Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Enrylaze 10 mg/0,5 ml, solución inyectable y para perfusión.

Un vial contiene 0,5 ml de solución de 10 mg de crisantaspasa recombinante*

La secuencia de aminoácidos es idéntica a la L-asparaginasa nativa de Erwinia chrysanthemi (también llamada crisantaspasa).

Un ensayo de actividad in-vitro demostró que 1 mg de crisantaspasa recombinante se aproxima a 1 000 U de crisantaspasa nativa, compatible con las comparaciones in-vivo de ensayos clínicos. Las exposiciones de actividad de la asparaginasa en suero (SAA, por sus siglas en inglés) (Cmax, concentración en 48 y 72 h y el AUC) han demostrado ser comparables a 25 mg/m2 de crisantaspasa recombinante y 25 000 U/m2 de crisantaspasa nativa, cuando se administra por vía intravenosa o intramuscular en sujetos sanos.

*L-asparaginasa Erwinia chrysanthemi recombinante producida en Pseudomonas fluorescens mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente a opalescente, incolora a ligeramente amarilla con un pH de 7,0 ± 0,5 y una osmolalidad: 290–350 mOsmol/Kg.

Enrylaze está indicado como un parte de un régimen quimioterápico multiagente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma linfoblástico (LLB) en pacientes adultos y pediátricos (a partir de 1 mes) que han desarrollado hipersensibilidad o inactivación silente a la asparaginasa derivada de E. coli.

Enrylaze debe ser prescrito y administrado por médicos y personal sanitario con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos. Cuando se administre Enrylaze, debe haber disponible un equipo de resucitación adecuado y otros agentes necesarios para el tratamiento de la anafilaxia.

Posología

La dosis recomendada de Enrylaze es:

• Cada 48 horas

• 25 mg/m2 por vía intramuscular o intravenosa

O

• Lunes/miércoles/viernes

• 25 mg/m2 por vía intramuscular el lunes y miércoles y 50 mg/m2 por vía intramuscular el viernes; o
• 25 mg/m2 por vía intravenosa el lunes y miércoles y 50 mg/m2 por vía intramuscular el viernes; o
• 25 mg/m2 por vía intravenosa el lunes y miércoles y 50 mg/m2 por vía intravenosa el viernes

Premedicación recomendada

Deberá considerarse medicar previamente a los pacientes con paracetamol, un bloqueador de receptor H1 y un bloqueador de receptor H2 30–60 minutos antes de la administración cuando Enrylaze se administra por vía intravenosa para disminuir el riesgo y la gravedad de reacción relacionada con la perfusión/reacción de hipersensibilidad.

Monitorización recomendada

La actividad de la asparaginasa puede variar entre personas, por lo tanto, se debe monitorizar la SAA mínima. Cuando se administra cada 48 horas, se debe llevar a cabo una medición de la actividad de la asparaginasa mínima en 48 horas posterior a la dosis. Cuando se administra el lunes/miércoles/viernes, la SAA mínima se debe medir 72 horas después de la dosis del viernes y antes de la administración de la siguiente dosis del lunes. La pauta posológica o vía de administración por lo tanto debe adaptarse según la persona (ver la sección 4.4).

El tratamiento se puede ajustar aún más según los protocolos de tratamiento local.

La dosis de Enrylaze se administra en mg/m2 y no se administra en unidades/m2, tal como se utiliza para otras preparaciones de asparaginasa. Enrylaze no puede intercambiarse con otros productos de crisantaspasa para completar un ciclo de tratamiento.

Poblaciones especiales

Deterioro hepático

El ajuste de la dosis no es necesario en pacientes que desarrollan bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN) durante el tratamiento.

Enrylaze se debe suspender si la bilirrubina total es > 3 veces a ≤ 10 veces el LSN durante el tratamiento; el tratamiento puede continuar una vez resuelto. En el caso de una manifestación severa (bilirrubina total > 10 veces el LSN), se debe interrumpir el tratamiento y los pacientes no deben reanudarlo (ver la sección 4.4).

El ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con deterioro hepático preexistente leve o moderado (bilirrubina total > 1 a 3 veces el LSN o AST superior al LSN). No hay datos suficientes en pacientes con deterioro hepático preexistente grave que permitan hacer una recomendación de dosis.

