre la vigilancia, ver sección 4.2. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si aparecen signos o síntomas de SLC en algún momento (ver la Tarjeta de información para el paciente).

 

Se debe evaluar a los pacientes para detectar otras posibles causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, como infecciones o sepsis. El SLC se debe tratar basándose en la sintomatología clínica del paciente y de acuerdo con las directrices de manejo del SLC que se muestran en la Tabla 3 (sección  4.2).

 

Síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras

 

Se han producido casos graves de síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) que podrían ser potencialmente amenazantes para la vida o mortales después del tratamiento con Columvi (ver sección 4.8).

 

La aparición de ICANS puede ser concomitante con el SLC, tras la resolución del SLC, o en ausencia de SLC. Los signos y síntomas clínicos de ICANS pueden incluir, entre otros, confusión, nivel de consciencia disminuido, desorientación, convulsiones, afasia y disgrafía.

 

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de ICANS tras la administración de Columvi y se deben tratar inmediatamente. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si aparecen signos o síntomas en cualquier momento (ver la Tarjeta de información para el paciente más abajo).

 

Ante los primeros signos o síntomas de ICANS, tratar de acuerdo con las directrices de ICANS que se facilitan en la Tabla 4. El tratamiento con Columvi se debe interrumpir o suspender permanentemente según lo recomendado.

 

Tarjeta de información para el paciente

 

El prescriptor debe informar al paciente del riesgo de SLC y ICANS y de los signos y síntomas de SLC y ICANS. Se debe indicar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata si presentan signos y síntomas de SLC y ICANS. Se debe proporcionar a los pacientes la tarjeta de información para el paciente y se les debe indicar que lleven la tarjeta en todo momento. En esta tarjeta se describen los síntomas del SLC y ICANS que, si se presentan, debe insistir al paciente a buscar atención médica inmediata.

 

Interacción con sustratos del CYP450

 

La liberación inicial de citoquinas asociada al inicio del tratamiento con Columvi podría suprimir las enzimas del CYP450 y dar lugar a fluctuaciones en la concentración de fármacos administrados de forma concomitante. Al inicio del tratamiento con Columvi, se debe vigilar a los pacientes que estén siendo tratados con sustratos del CYP450 con un estrecho margen terapéutico, ya que las fluctuaciones en la concentración de los fármacos concomitantes pueden provocar toxicidad, pérdida del efecto o acontecimientos adversos (ver sección 4.5).

 

Infecciones graves

 

Se han producido infecciones graves (como sepsis y neumonía) en pacientes tratados con Columvi (ver sección 4.8).

 

No se debe administrar Columvi a pacientes con una infección activa. Se debe tener precaución

al considerar el uso de Columvi en pacientes con antecedentes de infección crónica o recurrente, en aquellos con enfermedades subyacentes que puedan predisponerles a infecciones o en aquellos que hayan recibido un tratamiento inmunodepresor previo significativo. Se debe vigilar a los pacientes antes y durante el tratamiento con Columvi para detectar la posible aparición de infecciones bacterianas, fúngicas y víricas nuevas o reactivadas, y se les debe tratar adecuadamente.

 

Se debe retirar temporalmente la administración de Columvi en presencia de una infección activa hasta que esta se haya resuelto. Se debe indicar a los pacientes que acudan al médico si presentan signos o síntomas indicativos de una infección.

 

Se han notificado casos de neutropenia febril durante el tratamiento con Columvi. Los pacientes con neutropenia febril deben someterse a una evaluación para detectar la infección y recibir tratamiento de inmediato.

 

Brote tumoral

 

Se han notificado casos de brote tumoral en pacientes tratados con Columvi (ver sección 4.8). Las manifestaciones consistieron en dolor localizado e hinchazón.

 

De forma consistente con el mecanismo de acción de Columvi, es probable que el brote tumoral se deba a la afluencia de linfocitos T a las localizaciones tumorales tras la administración de Columvi y pueda simular la progresión de la enfermedad. El brote tumoral no implica un fracaso terapéutico ni representa una progresión tumoral.

 

No se han identificado factores de riesgo específicos de brote tumoral; sin embargo, existe un mayor riesgo de compromiso y morbilidad debido al efecto de masa secundario al brote tumoral en pacientes con tumores voluminosos localizados muy próximos a las vías respiratorias o a un órgano vital. Se recomienda vigilar y evaluar el brote tumoral en localizaciones anatómicas críticas en los pacientes tratados con Columvi. Se deben considerar el uso de corticosteroides y analgésicos para tratar el brote tumoral.

 

Síndrome de lisis tumoral

 

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en pacientes tratados con Columvi (ver sección 4.8). Los pacientes con gran masa tumoral, tumores de proliferación rápida, disfunción renal o deshidratación tienen un mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral.

 

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con riesgo realizando análisis clínicos y de laboratorio apropiados para determinar el estado de los electrolitos, la hidratación y la función renal. Se deben considerar medidas profilácticas adecuadas con antihiperuricémicos (p. ej., alopurinol o rasburicasa) e hidratación adecuada antes del pretratamiento con obinutuzumab y antes de la perfusión de Columvi.

 

El tratamiento del SLT puede incluir hidratación agresiva, corrección de las anomalías electrolíticas, tratamiento antihiperuricémico y tratamiento de apoyo.

 

Inmunización

 

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de microorganismos vivos durante o después del tratamiento con Columvi. No se recomienda la inmunización con vacunas de microorganismos vivos durante el tratamiento con Columvi.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones. No se prevén interacciones con Columvi a través de las enzimas del citocromo P450, otras enzimas metabolizadoras o de transporte.

 

La liberación inicial de citoquinas asociada con el inicio del tratamiento con Columvi podría suprimir las enzimas del CYP450. El mayor riesgo de interacciones farmacológicas se produce durante el periodo de una semana siguiente a cada una de las 2 primeras dosis de Columvi (es decir, los Días 8 y 15 del Ciclo 1) en pacientes que reciben sustratos de CYP450 concomitantes con un índice terapéutico estrecho (p. ej., warfarina, ciclosporina). Al inicio del tratamiento con Columvi, se debe considerar una vigilancia estrecha de los pacientes tratados con sustratos del CYP450 con un estrecho margen terapéutico.

 

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

 

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciban Columvi y durante al menos 2 meses después de la última dosis de Columvi.

 

Embarazo

 

No hay datos sobre el uso de Columvi en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en animales (ver sección 5.3).

 

Glofitamab es una inmunoglobulina G (IgG). Se sabe que la IgG atraviesa la placenta. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, es probable que glofitamab cause depleción de los linfocitos B fetales cuando se administre a mujeres embarazadas.

 

No se recomienda utilizar Columvi durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertir a las pacientes que reciben tratamiento con Columvi del posible daño para el feto. Se debe advertir a las pacientes que se pongan en contacto con el médico que las trata si se quedan embarazadas.

 

Lactancia

 

Se desconoce si glofitamab se excreta en leche humana. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de glofitamab sobre la producción de leche o su presencia en la leche materna. Se sabe que la IgG humana está presente en la leche materna. Se desconoce el potencial de absorción de glofitamab y las reacciones adversas en el lactante. Se debe aconsejar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Columvi y durante 2 meses después de la última dosis de Columvi.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles sobre fertilidad en humanos. No se ha evaluado la fertilidad en animales para evaluar el efecto de glofitamab sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

 

La influencia de Columvi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

 

Debido a la posibilidad de que se produzca ICANS, los pacientes que reciben Columvi corren el riesgo de presentar un nivel de consciencia disminuido (ver sección 4.4). Se debe indicar a los pacientes que eviten conducir o utilizar máquinas durante las 48 horas siguientes a cada una de las dos primeras dosis durante el aumento escalonado de la dosis y en el caso de aparición de cualquier síntoma de ICANS (confusión, desorientación, nivel de consciencia disminuido) y/o SLC (pirexia, taquicardia, hipotensión, escalofríos, hipoxia) hasta la resolución de los síntomas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron el síndrome de liberación de citoquinas, neutropenia, anemia, trombocitopenia y erupción.

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en ≥ 2 % de los pacientes fueron el síndrome de liberación de citoquinas (22,1 %), sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4%) brote tumoral (3,4 %), neumonía por COVID-19 (2,8%), neutropenia febril (2,1%), neutropenia (2,1%) y derrame pleural (2,1%).

 

Se produjo la suspensión permanente de Columvi debido a una reacción adversa en el 5,5 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión permanente de Columvi fueron COVID-19 (1,4 %) y neutropenia (1,4 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas observadas en pacientes con LBDCG en recaída o refractario al tratamiento con Columvi en monoterapia a la dosis recomendada (n=145) en el estudio NP30179 se enumeran en la Tabla 5. Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento con Columvi (intervalo: 1 a 13  Ciclos).

