Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva infonnación sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Zilbrysq 16,6 mg, solución inyectable en jeringa precargada

Zilbrysq 23 mg, solución inyectable en jeringa precargada

Zilbrysq 32,4 mg, solución inyectable en jeringa precargada

 

 

Zilbrysq 16,6 mg, solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene zilucoplán sódico equivalente a 16,6 mg de zilucoplán en 0,416 ml (40 mg/ml).

 

Zilbrysq 23 mg, solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene zilucoplán sódico equivalente a 23 mg de zilucoplán en 0,574 ml (40 mg/ml).

 

Zilbrysq 32,4 mg, solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene zilucoplán sódico equivalente a 32,4 mg de zilucoplán en 0,810 ml (40 mg/rnl).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable)

 

La solución es de transparente a ligeramente opalescente e incolora, y está exenta de partículas visibles. El pH y la osmolalidad de la solución son de aproximadamente 7,0 y 300 mOsm/kg, respectivamente.

 

 

Zilbrysq está indicado como complemento a la terapia estándar para el tratamiento de pacientes adultos con miastenia gravis generalizada (MGg) con anticuerpos positivos frente a receptores de acetilcolina (AChR).

 

Zilbrysq está indicado para su uso bajo la dirección y supervisión de profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfennedades neuromusculares .

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben vacunarse contra Neisseria meningitidis. Si es necesario iniciar el tratamiento antes de las 2 semanas posteriores a la vacunación, el paciente debe recibir antibioticoterapia profiláctica adecuada hasta 2 semanas después de la primera dosis de la vacunación (ver secciones 4.3 y 4.4).

 

Posología

 

La dosis recomendada debe administrarse mediante inyección subcutánea una vez al día y a la misma hora todos los días.

 

Tabla 1: Dosis diaria total por intervalo de peso corporal

 

Peso corporal	Dosis*	Número de jeringas precargadas por color
<56 kg	16,6 mg	1 (FUCSIA)
≥56 kg a ? 77 kg	23 mg	1 (NARANJA)
≥ 77 kg	32,4 mg	1 (AZUL OSCURO)

*La dosis recomendada corresponde a aproximadamente 0,3 mg/kg.

 

Zilucoplán no se ha estudiado en pacientes con MGg de clase V según la Fundación Americana de Miastenia Gravis (MGFA).

 

Dosis olvidada

 

Si se olvida una dosis, se debe administrar dentro del mismo día; posteriormente se debe continuar con la administración normal al día siguiente. No se debe administrar más de una dosis al día.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No es necesario ajustar la dosis a los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). La experiencia con zilucoplán en pacientes de edad avanzada en los estudios clínicos es limitada.

 

Insuficiencia renal

 

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 15 ml/min). No hay datos sobre pacientes que requieran diálisis.

 

Insuficiencia hepática

 

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (puntuación de Child-Pugh igual o inferior a 9).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zilbrysq en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se puede hacer ninguna recomendación acerca de las dosis (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zilbrysq en niños menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Este medicamento se administra mediante inyección subcutánea.

Algunos de los puntos de inyección adecuados son la parte anterior de los muslos, el abdomen y el dorso de los brazos.

 

Es necesario ir rotando los puntos de inyección, evitando la aplicación de las inyecciones en zonas donde la piel esté sensible, eritematosa, amoratada, endurecida o con cicatrices o estrías.

 

Zilbrysq está diseñado para ser administrado por el paciente o por otra persona que haya recibido la formación adecuada para administrar inyecciones subcutáneas y que siga las instrucciones detalladas que figuran en las instrucciones de uso al final del prospecto.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes que no estén vacunados en ese momento contra Neisseria meningitidis (ver sección 4.4). Pacientes con infección por Neisseria meningitidis sin resolver.

 

Infecciones por Neisseria

 

Infección meningocócica

 

Debido a su mecanismo de acción, el uso de zilucoplán puede aumentar la sensibilidad del paciente a las infecciones por Neisseria meningitidis. Como medida de precaución, todos los pacientes deben vacunarse contra infecciones meningocócicas al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento.

 

Si es necesario iniciar el tratamiento antes de las 2 semanas posteriores a la vacunación contra infecciones meningocócicas, el paciente debe recibir antibioticoterapia profiláctica adecuada hasta 2 semanas después de la primera dosis de la vacunación. Las vacunas antimeningocócicas reducen, pero no suprimen por completo, el riesgo de infecciones meningocócicas.

Se recomienda el uso de vacunas contra los serogrupos A, C, Y, W, y si están disponibles, contra el serogrupo B, para prevenir los serogrupos meningocócicos patógenos habituales. La vacunación y la antibioticoterapia profiláctica deben realizarse de acuerdo con las directrices pertinentes más recientes.

 

Durante el tratamiento, se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección meningocócica y evaluarlos inmediatamente si se sospecha de infección. En caso de sospecha de infección meningocócica, se deben tomar medidas adecuadas, como la antibioticoterapia y la interrupción del tratamiento, hasta que se pueda descartar la infección meningocócica. Se debe indicar a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si se detectan signos o síntomas de infección meningocócica.

 

Los médicos prescriptores deben estar familiarizados con materiales informativos sobre el manejo de las infecciones meningocócicas y proporcionar a los pacientes en tratamiento con zilucoplán una tarjeta de información para el paciente y una guía para el paciente/cuidador.

 

Otras infecciones por Neisseria

 

Además de Neisseria meningitidis, los pacientes tratados con zilucoplán también pueden ser sensibles a infecciones por otras especies de Neisseria, como son las infecciones gonocócicas. Se debe informar a los pacientes sobre la importancia de la prevención y el tratamiento de la gonorrea.

 

Inmunización

 

Antes de iniciar el tratamiento con zilucoplán, se recomienda que los pacientes inicien las vacunas de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes.

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por jeringa precargada; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

No se han realizado estudios de interacciones. Según los resultados de las pruebas in vitro, zilucoplán no inhibirá ni inducirá las enzimas metabolizadoras de fármacos (CYP y UGT) ni los transportadores habituales de una forma clínicamente relevante.

 

Basado en el posible efecto inhibidor de zilucoplán sobre la citotoxicidad de rituximab dependiente del complemento, zilucoplán puede reducir los efectos farmacodinámicos esperados de rituximab.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de zilucoplán en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

El tratamiento de mujeres embarazadas con Zilbrysq solo debe considerarse si el beneficio clínico supera los riesgos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si zilucoplán se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente después de su ingestión oral por parte de recién nacidos/lactantes. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

 

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con zilucoplán tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se ha evaluado el efecto de zilucoplán sobre la fertilidad en humanos. En algunos estudios de fertilidad y toxicidad a dosis repetidas en primates no humanos, se observaron hallazgos de relevancia clínica incierta en los órganos reproductivos femeninos y masculinos (ver sección 5.3).

 

La influencia de Zilbrysq sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas observadas con más frecuencias fueron reacciones en la zona de inyección ( hematoma en el punto de inyección (13,9 %) y dolor en el punto de inyección (7,0 %)) e infecciones del tracto respiratorio superior ( nasofaringitis (5,2 %), infección del tracto respiratorio superior (3,5

%) y sinusitis (3,5 %)).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La tabla 2 presenta las reacciones adversas de los estudios agrupados para la MGg controlados con placebo (n = 115) y de extensión abierta (n = 213), junto con una clasificación de la frecuencia observada en los pacientes tratados con zilucoplán, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes(>1/10), frecuentes(>1/100 a <1/10), poco frecuentes(>1/1000 a 1/100), raras (>1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 2: Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infecciones del tracto respiratorio superior*
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Morfea*a
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Reacciones en el lugar de la inyección*
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Lipasa elevada*
	Frecuentes	Amilasa elevada*
	Poco frecuentes	Eosinófilos en sangre elevados*

*Ver párrafo Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

aSolo se notificó morfea en estudios clínicos abiertos a largo plazo. La duración máxima de la exposición a ZLP durante los estudios clínicos a largo plazo fue superior a 4 años.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones en el punto de inyección

 

Las reacciones más frecuentes fueron cardenales, dolor, nódulos, prurito y hematoma en el punto de inyección. Todos los casos fueron de intensidad leve o moderada, y menos del 3 % de las reacciones dieron lugar a la interrupción del tratamiento.

 

Infecciones del tracto respiratorio superior

 

Las infecciones más frecuentes fueron nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. Más del 95 % de los casos fueron de intensidad leve o moderada, y no dieron lugar a la suspensión del tratamiento. En estudios agrupados controlados con placebo se notificaron infecciones del tracto respiratorio superior en el 13,0 % de los pacientes tratados con zilucoplán y en el 7,8 % de los tratados con placebo.

 

Elevación de enzimas pancreáticas

 

Se observaron casos de elevación de la lipasa (5,2 %) o de la amilasa (6,1 %). Estas elevaciones fueron transitorias, y rara vez provocaron la interrupción del tratamiento. La mayoría se produjeron en los 2 meses siguientes al inicio de zilucoplán y se normalizaron en un plazo de 2 meses.

 

Elevación de eosinófilos en sangre

 

Se observaron elevaciones de los eosinófilos en sangre. Estas fueron transitorias, y no condujeron a la interrupción del tratamiento. La mayoría se produjeron dentro del plazo de 2 meses tras el inicio de zilucoplán y se normalizaron en un período de 1 mes.

 

Morfea

 

Se observaron casos de morfea tras el tratamiento a largo plazo durante el estudio de extensión abierto. La mayoría de los casos aparecieron más de un año después del inicio del tratamiento, fueron de gravedad leve o moderada y no condujeron a la interrupción del tratamiento.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

En un estudio con voluntarios sanos en el que se expuso a 32 participantes a dosis correspondientes al doble de la dosis recomendada (esto es, aproximadamente 0,6 mg/kg; tabla 1) administradas por vía subcutánea durante un máximo de 7 días, los datos de seguridad fueron coherentes con el perfil de seguridad de la dosis recomendada.

 

En casos de sobredosis, se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes para detectar cualquier reacción adversa, y se deben instaurar inmediatamente medidas de apoyo adecuadas.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores del complemento, código ATC: L04AJ06

Mecanismo de acción

Zilucoplán es un péptido macrocíclico sintético de 15 aminoácidos que inhibe los efectos de la proteína del complemento C5 a través de un mecanismo de acción doble. Se une específicamente a C5, inhibiendo así su escisión por parte de la C5 convertasa en C5a y C5b, lo que da lugar a una disminución del ensamblaje y la actividad citolítica del complejo de ataque a la membrana (MAC).

Además, al unirse a la fracción C5b de C5, zilucoplán impide estéricamente la unión de C5b a C6, lo que impide el posterior ensamblaje y la actividad del MAC, en caso de que se forme C5b.

 

Efectos farmacodinámicos

 

El efecto farmacodinámico de zilucoplán se analizó a través de la capacidad para inhibir ex vivo la lisis de eritrocitos de oveja (sRBC) inducida por el complemento.

 

Los datos de los estudios en fases II y III muestran una inhibición rápida, completa (>95 %) y prolongada del complemento con zilucoplán cuando se administra conforme a lo indicado en la tabla 1.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La seguridad y la eficacia del zilucoplán fueron evaluadas en un estudio multicéntrico de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo MG0010 (RAISE) y en el estudio de extensión abierto MG0011 (RAISE-XT).

 

Estudio MG0010 (RAISE)

 

Participaron un total de 174 pacientes que tenían al menos 18 años de edad, con miastenia gravis generalizada positiva para anticuerpos frente a AChR, una puntuación en Actividades de la vida diaria en la miastenia gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living [MG Puntuiacion cuantitativa de miastenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) >12 (vease la tabla 3).

 

Los pacientes recibieron tratamiento una vez al día con zilucoplán (administrado conforme a lo indicado en la tabla 1) o placebo, con 86 y 88 pacientes aleatorizados a cada grupo de tratamiento, respectivamente. Se permitió la administración de tratamiento estándar (TE) estable. La mayoría de los pacientes recibían tratamiento para la MGg al inicio con parasimpaticomiméticos (84,5 %), corticoesteroides sistémicos (63,2 %) e inmunosupresores no esteroideos (51,1 %).

 

La variable primaria fue el cambio producido desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación total de MG-ADL.

Las variables secundarias principales fueron el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación total de QMG, en la puntuación total en la escala Miastenia Gravis Compuesta (MGC) y en la puntuación total de Calidad de vida en la MG (MG-QoL15r) (tabla 4).

Los pacientes con respuesta clínica en la MG-ADL se definieron como aquellos con una disminución de al menos 3 puntos y los pacientes con respuesta en la QMG se definieron como aquellos con una disminución de al menos 5 puntos sin tratamiento de rescate.

 

Tabla 3: Características demográficas basales de la enfermedad de los pacientes inscritos en el estudio MG0010

 

	Zilucoplán (n = 86)	Placebo (n = 88)
Edad, años, media (DE)	52,6 (14,6)	53,3 (15,7)
Edad de inicio, años, media (DE)	43,5 (17,4)	44,0 (18,7)
	22 (25,6)	26 (29,5)
Sexo masculino, n (%)	34 (39,5)	41 (46,6)
Puntuación inicial de MG-ADL, media (DE)	10,3 (2,5)	10,9 (3,4)
Puntuación inicial de QMG, media (DE)	18,7 (3,6)	19,4 (4,5)
Puntuación inicial de MGC, media (DE)	20,1 (6,0)	21,6 (7,2)
Puntuación inicial de MG-QoL15r, media (DE)	18,6 (6,6)	18,9 (6,8)
Duración de la enfermedad, años, media (DE)	9,3 (9,5)	9,0 (10,4)
Clase MGFA en el cribado, n (%), clase II	22 (25,6)	27 (30,7)
Clase MGFA en el cribado, n (%), clase III	60 (69,8)	57 (64,8)
Clase MGFA en el cribado, n (%), clase IV	4 (4,7)	4 (4,5)

 

En la tabla 4 se presenta el cambio desde el inicio en la semana 12 observado en las puntuaciones totales de MG-ADL, QMG, MGC y MG-QoL15r.

Las puntuaciones iniciales medias fueron 10,9 y 10,3 para MG-ADL, 19,4 y 18,7 para QMG, 21,6 y 20,1 para MGC y 18,9 y 18,6 para MG-QoL15r para los grupos de placebo y zilucoplán, respectivamente.

 

Tabla 4: Cambio desde el inicio en la semana 12 observado en las puntuaciones totales de MG-ADL, QMG, MGC y MG-QoL15r.

Variables: cambio desde el inicio en la puntuación total observada en la semana 12: Media de mínimos cuadrados (MC) (IC del 95 %)	Zilucoplán (n = 86)	Placebo (n = 88)	Cambio en la diferencia de la media de MC de zilucoplán frente a placebo (IC del 95 %)	Valor de p*
MG-ADL	-4,39 (-5,28, -3,50)	-2,30 (-3,17, -1,43)	-2,09 (-3,24, -0,95)	<0,001
QMG	-6,19 (-7,29, -5,08)	-3,25 (-4,32, -2,17)	-2,94 (-4,39, -1,49)	<0,001
MGC	-8,62 (-10,22, -7,01)	-5,42 (-6,98, -3,86)	-3,20 (-5,24, -1,16)	0,0023
MG-QoL15r	-5,65 (-7,17, -4,12)	-3,16 (-4,65, -1,67)	-2,49 (-4,45, -0,54)	0,0128

* Análisis basado en un modelo mixto para medidas repetidas (MMMR) ANCOVA.

 

El efecto del tratamiento en el grupo de zilucoplán en los 4 criterios de valoración comenzó rápidamente en la semana 1, aumentando aún más hasta la semana 4 y manteniéndose hasta la semana 12.

 

En la semana 12 se observó una mejoría clínicamente significativa y altamente significativa estadísticamente en la puntuación total de MG-ADL (figura 1) y en la puntuación total de QMG para zilucoplán frente a placebo.

 

Figura 1: cambio desde el inicio en la puntuación total de MG-ADL

 

 

Análisis basado en un modelo MMMR ANCOVA.

Cambio clínicamente significativo = cambio de 2 puntos en la puntuación de MG-ADL.

 

En la semana 12, el 73,1 % de los pacientes del grupo de zilu cop lán fueron respondedores clínicos en la MG-ADL sin tratamiento de rescate , frente a un 46,1 % en el grupo de placebo p <0,001). El cincuenta y ocho por ciento (58,0 %) de los pacientes del grupo de zilucoplán fueron respondedores clínicos en la QMG sin necesidad de tratamiento de rescate, frente a un 33,0 % en el grupo de placebo (p = 0,0012).

 

En la semana 12, la porción acumul ada de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate fue del 5 % en el grupo de zilucop lán y del 11 % en el grupo de placebo (12 %). El tratamiento de rescate se definió como inmunoglobulina G intravenosa (IVIG) o plasmaféresis (PLEX).

 

Estudio MG00J 1 (RAISE-XT )

Doscientos pacientes que completaron un estudio controlado con placebo en fase II (MG0009) o el estudio en fase III (MG0010) continuaron en el estudio de extensión abierto MG0011 en el que todos los pacientes recibieron zilucoplán (administrado conforme a lo indicado en la tabla 1) al día. El objetivo principal fue la seguridad a largo plazo. Los criterios de valoración secundarios de la eficacia fueron el cambio producido con respecto al inicio del estudio en doble ciego en las puntuaciones de MG-ADL, QMG, MGC y MG-QoL15r en la semana 24. Los resultados de los antiguos participantes del estudio MG0010 se muestran a continuación (tabla 5).

 

Tabla 5: Cambio medio producido con respecto al inicio (MG0010) del estudio en doble ciego hasta las semanas 24 (semana 12 del estudio MG0011) y 60 (semana 48 del estudio MG0011) para las puntuaciones totales de MG-ADL, QMG, MGC y MG-QoL15r.

 

Criterios de valoración: cambio desde el inicio en la puntuación total observado en las semanas 24 y 60*: Media de MC (EE)	Zilucoplán (n = 82)	Placebo/zilucoplán (n = 84)
MG-ADL
Semana 24	-5,46 (0,59)	-5,20 (0,52)
Semana 60	-5,16 (0,61)	-4,37 (0,54)
QMG
Semana 24	-7,10 (0,80)	-7,19 (0,69)
Semana 60	-6,44 (0,83)	-6,15 (0,71)
MGC
Semana 24	-10,37 (1,15)	-11.12 (1.00)
Semana 60	-8,89 (1,20)	-9,01 (1,04)
MG-QoL15r
Semana 24	-8.09 (0,96)	-7,96 (0,89)
Semana 60	-7,22 (0,99)	-6,09 (0,91)

Análisis basado en un modelo MMMR ANCOVA donde el tratamiento de rescate y su interrupción se consideran como fracaso terapéutico; a la muerte se la considera con la peor puntuación posible (p. ej., 24 para MG-ADL).

 

EE = error estándar

Figura 2: Cambio medio producido desde el inicio del estudio en doble ciego hasta la semana 60 en la puntuación total de MG ADL

 

Immunogenicidad

 

En los estudios MG00l0 y MG00l l (RAISE-XT), los pacientes fueron sometidos a pruebas de positividad para anticuerpos antifármaco (ADAs) y anticuerpos anti-polietilenglicol (PEG).

 

En ambos estudios, los títulos de anticuerpos fueron bajos y no hubo indicios de ningún impacto en la farmacocinética o la farmacodinámica ni ninguna repercusión de trascendencia clínica en la eficacia o la seguridad.

 

En los estudios MG00l0 y MG00l 1, un total de 2 pacientes (2,4 %) del grupo de zilucoplán/zilucoplán y del grupo de placebo/zilucoplán dieron positivo para anticuerpos anti-PEG y ADA surgidos durante el tratamiento. Trece pacientes (16 %) por grupo dieron positivo para anticuerpos anti-PEG surgidos durante el tratamiento, mientras que dieron negativo para ADA. Dos pacientes (2,4 %) por grupo dieron negativo para anticuerpos anti-PEG, mientras que dieron positivo para ADA surgidos durante el tratamie nto.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con zilucoplán en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la miastenia gravis. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica .

 

Absorción

 

Tras la administración subcutánea diaria única y múltiple de la dosis recomendada de zilucoplán (tabla 1) en sujetos sanos, zilucoplán alcanzó su concentración plasmática máxima generalmente entre 3 y 6 horas después de administrar la dosis.

En el estudio MG00l0 en pacientes con MGg, después de la administración subcutánea repetida diaria de la dosis recomendada de zilucoplán (tabla 1), las concentraciones plasmáticas fueron consistentes, y las concentraciones alcanzaron el estado estacionario en la semana 4 y se mantuvieron hasta la semana 12.

Las exposiciones tras la administración subcutánea de dosis únicas de zilucoplán en el abdomen, el muslo o el brazo fueron similares.

 

Distribución

 

Zilucoplán y los metabolitos circulantes activo (RA103488) e inactivo principal (RA102758) se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas (>99 %). El volumen de distribución medio de zilucoplán (Vc/F) utilizando un análisis farmacocinético poblacional es de 3,51 l. Zilucoplán no es sustrato para transportadores de fármacos habituales.

 

Metabolismo

 

Zilucoplán no es sustrato de las principales enzimas CYP. En plasma se detectaron 2 metabolitos, el metabolito activo (RA103488) y el metabolito inactivo principal (RA102758). La formación de RA103488 se debe principalmente al citocromo CYP450 4F2. RA103488 posee una actividad farmacológica similar a la de zilucoplán, pero está presente en concentraciones mucho menores que zilucoplán. La contribución de RA103488 a la actividad farmacológica es baja. Además, como péptido, se espera que zilucoplán se degrade en péptidos y aminoácidos más pequeños a través de vías catabólicas.

 

Zilucoplán inhibe el MRP3 in vitro a concentraciones terapéuticas; se desconoce la relevancia clínica de esta inhibición.

 

Eliminación

 

Como péptido, se espera que zilucoplán se degrade en péptidos y aminoácidos más pequeños a través de vías catabólicas. La semivida de eliminación terminal plasmática media fue de aproximadamente 172 horas (7-8 días). La semivida fue de 220 horas y 96 horas, respectivamente, en el caso del metabolito activo (RA103488) y del metabolito inactivo principal (RA102758). La excreción de zilucoplán y sus metabolitos (RA103488 y RA102758) medida tanto en la orina como en las heces fue insignificante. Se prevé que la fracción pegilada de zilucoplán se excrete principalmente a través de los riñones y que la degradacion principal de la fraccion de acidos grasos de produzca por B-oxidacióna acetil-CoA.

Linealidad/No linealidad

En el análisis farmacocinético poblacional (dosis correspondientes a 0,05 a 0,6 mg/kg), la farmacocinética de zilucoplán se caracteriza por una disposición del fármaco dependiente de la diana, con un incremento de la exposición inferior al proporcional de aumento de la dosis, y después de dosis múltiples en comparación con una dosis única.

 

Anticuerpos

 

Las incidencias de ADAs y de anticuerpos anti-PEG en el estudio en fase III en pacientes con MGg fueron similares entre el grupo de tratamiento con zilucoplán y el de tratamiento con placebo (ver sección 5.1).

La presencia o no de ADAs y de anticuerpos anti-PEG de los pacientes tratados con zilucoplán no afectó a las concentraciones de este fármaco.

 

Poblaciones especiales

 

Peso

 

El análisis farmacocinético poblacional de los datos recogidos en los estudios de MGg mostró que el peso corporal influye considerablemente en la farmacocinética de zilucoplán. La administración de zilucoplán se basa en categorías de peso corporal (ver sección 4.2); no es necesario ningún otro ajuste de la dosis.

 

Población de edad avanzada

 

Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad no influyó en la farmacocinética de zilucoplán. No es necesario ajustar la dosis.

 

Insuficiencia renal

 

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de zilucoplán y de sus metabolitos se estudió en un estudio en fase I abierto en el que se administró una dosis única de zilucoplán a la dosis recomendada (tabla 1) a sujetos sanos y a sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 15 y <30 ml/min).

 

La exposición sistémica a zilucoplán y el metabolito inactivo principal de zilucoplán RA102758 no fue diferente en los sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con los que presentaban una funcionalidad renal normal. La exposición al metabolito activo RA103488 fue aproximadamente 1,5 veces mayor en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los que mostraban una funcionalidad renal normal.

A la vista de los resultados farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática

 

El efecto de la insuficiencia hepática moderada (definida por una puntuación de Child-Pugh entre 7 y

9) sobre la farmacocinética de zilucoplán y de sus metabolitos se estudió en un estudio en fase I abierto en el que se administró una dosis única de zilucoplán a la dosis recomendada (tabla 1) a sujetos sanos y a sujetos con insuficiencia hepática moderada.

La exposición sistémica a zilucoplán fue un 24 % menor en los sujetos con trastornos de la funcionalidad hepática moderados que en los sujetos sanos, lo que estaba en línea con una mayor exposición sistémica y máxima de ambos metabolitos en los sujetos con insuficiencia hepática en comparación con los sujetos sanos. La exposición máxima a zilucoplán, así como su semivida terminal, fueron similares entre ambos grupos. Un análisis farmacodinámico posterior no detectó diferencias significativas en los niveles del complemento ni en la inhibición de la actividad del complemento entre ambos grupos. A la luz de estos resultados, no es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada.

 

Grupos raciales y étnicos

 

En un estudio clínico en fase I con sujetos sanos caucásicos y japoneses se comparó el perfil farmacocinético de zilucoplán y de sus dos metabolitos (RA102758 y RA103488) después de administrar una dosis única (tabla 1) y dosis múltiples durante 14 días. En general, los resultados fueron similares entre ambos grupos. El análisis farmacocinético poblacional para zilucoplán mostró que no hay diferencias entre las distintas categorías raciales (negra/afroamericana, asiática/japonesa y caucásica). No es necesario ajustar la dosis.

 

Sexo

 

En el análisis farmacocinético poblacional no se observó ninguna diferencia en la farmacocinética entre los sexos. No es necesario ajustar la dosis.

 

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en primates no humanos, se observó degeneración vesicular/hiperplasia de células epiteliales e infiltrados de células mononucleares en varios tejidos a exposiciones clínicamente importantes. En el páncreas, esto se manifestó a veces como degeneración de las células pancreáticas acinares, algunas con fibrosis y degeneración/regeneración ductal y se acompañó de un aumento de las concentraciones plasmáticas de amilasa y lipasa. En los órganos reproductivos femeninos (vagina, cuello uterino, útero), se observaron infiltrados de células mononucleares con degeneración epitelial y metaplasia escamosa cervical. En un estudio de fertilidad en macacos macho, se observó una degeneración/reducción de la línea germinal de mínima a leve a exposiciones clínicamente relevantes, pero la gravedad no aumentó con la dosis. No se observó impacto alguno sobre la espermatogénesis. Los hallazgos en primates son de relevancia clínica incierta y algunos están posiblemente relacionados con infecciones secundarias al efecto farmacológico de zilucoplán, pero no pueden excluirse otros mecanismos. Los hallazgos no se correlacionaron con ningún efecto sobre el desarrollo embriofetal o los resultados del embarazo (aborto, parto, desenlace del embarazo o desarrollo posnatal infantil) en primates no humanos a niveles de dosis similares.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con zilucoplán.

 

 

Dihidrogenofosfato de sodio monohidratado

Fosfato disódico (anhidro)

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

 

No procede

 

3 años

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

 

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

 

Los pacientes pueden conservar la jeringa precargada a temperatura ambiente en la caja original hasta 30 °C durante un único periodo máximo de 3 meses. Una vez que Zilbrysq se haya guardado a temperatura ambiente, no debe volver a introducirse en la nevera, y debe desecharse si no se usa en un plazo de 3 meses o antes de la fecha de caducidad, lo que ocurra primero.

 

Jeringa precargada (vidrio de tipo I) con una aguja 29G de 1,3 cm y paredes finas cerrada con un tapón de émbolo de caucho bromobutílico laminado con fluoropolímero gris. La aguja está protegida por un protector rígido que consta de un protector de aguja de elastómero termoplástico y un protector rígido de polipropileno.

Cada jeringa precargada está preensamblada con un dispositivo de seguridad para la aguja, unas alas de agarre y un émbolo de color:

 

Zilbrysq 16,6 mg, solución inyectable en jeringa precargada

 

0,416 ml de solución inyectable en jeringa precargada con émbolo FUCSIA

 

Zilbrysq 23 mg, solución inyectable en jeringa precargada

0,574 ml de solución inyectable en jeringa precargada con émbolo NARANJA

 

Zilbrysq 32,4 mg, solución inyectable en jeringa precargada

0,810 ml de solución inyectable en jeringa precargada con émbolo AZUL OSCURO

 

Tamaño del envase: 7 jeringas precargadas para 16,6 mg, 23 mg y 32,4 mg de solución inyectable. Envase múltiple de 28 (4 envases de 7) jeringas precargadas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche,

60 B-1070 Bruselas

Bélgica

 

 

Zilbrysq 16,6 mg, solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/23/1764/001

EU/1/23/1764/002

 

Zilbrysq 23 mg, solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/23/1764/003

EU/1/23/1764/004

 

Zilbrysq 32,4 mg, solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/23/1764/005

EU/1/23/1764/006

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.