Insuficiencia renal

No hay datos suficientes en pacientes con deterioro renal leve, moderado o grave que permitan hacer una recomendación de dosis.

Población pediátrica

No es necesario ajustar la dosis en pacientes pediátricos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de niños con menos de 1 mes.

Persona de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Forma de administración

Enrylaze es para vía intravenosa o intramuscular.

Para vía intramuscular, limitar el volumen de Enrylaze en una sola zona de inyección a 2 ml para pacientes con un área de superficie corporal (ASC) de > 0,5 m2, para pacientes con un ASC < 0,5 m2 limitar el volumen a 1 ml. Si el volumen a administrar supera los límites mencionados, utilice varias zonas de inyección.

Para perfusión intravenosa, se recomienda administrar la dosis durante 2 horas.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración intravenosa, ver la sección 6.6.

• Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad al principio activo
• Hipersensibilidad a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Pancreatitis grave
• Antecedentes de pancreatitis grave durante el tratamiento de asparaginasa previo
• Trombosis grave durante el tratamiento de asparaginasa previo
• Acontecimientos hemorrágicos graves durante el tratamiento de asparaginasa previo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Monitorización clínica

Actividad de la asparaginasa

La SAA varía sustancialmente entre pacientes, cuando el tratamiento se administra por vía intravenosa. El nivel óptimo de SAA es ≥ 0,1 U/ml; si esto no se observa, la pauta posológica se debe adaptar de forma individual. Cuando Enrylaze se administra por vía intravenosa el lunes/miércoles/viernes, los niveles de SAA mínima se deben medir 72 horas después de la dosis del viernes y antes de la siguiente administración del lunes. Si los niveles de SAA ≥ 0,1 U/ml no se observan, se debe considerar la administración de Enrylaze por vía intramuscular o cambiar a un intervalo de dosis de 48 horas (vía intravenosa o intramuscular). Si los niveles de SAA se monitorizan en intervalos de 48 horas de administración de Enrylaze intravenosa y los niveles de SAA ≥ 0,1 U/ml no se observan, se debe considerar la administración intramuscular (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Se produjeron reacciones de hipersensibilidad de Grado 3 y 4 tras el uso de Enrylaze en pacientes durante los ensayos clínicos (ver secciones 4.3 y 4.8). Las reacciones de hipersensibilidad pueden producirse con mayor frecuencia cuando el tratamiento se administra por vía intravenosa en lugar de intramuscular.

Debido al riesgo de reacciones alérgicas graves, Enrylaze se debe administrar en un entorno con un equipo de resucitación y otros agentes necesarios para el tratamiento de la anafilaxia. Enrylaze se debe suspender en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (ver la sección 4.3).

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Enrylaze en ensayos clínicos (ver la sección 4.8).

Los pacientes con síntomas compatibles con pancreatitis deben evaluarse para establecer un diagnóstico.

Enrylaze se debe suspender en pacientes que desarrollen pancreatitis necrotizante o hemorrágica.

En el caso de elevaciones en la lipasa o amilasa > 2 veces el LSN o pancreatitis sintomática, Enrylaze se debe suspender hasta que el LSN y los síntomas disminuyan. El tratamiento con Enrylaze podrá reanudarse cuando se resuelva la pancreatitis.

Intolerancia a la glucosa

Se han notificado casos de intolerancia a la glucosa en pacientes que reciben Enrylaze en ensayos clínicos (ver la sección 4.8). Los niveles de glucosa en pacientes se deben monitorizar al inicio y de forma periódica durante el tratamiento. La terapia con insulina se debe administrar lo necesario en pacientes con hiperglucemia.

Trastornos de la coagulación

Se han notificado acontecimientos trombóticos y de sangrado, incluida trombosis del seno sagital y embolia pulmonar con el tratamiento de L-asparaginasa. El tratamiento con Enrylaze se debe suspender para un acontecimiento trombótico o hemorrágico hasta que se resuelvan los síntomas; tras la resolución, el tratamiento con Enrylaze podrá reanudarse.

Hepatotoxicidad

El tratamiento que incluye Enrylaze puede causar hepatotoxicidad según lo experimentado en ensayos clínicos (ver la sección 4.8).

Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hepatotoxicidad. La bilirrubina y la transaminasa se deben monitorizar antes del tratamiento y según lo requerido clínicamente durante el tratamiento con Enrylaze. En el caso de toxicidad hepática grave, el tratamiento con Enrylaze se debe suspender y proporcionar tratamiento de apoyo.

Neurotoxicidad

La toxicidad del sistema nervioso central (SNC), incluida encefalopatía, crisis y depresión del SNC así como síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) puede producirse durante cualquier tratamiento con asparaginasa.

PRES puede producirse rara vez durante el tratamiento con cualquier asparaginasa. Este síndrome se caracteriza por la aparición en la imagen por resonancia magnética (RMN) de lesiones/edema reversibles (de unos días a meses de duración), principalmente en la región posterior del cerebro. Los síntomas de PRES abarcan fundamentalmente presión arterial elevada, crisis, cefaleas, cambios en el estado mental y alteración visual aguda (principalmente ceguera cortical o hemianopsia homónima).

No está claro si la causa del PRES es la asparaginasa, el tratamiento concomitante o las enfermedades subyacentes. PRES se trata sintomáticamente, incluidas las mediciones para tratar crisis. Puede ser necesaria la interrupción o reducción de la dosis de medicamentos inmunosupresores administrados de forma concomitante. Se aconseja consultar con un especialista.

Anticoncepción

Se debe utilizar anticoncepción durante el tratamiento y los 3 meses posteriores a la recepción de la última dosis de Enrylaze. Asimismo, se debe realizar a las mujeres una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Enrylaze. Dado que no es posible descartar una interacción directa entre los anticonceptivos orales y Enrylaze, las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos no hormonales durante el tratamiento (ver la sección 4.6).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente "exento de sodio".

No se han realizado estudios de interacciones.

General

Se debe tener en cuenta la posibilidad de interacciones con medicamentos cuya farmacocinética o farmacodinámica se ven afectadas por los cambios inducidos por la asparaginasa en la función hepática o en los niveles de la proteína en plasma al administrar asparaginasa. La asparaginasa puede aumentar la toxicidad de otros medicamentos mediante su efecto en la función hepática.

Vincristina

La administración de asparaginasa simultáneamente o inmediatamente antes de vincristina puede estar asociada con un aumento en la toxicidad de vincristina. La asparaginasa inhibe el aclaramiento hepático de vincristina.

Metotrexato, citarabina

No hay datos clínicos que indiquen que la administración previa o simultánea de la L-asparaginasa atenúe el efecto del metotrexato y la citarabina. La administración de la L-asparaginasa después de metotrexato o citarabina tiene como resultado un efecto sinérgico. Sin embargo, se desconoce el efecto clínico de la administración de la L-asparaginasa dependiente de la secuencia en la eficacia de metotrexato y citarabina.

Glucocorticoides

La administración de asparaginasa con o inmediatamente antes de glucocorticoides (p. ej., prednisona) puede cambiar los parámetros de coagulación, como una disminución en los niveles de fibrinógeno y antitrombina III.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Los hombres y las mujeres deben utilizar anticoncepción durante el tratamiento con Enrylaze con quimioterapia. Dado que se desconoce el periodo de tiempo tras el tratamiento con asparaginasa cuando es seguro quedarse embarazada o engendrar un hijo, tanto hombres como mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante al menos 3 meses tras la interrupción. Dado que no es posible descartar una interacción indirecta entre anticonceptivos orales y Enrylaze, las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos no hormonales durante el tratamiento (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos sobre el uso de crisantaspasa recombinante en mujeres embarazadas. Según estudios con L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi en animales gestantes, la crisantaspasa recombinante puede provocar daño embrionario y fetal cuando se administra a una mujer embarazada (ver la sección 5.3).

Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar Enrylaze. No debe utilizarse Enrylaze durante el embarazo, a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento y justifique el riesgo potencial para el feto. Si el medicamento se administra durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con Enrylaze, se debe informar a la mujer del posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la crisantaspasa recombinante se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en niños pequeños/lactantes, se debe aconsejar a las madres interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Enrylaze y durante un periodo de dos semanas tras la última dosis.

Fertilidad

No se dispone de datos humanos sobre el efecto de la crisantaspasa recombinante en la fertilidad. En un estudio de desarrollo embrionario temprano y de fertilidad en ratas con crisantaspasa de Erwinia chrysanthemi, no se produjo ningún efecto en la fertilidad femenina o masculina (márgenes de exposición humana < 1) (ver la sección 5.3).

La influencia de Enrylaze sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. La influencia se basa en las reacciones adversas que pueden producirse durante el tratamiento (ver la sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Se produjeron reacciones adversas graves en el 59 % de los pacientes que recibieron Enrylaze en un ensayo clínico. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron neutropenia febril (29 %), pirexia (10 %), vómitos (8 %), sepsis (7 %), hipersensibilidad al medicamento (6 %), náuseas (6 %) y pancreatitis (5 %).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (52 %), vómitos (49 %), trombocitopenia (42 %), neutropenia (41 %), náuseas (38 %), neutropenia febril (32 %), fatiga (32 %), pirexia (32 %), apetito disminuido (29 %), transaminasa elevada (29 %), dolor abdominal (27 %), recuento de leucocitos disminuido (27 %), cefalea (25 %), diarrea (22 %) y recuento de linfocitos disminuido (20 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en un ensayo clínico se enumeran en la Tabla 1 mediante la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias identificadas son de pacientes (n=228) que recibieron 6 dosis de Enrylaze, junto con un régimen quimioterapéutico multiagente.

Algunas reacciones adversas enumeradas a continuación, como reacciones resultantes de la supresión de la médula ósea e infecciones, están asociadas con regímenes quimioterapéuticos multiagente, y el papel causal de Enrylaze no está claro. En casos particulares de reacciones adversas, pueden haber contribuido otros medicamentos del régimen.

Frecuencias definidas como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada agrupacion de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones adversas en pacientes que reciben Enrylaze con quimioterapia multiagente (Estudio JZP458-201)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad se notificaron como reacciones adversas en el ensayo clínico con Enrylaze. La incidencia de la hipersensibilidad al medicamento fue del 11 % y fue grave en el 8 % de los pacientes. La incidencia de reacción anafiláctica fue del 2 % y fue grave en todos los pacientes. En general, las reacciones de hipersensibilidad se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Enrylaze por vía intravenosa. La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad que llevaron a la interrupción fue del 10 % (ver la sección 4.4).

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis incluidos los potencialmente mortales en el ensayo clínico con Enrylaze. La incidencia de pancreatitis fue del 7 %; la incidencia de acontecimientos graves de pancreatitis fue del 5 %; la incidencia de pancreatitis potencialmente mortal fue del 1 %. Un paciente desarrolló pseudoquiste pancreático tras pancreatitis aguda, que se resolvió sin secuelas. La frecuencia de pancreatitis en el Estudio JZP458-201 que llevó a la interrupción fue del 5 % (ver la sección 4.4).

Adultos y otras poblaciones especiales

A pesar de que no se ha estudiado el perfil de seguridad de adultos mayores de 25 años, algunas reacciones adversas como hepatotoxicidad, trombosis y pancreatitis se han notificado con mayor frecuencia en adultos con leucemia linfoblástica aguda que reciben otras asparaginasas que en pacientes pediátricos.

Inmunogenicidad

Se ha notificado que hay poca o ninguna reactividad cruzada entre la crisantaspasa y otra asparaginasa derivada de E.coli.

Como con todas las proteínas terapéuticas, hay posibilidad de inmunogenicidad. Los ensayos de inmunogenicidad dependen sobre todo de la sensibilidad y especificidad del ensayo y pueden verse influenciados por varios factores como metodología de ensayo, manipulación de muestras, el tiempo de recogida de muestras, tratamiento concomitante y enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos a Enrylaze con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Un análisis de pacientes que reciben Enrylaze por inyección intramuscular (n=167) o perfusión intravenosa (n=61) demostró que 116 de 228 (51 %) pacientes habían confirmado anticuerpos antifármaco (ADA) positivos hacia Enrylaze, 8 (7 %) de estos eran ADA positivos en la dosis previa 1.

Un total de 23 (20 %) pacientes con ADA experimentaron reacciones de hipersensibilidad, de los cuales 6 (5 %) tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos 7/112 (6 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.

Durante el transcurso del tratamiento 73 (63 %) pacientes pasaron a ser ADA negativos al menos una vez.

Perfusión intravenosa

• Se comprobó que un total de 34 (56 %) pacientes eran ADA positivos.
• 1 paciente era ADA positivo en la dosis previa 1.
• 33 pacientes desarrollaron ADA hacia Enrylaze tras su administración. 18 de estos pacientes posteriormente pasaron a ser ADA negativos al menos una vez durante el estudio.
• 12 (35 %) experimentaron reacciones de hipersensibilidad durante el estudio y, de estos pacientes, 2 tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos 4/27 (15 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.

Inyección intramuscular

• Se comprobó que un total de 82 (49 %) pacientes eran ADA positivos.
• 7 pacientes eran ADA positivos en la dosis previa 1.
• 75 pacientes desarrollaron ADA hacia Enrylaze tras su administración. 55 de estos pacientes posteriormente pasaron a ser ADA negativos al menos una vez durante el estudio.
• 11 (13 %) pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad y, de estos pacientes, 4 tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos, 7/85 (8 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.

La presencia de ADA no parece estar correlacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad. Los niveles de SAA no se vieron afectados en los pacientes ADA positivos aplicables, ya que conservaron niveles de SAA ≥ 0,1 U/ml en todos los puntos temporales de 48 y 72 horas disponibles durante el Tratamiento 1. No se observó ningún impacto en la farmacocinética de Enrylaze y el estado de ADA no resultó ser un factor significativo en el análisis farmacocinético de la población.

Población pediátrica

La mayor parte de los pacientes en el Estudio JZP458-201 eran niños de < 18 años 197/228 (86 %) y por lo tanto, no es adecuada una comparación de la frecuencia y la gravedad en reacciones adversas frente a otros grupos de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se ha notificado ningún caso de sobredosis de Enrylaze con síntomas clínicos y no hay ningún antídoto específico. El tratamiento es sintomático y de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos código ATC: L01XX02.

Mecanismo de acción

La asparaginasa es una encima que cataliza la conversión del aminoácido L-asparagina en ácido L-aspártico y amonio. El efecto farmacológico de Enrylaze se basa en la muerte de células leucémicas debido a la depleción de asparagina plasmática. Las células leucémicas con baja expresión de asparagina sintetasa tienen una capacidad reducida para sintetizar asparagina y, por lo tanto, depende de una fuente exógena de asparagina para sobrevivir.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Enrylaze se determinó en los ensayos clínicos, un ensayo abierto, de dos partes, multicohorte, multicéntrico, quimioterapéutico multiagente que trató a 228 pacientes adultos y pediátricos con LLA o LLB que desarrollaron hipersensibilidad a las asparaginasas derivadas de E. coli de acción prolongada. La edad media de los pacientes era de 10 años (intervalo, 1 a 25 años).

Los tratamientos previos de asparaginasa derivada de E. colide acción prolongada incluyeron pegaspargasa para todos los pacientes salvo uno que recibió otro tipo de asparaginasa derivada de E. coli. En el Estudio JZP458-201, 190 (83 %) pacientes experimentaron una hipersensibilidad (Grado ≥ 3) a una asparaginasa derivada de E. coli de acción prolongada, 15 (7 %) pacientes experimentaron inactivación asintomática y 23 (10 %) pacientes experimentaron una reacción alérgica con inactivación. El número de tratamientos de Enrylaze recibidos oscilaba de 1 a 15.

Los pacientes recibieron 6 dosis de Enrylaze, por vía intramuscular a 25 mg/m2 o 37,5 mg/m2 tres veces por semana (lunes/miércoles/viernes) o 25 mg/m2 los lunes y miércoles, luego 50 mg/m2 los viernes por perfusión intravenosa o una inyección intramuscular como reemplazo para cada dosis de asparaginasa derivada de E. coli restante en el plan de tratamiento de un paciente.

La determinación de la eficacia se basó en la demostración del logro y el mantenimiento de los niveles de la cifra mínima de actividad de la asparaginasa en suero (NSAA) ≥ 0,1 U/ml. Se ha demostrado que la actividad de la asparaginasa mínima en suero ≥ 0,1 U/ml se correlaciona con la depleción de la asparagina que predice la eficacia clínica (ver la sección 5.2).

Los niveles de NSAA observados durante los ensayos clínicos para pautas posológicas indicadas se indican en la Tabla 2.

Tabla 2: Niveles observados de NSAA ≥ 0,1 U/ml durante los ensayos clínicos

MW=Lunes, miércoles

MWF=Lunes, miércoles, viernes

El resto de pautas posológicas recomendadas se basan en la interpolación de la farmacocinética (FC) y tasas de respuesta observadas con los regímenes investigados similares.

Población pediátrica

No se espera ninguna diferencia clínicamente significativa en la probabilidad de lograr una NSAA terapéutica ≥ 0,1 U/ml basada en la edad (1 mes a 39 años) tras los regímenes propuestos de dosificación basados en el área de superficie corporal (ASC).

La FC de Enrylaze se determinó según la SAA. Los pacientes recibieron 6 dosis de Enrylaze en varias dosis por vía intramuscular el lunes, miércoles y viernes o 25 mg/m2 administradas por vía intramuscular o intravenosa el lunes y miércoles y 50 mg/m2 el viernes como reemplazo para cada dosis de una asparaginasa derivada de E. coli de acción prolongada restante en su plan de tratamiento inicial. La SAA máxima de crisantaspasa recombinante (Cmax) y el área bajo la curva del tiempo de SAA (AUC) aumentan de forma aproximadamente proporcional a lo largo de un intervalo posológico comprendido entre 12,5 y 50 mg/m2. La SAA mínima a las 48 horas (Cmin,48) o 72 horas (Cmin,72) posterior a la última dosis para crisantaspasa recombinante se resume en la Tabla 3.

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos de Enrylaze basados en SAA

a: Cmin,48: La SAA mínima a las 48 horas posterior a la última dosis de 25 mg/m2 en el ciclo 1; Cmin,72: La SAA mínima a las 72 horas posterior a la última dosis de 50 mg/m2 en el ciclo 1.

Absorción

La mediana Tmax de crisantaspasa recombinante es de 16 horas tras administración intramuscular. La biodisponibilidad absoluta media para administración intramuscular es del 38 %.

Distribución

Tras la administración intravenosa, la media geométrica (%CV) del volumen de distribución de crisantaspasa recombinante es de 1,75 l/m2 (14 %).

Biotransformación

Se espera que la crisantaspasa recombinante se metabolice en pequeños péptidos por vías catabólicas.

Eliminación

Tras la administración intravenosa, la media geométrica (%CV) del aclaramiento de crisantaspasa recombinante es de 0,14 l/hora/m2 (20 %).

La media geométrica (%CV) media vida es de 8,6 horas (13 %) tras administración intravenosa y 18,8 horas (11 %) tras administración intramuscular.

Poblaciones especiales

Deterioro renal y hepático

No hubo ningún estudio específico sobre el deterioro hepático o renal con Enrylaze.

Durante el tratamiento no es necesario un ajuste de la dosis para pacientes con bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal; los datos son limitados relativos a Enrylaze en pacientes con bilirrubina total > 3 a ≤ 10 veces el LSN.

No es necesario un ajuste de la dosis para pacientes con deterioro hepático preexistente leve o moderado (bilirrubina total > 1 a 3 veces el LSN o AST > al LSN). No hay datos suficientes en pacientes con deterioro hepático preexistente grave que permitan hacer una recomendación de dosis. No hay datos suficientes en pacientes con deterioro renal leve, moderado o grave que permitan hacer una recomendación de dosis.

Edad, peso, área de superficie corporal y género

No hubo diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de Enrylaze según el peso (9 a 131 kg) o el género (n=138 hombres; n=88 mujeres) tras el ajuste de la dosis por el área de superficie corporal (ASC).

El volumen de distribución y el aclaramiento de crisantaspasa recombinante aumentan con el aumento del ASC (0,44 a 2,53 m2).

La edad afecta la constante de la tasa de absorción mientras que los sujetos más jóvenes presentan un valor de la constante de la tasa de absorción mayor, lo que conduce a una Tmax más temprana.

Raza

Los pacientes afroamericanos o de raza negra (n=24) presentaron un aclaramiento más reducido del 25 % que puede aumentar la exposición a SAA en comparación con el promedio de la población (n=226). No es necesario un ajuste de la dosis en la población afroamericana. No hubo diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento entre los pacientes hispanos (n=73) y no hispanos (n=139).