 

Las reacciones adversas están enumeradas abajo por la clasificación por órganos y sistemas de MeDRA (SOC, por sus siglas en inglés) y categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y de frecuencia no conocida (no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 5. Reacciones adversas notificadas en pacientes con LBDCG en recaída o refractario tratados con Columvi en monoterapia

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Todos los grados	Grado 3-4
Infecciones e infestaciones	Infecciones víricas1	Muy frecuente	Frecuente*
	Infecciones bacterianas2	Frecuente	Frecuente
	Infecciones del tracto respiratorio superior3	Frecuente	Muy raras**
	Sepsis4	Frecuente	Frecuente*
	Infecciones del tracto respiratorio inferior5	Frecuente	Muy raras**
	Neumonia	Frecuente	Frecuencia no conocida
	Infección del tracto urinario6	Frecuente	Frecuencia no conocida
	Infecciones fúngicas7	Frecuente	Muy raras**
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)	Brote tumoral	Muy frecuente	Frecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia	Muy frecuente	Muy frecuente
	Anemia	Muy frecuente	Frecuente
	Trombocitopenia	Muy frecuente	Frecuente
	Linfopenia	Frecuente	Frecuente
	Neutropenia Febril8	Frecuente	Frecuente
Trastornos del sistema inmunológico	Síndrome de liberación de citoquinas9	Muy frecuente	Frecuente
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipofosfatemia	Muy frecuente	Frecuente
	Hipomagnesemia	Muy frecuente	Muy raras**
	Hipocalcemia	Muy frecuente	Muy raras**
	Hipopotasemia	Muy frecuente	Frecuencia no conocida
	Hiponatremia	Frecuente	Frecuente
	Síndrome de lisis tumoral	Frecuente	Frecuente
Trastornos psiquiátricos	Estado de confusión	Frecuente	Muy raras**
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuente	Muy raras**
	Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras 10	Frecuente	Poco frecuente
	Somnolencia	Frecuente	Frecuencia no conocida
	Temblor	Frecuente	Muy raras**
	Mielitis11	Frecuencia no conocida	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Muy frecuente	Muy raras**
	Diarrea	Muy frecuente	Muy raras**
	Náusea	Muy frecuente	Muy raras**
	Hemorragia gastrointestinal12	Frecuente	Frecuente
	Vómitos	Frecuente	Muy raras**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción13	Muy frecuente	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia	Muy frecuente	Muy raras**
Exploraciones complementarias	Alanina-transaminasa elevada	Frecuente	Frecuente
	Aspartato-transaminasa elevada	Frecuente	Frecuente
	Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Frecuente	Frecuente
	Gamma glutamiltransferasa elevada	Frecuente	Frecuente
	Aumento bilirrubina en sangre	Frecuente	Frecuencia no conocida
	Enzima hepática aumentada	Frecuente	Frecuente

* Se notificaron reacciones de grado 5. Ver infecciones graves en Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

** No se notificaron Grado 3-4.

1 Incluye COVID-19, neumonía por COVID-19, herpes zóster, gripe y herpes zóster oftálmico.

2 Incluye infección por dispositivo vascular, infección bacteriana, infección por Campylobacter, infección bacteriana de vías biliares, infección bacteriana de vías urinarias, infección por Clostridium difficile, infección por Escherichia y peritonitis.

3 Incluye infección respiratoria de vías altas, sinusitis, nasofaringitis, sinusitis crónica y rinitis.

4 Incluye sepsis y shock séptico.

5 Incluye infección respiratoria de vías bajas y bronquitis.

6 Incluye infección urinaria e infección urinaria por Escherichia.

7 Incluye candidiasis esofágica y candidiasis oral.

8 Incluye neutropenia febril e infección neutropénica.

9 Basado en la clasificación por consenso de la ASTCT (Lee, 2019).

10 ICANS basados en Lee 2019 e incluyen somnolencia, trastorno cognitivo, estado de confusión, delirio y desorientación.

11 Se produjo mielitis junto con SLC.

12 Incluye hemorragia gastrointestinal, hemorragia del intestino grueso y hemorragia gástrica.

13 Incluye erupción, erupción pruriginosa, erupción maculopapulosa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis exfoliativa, eritema, eritema palmar, prurito y erupción eritematosa.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Síndrome de liberación de citoquinas

En el estudio NP30179, se produjo SLC de cualquier grado (según los criterios de la ASTCT) en el 67,6 % de los pacientes, con SLC de Grado 1 en el 50,3 % de los pacientes, SLC de Grado 2 en el 13,1 % de los pacientes, SLC de Grado 3 en el 2,8 % de los pacientes y SLC de Grado 4 en el 1,4 % de los pacientes. El SLC se produjo más de una vez en el 32,4 % (47/145) de los pacientes; 36/47 pacientes presentaron varios episodios de SLC de Grado 1 únicamente. No se produjeron casos mortales de SLC. El SLC se resolvió en todos los pacientes excepto en uno. Un paciente suspendió el tratamiento por SLC.

 

En los pacientes con SLC, las manifestaciones más frecuentes fueron pirexia (99,0 %), taquicardia (25,5 %), hipotensión (23,5 %), escalofríos (14,3 %) e hipoxia (12,2 %). Los episodios de Grado 3 o superior asociados al SLC fueron hipotensión (3,1%), hipoxia (3,1 %), pirexia (2,0 %) y taquicardia (2,0 %).

 

Se produjo SLC de cualquier grado en el 54,5 % de los pacientes tras la primera dosis de 2,5 mg de Columvi en el Día 8 del Ciclo 1, con una mediana de tiempo hasta el inicio (desde el inicio de la perfusión) de 12,6 horas (intervalo: 5,2 a 50,8 horas) y una mediana de duración de 31,8 horas (intervalo: 0,5 a 316,7 horas); en el 33,3 % de los pacientes tras la dosis de 10 mg en el Día 15 del Ciclo 1, con una mediana de tiempo hasta el inicio de 26,8 horas (intervalo: 6,7 a 125 horas), mediana de duración de 16,5 horas (intervalo: 0,3 a 109,2 horas) y en el 26,8 % de los pacientes tras la dosis de 30 mg en el Ciclo 2, con una mediana de tiempo transcurrido hasta el inicio de 28,2 horas (intervalo: 15,0 a 44,2 horas) y una mediana de duración de 18,9 horas (intervalo: 1,0 a 180,5 horas). Se notificó SLC en el 0,9 % de los pacientes en el Ciclo 3 y en el 2 % de los pacientes después del Ciclo 3.

 

Se produjo SLC de Grado > 2 en el 12,4 % de los pacientes tras la primera dosis de Columvi (2,5 mg), con una mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de 9,7 horas (intervalo: 5,2 a 19,1 horas) y una mediana de la duración de 50,4 horas (intervalo: 6,5 a 316,7 horas). Tras administrar la dosis de 10 mg de Columvi el Día 15 del Ciclo 1, la incidencia de SLC de Grado > 2 se redujo al 5,2 % de los pacientes, con una mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del episodio de 26,2 horas (intervalo: 6,7 a 144,2 horas) y una mediana de la duración de 30,9 horas (intervalo: 3,7 a 227,2 horas). Se produjo SLC de Grado > 2 tras administrar la dosis de 30 mg de Columvi el Día 1 del Ciclo 2 en un paciente (0,8 %), con un tiempo transcurrido hasta la aparición de 15,0 horas y una duración de 44,8 horas. No se notificó ningún SLC de Grado >2 después del Ciclo 2.

 

En 145 pacientes, 7 (4,8 %) presentaron elevaciones en las pruebas de la función hepática (AST y ALT > 3 x LSN y/o bilirrubina total > 2 x LSN) notificadas simultáneamente con el SLC (n=6) o con progresión de la enfermedad (n=1).

 

De los 25 pacientes que presentaron un SLC de Grado > 2 después de administrar Columvi, 22 (88,0 %) recibieron tocilizumab, 15 (60,0 %) recibieron corticosteroides y 14 (56,0 %) recibieron tanto tocilizumab como corticosteroides. Diez pacientes (40,0 %) recibieron oxígeno. Los 6 pacientes (24,0 %) con SLC de Grado 3 o 4 recibieron un único vasopresor.

 

La mediana de la duración de la hospitalización notificada fue de 4 días (intervalo: de 2 a 15 días) en el 22,1 % de los pacientes que sufrieron un SLC tras la administración de Columvi.

 

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras

En los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización se notificaron ICANS, incluyendo de Grado 3 o superior. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la ICANS fueron confusión, nivel de consciencia disminuido, desorientación, convulsiones, afasia y disgrafía. Según los datos disponibles, la aparición de toxicidad neurológica fue concomitante con el SLC en la mayoría de los casos.

 

El tiempo observado hasta la aparición de la mayoría de casos de ICANS fue de 1-7 días, con una mediana de 2 días después de la dosis más reciente. Solo se notificaron unos pocos eventos que se hubieran producido más de un mes después del inicio de la administración de Columvi.

 

Infecciones graves

En el estudio NP30179, se notificaron infecciones graves en el 15,9 % de los pacientes. Las infecciones graves más frecuentes notificadas en ≥ 2 % de los pacientes fueron sepsis (4,1%), COVID-19 (3,4%) y neumonía por COVID-19 (2,8 %). Se notificaron muertes relacionadas con la infección en el 4,8 % de los pacientes (debido a sepsis, neumonía por COVID-19 y COVID-19). Cuatro pacientes (2,8 %) presentaron infecciones graves concomitantemente con neutropenia de Grado 3 o 4.

 

Neutropenia

Se notificó neutropenia (incluida la disminución del recuento de neutrófilos) en el 40,0 % de los pacientes y neutropenia grave (Grado 3 o 4) en el 29,0 % de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer episodio de neutropenia fue de 29 días (intervalo: de 1 a 203 días). Se produjo neutropenia prolongada (de más de 30 días de duración) en el 11,7 % de los pacientes. La mayoría de los pacientes con neutropenia (79,3 %) fueron tratados con G-CSF. Se notificó neutropenia febril en el 3,4 % de los pacientes.

 

Brote tumoral

Se notificó brote tumoral en el 11,7% de los pacientes, incluido brote tumoral de Grado 2 en el 4,8 % de los pacientes y brote tumoral de Grado 3 en el 2,8 % de los pacientes. Se notificó brote tumoral con afectación de ganglios linfáticos de la cabeza y del cuello, con dolor y afectación de ganglios linfáticos torácicos con síntomas de dificultad respiratoria debido al desarrollo de derrame pleural. La mayoría de los episodios de brote tumoral (16/17) se produjeron durante el Ciclo 1 y no se notificaron episodios de brote tumoral después del Ciclo 2. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de brote tumoral de cualquier grado fue de 2 días (intervalo: de 1 a 16 días) y la mediana de la duración fue de 3,5 días (intervalo: de 1 a 35 días).

 

De los 11 pacientes que presentaron un brote tumoral de Grado ≥2, 2 (18,2 %) recibieron analgésicos, 6 (54,5 %) recibieron corticosteroides y analgésicos, incluidos los derivados de la morfina, 1 (9,1 %) recibió corticosteroides y antieméticos y 2 (18,2 %) no requirieron tratamiento. Todos los episodios de brote tumoral se resolvieron, excepto en un paciente con un episodio de Grado ≥2. Ningún paciente suspendió el tratamiento por brote tumoral.

 

Síndrome de lisis tumoral

Se notificó SLT en 2 pacientes (1,4 %) y fue de Grado 3 en cuanto a la intensidad en ambos casos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del SLT fue de 2 días y la mediana de su duración fue de 4 días (intervalo: 3-5 días).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No existe experiencia con sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados buscando signos o síntomas de reacciones adversas, y se debe instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos; otros anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados, código ATC: L01FX28

 

Mecanismo de acción

 

Glofitamab es un anticuerpo monoclonal biespecífico que se une bivalentemente al CD20 expresado en la superficie de los linfocitos B y monovalentemente al CD3 expresado en el complejo receptor de los linfocitos T expresado en la superficie de los linfocitos T. Mediante la unión simultánea a CD20 en el linfocito B y a CD3 en el linfocito T, glofitamab interviene en la formación de una sinapsis inmunológica con la consiguiente activación y proliferación potente de los linfocitos T, secreción de citoquinas y liberación de proteínas citolíticas que dan lugar a la lisis de los linfocitos B que expresan CD20.

 

Farmacodinámica

 

En el estudio NP30179, el 84 % (84/100) de los pacientes ya presentaban una depleción de linfocitos B (< 70 células/µl) antes del tratamiento previo con obinutuzumab. La depleción de linfocitos B aumentó al 100 % (94/94) después del pretratamiento con obinutuzumab antes del inicio del tratamiento con Columvi y se mantuvo baja durante el tratamiento con Columvi.

 

Durante el Ciclo 1 (dosis crecientes), se observaron aumentos transitorios de las concentraciones plasmáticas de IL-6 a las 6 horas de la perfusión de Columvi, que se mantuvieron elevadas 20 horas después de la perfusión y volvieron a los valores iniciales antes de la siguiente perfusión.

 

Electrofisiología cardiaca

En el estudio NP30179, 16/145 pacientes expuestos a glofitamab presentaron un valor de QTc > 450 ms después del inicio.El investigador consideró que uno de estos casos tenía trascendencia clínica . Ningún paciente suspendió el tratamiento por prolongación del intervalo QTc.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

LBDCG en recaída o refractario

Se realizó un ensayo multicéntrico abierto, con múltiples cohortes (NP30179) para evaluar Columvi en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario. En la cohorte de LBDCG en monoterapia de un solo grupo (n = 108), los pacientes con LBDCG en recaída o refractario debían haber recibido al menos dos líneas previas de tratamiento sistémico, incluido un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y una antraciclina. No se incluyeron en el estudio los pacientes con transformación de LF3b y síndrome de Richter. Se esperaba que los pacientes presentaran LBDCG CD20+, pero la idoneidad para el uso de biomarcadores no era un requisito para la inclusión (ver sección 4.4).

 

Se excluyó del estudio a los pacientes con un estado funcional ECOG ≥2, cardiopatía significativa (como cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable), neumopatía activa significativa, insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min con elevación de la creatinina sérica), enfermedad autoinmunitaria activa que precisara tratamiento inmunodepresor, infecciones activas (es decir, VEB crónica activa, hepatitis C aguda o crónica, hepatitis B, VIH), leucoencefalopatía multifocal progresiva, linfoma del SNC actual o historia previa o afectación del SNC, antecedentes de síndrome de activación macrofágica/linfohistiocitosis hemofagocítica, antecedentes de alotrasplante de precursores hematopoyéticos, trasplante previo de órganos o transaminasas hepáticas ≥3 x LSN.

 

Todos los pacientes recibieron pretratamiento con obinutuzumab el Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes recibieron 2,5 mg de Columvi en el Día 8 del Ciclo 1, 10 mg de Columvi en el Día 15 del Ciclo 1 y 30 mg de Columvi en el Día 1 del Ciclo 2 según el esquema de administración escalonada. Los pacientes siguieron recibiendo 30 mg de Columvi el Día 1 de los Ciclos 3 a 12. La duración de cada ciclo fue de 21 días. Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento con Columvi (intervalo: de 1 a 13 ciclos); el 34,7 % recibió 8 o más ciclos y el 25,7 % recibió 12 ciclos de tratamiento con Columvi.

 

Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron las siguientes: mediana de edad de 66 años (intervalo: 21-90 años), con un 53,7 % de 65 años de edad o más y un 15,7 % de 75 años de edad o más; 69,4 % de varones; 74,1 % de raza blanca, 5,6 % de raza asiática y 0,9 % de raza negra o afroestadounidense; 5,6 % de raza hispana o latina; y estado funcional según la escala del ECOG de 0 (46,3 %) o 1 (52,8 %). La mayoría de los pacientes (71,3 %) tenían un LBDCG no especificado de otra manera, el 7,4 % presentaba LBDCG transformado de linfoma folicular, el 8,3 % presentaba linfoma de células B de alto grado (LBCGH) u otra histología transformado del linfoma folicular, el 7,4 % presentaba un LBCGH y el 5,6 % presentaba linfoma mediastínico primario de linfocitos B (LBPM). La mediana del número de líneas de tratamiento previas fue de 3 (intervalo: 2-7): el 39,8 % de los pacientes habían recibido 2 líneas de tratamiento previas y el 60,2 % habían recibido 3 o más líneas de tratamiento previas. Todos los pacientes habían recibido quimioterapia previa (todos los pacientes habían recibido tratamiento alquilante y el 98,1 % de los pacientes habían recibido tratamiento con antraciclinas) y todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD20; el 35,2 % de los pacientes habían recibido tratamiento previo con linfocitos T CAR y el 16,7 % de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos. La mayoría de los pacientes (89,8 %) tenían un cáncer resistente al tratamiento, el 60,2 % de los pacientes tenían un cáncer primario resistente al tratamiento y el 83,3 % de los pacientes eran resistentes a su último tratamiento previo.

 

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta completa (RC) evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CIE) según los criterios de Lugano de 2014. La mediana global de la duración del seguimiento fue de 15 meses (intervalo: de 0 a 21 meses). Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR), la duración de la respuesta completa (DRC) y el tiempo transcurrido hasta la primera respuesta completa (TFCR), según la evaluación del CIE.

 

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 6.

 

Tabla 6: Resumen de eficacia en pacientes con LBDCG en recaída o refractario

 

Parámetro de eficacia	Columvi N=108
Respuesta completa
Pacientes con RC, n (%)	38 (35,2)
95% IC	[26,24, 44,96]
Tasa de respuesta completa
Pacientes con RC o RP, n (%)	54 (50,0)
95% IC	[40,22, 59,78]
Duración de la respuesta completa1
Mediana DOCR, meses [IC 95%]	NA [18,4, NA]
Rango, meses	02?202
12‑meses DOCR, % [IC 95%]3	74.6 [59.19, 89.93]
Duración de respuesta (DOR)4
Mediana duración, meses [IC 95%]	14.4 [8.6, NA]
Rango, meses	02?202
Tiempo de primera respuesta completa
Median TPRC, días [IC 95%]	42 [41, 47]
Rango, días	31–308
IC=Intervalo de Confianza; NA=No Alcanzado, RP: Respuesta Parcial.. Se llevó a cabo un análisis de hipótesis sobre el criterio principal de valoración de la tasa de RC evaluada por CRI. 1 La fecha de corte para la inclusión de datos clínicos se define como la fecha de la primera respuesta completa hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. 2 Observaciones censuradas. 3 Tasas sin episodios basadas en estimaciones de Kaplan-Meier. 4 La DOR se define como la fecha de la primera respuesta (RP o RC) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.

 

La mediana de seguimiento de la DOR fue de 12,8 meses (intervalo: de 0 a 20 meses).

 

Inmunogenicidad

De los 418 pacientes del estudio NP30179, solo dos (0,5 %) eran negativos para anticuerpos anti- glofitamab al inicio del estudio y pasaron a ser positivos después del tratamiento. Dado el escaso número de pacientes con anticuerpos contra glofitamab, no es posible descartar conclusiones sobre un posible efecto de la inmunogenicidad en la eficacia o la seguridad.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Columvi en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias de linfocitos B maduros (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

 

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

 

Los análisis no compartimentales indican que la concentración sérica de glofitamab alcanza la concentración máxima (Cmáx) al final de la perfusión y disminuye de forma biexponencial. Glofitamab muestra una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de dosis estudiado (0,005 a 30 mg) y es independiente del tiempo.

 

Absorción

 

Columvi se administra en perfusión intravenosa. La concentración máxima de glofitamab (Cmáx) se alcanzó al final de la perfusión.

 

Distribución

 

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en el compartimiento central fue de 3,33 l, valor próximo al volumen sérico total. El volumen de distribución en el compartimiento periférico fue de 2,18 l.

 

Biotransformación

 

No se ha estudiado el metabolismo de glofitamab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo.

 

Eliminación

 

Los datos de la concentración sérica de glofitamab a lo largo del tiempo se describen mediante un modelo farmacocinético poblacional con dos compartimentos, y ambos, aclaramiento independiente del tiempo y aclaramiento variable respecto al tiempo.

 

La vía de aclaramiento independiente del tiempo se estimó en 0,602 l/día y la vía de aclaramiento variable del tiempo inicial fue de 0,396 l/día, con una disminución exponencial con el tiempo (Kdes ~0,445 l/día). La semivida de eliminación estimada desde el valor inicial del aclaramiento total hasta el aclaramiento independiente del tiempo solamente se estimó en 1,56 días.

 

Según el análisis farmacocinético poblacional, la semivida efectiva en la fase lineal (es decir, después de que la contribución de la variación del tiempo del aclaramiento se haya reducido a una cantidad insignificante) es de 6,54 días (IC 95%: 3,74, 9,41).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias en la exposición al glofitamab entre los pacientes de 65 años o más y los menores de 65 años, según el análisis farmacocinético poblacional.

 

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional de glofitamab demostró que el aclaramiento de creatinina no afecta a la farmacocinética de glofitamab. La farmacocinética de glofitamab en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ClCr de 30 a < 90 ml/min) fue similar a la de pacientes con función renal normal. No se ha estudiado Columvi en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia hepática

Los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron que la insuficiencia hepática leve no afecta a la farmacocinética de glofitamab. La farmacocinética de glofitamab en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > LSN a ≤1,5 x LSN o AST > LSN) fue similar a la de los pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado Columvi en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

 

Efectos de la edad, género y peso corporal

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de glofitamab en función de la edad (21 a 90 años), genéro y peso corporal (31 kg a 148 kg).

 

 

No se han realizado estudios para determinar el potencial carcinogénico y mutagénico de glofitamab.

 

Fertilidad

 

No se han realizado evaluaciones de la fertilidad en animales para evaluar el efecto de glofitamab.

 

Toxicidad para la reproducción

 

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en animales para evaluar el efecto de glofitamab. Teniendo en cuenta la escasa transferencia placentaria de anticuerpos durante el primer trimestre, el mecanismo de acción del glofitamab (disminución de los linfocitos B, activación de los linfocitos T dependiente de la diana y liberación de citoquinas), los datos de seguridad disponibles con glofitamab y los datos sobre otros anticuerpos anti-CD20, el riesgo de teratogenicidad es bajo. La disminución prolongada de los linfocitos B puede aumentar el riesgo de infección oportunista, que puede causar pérdida fetal. El SLC transitorio asociado a la administración de Columvi también puede ser perjudicial para el feto (ver sección 4.6).

 

Toxicidad sistémica

 

En un estudio en monos cynomolgus, los animales que experimentaron SLC grave tras una dosis intravenosa única de glofitamab (0,1 mg/kg) sin obinutuzumab como pretratamiento presentaron erosiones en el tracto gastrointestinal e infiltrados de células inflamatorias en el bazo y los sinusoides hepáticos y esporádicamente en algunos otros órganos. Estos infiltrados de células inflamatorias fueron probablemente secundarios a la activación de las células inmunitarias inducida por citoquinas. El tratamiento previo con obinutuzumab atenuó la liberación de citoquinas inducida por glofitamab y los efectos adversos relacionados al reducir los linfocitos B en sangre periférica y tejido linfático. Esto permitió administrar dosis de glofitamab al menos 10 veces mayores (1 mg/kg) en monos cynomolgus, obteniéndose una Cmáx de hasta 3,74 veces la Cmáx humana con la dosis recomendada de 30 mg.

 

Todos los hallazgos con glofitamab se consideraron efectos mediados farmacológicamente y reversibles. No se realizaron estudios de más de 4 semanas de duración, ya que glofitamab fue muy inmunógeno en monos cynomolgus y produjo una pérdida de exposición y de efecto farmacológico.

 

Dado que todos los pacientes con LBDCG en recaida o refractarios al tratamiento han estado expuestos anteriormente al tratamiento anti-CD20, es probable que la mayoría tengan concentraciones bajas de linfocitos B circulantes debido a los efectos residuales del tratamiento anti-CD20 previo, antes del tratamiento con obinutuzumab. Por consiguiente, es posible que el modelo animal sin tratamiento previo con rituximab (u otro anti-CD20) no refleje plenamente el contexto clínico.

 

 

L-histidina

Clorhidrato de L-Histidina monohidrato

L-metionina

Sacarosa

Polisorbato 20 (E 432)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.

 

 

Vial sin abrir

 

30 meses.

 

Solución diluida

 

Se ha demostrado estabilidad química y física durante hasta 72 horas a 2 °C - 8 °C y 24 horas a 30 °C seguida de un tiempo máximo de perfusión de 8 horas.

 

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente más de 24 horas de 2 ºC a 8 °C, a no ser que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

 

Conservar en nevera (2 ºC - 8 °C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Columvi 2,5 mg concentrado para solución para perfusión

 

2,5 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial de 6 ml (vidrio incoloro de tipo I) con tapón (goma butílica).

 

Tamaño de envase de 1 vial.

 

Columvi 10 mg concentrado para solución para perfusión

 

10 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial de 15 ml (vidrio incoloro de tipo I) con tapón (goma butílica).

 

Tamaño de envase de 1 vial.

 

Instrucciones para la dilución

 

?              Columvi no contiene conservantes y está indicado para un solo uso.

?              Columvi debe ser diluido por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica, antes de la administración intravenosa.

?              Inspeccionar visualmente el vial de Columvi para detectar partículas o cambios de color antes de la administración. Columvi es una solución incolora y transparente. Deseche el vial si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas visibles.

?              Extraer el volumen adecuado de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o de solución inyectable de cloruro de sodio 4,5 mg/ml (0,45 %), como se describe en la Tabla 7, de la bolsa de perfusión utilizando una aguja y una jeringa estériles y desechar.

?              Extraer del vial el volumen necesario de concentrado de Columvi para la dosis prevista utilizando una aguja y una jeringa estériles y diluir en la bolsa de perfusión (ver Tabla 7). Deseche todo el producto que quede en el vial.

?              La concentración final de glofitamab después de la dilución debe ser de 0,1-0,6 mg/ml.

?              Invierta suavemente la bolsa de perfusión para mezclar la solución y evitar la formación

excesiva de espuma. No se debe agitar.

?              Inspeccionar la bolsa de perfusión para descartar partículas y desechar si están presentes.

?              Antes de iniciar la perfusión intravenosa, el contenido de la bolsa de perfusión debe estar a temperatura ambiente (25 °C).

 

Tabla 7. Dilución de Columvi para perfusión

 

Dosis a administrar de Columvi	Tamaño de la bolsa de perfusión	Volumen de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) que se debe extraer y desechar	Volumen de Columvi para añadir
2,5 mg	50 ml	27,5 ml	2,5 ml
	100 ml	77,5 ml	2,5 ml
10 mg	50 ml	10 ml	10 ml
	100 ml	10 ml	10 ml
30 mg	50 ml	30 ml	30 ml
	100 ml	30 ml	30 ml

 

Para diluir Columvi solo se debe utilizar solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %), ya que no se han analizado otros disolventes.

 

Cuando se diluye con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable, Columvi es compatible con bolsas de perfusión intravenosa de poli cloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP) o poliolefina sin PVC. Cuando se diluye con cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) solución inyectable, Columvi es compatible con bolsas de perfusión intravenosa de PVC.

 

No se han observado incompatibilidades con los equipos de perfusión con superficies en contacto con el producto de poliuretano (PUR), PVC o PE y membranas de filtro en línea compuestas de polietersulfona (PES) o polisulfona. El uso de membranas filtrantes en línea es opcional.

 

Eliminación

 

Los viales de Columvi son de un solo uso.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

 

 

EU/1/23/1742/001

EU/1/23/1742/002

 

Fecha de la primera autorización: 7 de julio de 2023

Fecha de la última renovación: 27 de mayo de 2024

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu