AQUIPTA 10 mg comprimidos

AQUIPTA 60 mg comprimidos

AQUIPTA 10 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 10 mg de atogepant. AQUIPTA 60 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 60 mg de atogepant.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido de 60 mg contiene 31,5 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido

AQUIPTA 10 mg comprimidos

Comprimido biconvexo, redondo, de color blanco a blanquecino, de 6 mm de diámetro y con la inscripción "A" y "1O" en una cara.

AQUIPTA 60 mg comprimidos

Comprimido biconvexo, oblongo, de color blanco a blanquecino, de 16 mm x 9 mm y con la inscripción "A60" en una cara.

AQUIPT A está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos que tengan al menos 4 días de migraña al mes.

Posología

La dosis recomendada es de 60 mg de atogepant una vez al día. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos.

Dosis olvidada

La dosis olvidada se debe tomar tan pronto como se recuerde. Si se olvida durante un día entero, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis de acuerdo con la pauta programada.

Modificaciones posológicas

Las modificaciones posológicas para el uso concomitante de medicamentos específicos se indican en la Tabla 1 (ver sección 4.5).

Tabla l. Modificaciones posológicas en caso de interacciones

Poblaciones especiales

Edad avanzada

El modelo de farmacocinética poblacional sugiere que no existen diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas entre los sujetos de edad avanzada y los sujetos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CLcr] 15- 29 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) (CLcr <15 ml/min), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes con ERT en diálisis intermitente , AQUIPTA se debe tomar preferentemente después de la diálisis.

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). Atogepant se debe evitar en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de atogepant en niños (<18 años de edad). No se dispone de datos.

Fonna de administración

AQUIPTA se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros y no se deben partir, triturar ni masticar.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Atogepant no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2). Excipientes con efecto conocido

AQUIPTA 1O mg comprimidos contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

AQUIPTA 60 mg comprimidos contiene 31,5 mg de sodio por comprimido equivalente al 1,6 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Inhibidores del CYP3A4

Los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir) pueden aumentar significativamente la exposición sistémica a atogepant. La administración de atogepantjunto con itraconazol produjo un aumento en la exposición (2,15 veces la Cmax y 5,5 veces el AUC) de atogepant en sujetos sanos (ver sección 4.2). No se espera que los cambios en la exposición de atogepant cuando se administra junto con inhibidores débiles o moderados del CYP3A4 sean clínicamente significativos.

Inhibidores de los transportadores

Los inhibidores del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) (p. ej., rifampicina, ciclosporina, ritonavir) pueden aumentar significativamente la exposición sistémica a atogepant. La administración de atogepant junto con rifampicina a dosis únicas produjo un aumento en la exposición (2,23 veces la Cmax y 2,85 veces el AUC) de atogepant en sujetos sanos (ver sección 4.2).

Medicamentos administrados juntos con frecuencia

La administración de atogepant junto con los compuestos anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel, paracetamol, naproxeno, sumatriptán o ubrogepant no dio lugar a interacciones farmacocinéticas significativas ni para atogepant ni para los medicamentos administrados de forma conjunta. La administración junto con famotidina o esomeprazol no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición de atogepant.

Embarazo

Los datos relativos al uso de atogepant en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar atogepant durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si atogepant se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que atogepant se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos /niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con atogepant tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de atogepant en la fertilidad. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto del tratamiento con atogepant en la fertilidad de los machos y hembras (ver sección 5.3).

La influencia de atogepant sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o

insignificante . Sin embargo, puede causar somnolencia en algunos pacientes. Los pacientes debe

tener precaución antes de conducir o utilizar máquinas hasta que estén razonablemente seguros de que atogepant no afecta negativamente a su rendimiento.

Resumen del perfil de seguridad

Se evaluó la seguridad en 2 657 pacientes con migraña que recibieron al menos una dosis de atogepant en los estudios clínicos. De ellos, 1 225 pacientes estuvieron expuestos a atogepant durante al menos 6 meses y 826 pacientes estuvieron expuestos durante 12 meses.

En los estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración, 678 pacientes recibieron al menos una dosis de 60 mg de atogepant una vez al día y 663 pacientes recibieron placebo.

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con más frecuencia fueron náuseas (9 %), estreñimiento (8 %) y fatiga/somnolencia (5 %). La mayoría de las reacciones fueron de intensidad leve o moderada. La reacción adversa que dio lugar a la interrupción con más frecuencia fueron las náuseas (0,4 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas y  la  frecuencia.  Las reacciones más frecuentes se mencionan en primer  lugar.  Las  frecuencias  se  definen  de  la  siguiente manera: muy frecuentes (:=::1/10), frecuentes (:::,:1/100 a < 1/ 10), poco frecuentes (:=::1/1 000 a < 1/100), raras (:::,:1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) o  frecuencia  no  conocida  (no  puede  estimarse  a partir de  los  datos  disponibles).  Dentro  de  cada  grupo  de  frecuencia,  las  reacciones  adversas  se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas identificadas con atogepant             

* En los ensayos clínicos se definió como una disminución de peso de al menos un 7 % en algún momento.

** En los ensayos clínicos se observaron casos de aumento de ALT /AST (definido como 2:3 veces el límite superior de la normalidad) temporalmente asociados a atogepant, incluidos casos con una posible evolución positiva tras la retirada de la exposición que remitieron en las 8 semanas siguientes a la in terrupción . Sin embargo, la frecuencia global del aumento de enzimas hepáticas fue similar en los grupos de atogepant y placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio /riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los estudios clínicos, atogepant se administró en dosis únicas de hasta 300 mg y en dosis múltiples de hasta 170 mg una vez al día. Las reacciones adversas fueron comparables a las observadas con dosis más bajas y no se identificaron toxicidades específicas. No se conoce ningún antídoto para atogepant. El tratamiento de una sobredosis debe consistir en medidas generales de apoyo, que incluyan la supervisión de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente.

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos, antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Código ATC: N02CD07

Mecanismo de acción

Los estudios preclínicos de unión a receptores y los estudios funcionales in vitro apuntan a la implicación de más de un tipo de receptor en los efectos farmacológicos de atogepant. Atogepant muestra afinidad por varios receptores de la familia de los receptores de la calcitonina/CGRP. En vista de las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes de atogepant libre (Cnax >20 nM para una dosis de 60 mg) y del hecho de que se considera que los receptores del CGRP y amilina-1 están implicados en la fisiopatología de la migraña, los efectos inhibidores de atogepant en estos receptores (valor Ki: 26 pM y 2,4 nM, respectivamente) podrían tener relevancia clínica. Sin embargo, aún no se ha establecido el mecanismo de acción preciso de atogepant en la profilaxis de la migraña.

Eficacia clínica y seguridad

Atogepant se evaluó para la profilaxis de la migraña en dos estudios pivotales del espectro de la migraña crónica y episódica. El estudio sobre migraña episódica (ADVANCE) incluyó a pacientes que cumplían los criterios de la Clasificación Internacional de las Cefaleas (ICHD) para el diagnóstico de migraña con o sin aura. El estudio sobre migraña crónica (PROGRESS) incluyó a pacientes que también cumplían los criterios de la ICHD para la migraña crónica. Ambos estudios excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio, ictus o accidentes isquémicos transitorios en los seis meses anteriores a la selección.

Migraña episódica

Atogepant se evaluó para la profilaxis de la migraña episódica (de 4 a 14 días con migraña al mes) en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (ADVANCE). Los pacientes fueron aleatorizados a AQUIPT A 60 mg (N = 235) o a placebo (N = 223) una vez al día durante 12 semanas. Los pacientes podían utilizar tratamientos agudos para la cefalea (es decir, triptanes, derivados de la ergotamina, AINEs, paracetamol y opioides) según fuera necesario . No se permitió el uso concomitante de ningún medicamento que actuase sobre la vía del CGRP ni para el tratamiento agudo ni para el tratamiento preventivo de la migraña.

En total, el 88 % de los pacientes completaron el periodo doble ciego de 12 semanas. La media de edad de los pacientes era de 42 años (intervalo: 18 a 73 años), el 4 % tenía 65 años o más, el 89 % eran mujeres y el 83 % era de raza blanca. La frecuencia media de migrañas al inicio del estudio era de aproximadamente 8 días de migraña al mes y era similar en todos los grupos de tratamiento.

La variable primaria de eficacia fue el cambio desde el inicio en la media de días con migraña al mes (DMM) durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Las variables secundarias controladas por multiplicidad incluyeron el cambio desde el inicio en la media de días con cefalea al mes, el cambio desde el inicio en la media de días de uso de medicación aguda al mes, la proporción de pacientes que logró al menos una reducción del 50 % con respecto al inicio en la media de días con migraña al mes (promedio de 3 meses) y varias medidas de resultados comunicados por los pacientes que evaluaban el funcionamiento. Se demostraron hallazgos estadísticamente significativos con AQUIPTA frente a placebo en las variables principales y secundarias de eficacia en el estudio ADVANCE, como se resume en la Tabla 3.

Tabla 3. Variables de eficacia en ADVANCE

La Figura 1 muestra el cambio medio desde el inicio en los DMM en ADVANCE. Los pacientes tratados con AQUIPTA 60 mg una vez al día presentaron reducciones medias mayores en los DMM con respecto al inicio durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en comparación con los pacientes que recibieron placebo. AQUIPTA 60 mg una vez al día produjo disminuciones significativas desde el inicio en la media de días con migraña al mes en el intervalo de las primeras 4 semanas en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Figura l. Cambio desde el inicio en los días con migraña al mes en ADVANCE

Eficacia a largo plazo

La eficacia se mantuvo hasta un año en un estudio abierto en el que 546 pacientes con migraña episódica fueron aleatorizados para recibir AQUIPTA 60 mg una vez al día. El 68 % (373/546) de los pacientes completaron el periodo de tratamiento. La reducción en la media de mínimos cuadrados del número de días con migraña al mes en el primer mes (semanas 1-4) fue de - 3,8 días y mejoró hasta una reducción en la media de mínimos cuadrados de - 5,2 días en el último mes (semanas 49-52).

Aproximadamente el 84 %, 70 % y 48 % de los pacientes comunicaron una reducción 50 %, 75 % y del 100 %, respectivamente, de los días con migraña al mes en las semanas 49-52.

Migraña crónica

Atogepant se evaluó para la profilaxis de la migraña crónica (15 o más días con cefalea al mes con al menos 8 días con migraña al mes) en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (PROGRESS). Los pacientes fueron aleatorizados a AQUIPTA 60 mg (N = 262) o a placebo (N = 259) una vez al día durante 12 semanas. A un subgrupo de pacientes (11 %) se le permitió utilizar un medicamento profiláctico concomitante para la migraña (p. ej., amitriptilina, propranolol, topiramato). Los pacientes podían utilizar tratamientos agudos para la cefalea (es decir, triptanes, derivados de la ergotamina, AINEs, paracetamol y opioides) según fuera necesario. También se incluyó a pacientes con uso excesivo de medicación aguda y con cefalea por uso excesivo de

medicación. No se permitió el uso concomitante de ningún medicamento que actuase sobre la vía del CGRP ni para el tratamiento agudo ni para el tratamiento preventivo de la migraña.

En total, 463 pacientes (89 %) completaron el estudio doble ciego de 12 semanas. La media de edad de los pacientes era de 42 años (intervalo: 18 a 74 años), el 3 % tenía 65 años o más, el 87 % eran mujeres y el 59 % era de raza blanca. La frecuencia media de migrañas al inicio del estudio era de aproximadamente 19 días de migraña al mes y era similar en todos los grupos de tratamiento.

La variable principal de eficacia fue el cambio desde el inicio en la media de días con migraña al mes (DMM) durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Las variables secundarias controladas por multiplicidad incluyeron el cambio desde el inicio en la media de días con cefalea al mes, el cambio desde el inicio en la media de días de uso de medicación aguda al mes, la proporción de pacientes que logró al menos una reducción del 50 % con respecto al inicio en la media de DMM (promedio de

3 meses) y varias medidas de resultados comunicados por los pacientes que evaluaban el funcionamiento. Se demostraron hallazgos estadísticamente significativos con AQUIPTA frente a placebo en las variables principales y secundarias de eficacia en el estudio PROGRESS, como se resume en la Tabla 4.

Tabla 4. Variables de eficacia en PROGRESS

La Figura 2 muestra el cambio medio desde el inicio en los DMM en PROGRESS. Los pacientes tratados con AQUIPTA 60 mg una vez al día presentaron una mayor reducción media en los DMM con respecto al inicio durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Figura 2. Cambio desde el inicio en los días con migraña al mes en PROGRESS

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con AQUIPTA en uno o más grupos de la población pediátrica en la profilaxis de las cefaleas migrañosas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras la administración oral, atogepant se absorbe alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 1 a 2 horas. Tras la administración una vez al día, atogepant muestra una farmacocinética proporcional a la dosis de hasta 170 mg (aproximadamente 3 veces la dosis más alta recomendada), sin acumulación.

Efecto de los alimentos

Cuando se administró atogepant con una comida rica en grasas, el AUC y la C nax se redujeron en aproximadamente un 18 % y un 22 %, respectivamente, sin efecto en la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima de atogepant. Atogepant se administró sin tener en cuenta los alimentos en los estudios de eficacia clínica.

Distribución

La unión de atogepant a las proteínas plasmáticas no dependió de la concentración en el intervalo de 0,1 a 10 µM; la fracción libre de atogepant fue aproximadamente del 4,7 % en el plasma humano. El volumen de distribución aparente medio (Vz/F) de atogepant tras la administración oral es de aproximadamente 292 l.

Biotransformación

Atogepant se elimina principalmente a través del metabolismo, fundamentalmente a través del CYP3A4. El compuesto original (atogepant) y un metabolito conjugado con glucurónido (M23) fueron los componentes circulantes más prevalentes en el plasma humano.

Inductores del CYP3A4

La administración conjunta de atogepant con rifampicina en estado estacionario, un inductor potente del CYP3A4, resultó en una disminución significativa de la exposición (Cmax en un 30 % y AUC en un 60 %) de atogepant en sujetos sanos.

La administración conjunta de atogepant con topiramato en estado estacionario, un inductor leve del CYP3A4, resultó en una disminución de la exposición (Cmax en un 24 % y AUC en un 25 %) de atogepant.

In vitro, atogepant no es un inhibidor del CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2Cl9, 2D6, MAO-A o UGTlAl a concentraciones clínicamente relevantes . Atogepant tampoco es un inductor del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

La semivida de eliminación de atogepant es de aproximadamente 11 horas. El aclaramiento oral aparente medio (CL/F) de atogepant es de aproximadamente 19 1/h. Después de la administración oral de una única dosis de 50 mg de 14C-atogepant a hombres sanos, el 42 % y el 5 % de la dosis se recuperó como atogepant sin alterar en las heces y la orina, respectivamente .

Transportadores

Atogepant es un sustrato de la P-gp, BCRP, OATPlBl, OATP1B3 y OATl. Se recomienda ajustar la dosis para el uso concomitante con inhibidores potentes del OATP en función de un estudio de interacciones clínicas con un inhibidor potente del OATP. Atogepant no es un sustrato del OAT3, OCT2 o MATEl.

Atogepant no es un inhibidor de la P-gp, BCRP, OATI, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 o MRP4 a concentraciones clínicamente relevantes. Atogepant es un inhibidor débil del OATP lB I , OATP1B3, OCTl y MATE1, pero no se espera ninguna interacción clínicamente relevante.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La vía de eliminación renal desempeña un papel menor en el aclaramiento de atogepant. En función del análisis de farmacocinética poblacional, no existen diferencias significativas en la farmacocinética de atogepant en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr 30-89 ml/min) en relación con aquellos con función renal normal (CLcr 2'.90 ml/min). Dado que no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT, CLcr <30 ml/min), se recomienda utilizar la dosis de 10 mg de atogepant en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve (Child-Pugh clase A), moderada (Child-Pugh clase B) o grave (Child-Pugh clase C), la exposición total de atogepant aumentó en un 24 %, 15 % y 38 %, respectivamente. Sin embargo, la exposición de atogepant libre fue aproximadamente 3 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe evitar el uso de AQUIPTA en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Otras poblaciones especiales

En función de un análisis de fannacocinética poblacional, el sexo,  la  raza  y  el  peso  corporal  no tuvieron un efecto significativo en la farmacocinética (Cmax y AUC) de atogepant. Por lo tanto, no está justificado ajustar la dosis sobre la base de estos factores.

A pesar de las marcadas diferencias entre especies en la afinidad de atogepant por el receptor CGRP, los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para atogepant en humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad o potencial carcinogénico.

Deterioro de la fertilidad

La administración oral de atogepant a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento y continuando en las hembras hasta el día 7 de gestación no produjo efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo . Las exposiciones plasmáticas (AUC) son aproximadamente hasta 15 veces mayores que en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH).

Toxicología de la reproducción y el desarrollo

La administración oral de atogepant a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis produjo una disminución del peso corporal de los fetos en las ratas y un aumento en la incidencia de alteraciones viscerales y esqueléticas en los fetos a dosis asociadas con una toxicidad materna mínima. A la dosis sin efecto para efectos adversos en el desarrollo embriofetal, la exposición plasmática (AUC) fue aproximadamente 4 veces mayor en ratas y 3 veces mayor en conejas que en humanos a la DMRH de 60 mg/día.

La administración oral de atogepant a ratas durante la gestación y la lactancia produjo una disminución significativa y no adversa del peso corporal de las crías que persistió hasta la edad adulta. La exposición plasmática (AUC) a la dosis sin efecto para el desarrollo prenatal y posnatal fue aproximadamente 5 veces mayor que en humanos a la DMRH. En ratas lactantes, la administración oral de atogepant dio lugar a niveles de atogepant en la leche aproximadamente 2 veces mayores que los observados en el plasma materno.

Copolímero de polivinilpirro li dona/acetato de vinilo

Succinato de polietilenglicol y vitamina E

Manitol

Celulosa microcristalina

Cloruro de sodio

Croscarmelosa sódica

Dióxido de silicio coloidal

Fumarato de estearilo y sodio

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

AQUIPTA 10 mg comprimidos

Blísteres de aluminio y PVC/PE/PCTFE que contienen 7 comprimidos cada uno. Envases de 28 o 98 comprimidos .

AQUIPTA 60 mg comprimidos

Blísteres de lámina de aluminio y PVC/PE/PCTFE que contienen 7 comprimidos cada uno. Envases de 28 o 98 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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67061 Ludwigshafen

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EU/1/23/175 0/003

EU/1/23/175 0/004

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.