Anticuerpos neutralizantes

Como ocurre con otras preparaciones de asparaginasa, se identificó el desarrollo de anticuerpos neutralizantes específicos con dosis repetidas.

En un estudio, la crisantaspasa recombinante se administró por vía intravenosa a grupos de ratas hasta 14 días consecutivos. Los efectos adversos en animales utilizados por primera vez, que fueron habituales para asparaginasas, se observaron en exposiciones superiores a 3,6 veces la máxima humana.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad y toxicidad para la reproducción con Enrylaze.

En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, la L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi produjo toxicidad maternal, aumento de resorciones, pérdida posterior a la implantación, toxicidad embriofetal o anormalidades macroscópicas a exposiciones inferiores a las observadas clínicamente (márgenes de exposición < 1).

En estudios de desarrollo pre- y postnatal y de fertilidad en ratas con L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi, no hubo efectos adversos en la fertilidad o el desarrollo, aunque las exposiciones fueron inferiores a las observadas clínicamente (márgenes de exposición < 1).

Trehalosa dihidrato

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

Fosfato de disodio

Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato

Polisorbato 80

Agua para inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros salvo los mencionados en la sección 6.6. Esto incluye la perfusión de otros medicamentos utilizando la misma línea de perfusión que Enrylaze.

Vial sin abrir

3 años.

Datos de estabilidad durante el uso

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/dilución impida el riesgo de contaminación microbiana, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempo de conservación durante su utilización son responsabilidad del usuario.

Preparación intramuscular

La estabilidad química y física durante su utilización para preparaciones intramusculares en una jeringa de polipropileno se ha demostrado hasta 8 horas a temperatura ambiente (15 ºC – 25 ºC) o 24 horas refrigerado (2 ºC – 8 ºC).

Preparación intravenosa

La estabilidad química y física durante su utilización para preparaciones intravenosas se ha demostrado hasta 12 horas a temperatura ambiente (15 ºC – 25 ºC) o 24 horas refrigerado (2 ºC – 8 ºC). Los tiempos de conservación comienzan desde la extracción del volumen requerido de los viales sin abrir. El tiempo de conservación en la bolsa intravenosa con el interior forrado de polietileno incluye el tiempo de administración de 2 horas (ver la sección 6.6).

Conservar en nevera ( 2 ºC – 8 ºC) en posición vertical.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver la sección 6.3.

Vial de vidrio borosilicatado transparente de tipo 1 de 2 ml sellado con un tapón de goma de halobutilo y cierre de aluminio y una cápsula de cierre de plástico de color violeta.

Tamaño del envase: 3 viales.

Precauciones

La compatibilidad se ha demostrado en los siguientes materiales. No se han estudiado otros materiales.

• Jeringas de polipropileno
• Conjuntos de perfusión intravenosa de PVC, poliolefina, poliamida y etileno vinil acetato

Instrucciones de preparación

• Determinar la posología y la cantidad de viales de Enrylaze según el ASC del paciente en particular tal como se indica en la sección 4.2. Puede ser necesario más de un vial para una dosis completa
• Extraer de la nevera la cantidad adecuada de viales de Enrylaze

• No agitar los viales
• Cada vial debe inspeccionarse para detectar la posible presencia de partículas. Si se observan partículas o el líquido del vial no es transparente, no debe utilizarse el vial

• Extraer el volumen necesario de Enrylaze en una jeringa

Siguientes pasos para la preparación de perfusión intravenosa

• La dosis preparada de Enrylaze en una jeringa se debe diluir posteriormente en una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio
• La dosis preparada de perfusión intravenosa debe ser un líquido transparente libre de partículas visibles.

• Si se observan partículas en la dosis preparada de perfusión intravenosa, la solución no debe utilizarse
• El inicio de la conservación mencionada comienza desde la extracción del volumen requerido del vial (ver sección 6.3)
• El tiempo de conservación de 12 o 24 horas incluye el tiempo de perfusión recomendado de 2 horas

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Waterloo Exchange

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Dublin 4

D04 E5W7

Irlanda

EU/1/23/1747/001

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu