Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

Yorvipath 168 microgramos/0,56 ml solución inyectable en pluma precargada

Yorvipath 294 microgramos/0,98 ml solución inyectable en pluma precargada

Yorvipath 420 microgramos/1,4 ml solución inyectable en pluma precargada

 

 

Yorvipath está compuesto de PTH(1-34) conjugada con un portador de metoxipolietilenglicol (mPEG) mediante un conector.

 

Yorvipath 168 microgramos/0,56 ml solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene palopegteriparatida equivalente a 168 microgramos de PTH(1-34) en 0,56 ml de disolvente*. La concentración basada en PTH(1-34) es 0,3 mg/ml.

Cada pluma precargada administra dosis de 6, 9 o 12 microgramos de PTH(1-34).

 

Yorvipath 294 microgramos/0,98 ml solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene palopegteriparatida equivalente a 294 microgramos de PTH(1-34) en 0,98 ml de disolvente*. La concentración basada en PTH(1-34) es 0,3 mg/ml.

Cada pluma precargada administra dosis de 15, 18 o 21 microgramos de PTH(1-34).

 

Yorvipath 420 microgramos/1,4 ml solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene palopegteriparatida equivalente a 420 microgramos de PTH(1-34) en 1,4 ml de disolvente*. La concentración basada en PTH(1-34) es 0,3 mg/ml.

 

Cada pluma precargada administra dosis de 24, 27 o 30 microgramos de PTH(1-34).

 

*La concentración indica siempre la cantidad de PTH(1-34) sin considerar el conector mPEG.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable)

 

Transparente e incolora con un pH de 3,7 - 4,3.

 

 

Yorvipath es un tratamiento sustitutivo de la hormona paratiroidea (PTH) indicado para el tratamiento de adultos con hipoparatiroidismo crónico.

 

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos o profesionales sanitarios cualificados y con experiencia en el diagnóstico y la gestión de pacientes con hipoparatiroidismo.

 

Posología

 

Las recomendaciones de la dosis de Yorvipath hacen referencia a microgramos de PTH(1-34). La dosis debe adaptarse según el calcio en suero. La dosis óptima tras la titulación es la dosis mínima necesaria para prevenir la hipocalcemia. Esta es la dosis que mantiene el calcio en suero dentro de los límites normales sin la necesidad de formas activas de vitamina D o aporte suplementario de calcio más allá del aporte nutricional suplementario recomendado para la población general (normalmente menos de 600 mg al día). Las dosis de formas activas de vitamina D y suplementos de calcio tendrán que ajustarse antes de iniciar el tratamiento con Yorvipath y durante el mismo según el valor de calcio en suero (ver sección 4.4).

 

Los pacientes que reciben la dosis máxima de Yorvipath de 60 µg al día que experimentaron hipocalcemia en curso necesitarán administración concomitante de calcio terapéutico o formas activas de vitamina D.

 

Antes de iniciar el tratamiento con Yorvipath

 

La 25(OH) vitamina D en suero debe estar dentro de los límites normales y el calcio en suero debe ser estable dentro de los límites normales (1,95-2,64 mmol/l [7,8-10,6 mg/dl]) o ligeramente por debajo en al menos 1 valor de laboratorio como mínimo dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento.

 

Inicio del tratamiento con Yorvipath

 

La dosis inicial recomendada es de 18 µg una vez al día con ajustes de dosis en incrementos de 3 µg cada 7 días después de un cambio de dosis (ver figura 1). El intervalo de dosis es de 6 a 60 µg al día.

 

Al iniciar el tratamiento con Yorvipath, es necesario ajustar la dosis de vitamina D activa o suplementos de calcio:

• Si toma vitamina D activa:

• Si el calcio en suero es ≥2,07 mmol/l [≥8,3 mg/dl], la vitamina D activa (calcitriol o alfacalcidol) debe interrumpirse el mismo día que la primera dosis de Yorvipath. Las dosis de suplementos de calcio deben mantenerse.
• Si el calcio en suero es <2,07 mmol/l [<8,3 mg/dl], la vitamina D activa debe reducirse en un porcentaje mayor o igual al ≥50 % el mismo día que la primera dosis de Yorvipath. Las dosis de suplementos de calcio deben mantenerse.

• Si no toma vitamina D activa:

• Los suplementos de calcio se deben reducir en al menos 1 500 mg el mismo día que la primera dosis de Yorvipath. Si toma dosis de calcio elemental ≤1 500 mg al día, los suplementos de calcio deben interrumpirse por completo.

• Si los suplementos de calcio están indicados para satisfacer las necesidades dietéticas, se debe considerar continuar con suplementos dietéticos de calcio en dosis de ≤600 mg al día, en lugar de interrumpirlos por completo.

 

Ajuste y mantenimiento de la dosis de Yorvipath

 

La concentración de calcio en suero se debe supervisar durante la titulación (ver sección 4.4).

La dosis de Yorvipath se debe aumentar en incrementos de 3 µg si transcurrieron al menos 7 días desde un cambio de dosis previo (ver figura 1). La dosis no debe aumentarse más de cada 7 días. Yorvipath se puede reducir en incrementos de 3 µg no más de cada 3 días en respuesta a la hipercalcemia (ver la figura 1).

 

El calcio en suero se debe medir 7 días después de la primera dosis y la figura 1 debe seguirse para una administración adecuada de Yorvipath, vitamina D activa y suplemento de calcio. Después de un cambio de dosis posterior en Yorvipath, vitamina D activa o suplementos de calcio, el calcio en suero se debe medir de 7 a 14 días y se debe supervisar a los pacientes para detectar síntomas clínicos de hipocalcemia o hipercalcemia. Yorvipath, la vitamina D activa o los suplementos de calcio deben ajustarse según la figura 1. Los ajustes de dosis de Yorvipath, vitamina D activa y suplementos de calcio deben realizarse el mismo día.

 

La dosis de mantenimiento debe ser la dosis que logra mantener el calcio en suero dentro de los límites normales, sin la necesidad de vitamina D activa o dosis terapéuticas de calcio. Como alternativa, se puede continuar con un aporte suplementario de calcio suficiente para satisfacer las necesidades dietéticas (≤ 600 mg al día). El calcio en suero y la 25(OH) vitamina D se deben medir según el tratamiento de referencia cuando se alcance una dosis de mantenimiento. Puede ser necesario un aporte suplementario de 25(OH) vitamina D (vitamina D no activa) para alcanzar los niveles normales de suero.

 

Figura 1: Titulación de Yorvipath, vitamina D activa y suplementos de calcio

 

Calcio en suero bajo (<2,07 mmol/l [<8,3 mg/dl]):

 

 

 

 

 

Calcio en suero normal (≥2,07 a ≤2,64 mmol/l [≥8,3 a ≤10,6 mg/dl]):

 

 

 

Calcio en suero alto (≥2,65 a <3,00 mmol/l [≥10,7 a <12,0 mg/dl]):

 

 

Calcio en suero muy alto (≥3,00 mmol/l [≥12 mg/dl]):

 

El tratamiento se debe suspender de 2 a 3 días y, a continuación, se debe volver a controlar el calcio en suero. Posteriormente, si el calcio en suero es <3,00 mmol/l [<12 mg/dl], la titulación de Yorvipath, la vitamina D activa y los suplementos de calcio se deben reanudar según la sección correspondiente de la figura 1 con el último valor de calcio en suero obtenido. Si el calcio en suero sigue siendo ≥3,00 mmol/l [≥12 mg/dl], Yorvipath se debe suspender de 2 a 3 días más y, a continuación, se debe volver a controlar el calcio en suero. Ver sección 4.4 para obtener más información sobre la hipercalcemia.

 

Dosis omitida

 

Si se omite una dosis en menos de 12 horas, debe administrarse lo antes posible. Si se omite una dosis más de 12 horas, se debe saltar y administrar la dosis siguiente según lo programado.

 

Interrupción o suspensión de Yorvipath

 

La interrupción de la administración diaria debe evitarse para reducir al mínimo las fluctuaciones de PTH en suero. La interrupción o suspensión del tratamiento puede provocar hipocalcemia. Cuando se interrumpa o suspenda el tratamiento de 3 o más dosis consecutivas, se debe supervisar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipocalcemia y considerar medir el calcio en suero. Si está indicado, se debe reanudar el tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D activa. El tratamiento a la dosis indicada se debe reanudar tan pronto como sea posible tras una interrupción. Al reanudar el tratamiento tras una interrupción, se debe medir el calcio en suero y ajustar las dosis de Yorvipath, vitamina D activa y suplementos de calcio tal y como indica la figura 1.

 

Poblaciones especiales

 

Persona de edad avanzada

 

No es necesario un ajuste de la dosis basado en la edad (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

Yorvipath no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

 

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFG) de ≥ 30 ml/min. Los niveles de calcio en suero deben medirse con más frecuencia cuando se emplee en pacientes con una TFG de < 45 ml (ver sección 4.4). Yorvipath no se ha estudiado en pacientes con hipoparatiroidismo e insuficiencia renal grave (< 30 ml/min) (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Yorvipath en niños menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Yorvipath se debe administrar como un inyectable subcutáneo en el abdomen o la parte delantera del muslo. La zona de inyección se debe alternar a diario entre cuatro posibles zonas; el abdomen (izquierda o derecha) y la parte delantera del muslo (izquierda o derecha).

 

Dosis >30 µg al día (inyectables secuenciales)

 

Todas las dosis >30 µg al día se deben administrar como dos dosis únicas inyectadas de forma secuencial en distintas zonas de inyección con dos plumas (tabla 1). Se recomienda utilizar una pluma de Yorvipath diferente para el segundo inyectable diario, incluso si las dos plumas tienen el mismo pulsador de color (misma concentración).

 

Tabla 1: Pauta de administración recomendada para Yorvipath >30 µg/día

Dosis	Pauta de administración	Combinación de pluma
33 µg/día	15 µg/día + 18 µg/día	Dos plumas precargadas de Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pulsador naranja)*
36 µg/día	18 µg/día + 18 µg/día
39 µg/día	18 µg/día + 21 µg/día
42 µg/día	21 µg/día + 21 µg/día
45 µg/día	21 µg/día + 24 µg/día	Una pluma precargada de Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pulsador naranja) + Una pluma precargada de Yorvipath 420 µg/1,4 ml (pulsador granate)**
48 µg/día	24 µg/día + 24 µg/día	Dos plumas precargadas de Yorvipath 420 µg/1,4 ml (pulsador granate)
51 µg/día	24 µg/día + 27 µg/día
54 µg/día	27 µg/día + 27 µg/día
57 µg/día	27 µg/día + 30 µg/día
60 µg/día	30 µg/día + 30 µg/día

*Yorvipath 294 microgramos/0,98 ml administra dosis de 15, 18 o 21 µg de PTH(1-34) (con pulsador naranja)

**Yorvipath 420 microgramos/1,4 ml administra dosis de 24, 27 o 30 µg de PTH(1-34) (con pulsador granate)

 

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Pacientes con pseudohipoparatiroidismo

 

 

Hipercalcemia

 

Se han notificado acontecimientos graves de hipercalcemia con Yorvipath (ver sección 4.8). El riesgo es mayor al iniciar o aumentar la dosis. Durante el tratamiento, se debe medir el calcio en suero (ver sección 4.2) y se debe supervisar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipercalcemia. Si se produce hipercalcemia grave, se debe seguir el tratamiento según las directrices clínicas y se debe considerar ajustar la dosis de Yorvipath (ver sección 4.2).

 

Hipocalcemia

 

Se han notificado acontecimientos graves de hipocalcemia con Yorvipath (ver sección 4.8). El riesgo es mayor cuando el tratamiento se interrumpe de forma repentina, pero puede suceder en cualquier momento. Durante el tratamiento, se debe medir el calcio en suero y se debe supervisar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipocalcemia. Si se produce hipocalcemia grave, se debe seguir el tratamiento según las directrices clínicas, se debe considerar ajustar la dosis de Yorvipath, así como dosis constantes o según necesidad de vitamina D activa o suplementos de calcio (ver sección 4.2).

 

Uso concomitante con glicósidos cardiacos

 

La hipercalcemia de cualquier causa puede predisponer toxicidad digitálica. En pacientes que usan Yorvipath simultáneamente con glicósidos cardiacos (como digoxina o digitoxina), se deben supervisar los niveles de calcio en suero y glicósido cardiaco y se debe observar a los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad digitálica (ver sección 4.5).

 

Enfermedad hepática o renal grave

 

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave y insuficiencia hepática grave.

Usar con cuidado en estas poblaciones de pacientes. Los pacientes que presenten una TFG de < 45 ml/min pueden ser más susceptibles de sufrir reacciones hipercalcémicas y una reducción transitoria de la TFG, en especial al iniciar el tratamiento. Si se inicia el tratamiento en estos pacientes, se recomienda supervisar estrechamente los niveles de calcio en suero.

 

Uso en pacientes con riesgo elevado de osteosarcoma

 

Yorvipath no se ha estudiado y se debe usar con precaución en pacientes;

• con tumores óseos y metástasis óseas
• que reciben o han recibido radioterapia en los huesos
• con elevaciones inexplicables de fosfatasa alcalina específica de los huesos
• con enfermedades óseas metabólicas que presentan un riesgo inicial elevado de osteosarcoma (p. ej., enfermedad ósea de Paget)

 

Uso en pacientes con osteoporosis

 

La selección y supervisión de osteoporosis debe ser compatible con la práctica clínica local en pacientes con riesgo elevado de fracturas por fragilidad (ver sección 4.8).

 

Contenido en sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente "exento de sodio".

 

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Los glicósidos cardiacos (como la digoxina o digitoxina) tienen un índice terapéutico estrecho y son afectados por el calcio. Se debe supervisar a los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad digitálica al administrar Yorvipath y glicósidos cardiacos.

 

Otros medicamentos pueden ejercer efectos en el calcio en suero y alterar la respuesta terapéutica a Yorvipath, incluidos, entre otros, bifosfonatos, denosumab, romosozumab, tiazida y diuréticos tiazídicos, corticosteroides sistémicos y litio. Se debe supervisar a los pacientes tratados de forma concomitante con estos medicamentos en busca de cambios en el calcio en suero.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de Yorvipath en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Sin embargo, no se puede excluir el riesgo en la mujer embarazada o el feto en desarrollo. Se debe decidir si es necesario iniciar o interrumpir el tratamiento con Yorvipath durante el embarazo tras considerar los posibles riesgos frente a los beneficios en la mujer embarazada. Se recomienda supervisar estrechamente los niveles maternos de calcio en suero en mujeres embarazadas con hipoparatiroidismo, incluido el tratamiento con Yorvipath.

 

Lactancia

 

Se desconoce si palopegteriparatida se excreta en la leche materna. Dado que palopegteriparatida no se absorbe por vía oral, es improbable que afecte de manera adversa al niño lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Yorvipath tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Se recomienda supervisar estrechamente los niveles maternos de calcio en suero si se está en periodo de lactancia con hipoparatiroidismo, incluido el tratamiento con Yorvipath.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios sobre los efectos de palopegteriparatida en la fertilidad humana. Los datos de estudios realizados en animales no indican que la administración de palopegteriparatida deteriore la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Yorvipath sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, en algunos pacientes se observó mareo, presíncope, síncope o hipotensión ortostática. Estos pacientes deberían abstenerse de conducir o utilizar máquinas hasta que los síntomas remitan.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en ensayos clínicos con palopegteriparatida fueron reacciones en la zona de inyección (21,6 %), cefalea (18,7 %) y parestesia (13,7 %). La reacción adversa más grave notificada en ensayos clínicos fue hipercalcemia (1,40 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La tabla 2 presenta las reacciones adversas en pacientes tratados con palopegteriparatida en todos los estudios controlados con placebo de fase 2 y fase 3 dentro de la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas que se enumeran en la tabla a continuación se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y categorías de frecuencia, definidas mediante la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas de palopegteriparatida

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipercalcemiaa, Hipocalcemia
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalead, Parestesiaa
	Frecuentes	Mareoa, c, d, Síncoped, Presíncoped
Trastornos cardiacos	Frecuentes	Palpitacionesd, Síndrome de taquicardia postural ortostáticad
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Hipertensióne
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Dolor orofaríngeo
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseasa
	Frecuentes	Diarreaa, Estreñimiento, Vómitos, Molestia abdominal, Dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción, Reacción de fotosensibilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Artralgia, Mialgia, Sacudidas muscularesf, Dolor musculoesqueléticof
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuentes	Nicturiae
	Frecuencia no conocida	Poliuriae
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Reacciones en la zona de inyeccióna, b, Fatiga
	Frecuentes	Astenia, Sed
	Poco frecuentes	Molestia en el pechof, Dolor torácicof
Exploraciones complementarias	Frecuencia no conocida	Densidad ósea disminuida

a Para estas reacciones adversas, la primera incidencia fue casi exclusivamente en los 3 primeros meses del tratamiento (periodo de titulación).

b Las reacciones en la zona de inyección incluyen reacción en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, cardenales en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, hemorragia en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección e hinchazón de la zona de inyección.

c El mareo incluye mareo y mareo postural.

d Los síntomas vasodilatadores incluyen mareo postural, cefalea, palpitaciones, síndrome de taquicardia postural ortostática, hipotensión ortostática, presión arterial ortostática disminuida y síncope. Los síntomas vasodilatadores (tal y como se identifican en ensayos clínicos) se produjeron con mayor frecuencia los 3 primeros meses del tratamiento y constituyeron un subgrupo de acontecimientos totales notificados como reacciones adversas. Un total de 3 acontecimientos

(en 2 pacientes) que se consideraron relacionados con palopegteriparatida, se produjeron en los 3 primeros meses en TCP-304: mareo postural (n=1), cefalea y palpitaciones (n=1).

e Estos signos y síntomas están potencialmente asociados con hipercalcemia, como se observa en los ensayos clínicos.

f Estos signos y síntomas están potencialmente asociados con hipercalcemia, como se observa en los ensayos clínicos.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Hipercalcemia

 

Se han notificado acontecimientos graves de hipercalcemia con Yorvipath. La incidencia de hipercalcemia fue mayor en pacientes tratados con Yorvipath en comparación con placebo. Durante el periodo ciego, la hipercalcemia sintomática se notificó en el 8,6 % de los pacientes tratados con Yorvipath y todo se produjo en los 3 primeros meses tras el inicio del tratamiento con Yorvipath.

 

Inmunogenicidad

 

Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra palopegteriparatida. La proporción de pacientes que dieron positivo en las pruebas de anticuerpos de unión en cualquier momento durante el tratamiento fue baja, con un 0,7 % con títulos bajos, anticuerpos no neutralizantes frente a la PTH y un 5 % con anticuerpos relacionados con el tratamiento con títulos bajos frente al PEG.En el 2,2 % de los pacientes tratados con palopegteriparatida con anticuerpos PEG preexistentes, se observó un efecto transitorio en PK (aumento de la distribución de PTH, mPEG, y menor concentración de PTH) con la reducción del calcio en suero. No obstante, se mantuvo la efectividad terapéutica mediante un ajuste de la dosis adecuado de palopegteriparatida según el algoritmo de titulación del ensayo.

 

Reacciones en la zona de inyección

 

Las reacciones en la zona de inyección fueron las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos (la mediana de aparición fue de 2,5 días; incidencia del 21,6 %). Las reacciones más frecuentes en la zona de inyección fueron eritema localizado (todas <5 cm con la mayoría 0 a <2 cm) y fueron leves o moderadas (grado 1 o 2) en gravedad con una mediana de duración de 72 horas. Todas las reacciones de la zona de inyección se resolvieron sin tratamiento; ninguna fue grave ni llevó a la interrupción.

 

Síntomas vasodilatadores

 

Se han notificado síntomas vasodilatadores con Yorvipath, los cuales, por lo general, son transitorios y se resuelven sin necesidad de tratamiento; ninguno de ellos resultó grave ni dio lugar a una interrupción. En caso de aparición de estos síntomas, se recomienda una administración a la hora de acostarse mientras se está tumbado.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En caso de sobredosis, se recomienda que un profesional sanitario supervise con atención al paciente.

 

La sobredosis puede provocar hipercalcemia, cuyas manifestaciones pueden incluir deshidratación, palpitaciones cardiacas, cambios en el ECG, hipotensión, náuseas, vómitos, mareo, debilidad muscular y confusión. La hipercalcemia grave puede requerir atención médica y una supervisión cuidadosa (ver sección 4.4).

 

Un caso de sobredosis accidental de aproximadamente 3 veces la dosis prescrita con una duración de más de 7 días consecutivos dio como resultado calcio en suero de hasta 16,1 mg/dl, el paciente era sintomático y requirió intervención médica. Después de suspender palopegteriparatida, el calcio y la vitamina D activa, el paciente se recuperó y volvió a iniciar el tratamiento en la dosis correcta.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Homeostasis del calcio, hormonas paratiroideas y análogos, código ATC: H05AA05

 

Mecanismo de acción

 

La hormona paratiroidea endógena (PTH) es segregada por las glándulas paratiroides como un polipéptido de 84 aminoácidos. La PTH ejerce su acción mediante receptores de la hormona paratiroidea de superficie celular, por ejemplo, expresado en hueso, riñón y tejido nervioso. La activación de PTH1R estimula la renovación ósea, aumenta la reabsorción renal de calcio y la excreción de fosfato y facilita la síntesis de la vitamina D activa.

 

Palopegteriparatida es un profármaco compuesto de PTH(1-34) conjugada con un portador de metoxipolietilenglicol (mPEG) mediante un conector patentado por TransCon. PTH(1-34) y su metabolito principal, PTH(1-33), tienen una afinidad y activación del PTH1R similares a las de la PTH endógena. En condiciones fisiológicas, la PTH se escinde de palopegteriparatida de forma controlada para proporcionar una exposición sistémica continua de PTH activa.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Estudio en pacientes con hipoparatiroidismo establecido

 

El ensayo clínico pivotal PaTHway de fase 3 (TCP-304) evaluó la eficacia y seguridad de Yorvipath como tratamiento sustitutivo de la PTH en adultos con hipoparatiroidismo. El periodo controlado con placebo, doble ciego de 26 semanas del ensayo clínico incluía pacientes aleatorizados (3:1) a Yorvipath con una dosis inicial de 18 microgramos/día o placebo, administrada conjuntamente con tratamiento convencional (de calcio y vitamina D activa). La aleatorización se estratificó por etiología de hipoparatiroidismo (p. ej., postoperatorio frente a todas las demás causas). El tratamiento del estudio (palopegteriparatida o placebo) y suplemento el tratamiento convencional posteriormente se titularon según un algoritmo de dosificación guiado por niveles de calcio en suero ajustado por albúmina.

 

La edad media de los pacientes en el momento de la inclusión era de 49 años (19 a 78 años; 12 % eran de ≥65 años), y la mayoría de los pacientes eran mujeres (78 %) y caucásicos (93 %). El ochenta y cinco por ciento (85 %) de los pacientes presentaban hipoparatiroidismo adquirido de una cirugía de cuello. De los pacientes con otras etiologías de hipoparatiroidismo, 7 pacientes (8,5 %) presentaron enfermedad idiopática, 2 presentaron síndrome autoinmune poliglandular de tipo 1 (APS-1), 1 presentó hipocalcemia autosómica dominante de tipo 1 (ADH1, mutación en CaSR), 1 presentó síndrome de DiGeorge y 1 presentó hipoparatiroidismo, sordera sensorineural y síndrome de displasia renal (HDR) (mutación en GATA3).

 

Antes de la aleatorización, todos los pacientes pasaron por un periodo de selección de aproximadamente 4 semanas en el que se ajustaron los suplementos de calcio y vitamina D activa, con el fin de alcanzar una concentración de calcio en suero ajustado por albúmina de entre 1,95 y 2,64 mmol/l (7,8 y 10,6 mg/dl), una concentración de magnesio ≥0,53 mmol/l (≥1,3 mg/dl) y por debajo del límite superior de normalidad, y una concentración de 25(OH) vitamina D entre 50 y 200 nmol/l (20 y 80 ng/ml). En el tratamiento convencional, se trató a los pacientes con dosis iniciales medias de calcio (elemental) de 1 839 mg/día. Las dosis iniciales medias de vitamina D activa fueron de 0,75 microgramos/día en pacientes tratados con calcitriol (n=70), y de 2,3 microgramos/día en pacientes tratados con alfacalcidol (n=12). El calcio en suero ajustado por albúmina medio inicial y el calcio en orina medio de 24 horas fueron similares en ambos grupos de tratamiento: el calcio en suero medio fue de 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) y 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl) y el calcio en orina medio de 24 horas de 392 mg/día y 329 mg/día, para Yorvipath y placebo, respectivamente.

 

Variable primaria

 

La variable primaria de eficacia combinada se definió como la proporción de pacientes en la semana 26 que lograron: niveles de calcio en suero dentro de los límites normales (2,07 a 2,64 mmol/l [8,3 a 10,6 mg/dl]), independencia del tratamiento convencional definido como la no necesidad de vitamina D activa y ≤600 mg/día de aporte suplementario de calcio, y sin aumento en el tratamiento del estudio prescrito en 4 semanas antes de la semana 26. Las variables secundarias principales incluyeron un subgrupo de puntuaciones de dominio de la Hypoparathyroidism Patient Experience Scale (HPES) (Escala sobre la experiencia del paciente con hipoparatiroidismo) y puntuaciones de la subescala de la 36-Item Short Form Survey (SF-36) (versión abreviada del Cuestionario de Salud SF- 36 compuesto por 36 ítems).

 

El número de pacientes que cumplen con la variable primaria combinada en comparación con el grupo de placebo y los componentes de la variable primaria en la semana 26 se presentan en la tabla 3.

 

Tabla 3: TCP -304

	Yorvipath (N = 61) (n, %)	Placebo (N = 21) (n, %)	Diferencia de tasa de respuesta (IC del 95 %)
Respuesta en la semana 26	48 (78,7 %)	1 (4,8 %)	74,0 % (60,4 %, 87,6 %) p<0,0001
Respuesta para cada componente
Calcio en suero ajustado por albúmina dentro de los límites normalesa	49 (80,3 %)	10 (47,6 %)	32,7 % (9,2 %, 56,3 %)
Con independencia de la vitamina D activab	60 (98,4 %)	5 (23,8 %)	74,6 % (56,1 %, 93,1 %)
Con independencia de dosis terapéuticas de calcioc	57 (93,4 %)	1 (4,8 %)	88,7 % (77,7 %, 99,7 %)
Sin aumento de la dosis en Yorvipathd	57 (93,4 %)	12 (57,1 %)	36,4 % (14,2 %, 58,5 %)

a Los límites normales para calcio en suero ajustado por albúmina fueron de 2,07 a 2,64 mmol/l (8,3 a 10,6 mg/dl).

b Todas las dosis sostenidas diarias de vitamina D activa son similares a cero Y al uso de dosis PRN durante ≤7 días en 4 semanas antes de la visita de la semana 26.

c Promedio de dosis sostenidas diarias de calcio elemental ≤600 mg Y uso de dosis PRN en ≤7 días en 4 semanas antes de la visita de la semana 26.

d Sin aumento de dosis en Yorvipath en 4 semanas antes de la visita de la semana 26.

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; PRN: en caso necesario.

 

Variables secundarias

 

Toma de tratamiento convencional: dosis de calcio y vitamina D activa

 

En el ensayo PaTHway de fase 3, en la semana 26, el 93 % de los pacientes (57/61) del grupo de Yorvipath pudieron suspender el tratamiento convencional (p. ej., suspender la vitamina D activa y las dosis terapéuticas de calcio). Todos los pacientes del grupo de Yorvipath suspendieron la vitamina D activa en la semana 8 y presentaron una reducción sostenida en dosis terapéuticas de calcio. Hubo una reducción significativa en la toma del tratamiento convencional en el grupo de Yorvipath desde el inicio a la semana 26 en comparación con placebo: vitamina D activa (valor de p nominal <0,0001), dosis de calcio (valor de p nominal = 0,0003) y problema por cantidad de pastillas diarias (valor de p nominal <0,0001) (tabla 4).

 

Tabla 4: Variables secundarias: toma de tratamiento convencional en la semana 26 - periodo ciego (población por intención de tratar, ITT)

	Yorvipath (n/N = 60/61)a		Placebo (n/N = 19/21)a		Valor de p nominal
	Inicio	Semana 26	Inicio	Semana 26
Dosis suplementaria de vitamina D (µg), media (DE)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	<0,0001
Dosis suplementaria de calcio (mg), media (DE)	1 737 (907)	274 (177)	2 089 (1 448)	1 847 (1 326)	0,0003
Problema por cantidad de pastillas diarias (número de pastillas de tratamiento convencional), media (DE)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	<0,0001

Valor de p nominal al probar las diferencias en el cambio respecto al inicio a la semana 26 entre Yorvipath y placebo.

a N es el número de pacientes en la población ITT; n es el número de pacientes con datos al inicio y en la semana 26.

 

Sueros bioquímicos

 

El calcio en suero medio al inicio aumentó y permaneció dentro de los límites normales en pacientes tratados con palopegteriparatida (figura 2). En pacientes con placebo, los niveles de calcio en suero disminuyeron ligeramente, encontrándose por debajo de los límites normales en la semana 2 (valor medio observado: 2,06 mmol/l) y en la semana 26 (valor medio observado: 2,06 mmol/l). La diferencia de media por mínimos cuadrados (MC) del tratamiento entre Yorvipath y placebo fue de 0,17 mmol/l (IC del 95 %: 0,100; 0,247; p nominal <0,0001) en la semana 26.

 

Figura 2: Calcio en suero (media ± DE) por visita – periodo ciego (población ITT)

 

 

Los niveles medios de fosfato en suero para pacientes tratados con palopegteriparatida estuvieron dentro de los límites normales al inicio y se encontraban en los límites normales hasta la semana 26 (el cambio medio desde el inicio hasta la semana 26 fue -0,13 mmol/l). La media del producto calcio x fosfato en suero disminuyó en pacientes tratados con Yorvipath y permaneció estable dentro de los límites normales hasta la semana 26.

 

Excreción de calcio en orina de 24 horas

 

El tratamiento con Yorvipath normalizó la media de excreción de calcio en orina de 24 horas y demostró una reducción mayor en el calcio en orina de 24 horas frente a placebo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Yorvipath en uno o más grupos de la población pediátrica en hipoparatiroidismo, conforme a la decisión sobre el Plan de Investigación Pediátrico (PIP), en la indicación del tratamiento de hipoparatiroidismo.

 

 

Absorción

 

Tras la administración subcutánea diaria, palopegteriparatida libera la PTH mediante la autoescisión del conector de TransCon con una cinética de primer orden, dando como resultado una exposición continua durante 24 horas dentro de los límites normales estimados (figura 3).

 

Figura 3: PTH media liberada* tras la administración subcutánea de palopegteriparatida en estado estacionario en pacientes con hipoparatiroidismo

 

Los límites normales estimados para PTH(1-34) son de aproximadamente 4 a 26 pg/ml. Esto se calcula según la PTH(1-34) que constituye el 40 % del peso molecular de PTH(1-84)** y los límites normales (10 a 65 pg/ml) para PTH(1-84).

* Dosis media de palopegteriparatida (rango): 22,3 (12-33) µg/día, n = 7, PTH liberada: suma de PTH (1-34) y PTH (1-33).

** PTH(1-84) = hormona paratiroidea endógena.

 

En pacientes con hipoparatiroidismo a los que se administra palopegteriparatida correspondiente a 18 µg de PTH(1-34)/día, la concentración máxima en plasma prevista (Cmax) (%CV) de palopegteriparatida fue de 5,18 ng/ml (36 %) y la Cmax prevista (%CV) para PTH liberada fue de 6,9 pg/ml (22 %) con una mediana de tiempo hasta alcanzar concentraciones máximas (Tmax) de 4 horas. La exposición prevista durante el intervalo de dosificación de 24 horas (área bajo la curva, AUC) (%CV) para PTH liberada fue de 150 pg*h/ml (22 %).

 

Después de varias dosis subcutáneas de palopegteriparatida en el intervalo de 12 a 24 µg PTH(1-34)/día, las concentraciones de palopegteriparatida y PTH liberada aumentaron de forma proporcional a la dosis alcanzando un estado estacionario en aproximadamente 10 y 7 días, respectivamente. El cociente entre concentración máxima y mínima fue bajo, aproximadamente 1,1 y 1,5 en 24 horas en estado estacionario para palopegteriparatida y PTH liberada, respectivamente. Palopegteriparatida se acumuló tras dosis múltiples hasta 18 veces para el AUC.

 

Distribución

 

El volumen de distribución aparente (%CV) de palopegteriparatida se estima a 4,8 l (50 %) y a 8,7 l (18 %) para PTH liberada.

Biotransformación

 

La PTH liberada de palopegteriparatida está compuesta de PTH(1-34) y el metabolito PTH(1-33). PTH se metaboliza y elimina renalmente.

 

Eliminación

 

En adultos sanos, la eliminación (%CV) de palopegteriparatida en estado estacionario se estima que sea de 0,58 l/día (52 %) con una semivida prevista de 70 horas. La semivida aparente de PTH liberada de palopegteriparatida es de aproximadamente 60 horas. En el hígado, la mayoría de PTH se escinde por catepsinas. En el riñón, una pequeña cantidad de PTH se une a la PTH1R, aunque la mayor parte se excreta mediante filtración glomerular.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

En un subestudio de farmacocinética/farmacodinámica en pacientes con hipoparatiroidismo, la administración subcutánea diaria de palopegteriparatida (dosis media (intervalo): 22,3 (12-33) µg PTH(1-34)/día) aumentó los niveles de calcio en suero a los límites normales (ver figura 4). El aumento en los niveles de calcio en suero se produjo de forma relacionada con la dosis, al respaldar la capacidad de titular palopegteriparatida, según los valores de calcio en suero medidos en cada paciente.

 

Figura 4: Concentraciones medias de calcio en suero ajustado por albúmina tras la administración subcutánea de palopegteriparatida en estado estacionario en pacientes con hipoparatiroidismo

 

Los límites normales para calcio en suero ajustado por albúmina son de 2,07 a 2,64 mmol/l (8,3 a 10,6 mg/dl) tal y como lo indica el sombreado gris. La dosis media de palopegteriparatida (intervalo): 22,3 (12-33) µg PTH(1-34)/día, n = 7.

 

Poblaciones especiales

 

La farmacocinética de PTH liberada no se vio influenciada por el sexo o el peso corporal. Los datos de la raza y del origen étnico no mostraron tendencias que indicaran diferencias; sin embargo, los datos disponibles son muy limitados para dar paso a conclusiones definitivas.

 

Persona de edad avanzada

 

La farmacocinética de PTH liberada no se vio influenciada por la edad (19 a 76 años).

 

Insuficiencia renal

 

Yorvipath se ha administrado a pacientes con hipoparatiroidismo con una TFG de ≥ 30 ml/min en ensayos clínicos a largo plazo sin ser necesario un ajuste de la dosis más allá del algoritmo de titulación del ensayo. No se realizaron ensayos clínicos en pacientes con hipoparatiroidismo con insuficiencia renal grave (<30 ml/min) o en diálisis. En un ensayo donde Yorvipath se administró como dosis única a sujetos sin hipoparatiroidismo con insuficiencia renal, la exposición de palopegteriparatida y los niveles resultantes de calcio en suero fueron similares en sujetos con insuficiencia renal leve, moderado y grave en comparación con sujetos sin insuficiencia renal.

 

 

No se mostraron riesgos especiales para los seres humanos en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y tolerabilidad local realizados con palopegteriparatida.

 

En los niveles máximos de dosis en todas las especies de animales empleadas, las dosis repetidas dieron como resultado hipercalcemia persistente adversa, que en algunos estudios condujo a muerte/eutanasia prematura, signos clínicos, pérdida de peso corporal o mineralización del tejido blando observada principalmente en los riñones. Estos hallazgos se consideran resultados de farmacología de PTH exacerbada persistente y sin relevancia en un entorno clínico en el que se realizan ajustes de la dosis para garantizar unos valores de calcio en suero normalizados.

 

Según los efectos farmacológicos esperados, la administración diaria repetida de palopegteriparatida aumentó la renovación ósea en ratas. En niveles bajos de dosis (2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD), basado en la exposición a PTH liberada por el AUC) en ratas, el aumento en la renovación ósea indujo efectos óseos catabólicos netos generales. En niveles altos de dosis (5 veces la MRHD, basado en la exposición a PTH liberada por el AUC) en ratas, el aumento en la renovación ósea dio como resultado un efecto óseo anabólico neto. La displasia fiseal se observó en el nivel de dosis más alto (9 veces la MRHD, basado en la exposición a PTH liberada por el AUC) en ratas. Estos efectos carecen de relevancia en un entorno clínico en el cual las dosis de Yorvipath se ajustan de manera individual.

 

No hubo hallazgos cardiovasculares en monos hasta e incluida la dosis más alta probada en estudios de dosis únicas (3 veces la MRHD, basado en la exposición a PTH liberada por la Cmax) o repetidas (0,98 veces la MRHD, basado en la exposición a PTH liberada por la Cmax).

 

Se observó un aumento en la incidencia de osteosarcomas en estudios de carcinogenicidad con análogos de PTH de corta duración en ratas, pero no hay evidencia de un aumento en el riesgo de osteosarcoma en pacientes tratados con análogos de PTH de corta duración. No se ha llevado a cabo ningún estudio sobre carcinogenicidad con palopegteriparatida.

 

En estudios de reproducción animal, la administración de palopegteriparatida en ratas y conejas embarazadas durante el periodo de organogénesis no demostró evidencia de mortalidad embrional, fetotoxicidad o dismorfogénesis hasta e incluyendo las dosis máximas probadas (8 y 7 veces, respectivamente, la MRHD, basado en la exposición a PTH liberada por el AUC). Se observaron efectos farmacológicos de PTH exacerbados en las dosis máximas probadas en ratas y conejas embarazadas (aumento en los niveles de calcio en suero, peso corporal disminuido, consumo de alimentos disminuido o signos clínicos). Las exposiciones al nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para toxicidad maternal fueron 2 y 3 veces la MRHD, basado en la exposición a PTH liberada por el AUC en ratas y conejas embarazadas, respectivamente. No se ha realizado ningún estudio pre y postnatal con palopegteriparatida.

 

 

Ácido succínico

Manitol

Metacresol

Hidróxido de sodio

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

3 años.

 

Tras la primera apertura

 

Conservar por debajo de 30 °C.

Conservar la cápsula de cierre de la pluma en la pluma precargada para protegerla de la luz. Yorvipath debe desecharse después de 14 días.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Un cartucho (vidrio de tipo 1) con un émbolo (halobutilo) y una hoja de goma laminada (halobutilo/isopreno) que viene en una pluma multidosis precargada de polipropileno.

 

Yorvipath está disponible en envases que contienen 2 plumas precargadas (con 30 agujas desechables o sin agujas) para 28 días de tratamiento. Cada pluma precargada es para 14 días de tratamiento.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Yorvipath 168 microgramos/0,56 ml solución inyectable en pluma precargada

 

• Cada pluma precargada contiene palopegteriparatida equivalente a 168 microgramos de PTH(1-34) en 0,56 ml de disolvente.
• Pluma precargada que administra dosis de 6, 9 o 12 microgramos
• El color de la concentración de la caja exterior, el etiquetado de la pluma y el pulsador es azul

 

Yorvipath 294 microgramos/0,98 ml solución inyectable en pluma precargada

 

• Cada pluma precargada contiene palopegteriparatida equivalente a 294 microgramos de PTH(1-34) en 0,98 ml de disolvente.
• Pluma precargada, que administra dosis de 15, 18 o 21 microgramos
• El color de la concentración de la caja exterior, el etiquetado de la pluma y el pulsador es naranja

 

Yorvipath 420 microgramos/1,4 ml solución inyectable en pluma precargada

 

• Cada pluma precargada contiene palopegteriparatida equivalente a 420 microgramos de PTH(1-34) en 1,4 ml de disolvente.
• Pluma precargada, que administra dosis de 24, 27 o 30 microgramos
• El color de la concentración de la caja exterior, el etiquetado de la pluma y el pulsador es granate

 

 

Preparación de la dosis

 

Se debe sacar una pluma nueva de Yorvipath de la nevera 20 minutos antes de la primera apertura.

 

La solución debe ser transparente, incolora y libre de partículas visibles. No inyecte el medicamento si está turbio o contiene partículas.

 

Cada pluma precargada es de un solo uso. Los pacientes nunca deben compartir una pluma precargada, aunque se cambie la aguja.

 

Si una pluma precargada se ha congelado o se ha expuesto al calor, debe desecharse.

 

Cada vez que se prepare una pluma precargada para administración, se debe usar una aguja nueva.

 

Las agujas no se pueden volver a utilizar. Esto podría prevenir la obstrucción de agujas, contaminación, infección, fugas de la solución y una administración incorrecta. La aguja para inyección se debe retirar después de cada inyección y la pluma conservarse sin la aguja puesta. Desechar las agujas después de cada inyección.

 

Para consultar las instrucciones de preparación y administración de Yorvipath, ver el prospecto y las instrucciones de uso.

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Ascendis Pharma Bone Diseases A/S

Tuborg Boulevard 12

DK-2900 Hellerup

Dinamarca

 

 

EU/1/23/1766/001

EU/1/23/1766/002

EU/1/23/1766/003

EU/1/23/1766/004

EU/1/23/1766/005

EU/1/23/1766/006

 

 

Fecha de la primera autorización: 17/noviembre/2023

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.