Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Loargys 5 mg/ml solución inyectable y para perfusión

 

 

Loargys consiste en una enzima arginasa 1 recombinante humana sustituida por cobalto, producida en células de Escherichia coli, conjugada covalentemente con metoxipolietilenglicol (mPEG).

 

La concentración de Loargys indica la cantidad de la fracción arginasa de la pegzilarginasa sin tener en cuenta el portador del mPEG.

 

Cada vial de 0,4 ml contiene 2 mg de pegzilarginasa (5 mg de pegzilarginasa por ml).

Cada vial de 1 ml contiene 5 mg de pegzilarginasa (5 mg de pegzilarginasa por ml).

 

La potencia de este medicamento no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica (ver sección 5.1).

 

Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

 

 

Solución para inyección/perfusión (inyección/perfusión)

 

Líquido incoloro a ligeramente amarillo o ligeramente rosa, claro a ligeramente opalescente.

 

pH: 7,0-7,6

Osmolalidad: 250-305 mOsm/kg

 

 

Loargys está indicado para el tratamiento de la deficiencia de arginasa 1 (ARG1-D), también conocida como hiperargininemia, en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad.

 

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades metabólicas hereditarias.

 

Posología

 

Loargys está indicado para el tratamiento crónico de pacientes con ARG1-D junto con el tratamiento individualizado de la enfermedad, como la restricción de las proteínas de la dieta, los suplementos de aminoácidos y tratamiento farmacológico, incluidos los quelantes de nitrógeno.

 

Loargys debe administrarse mediante perfusión intravenosa o inyección subcutánea, utilizando la misma dosis. En los ensayos clínicos, el tratamiento se inició como administración intravenosa, con la posterior transición a la administración subcutánea al menos tras 8 semanas (ver sección 5.1).

 

La dosis inicial recomendada de Loargys es de 0,1 mg/kg una vez a la semana. La dosis puede aumentarse o reducirse en incrementos de 0,05 mg/kg para alcanzar los objetivos terapéuticos. No se han estudiado dosis superiores a 0,2 mg/kg a la semana en ensayos clínicos con ARG1-D.

 

Antes de iniciar el tratamiento, debe hacerse una determinación plasmática basal de arginina. Tras iniciar el tratamiento, la dosis semanal debe ajustarse en función de las concentraciones plasmáticas de arginina previas a la dosificación para mantener la arginina plasmática dentro del rango normal. Para maximizar el tiempo dentro del rango normal, los ajustes de dosis deben tener como objetivo lograr un nivel de arginina plasmática previo a la dosificación cerca del límite superior de la normalidad (LSN) (ver sección 5.1). El ajuste de la dosis normalmente debe basarse en dos mediciones consecutivas y la primera evaluación debe realizarse después de 4 semanas de la administración. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de arginina semanalmente durante 2 semanas después de cualquier ajuste de dosis para evaluar el impacto del cambio de dosis.

 

Una vez establecido el nivel de dosis individualizado, se recomienda realizar un seguimiento de la concentración plasmática de arginina de acuerdo con las visitas de control clínico estándar, con intervalos no superiores a 3-6 meses.

 

Se deben utilizar métodos validados para controlar los niveles de arginina en pacientes tratados con Loargys, ya que los métodos estándar no son adecuados para controlar la actividad enzimática residual de la pegzilarginasa tras el muestreo, y pueden dar lugar a niveles artificialmente bajos de arginina y a ajustes incorrectos de la dosis (ver sección 4.4).

 

Dosis olvidada

 

Si se omite una dosis, se debe administrar Loargys lo antes posible. Los pacientes no deben recibir 2 dosis para compensar la dosis omitida y deben dejar pasar un mínimo de 4 días entre dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Loargys en pacientes mayores de 65 años. No se dispone de datos.

 

Insuficiencia hepática

 

No se espera que la insuficiencia hepática afecte a la pauta posológica recomendada de Loargys (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Loargys en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos. No se espera que  la insuficiencia renal afecte al régimen de dosificación recomendado de Loargys (véase la sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

La posología para la población pediátrica a partir de 2 años es la misma que para adultos.

Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia de Loargys en niños menores de 2 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Loargys está indicado para perfusión intravenosa o inyección subcutánea y debe ser administrado por un profesional sanitario.

 

Si procede, puede considerarse la administración subcutánea en el domicilio por parte del paciente o del cuidador tras al menos 8 semanas de tratamiento, una vez que se haya establecido una dosis de mantenimiento estable y el riesgo de reacciones de hipersensibilidad se haya evaluado como bajo (ver sección 4.4). Antes de la autoadministración, el paciente o el cuidador deben recibir formación adecuada.

 

El vial de Loargys es para un solo uso.

 

Determinar la dosis y el volumen totales de Loargys que debe administrarse (y el número de viales necesarios) en función del peso del paciente (kg) y el nivel de dosis (mg/kg).

 

• Calcular la dosis total en función del nivel de dosis deseado en mg/kg y del peso del paciente redondeado a un número entero.

 

Dosis total (mg) = Peso del paciente (kg) × Nivel de dosis (mg/kg)

 

• Calcular el volumen de la solución administrada en función de la dosis total calculada y la concentración de la solución. Redondear el volumen calculado con una precisión de 0,1 ml.

 

Volumen de Loargys (ml) =                                    Dosis total (mg)

                                                             Concentración de la solución (5mg/ml)

 

• Calcular el número de viales necesarios basándose en el volumen calculado de Loargys. Un vial de Loargys contiene 0,4 ml o 1 ml de solución.

 

Para administración intravenosa

 

• Para la perfusión intravenosa, Loargys debe diluirse y administrarse durante al menos 30 minutos.
• Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Para administración subcutánea

 

• Para más información sobre las instrucciones de preparación y administración del medicamento, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

En los pacientes tratados con Loargys se han observado reacciones de hipersensibilidad (como hinchazón facial, erupción cutánea, rubefacción, disnea) con administración intravenosa y subcutánea.. Las reacciones se produjeron generalmente con las primeras dosis, aunque pueden aparecer también posteriormente durante el tratamiento; para más detalles, ver sección 4.8.

 

La administración inicial de Loargys debe realizarse bajo observación médica.

 

Si se produce una reacción de hipersensibilidad, debe administrarse tratamiento médico adecuado y vigilar al paciente hasta que se resuelvan los signos y síntomas. El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad puede incluir la interrupción temporal de laadministración o la disminución de la velocidad de perfusión o el tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides. En los casos graves, puede ser necesario interrumpir la administración y el tratamiento con adrenalina. Debe tenerse en cuenta la medicación previa con antihistamínicos y/o corticosteroides en los pacientes que han desarrollado previamente una reacción de hipersensibilidad en relación con el tratamiento con pegzilarginasa.

 

En caso de administración domiciliaria por un profesional no sanitario, se informará al paciente de los signos iniciales de las reacciones graves de hipersensibilidad, por ejemplo, erupción cutánea, urticaria generalizada, opresión torácica, sibilancias e hipotensión. Se debe considerar la prescripción de medicamentos para el tratamiento de una posible reacción de hipersensibilidad grave. Es conveniente aconsejar a los pacientes qué han de hacer si se presentan síntomas de hipersensibilidad grave, lo cual incluye solicitar atención médica inmediatamente.

 

Monitorización de la arginina plasmática

 

La pegzilarginasa interferirá en los análisis rutinarios de laboratorio de la arginina, lo que dará lugar a mediciones erróneamente bajas debido a la degradación de la arginina tras la recogida. Debe informarse al laboratorio de que el paciente es tratado con un medicamento que metaboliza y reduce los niveles de arginina. En los pacientes tratados con Loargys deben utilizarse procedimientos de muestreo validados alternativos para medir la arginina. Esto incluye los tubos de extracción de sangre marcados CE que contienen el inhibidor enzimático nor-NOHA.

 

Poblaciones no estudiadas en los ensayos clínicos

 

No se dispone de datos de ensayos clínicos en pacientes de edad media y de edad avanzada con deterioro motor de larga duración, ni en pacientes con niveles de arginina cercanos a 200 µM únicamente con restricción de proteínas en la dieta. No está clara la extrapolación de los efectos del tratamiento tal como se ha demostrado en la población del ensayo clínico (ver sección 5.1). La relación beneficio/riesgo debe determinarse de forma individual en estos pacientes.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de potasio (39 mg) por dosis, es decir, esencialmente «exento de potasio».

 

 

No se han realizado estudios de interacciones. La pegzilarginasa es una enzima humana recombinante, por lo que no se prevén interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450.

 

 

Embarazo

 

No se dispone de datos, o son limitados, sobre el uso de pegzilarginasa en mujeres embarazadas.

 

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No se recomienda utilizar pegzilarginasa durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si la pegzilarginasa se excreta en la leche humana o animal.

 

No se puede excluir un riesgo para el recién nacido/niño lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir o evitar el tratamiento con Loargys tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en humanos. En estudios en animales, la pegzilarginasa produjo efectos en la espermatogénesis y redujo la fertilidad femenina (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Loargys sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los pacientes de los ensayos clínicos fueron reacciones en el lugar de inyección (13,6 %) e hipersensibilidad (12,5 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La evaluación de las reacciones adversas se basó en la exposición de 48 pacientes con ARG1-D (8 adultos y 40 niños de edades comprendidas entre los 2 y los 31 años en el momento de la inscripción)) con una duración del tratamiento de hasta 4 años aproximadamente en 3 ensayos clínicos (.

 

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y por frecuencia en la Tabla 1 que figura a continuación. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 

Debido al pequeño tamaño de la base de datos de población ARG1-D relacionada con la seguridad del medicamento (N=48), la frecuencia de las reacciones adversas en casos poco frecuentes, raros y muy raros no pudo calcularse de forma fiable.

 

Tabla 1. Reacciones adversas

Clasificación de órganos y sistemas	Muy frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacción en el lugar de inyección

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con síntomas como edema facial, rash cutáneo y eritema y disnea.

 

En los ensayos clínicos, cuando se administró por vía intravenosa, 6 de 48 (12,5 %) pacientes tratados con Loargys experimentaron signos y síntomas compatibles o que pueden estar relacionados con una reacción de hipersensibilidad. Por lo general, las reacciones se produjeron tras las primeras dosis. Las reacciones fueron leves o moderadas y se resolvieron espontánea o rápidamente tras el tratamiento médico habitual. Ninguna de las reacciones provocó la interrupción del tratamiento. En los ensayos clínicos, la profilaxis con antihistamínicos no sedantes se consideró individualmente antes de la administración (ver sección 4.4).

 

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad posteriores a la comercialización, incluso en pacientes tratados por administración subcutánea que habían recibido previamente un tratamiento antihistamínico.

 

Reacciones en el lugar de inyección

 

Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección en el 13,6 % (6/44) de los pacientes tratados con Loargys tras su administración subcutánea. Los signos y síntomas incluyeron dolor, eritema, edema, irritación y erupción cutánea en el lugar de la inyección. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron de intensidad leve y se resolvieron de forma espontánea o con el tratamiento médico habitual sin interrupción de la dosis.

 

Inmunogenicidad

 

Existe un potencial de inmunogenicidad a las proteínas terapéuticas pegiladas. La incidencia observada de anticuerpos antifármacos (ADAs, por sus siglas en inglés) depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. A lo largo de todos los ensayos clínicos del programa de desarrollo de la pegzilarginasa ARG1-D, 12 de los 48 sujetos (25 %) dieron positivo a las ADAs contra el PEG o la fracción proteica de la pegzilarginasa, y la mayoría se detectó antes de la primera dosis. No se disponía de ningún ensayo para detectar anticuerpos neutralizantes durante el programa de desarrollo clínico. Los ADA fueron de naturaleza transitoria y se resolvieron durante la continuación del tratamiento. La presencia de ADAs se asoció a cambios transitorios en la farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) de Loargys en pacientes con ARG1-D.

 

Población pediátrica

 

La mayoría de los pacientes tratados con pegzilarginasa en el programa de desarrollo ARG1-D fueron pacientes pediátricos, de los cuales el 88 % (40/48) eran niños (2-18 años). Por tanto, el perfil de seguridad de pegzilarginasa presentado en la sección de seguridad se considera representativo para la población pediátrica a partir de los 2 años de edad.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Los posibles efectos de una sobredosis serían probablemente un efecto farmacológico incrementado de la pegzilarginasa que daría lugar a niveles plasmáticos de arginina anormalmente bajos (ver sección 5.3).

 

En un ensayo oncológico de fase 1 en pacientes con tumores sólidos avanzados, 1 sujeto recibió inadvertidamente 1,6 mg/kg de pegzilarginasa (16 × dosis inicial recomendada de 0,1 mg/kg en pacientes con ARG1-D). El paciente desarrolló náuseas, vómitos, diarrea y fatiga, y fue tratado con éxito con tratamiento de soporte intravenoso sin secuelas.

 

En los pacientes en los que se sospeche haber recibido una sobredosis deben ser monitorizados estrechamente y se deben iniciar medidas generales de apoyo.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto digestivo y metabolismo, enzimas.

Código ATC: A16AB24

 

Mecanismo de acción

 

ARG1-D es una enfermedad metabólica hereditaria caracterizada por la deficiencia de la enzima arginasa 1 y asociada a la elevación persistente de la arginina plasmática que conduce a las manifestaciones de la enfermedad y a la progresión de los síntomas clínicos.

 

Pegzilarginasa es una enzima arginasa 1 humana recombinante sustituida por cobalto conjugada con portadores de mPEG de 5 kDa en un grado de sustitución de 6-12 moles de mPEG por mol de proteína. La masa molecular de la proteína conjugada es de aproximadamente 224-344 kdA. El portador de mPEG reduce el aclaramiento de la pegzilarginasa, lo que provoca como resultado una semivida prolongada, manteniendo al mismo tiempo las funciones de la enzima. Pegzilarginasa está diseñado para sustituir la actividad deficiente de la enzima arginasa 1 humana en pacientes con ARG1-D. Se ha demostrado que la pegzilarginasa reduce de forma rápida y sostenible la arginina plasmática y la convierte en urea y ornitina.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Los efectos de la pegzilarginasa en la PD se han evaluado en adultos y en pacientes pediátricos con ARG1-D en una serie de dosis administradas tanto por vía intravenosa como subcutánea.

 

La administración intravenosa de pegzilarginasa dio lugar a reducciones tempranas de los niveles plasmáticos de arginina con una mediana de tiempo hasta nadir (nivel más bajo de arginina) de 2-5 horas. Se espera que la arginina plasmática alcance su estado estacionario durante o antes de la semana 8 (ver Figura 1). No se espera que el tiempo necesario para alcanzar estos niveles se vea influido por el nivel basal de la arginina plasmática o la vía de administración.

 

Los niveles plasmáticos de arginina se mantuvieron controlados tras cambiar de la administración intravenosa a la subcutánea con la misma dosis, y la administración subcutánea produjo menos episodios y más cortos de hipoargininemia inducida por la pegzilarginasa.

 

Con el tratamiento con pegzilarginasa se demostraron los correspondientes aumentos significativos en los niveles plasmáticos de ornitina y disminuciones en los niveles plasmáticos de compuestos de guanidina.

El tratamiento con pegzilarginasa no se dirige directamente a niveles plasmáticos elevados de amonio.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La seguridad y eficacia de pegzilarginasa se evaluó en un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (CAEB1102-300A, «Estudio 300A») que incluyó a 32 sujetos pediátricos y adultos de 2 a 29 en el momento de la inscripción años con ARG1-D. Los sujetos fueron aleatorizados 2: 1 para recibir pegzilarginasa o placebo por vía intravenosa una vez a la semana a una dosis inicial de 0,1 mg/kg y se ajustaron dentro de un intervalo de 0,05 mg a 0,2 mg/kg. Todos los sujetos debían continuar con cualquier régimen dietético previamente prescrito y con los quelantes de amonio durante todo el período de ensayo.

 

La variable principal evaluó la reducción con respecto  al nivel basal de la arginina plasmática en los sujetos tratados con pegzilarginasa en comparación con placebo a la semana 24. Las   variables secundarias clave para evaluar la movilidad funcional fueron la medición de la función motora gruesa, ítem E de la GMFM (Gross Motor Function Measure) (GMFM-E, caminar, correr, saltar) y la prueba de marcha de 2 minutos (2MWT, por sus siglas en inglés). Además, se evaluaron como variables secundarias la proporción de pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos de arginina por debajo del objetivo según las guías de tratamiento (< 200 µM) y dentro del rango normal, así como el efecto sobre el ítem D de la GMFM (GMFM-D, de pié).

 

El tratamiento con pegzilarginasa dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la arginina plasmática en comparación con placebo (p < 0,0001) tras 24 semanas de tratamiento (tabla 2 y figura 1). Se alcanzaron niveles plasmáticos de arginina por debajo del objetivo recomendado y dentro del intervalo normal en el 90,5 % de los sujetos tratados con pegzilarginasa, en comparación con el 0 % de los sujetos en el brazo de placebo (Tabla 2 y figura 1).

 

Tabla 2:   Análisis de los parámetros de la arginina en plasma durante el estudio 300A doble ciego

 

	Pegzilarginasa (n=21)		Placebo (n=11)
Variable primaria: Cambio desde el valor basal hasta la semana 24 (transformación logarítmica)
	Valor inicial	Semana 24	Valor inicial	Semana 24
n	21	21	11	11
Media geométrica (μM) (CV)c	354,0 (0,27)	86,4 (0,50)	464,7 (0,19)	426,5 (0,27)
Reducción estimada en la semana 24 en comparación con el valor basal (IC del 95 %)	76,7 % (-146,7%, 300,1%)		0,0% (-234,4%, 232,4%)
Reducción estimada de pegzilarginasa en la semana 24 en relación con placebo (IC del 95 %)a	76,7% (67,1%, 83,5%)
Valor de pa	< 0,0001
Proporción de sujetos que alcanzaron los niveles diana de arginina en plasma en la semana 24
Proporción de sujetos que alcanzaron los niveles diana de arginina recomendados por las guías (< 200 µM)	19 (90,5%)		0 (0%)
Proporción de sujetos que alcanzaron los niveles diana normales de arginina (definidos como < 115 µM)	19 (90,5%)		0 (0%)

a Basado en un modelo de efectos mixtos de medidas repetidas (MMRM) con visita, tratamiento de ensayo aleatorizado e interacción entre visita y tratamiento de ensayo aleatorizado como efectos y valor basal registrado incluido como covariable. Tipo de estructura de covarianza predeterminada = no estructurada. La reducción porcentual estimada en la semana 24 se basó en la relación media geométrica que acompañaba al IC del 95 %; Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; CV = coeficiente de variación.

 

Figura 1 Resumen de los niveles medios mínimos cuadrados (IC del 95 %) 168 horas después de la dosis de arginina (µM) a lo largo del tiempo en el Estudio 300A periodo doble ciego

 

 

El tratamiento con pegzilarginasa también dio lugar a tendencias numéricas de mejora de la movilidad en comparación con el placebo al cabo de 24 semanas, según la evaluación de los resultados de MFMG-E, 2MWT y MFMG-D (tabla 3).

 

En la semana 24, más sujetos tratados con pegzilarginasa cumplieron los criterios de respuesta definidos para la arginina y en múltiples ámbitos de movilidad. Ocho de los 17 sujetos evaluables tratados con pegzilarginasa cumplieron los criterios de respuesta en ≥ 2 evaluaciones de la función neuromotora junto con la normalización de los niveles plasmáticos de arginina, y 6 de los respondedores no presentaron empeoramiento en ninguna evaluación. Sin tratamiento con pegzilarginasa, ningún sujeto cumplía los criterios de respuesta clínica en 2 o más resultados clínicos.

 

Tabla 3:    Análisis de las variables de la movilidad secundaria del estudio 300A, periodo doble ciego

 

	Pegzilarginasa (n=21)	Placebo (n=11)
Ítem E del GMFM (Cambio desde el valor basal a la semana 24)
n	20	11
Media (DE)	4,2 (7,69)	-0.4 (6.2)
Media de MC	4,2	-0,4
IC del 95 % para la media de LS	0,8, 7,6	-4,9, 4,2
Diferencia media (pegzilarginasa — Placebo) (IC del 95 %)	4,6 (-1,1, 10,2)
2MWt (Cambio desde el valor basal a la semana 24)
n	19	10
Media (DE)	7,3 (30,64) metros	2,7 (19,66) metros
Media de MC	7,4	1,9
IC del 95 % para la media de LS	-5,0, 19,8	-15,2, 19,1
Diferencia media (pegzilarginasa — Placebo) (IC del 95 %)	5,5 (-15,6, 26,7)
Ítem D de la GMFM (Cambio desde el valor basal a la semana 24)
n	20	10
Media (DE)	2,7 (3,88)	0,4 (0,97)
Media de LS	2,7	0,4
Diferencia media (pegzilarginasa — Placebo) (IC del 95 %)	2,3 (-0,4, 4,9)

Abreviaturas: 2MWT = prueba de marcha de 2 minutos; IC = intervalo de confianza; GMFM = test de función motora gruesa; LS = mínimos cuadrados, MMRM = medidas repetidas del modelo mixto; DE = desviación estándar; SE = error estándar.

Nota: Salvo que se indique lo contrario, las estimaciones basadas en modelos (medias de mínimos cuadrados, diferencias, IC del 95 % y valores p) se basan en un análisis MMRM con visita, tratamiento de ensayo aleatorizado e interacción entre la visita y el tratamiento de ensayo aleatorizado y el valor de referencia como covariables. Tipo de estructura de covarianza predeterminada = no estructurada.

 

Tratamiento a largo plazo en ARG1-D

 

Los sujetos pediátricos y adultos que participaron en el periodo doble ciego del Estudio 300A pudieron continuar el tratamiento en un periodo de extensión abierto con un tratamiento semanal con pegzilarginasa. Treinta y uno (n=20 pegzilarginasa y n=11 placebo) de los 32 sujetos participaron en el periodo de extensión. Los pacientes que anteriormente recibían pegzilarginasa se transfirieron a la administración subcutánea lo antes posible tras 8 semanas de tratamiento intravenoso. La mediana de la duración de la exposición a la pegzilarginasa en el periodo de extensión a largo plazo, excluido el periodo doble ciego de 24 semanas fue de 94 semanas (intervalo: De 62 a 152 semanas).

 

Durante el periodo de extensión abierto, los sujetos que habían recibido previamente pegzilarginasa demostraron mejorías sostenidas en los niveles plasmáticos de arginina, las puntuaciones GMFM-E y GMFM-D y 2 MWt. Los pacientes aleatorizados inicialmente a placebo y tratados con pegzilarginasa en el periodo de extensión abierto mostraron también reducciones similares con respecto al valor basal de los niveles plasmáticos medios de arginina (Figura 2).

 

Figura 2:   Resumen de los niveles medios de 168 horas después de la dosis de arginina (µM) a lo largo del tiempo en el estudio 300A períodos de doble ciego y de extensión a largo plazo

 

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con Loargys en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hiperargininemia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Circunstancias excepcionales

 

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea del Medicamento revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

 

Las propiedades farmacocinéticas (PK) de la pegzilarginasa se evaluaron tras la administración intravenosa y subcutánea en adultos y pacientes pediátricos con ARG1-D. Se ha utilizado el análisis PK de la población para caracterizar la farmacocinética de la pegzilarginasa.

 

Los siguientes parámetros farmacocinéticos en estado estacionario se obtuvieron utilizando el modelo farmacocinético de población final (Tabla 4). El modelo farmacocinético final se basó en los datos obtenidos de 20 mujeres y 17 hombres de 2 a 31 años de edad con un peso corporal de 12,2 a 76,7 kg. En los ensayos clínicos, el intervalo de dosis fue de 0,015-0,2 mg/kg. La dosis simulada en el modelo fue de 0,1 mg/kg durante 5 semanas.

 

Tabla 4:   Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario

	Pegzilarginasa
	Intravenosa	Subcutánea
Exposición en estado estacionario [Cmáx (µg/ml)]*	2,48 (19,9%)	0,579 (19,9%)
Exposición en estado estacionario [AUC0-168 (h×µg/ml)]*	108 (18,3%)	61,3 (18,3%)
tmax (h) * *	0,25	34 (22,0- 46,0)

Abreviaturas: AUC0-168=área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta las 168 horas; Cmáx=concentración máxima observada; t½=semivida; tmax=tiempo hasta la concentración máxima

* Los datos mostrados son la media geométrica y el coeficiente geométrico de variación (%)

* * datos mostrados como [mediana (intervalo)]

En el caso de la administración intravenosa, el tmax corresponde al momento de la primera muestra PK medida. En estas simulaciones, la primera muestra PK se estableció al final de la perfusión (0.25 horas después de la dosis) para todos los pacientes sin variabilidad.

Se realizaron simulaciones para un paciente con un peso corporal de 31 kg.

 

Absorción

 

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad media absoluta fue del 57 % y la concentración máxima se alcanzó aproximadamente 34 horas después de la administración. La exposición a la pegzilarginasa aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis con PK lineal en un intervalo de dosis de 0,04 a 0,2 mg/kg por vía intravenosa y de 0,06 a 0,2 mg/kg por vía subcutánea. Se observó una acumulación insignificante tras la administración semanal.

 

Distribución

 

La pegzilarginasa se distribuye principalmente en el sistema vascular, con un volumen de distribución total de aproximadamente 47 ml/kg, que es similar al volumen sérico humano. La farmacocinética se describió mejor con un modelo farmacocinético poblacional que constaba de dos compartimentos (central y periférico).

 

Eliminación

 

La Pegzilarginasa es una enzima humana recombinante pegilada. Para permitir la administración una vez a la semana, se ha utilizado PEG como portador para prolongar la semivida de la pegzilarginasa en comparación con la arginasa endógena. Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, la vida media de pegzilarginasa es de aproximadamente 50 horas. Se espera que la enzima se metabolice en péptidos pequeños y aminoácidos por vías catabólicas. Pegzilarginasa utiliza un PEG de 5 kDa que se elimina por filtración glomerular renal en pacientes con función renal normal.

 

Poblaciones especiales

 

No se observó que la edad y el sexo fueran covariables significativas una vez que se tuvo en cuenta el peso corporal. Los anti-PEG ADA se consideraron una covariable importante en el momento del aclaramiento; sin embargo, este efecto se observó con las dosis iniciales y se espera que la exposición en el estado de equilibrio no se vea afectada.

 

Insuficiencia renal

 

Pegzilarginasa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. No se puede excluir que la eliminación del PEG disminuya en pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática

 

Pegzilarginasa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Se esperan cambios en la eliminación de la enzima, ya que la pegzilarginasa se metaboliza por vías catabólicas.

 

Peso corporal

 

En general, el peso corporal tuvo un impacto mínimo (< 20 %) en la exposición a la pegzilarginasa, cuando la dosis se basa en el peso.

 

 

Toxicología y/o farmacología animal

 

Se observó una pérdida de apetito adversa dependiente de la dosis y una reducción del aumento de peso corporal atribuidos a la depleción marcada y sostenida de arginina por debajo del intervalo normal en animales normales (ratones, ratas, conejos y monos) en estudios toxicológicos de dosis únicas y repetidas, así como estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción con pegzilarginasa. Estos hallazgos fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

 

En los estudios a largo plazo con la pegzilarginasa, se observaron toxicidades reproductivas masculinas en una sola especie, ratas juveniles sanas. Los principales hallazgos adversos a niveles de dosis ≥0,3 mg/kg, entre ellos disminución del peso de los testículos, vesículas seminales, epidídimos y próstata, atrofia se observó en los túbulos seminíferos. Los hallazgos de peso de los órganos masculinos de las ratas eran reversibles. La histopatología confirmó los hallazgos en los testículos y epidídimos, que no fueron reversibles en el período de recuperación de 6 semanas; sin embargo, cabe señalar que el ciclo espermático normal es de 9 semanas. Estos efectos podrían deberse a una farmacología exagerada en animales normales con niveles normales de arginina circulante en el momento basal. Sin embargo, no está clara la relevancia para los seres humanos.

 

Toxicología para la reproducción y del desarrollo

 

Los estudios realizados con la pegzilarginasa en ratas y conejos con niveles normales de arginina circulante demostraron toxicidad materna para la reproducción que se asocia a una disminución sostenida de las concentraciones plasmáticas de arginina por debajo del intervalo normal durante la gestación. Las toxicidades asociadas con la farmacología exagerada prolongada en animales gestantes fueron la disminución del peso corporal materno, el consumo de alimentos y el peso medio del útero grávido y el retraso del crecimiento fetal secundario asociado.

En los estudios de toxicología del desarrollo pre y postnatal realizados en ratas con niveles normales de arginina circulante, la descendencia masculina de ratas lactantes tratadas con 1 mg/kg de pegzilarginasa (aproximadamente 7 veces la exposición humana basada en el AUC) reveló déficits posiblemente debidos a efectos secundarios relacionados con la farmacología exagerada en animales con niveles normales de arginina circulante (ver sección 4.6).

 

Fertilidad

 

Durante las evaluaciones de fertilidad realizadas en animales normales con niveles normales de arginina circulante, las ratas macho administradas con dosis de 1 mg/kg mostraron una disminución de la producción de esperma y de la motilidad. Además, en ratas hembras naive emparejadas con machos tratados a 1 mg/kg/dosis durante las 8 semanas previas al apareamiento, los efectos relacionados con la pegzilarginasa incluyeron una reducción significativa de los lugares de implantación uterina y un aumento de la pérdida previa a la implantación.

 

 

Cloruro de sodio

Dihidrogenofosfato de potasio

Fosfato dipotásico

Glicerol

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

 

Vial sin abrir

 

3 años

 

Una vez extraído de la nevera, Loargys puede conservarse durante 2 horas a temperatura ambiente no superior a 25 °C.

 

Después de la preparación

 

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 2 horas cuando se conserva a temperatura ambiente no superior a 25 °C o hasta 4 horas si se conserva refrigerado a entre 2 °C y 8 °C. Si el producto no se utiliza en estos rangos temporales, debe desecharse. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar de inmediato después de la apertura.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de almacenamiento tras la preparación/dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Cada envase contiene 1 vial con 0,4 ml o 1 ml de solución para inyección/perfusión.

 

0,5 ml de solución inyectable y para perfusión en un vial de vidrio de tipo 1 de 3 ml con tapón de goma de clorobutilo recubierto con Fluorotec, precinto de aluminio y tapa flip-off de color azul.

 

1 ml de solución inyectable y para perfusión en un vial de vidrio de tipo 1 de 5 ml con tapón de goma de clorobutilo recubierto de Teflon, precinto de aluminio y tapa levadiza blanca.

 

Tamaño del envase de 1 vial.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

No agitar.

 

Loargys está indicado para perfusión intravenosa o inyección subcutánea y debe ser administrado por un profesional sanitario. Si procede, puede considerarse la administración subcutánea en el domicilio por parte del paciente o el cuidador (ver sección 4.2).

 

Utilizar la técnica aséptica al preparar y administrar Loargys.

 

Instrucciones para la preparación

 

• Determinar el volumen total de Loargys que debe administrarse (y el número de viales necesarios) en función del peso y la dosis del paciente (ver sección 4.2).
• Retire el/los vial(es) de la nevera para que alcance la temperatura ambiente.
• Antes de la administración, inspeccionar visualmente el vial para detectar la presencia de partículas y decoloración. Loargys es un líquido incoloro a ligeramente amarillo o ligeramente rosa, claro a ligeramente opalescente, esencialmente exento de partículas extrañas visibles. Desechar cualquier vial que no presente esta apariencia.
• Extraiga la dosis prevista en la jeringa. Ver sección 6.3 para las condiciones de almacenamiento.

 

Para administración intravenosa

 

• Diluir con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable para obtener el volumen deseado de perfusión (concentración máxima de pegzilarginasa de 0,5 mg/ml).
• Administrar la perfusión intravenosa durante al menos 30 minutos.
• No mezclar otros medicamentos con Loargys ni perfundir otros medicamentos simultáneamente a través de la misma vía de acceso intravenosa.

 

Para administración subcutánea

 

• Administrar la solución sin diluir mediante inyección subcutánea en el abdomen, en la parte lateral del muslo o en el costado o la parte posterior de los brazos. Alternar los lugares de inyección entre las dosis. No se inyecte en el tejido cicatricial o en zonas enrojecidas, inflamadas o hinchadas.
• Si se inyecta en el abdomen, evite la zona que rodea directamente el ombligo.
• Si se necesita más de 1 inyección para una dosis única de Loargys, los lugares de inyección deberán estar separados entre sí por lo menos 3 cm.

 

Deseche la porción no utilizada del medicamento.

 

No se precisan requisitos especiales de eliminación.

 

 

Immedica Pharma AB

113 63 Estocolmo

Suecia

 

 

EU/1/23/1774/001

EU/1/23/1774/002

 

 

Fecha de la primera autorización: 15/12/2023

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu