Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

ZYNYZ 500 mg concentrado para solución para perfusión

 

 

Un vial de 20 ml de concentrado contiene 500 mg de retifanlimab.

 

Cada mililitro de concentrado contiene 25 mg de retifanlimab.

 

Retifanlimab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 frente a la proteína de muerte celular programada 1 (PD‑1) producido en cultivos en suspensión de células de ovario de hámster chino con tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

 

Solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla, con pH de 5,1 y una osmolalidad de entre 275 y 355 mOsm/kg.

 

 

Carcinoma de células escamosas del canal anal (CCECA)

ZYNYZ en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con carcinoma de células escamosas del canal anal (CCECA) metastásico o localmente recurrente e inoperable.

 

Carcinoma de células de Merkel (CCM)

ZYNYZ en monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico o localmente avanzado recurrente que no es susceptible de cirugía curativa o radioterapia.

 

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

 

Posología

Carcinoma de células escamosas del canal anal (CCECA)

La dosis recomendada es de 500 mg de retifanlimab cada 4 semanas, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos, en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos, seguida de retifanlimab 500 mg en monoterapia cada 4 semanas en todos los ciclos posteriores. El tratamiento debe continuarse hasta que se observe progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable durante un máximo de 1 año.

 

Para la posología y la administración de carboplatino y paclitaxel, incluyendo recomendaciones del manejo de los pacientes, se debe consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto correspondiente.

 

Carcinoma de células de Merkel (CCM)

La dosis recomendada es 500 mg de retifanlimab cada 4 semanas, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos. El tratamiento debe continuarse hasta que se observe progresión tumoral o una toxicidad inaceptable durante un máximo de 2 años.

 

Ajustes de dosis

No está indicado el aumento o la reducción de la dosis de retifanlimab.

Las modificaciones de las dosis recomendadas para tratar las reacciones adversas inmunomediadas se indican en la Tabla 1 (ver también las secciones 4.4 y 4.8).

 

Tabla 1.Modificaciones de la dosis recomendadas

Reacción adversa	Gravedada	Modificación de la dosis
Neumonitis	Grado 2	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.
	Grado 3 o 4	Interrumpir de manera permanente.
Colitis	Grado 2 o 3	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.
	Grado 3 recurrente o 4	Interrumpir de manera permanente.
Hepatitis sin afectación tumoral del hígado   O   Bilirrubina total elevada	Grado 3 con AST o ALT >3 y ≤8×LSN O bilirrubina total >1,5 y ≤3×LSN	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.   Interrumpir de manera permanente si no se soluciona en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides o si la dosis de prednisona no se puede reducir por debajo de los 10 mg/día (o equivalente) en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.
	Grado 4 con AST o ALT > 8 O bilirrubina total >3×LSN	Interrumpir de manera permanente.
Hepatitis con afectación tumoral del hígado   O   Bilirrubina total elevada	Grado 3 con AST o ALT >5 y ≤10×LSN O bilirrubina total >1,5 y <3×LSN	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.   Interrumpir de manera permanente si no se soluciona en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides o si la dosis de prednisona no se puede reducir por debajo de los 10 mg/día (o equivalente) en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.
	Grado 4 con AST o ALT >10xLSN O bilirrubina total >3×LSN	Interrumpir de manera permanente.
Endocrinopatías Insuficiencia suprarrenal Hipotiroidismo Hipertiroidismo Diabetes de tipo 1 Hiperglucemia Hipofisitis	Insuficiencia suprarrenal de grado 2	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1 o se hayan estabilizado desde el punto de vista clínico.
	Insuficiencia suprarrenal de grado 3 o 4	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.   Interrumpir de manera permanente si no se soluciona en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides o si la dosis de prednisona no se puede reducir por debajo de los 10 mg/día (o equivalente) en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.
	Hipotiroidismo de grado 3 o 4	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1 o se hayan estabilizado desde el punto de vista clínico.
	Hipertiroidismo de grado 3 o 4	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1 o se hayan estabilizado desde el punto de vista clínico.
	Diabetes de tipo 1 de grado 3 o 4 (o hiperglucemia)	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1 o se hayan estabilizado desde el punto de vista clínico.
	Hipofisitis de grado 2 (asintomática)	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.   Se puede reiniciar el tratamiento una vez controladas las reacciones adversas mediante tratamiento de reposición hormonal.
	Hipofisitis de grado 2 (sintomática; p. ej., cefalea, trastornos visuales)	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.   Se puede reiniciar el tratamiento una vez controladas las reacciones adversas mediante tratamiento de reposición hormonal, ante indicación y tras finalizar la disminución progresiva de la dosis de esteroides.
	Hipofisitis de grado 3 o 4 (sintomática)	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.   Interrumpir de manera permanente si no se soluciona en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides o si la dosis de prednisona no se puede reducir por debajo de los 10 mg/día (o equivalente) en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con esteroides.
Nefritis con insuficiencia renal	Grado 2, creatinina en sangre elevada	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.
	Grado 3 o 4, creatinina en sangre elevada	Interrumpir de manera permanente.b
Reacciones cutáneas	Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o de necrólisis epidérmica tóxica (NET)   Persistente, de grado 2 (≥ 2 semanas)	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.
	Grado 4 o confirmación de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o de necrólisis epidérmica tóxica (NET)	Interrumpir de manera permanente.
Miocarditis	Confirmada, de grado 2, 3 o 4	Interrumpir de manera permanente.
Otras reacciones adversas inmunomediadas (incluidas miositis, encefalitis, neuropatía desmielinizante, síndrome de Guillain-Barré, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmune, pancreatitis, uveítis, cetoacidosis diabética y artralgia)	Grado 3	Suspender el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas sea de grado 0‑1.
	Grado 4	Interrumpir de manera permanente.
Reacciones adversas inmunomediadas persistentes de grado 2 o 3 (excepto endocrinopatías)	Grado 2 o 3 (≥ 12 semanas tras la última dosis)   Recurrente, de grado 3 o 4   Neumonitis recurrente de grado 2	Interrumpir de manera permanente.
Reacciones asociadas a la perfusión	Grado 1	Detener o reducir la velocidad de la perfusión.
	Grado 2	Primera ocurrencia: detener la perfusión y reanudar al 50% de la velocidad original si los síntomas desaparecen en 1 hora.   Siguientes ocurrencias: Interrumpir de manera permanente tras aplicar la profilaxis recomendada.
	Grado 3	Interrumpir de manera permanente.   Ante una respuesta rápida al tratamiento sintomático o a una breve pausa de la perfusión, no es necesario interrumpir de manera permanente el tratamiento con retifanlimab.
	Grado 4	Interrumpir de manera permanente.

AST = aspartato·aminotransferasa; ALT = alanina·aminotransferasa; LSN = límite superior de la normalidad; SSJ = síndrome de Stevens‑Johnson; NET = necrólisis epidérmica tóxica.

1. Toxicidad calificada según la versión 5 de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.
2. Interrumpir de manera permanente únicamente si el tratamiento con retifanlimab está directamente implicado en la toxicidad renal.

 

Tarjeta de información para el paciente

 

Todos los médicos que prescriban ZYNYZ deberán estar familiarizados con la tarjeta de información para el paciente e informar al paciente de su existencia, ya que en ella se recogen las acciones que debe realizar el paciente si presenta cualquiera de los síntomas de las reacciones adversas inmunomediadas. Se proporcionará una tarjeta de paciente a cada paciente que esté en tratamiento con retifanlimab.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes ≥ 65 años (ver las secciones 5.1 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No hay datos disponibles suficientes de pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni existen datos de pacientes con insuficiencia renal terminal, por lo que no se puede recomendar una dosis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No hay datos disponibles suficientes de pacientes con insuficiencia hepática moderada ni existen datos de pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se puede recomendar una dosis (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

El uso de retifanlimab en niños y adolescentes menores de 18 años con carcinoma de células de Merkel no es apropiado.

 

Forma de administración

 

ZYNYZ se administra por vía intravenosa. Se debe diluir y administrar mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.

 

ZYNYZ no se debe administrar ni en forma de inyección intravenosa lenta ni en bolo intravenoso.

 

ZYNYZ solo se puede administrar mediante una vía intravenosa que contenga un filtro agregado o conectado en línea de 15 μm de malla o de entre 0,2 y 5 μm de acetato de celulosa, fluoruro de polivinilideno o polietersulfona estéril, apirógeno y de baja unión a las proteínas. No administrar junto con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones adversas inmunomediadas

Los pacientes en tratamiento con retifanlimab pueden sufrir reacciones adversas inmunomediadas, que pueden resultar graves o mortales. Además, las reacciones adversas inmunomediadas pueden afectar a cualquier órgano o tejido, así como a más de un aparato y sistema a la vez. Aunque las reacciones adversas inmunomediadas suelen aparecer durante el tratamiento, los síntomas también pueden manifestarse una vez interrumpido. Las reacciones adversas inmunomediadas que se enumeran en esta sección no incluyen todas las reacciones posibles.

 

Para garantizar un uso adecuado de retifanlimab, es fundamental identificar y tratar de manera inmediata las reacciones adversas inmunomediadas. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de síntomas y signos de reacciones adversas inmunomediadas. Deberá evaluarse un análisis bioquímico de la sangre, incluidos un hepatograma y un perfil tiroideo, tanto al inicio del tratamiento como, de forma periódica, durante el tratamiento. En caso de sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, se debe asegurar una evaluación adecuada, además de una interconsulta con un especialista, para confirmar la etiología o descartar otras causas.

 

De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, el tratamiento con retifanlimab se debe suspender o interrumpir de manera permanente y se deben administrar corticosteroides (de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) u otro tratamiento adecuado. Tras la mejoría a Grado ≤ 1, se debe iniciar la reducción progresiva de los corticosteroides y continuar durante al menos 1 mes (ver Tabla 1).

 

En pacientes con enfermedades autoinmunes (EAI) preexistentes, los datos obtenidos de estudios observacionales sugieren que el riesgo de reacciones adversas inmunomediadas tras el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario puede ser mayor en comparación con el riesgo de pacientes sin EAI preexistentes. Además, los brotes de las EAI subyacentes fueron frecuentes, aunque la mayoría fueron leves y manejables. Sin embargo, los datos específicos para retifanlimab son escasos.

 

Neumonitis inmunomediada

Se ha notificado neumonitis inmunomediada en pacientes en tratamiento con retifanlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis. Ante la sospecha de neumonitis, se debe confirmar con pruebas de imagen radiográficas y descartar otras causas. Se debe modificar el tratamiento con retifanlimab de los pacientes, además de iniciar un tratamiento con corticoesteroides (ver Tabla 1).

 

Colitis inmunomediada

Se ha notificado colitis inmunomediada en pacientes en tratamiento con retifanlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis, además de modificar el tratamiento con retifanlimab e iniciar un tratamiento con corticoesteroides y agentes antidiarreicos (ver Tabla 1).

 

Hepatitis inmunomediada

Se ha notificado hepatitis inmunomediada en pacientes en tratamiento con retifanlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de resultados anómalos en hepatograma al comienzo del tratamiento y periódicamente durante este, según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica, además de modificar el tratamiento con retifanlimab e iniciar un tratamiento con corticoesteroides (ver Tabla 1). En los casos de hepatitis de Grado 1, se debe incrementar la vigilancia de los análisis bioquímicos del hígado a dos veces por semana hasta que los resultados vuelvan a los valores de referencia.

 

Endocrinopatías inmunomediadas

Se han notificado endocrinopatías inmunomediadas en pacientes en tratamiento con retifanlimab, tales como hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis y cetoacidosis diabética (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de resultados anómalos en perfil tiroideo al comienzo del tratamiento y periódicamente durante este, así como en cuanto al cortisol, según esté indicado de acuerdo con los síntomas o con un descenso de los niveles de la hormona estimulante del tiroides.

 

Hipotiroidismo e hipertiroidismo

Se han notificado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo (incluidos los casos de tiroiditis) inmunomediados en pacientes en tratamiento con retifanlimab. Para tratar los casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo (incluidos los casos de tiroiditis) inmunomediados se debe modificar el tratamiento con retifanlimab según las recomendaciones recogidas en la Tabla 1.

 

Hipofisitis

Se ha observado hipofisitis inmunomediada en pacientes en tratamiento con retifanlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipofisitis, además de modificar el tratamiento con retifanlimab e iniciar un tratamiento de reposición hormonal y corticoesteroides, según esté indicado clínicamente (ver Tabla 1).

 

Insuficiencia suprarrenal

Se ha notificado insuficiencia suprarrenal inmunomediada en pacientes en tratamiento con retifanlimab. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, además de iniciar un tratamiento de reposición hormonal y corticoesteroides, según esté indicado clínicamente (ver Tabla 1).

 

Diabetes mellitus de tipo 1

Se ha observado diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada en pacientes en tratamiento con inhibidores de PD‑1 (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar hiperglucemia y signos y síntomas de diabetes, según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica y tratarse con anti-hiperglucemiantes orales o insulina, además de modificar el tratamiento con retifanlimab (ver Tabla 1).

 

Nefritis inmunomediada

Se ha notificado nefritis inmunomediada en pacientes en tratamiento con retifanlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de cambios en la función renal, además de modificar el tratamiento con retifanlimab e iniciar un tratamiento con corticoesteroides (ver sección 4.2).

 

Reacciones cutáneas inmunomediadas

Se han notificado reacciones cutáneas inmunomediadas, como necrólisis epidérmica tóxica, en pacientes en tratamiento con retifanlimab (ver sección 4.8). Se han notificado casos de síndrome de Stevens‑Johnson (SSJ) en pacientes en tratamiento con inhibidores de PD‑1. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones cutáneas. Las reacciones cutáneas inmunomediadas se deben tratar según las recomendaciones recogidas en la Tabla 1.

 

Se debe tener precaución cuando se considere el uso de retifanlimab en un paciente que haya tenido previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales con un tratamiento previo con otros inhibidores de punto de control.

 

Otras reacciones adversas inmunomediadas

En ensayos clínicos se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas en pacientes en tratamiento con retifanlimab: uveítis, artritis, miositis, neuropatía desmielinizante (síndrome de Guillain‑Barré), pancreatitis y miocarditis (ver sección 4.8).

 

Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones adversas inmunomediadas, además de modificar el tratamiento con retifanlimab, según se describe en la sección 4.2).

 

Reacciones asociadas a la perfusión

Retifanlimab, al igual que cualquier otra proteína terapéutica, puede causar reacciones asociadas a la perfusión que, en algunos casos, pueden ser graves. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones asociadas a la perfusión. Se debe suspender el tratamiento con retifanlimab, reducir la velocidad de la perfusión o interrumpir de manera permanente según la gravedad de la reacción y la respuesta obtenida al tratamiento (ver sección 4.2). Se puede valorar la medicación previa con antipiréticos o antihistamínicos en aquellos pacientes que hayan tenido reacciones previas clínicamente significativas a la perfusión de proteínas terapéuticas (ver sección 4.8).

 

Hematología

La administración concomitante de retifanlimab con carboplatino y paclitaxel aumentó el riesgo y la gravedad de la neutropenia.

 

Se recomienda llevar a cabo una monitorización hematológica periódica y seguir las pautas terapéuticas para la neutropenia.

 

Reacciones adversas relacionadas con los trasplantes

 

Rechazo de trasplantes de órganos sólidos

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de PD‑1. El tratamiento con retifanlimab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con retifanlimab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

 

Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH)

Se pueden notificar complicaciones graves o mortales en pacientes que se sometan a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) antes o después del tratamiento con un anticuerpo bloqueante de PD‑1/PD‑L1. Entre las complicaciones relacionadas con el trasplante se incluyen la enfermedad injerto contra huésped (EICH) hiper aguda, EICH aguda, EICH crónica, enfermedad venooclusiva hepática tras acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere tratamiento con esteroides (sin causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden producirse a pesar de administrar un tratamiento intermedio entre el bloqueo de PD‑1/PD‑L1 y el TPH alogénico. Se debe llevar a cabo un seguimiento exhaustivo de los pacientes para identificar la aparición de complicaciones relacionadas con el trasplante y podría ser necesaria una intervención inmediata. Se debe valorar el beneficio frente a los riesgos del tratamiento con un anticuerpo bloqueante de PD‑1/PD‑L1 antes o después del TPH alogénico.

 

Pacientes excluidos del programa clínico

Se excluyeron del programa clínico los pacientes con las siguientes características: estado funcional inicial del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) ≥ 2; metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central; inmunoterapia anterior o enfermedad autoinmunitaria que requirió tratamiento generalizado con agentes inmunosupresores; antecedentes de otros tipos de cáncer en los últimos 3 años; trasplante de órganos o infección activa por el virus de la hepatitis. También se excluyeron pacientes con infección no controlada por el virus del VIH (valor de CD4+ < 300 células/μl, concentración vírica detectable o no estar en tratamiento antirretrovírico de gran actividad).

 

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente, “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con retifanlimab. Como retifanlimab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

 

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con retifanlimab, salvo por dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de retifanlimab. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con retifanlimab para tratar las reacciones adversas inmunomediadas (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

No se prevé que retifanlimab sea el fármaco objeto o causante de las interacciones medicamento-medicamento con transportadores de fármacos o enzimas CYP.

 

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con retifanlimab y hasta al menos 4 meses después de la última dosis de retifanlimab.

 

Embarazo

No hay datos relativos al uso de retifanlimab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con retifanlimab. Los estudios realizados en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD‑1/PD‑L1 puede conducir a un aumento del riesgo de rechazo inmunomediado del feto en desarrollo, con la consiguiente pérdida fetal. Por lo tanto, de acuerdo a su mecanismo de acción, retifanlimab puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas IgG4 atraviesan la placenta; por lo tanto, retifanlimab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar ZYNYZ durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos (ver sección 5.3).

 

Lactancia

Se desconoce si retifanlimab se excreta en la leche materna. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de retifanlimab en la leche de animales.

 

Dado que se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días tras el parto, y que disminuyen a concentraciones más bajas poco después, no se puede excluir el riesgo en lactantes durante este breve periodo. Durante este periodo específico, se debe decidir si es necesario interrumpir el tratamiento con retifanlimab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Más adelante, y si fuera clínicamente necesario, retifanlimab podría utilizarse durante la lactancia.

 

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos relativos a los posibles efectos de retifanlimab sobre la fertilidad. No se han realizado estudios de reproducción animal para evaluar el efecto de retifanlimab sobre la fertilidad.

 

 

La influencia de ZYNYZ sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido a las posibles reacciones adversas, como el cansancio (ver sección 4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria hasta que estén seguros de que retifanlimab no les afecta de forma negativa.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

Retifanlimab se asocia a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de estas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron tras iniciar el tratamiento médico adecuado o suspender definitivamente el tratamiento con retifanlimab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” a continuación).

 

Se ha evaluado la seguridad de retifanlimab en monoterapia en 452 pacientes con tumor sólido avanzado a los que se administró la dosis recomendada de 500 mg cada cuatro semanas, incluidos 107 pacientes con CCM metastásico o recurrente y localmente avanzado. La mediana de duración del tratamiento fue de 5,4 meses (rango: de 1 día a 27 meses). Las reacciones adversas más frecuentes que se han notificado fueron cansancio (35,4 %), erupción (18,8 %), diarrea (18,6 %), anemia (16,2 %), prurito (15,9 %), artralgia (13,3 %), estreñimiento (13,3 %), náuseas (13,3 %), fiebre (13,1 %) y disminución del apetito (12,6 %). En el 11,7% de los pacientes se notificaron reacciones adversas graves (la mayoría de ellas fueron reacciones adversas inmunomediadas). El tratamiento con ZYNYZ se interrumpió de manera permanente por las reacciones adversas notificadas en el 8 % de los pacientes (la mayoría de ellas fueron reacciones adversas inmunomediadas).

 

Se ha evaluado la seguridad de retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel en 154 pacientes con CCECA metastásico o localmente recurrente e inoperable. La mediana de duración del tratamiento con retifanlimab fue de 7,4 meses (rango: de 1 día a 14,6 meses). Las reacciones adversas más frecuentes que se han notificado fueron neutropenia (70,1 %), prurito (24 %), erupción (23,4 %), linfopenia (14,3 %), hipotiroidismo (14,3 %) y aumento de la alanina aminotransferasa (10,4 %). En el 13,6 % de los pacientes se notificaron reacciones adversas graves (la mayoría de ellas fueron reacciones adversas inmunomediadas). ZYNYZ se interrumpió de manera permanente por las reacciones adversas notificadas en el 5,8 % de los pacientes (la mayoría de ellas fueron reacciones adversas inmunomediadas).

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con ZYNYZ en monoterapia (N = 452) y en combinación con carboplatino y paclitaxel (N = 154) se presentan en la Tabla 2.

 

Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de incidencia.

 

Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes tratados con retifanlimab (N = 452)

	Retifanlimab en monoterapia (N = 452)		Retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel (N = 154)
Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia de todos los grados	Frecuencia de los grados 3‑4	Frecuencia de todos los grados	Frecuencia de los grados 3‑4
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes Anemiaa	Frecuentes Anemiaa	Muy frecuentes Linfopeniab Neutropenia	Muy frecuentes Neutropeniac   Frecuentes Linfopeniab
Trastornos endocrinos	Frecuentes Hipotiroidismo Hipertiroidismo   Poco frecuentes Insuficiencia suprarrenal Tiroiditisb Hipofisitis Diabetes mellitus tipo 1c	Poco frecuentes Insuficiencia suprarrenal Hipofisitis Diabetes mellitus tipo 1c	Muy frecuentes Hipotiroidismo   Frecuentes Insuficiencia suprarrenal Hipertiroidismo Hipofisitis Hiperglucemia   Poco frecuentes Tiroiditis autoinmune Insuficiencia adrenocortical secundaria	Frecuentes Insuficiencia suprarrenal   Poco frecuentes Hipotiroidismo Hipertiroidismo Insuficiencia adrenocortical secundaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes Disminución del apetito	Poco frecuentes Disminución del apetito	Frecuentes Hiponatremia	Frecuentes Hiponatremia
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes Parestesia   Poco frecuentes Polineuropatíad Radiculopatía Parálisis de las cuerdas vocales	Poco frecuentes Polineuropatíad Radiculopatía	Muy frecuentes  Neuropatía sensitiva periférica   Frecuentes Neuropatía periférica motora Neuropatía sensitivomotora periférica	Frecuentes Neuropatía sensitivomotora periférica
Trastornos oculares	Poco frecuentes Uveítise Queratitis	Poco frecuentes Uveítise
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes Pericarditis Miocarditis	Poco frecuentes Miocarditis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes Neumonitisf	Poco frecuentes Neumonitisf
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes Diarrea Náuseas Estreñimiento   Frecuentes Colitisg   Poco frecuentes Pancreatitis	Poco frecuentes Diarrea Pancreatitis Colitisg	Muy frecuentes Colitisj   Frecuentes Estomatitis	Frecuentes   Colitisj
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes Lesión hepatocelular Hepatitish   Poco frecuentes Hiperbilirrubinemia Colangitis	Poco frecuentes Hepatitish Lesión hepatocelular Colangitis Hiperbilirrubinemia	Frecuentes Hepatitisl   Poco frecuentes Colangitis inmunomediada	Frecuentes Hepatitisl   Poco frecuentes Colangitis inmunomediada
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes Exantemai Prurito	Frecuentes Exantemai	Muy frecuentes Prurito Erupciónn	Frecuentes Erupciónn   Poco frecuentes Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes Artralgia   Poco frecuentes Artritisj Miositis Fascitis eosinofílica Polimialgia reumática	Poco frecuentes Artralgia Artritisj Miositis Fascitis eosinofílica	Frecuentes Artritis
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes Lesión renal aguda Insuficiencia renal   Poco frecuentes Nefritis tubulointersticial	Poco frecuentes Lesión renal aguda Nefritis tubulointersticial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes Cansanciok Fiebre	Frecuentes Cansanciok   Poco frecuentes Fiebre	Muy frecuentes Astenia	Frecuentes Astenia
Exploraciones complementarias	Frecuentes Transaminasas elevadasl Creatinina elevada en sangre Amilasa elevada Lipasa elevada Bilirrubina elevada en sangre Hormona estimulante del tiroides elevada en sangre   Poco frecuentes Hormona estimulante del tiroides disminuida en sangre	Frecuentes Transaminasas elevadasl   Poco frecuentes Bilirrubina elevada en sangre Lipasa elevada Creatinina elevada en sangre Amilasa elevada	Muy frecuentes Alanina aminotransferasa elevada   Frecuentes Aspartato aminotransferasa elevada Lipasa elevada Creatinina en sangre elevada Amilasa elevada	Frecuentes Alanina aminotransferasa elevada Aspartato aminotransferasa elevada Lipasa elevada   Poco frecuentes Creatinina en sangre elevada Amilasa elevada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes Reacciones asociadas a la perfusiónr	Poco frecuentes Reacciones asociadas a la perfusiónr	Frecuentes Reacciones asociadas a la perfusión	Poco frecuentes Reacciones asociadas a la perfusión

1. Incluye anemia, anemia por deficiencia de hierro, anemia por enfermedad maligna y anemia por déficit de vitamina B12.
2. Incluye linfopenia y recuento de linfocitos disminuido.
3. Incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.
4. Incluye tiroiditis y tiroiditis autoinmune.
5. Incluye cetoacidosis diabética.
6. Incluye polineuropatía y polineuropatía desmielinizante.
7. Incluye uveítis e iritis.
8. Incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizativa e infiltración pulmonar.
9. Incluye colitis y enterocolitis inmunomediada.
10. Incluye colitis, enterocolitis inmunomediada y diarrea inmunomediada.
11. Incluye hepatitis y hepatitis autoinmunitaria.
12. Incluye hepatitis y hepatitis inmunomediada.
13. Incluye erupción, erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción prurítica, dermatitis, psoriasis, erupción macular, erupción papular, queratosis liquenoide, erupción pustular, dermatitis ampollosa, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, necrólisis epidérmica tóxica y erupción cutánea tóxica.
14. Incluye erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular y erupción prurítica.
15. Incluye artritis y poliartritis.
16. Incluye astenia y cansancio .
17. Incluye transaminasa elevada, alanina aminotransferasa elevada y aspartato aminotransferasa elevada.
18. Incluye hipersensibilidad a fármaco y reacciones asociadas a la perfusión.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones adversas seleccionadas que se describen a continuación se basan en la seguridad del retifanlimab en monoterapia administrado a una población de seguridad agrupada de 452 pacientes con tumor sólido avanzado, incluidos aquellos con CCM metastásico o recurrente y localmente avanzado, y en la seguridad del retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel en 154 pacientes con CCECA metastásico o localmente recurrente e inoperable. Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.2.

 

Reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4)

Neumonitis inmunomediada

Se produjo neumonitis inmunomediada en el 3,1% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 1,3% de los pacientes con neumonitis de grado 2, el 0,9% de los pacientes con neumonitis de grado 3 y el 0,2% con neumonitis de grado 5. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 100 días (rango: de 43 a 673 días). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 0,2% de los pacientes. El 71,4% de los pacientes con neumonitis recibió un tratamiento generalizado con corticoesteroides. La neumonitis se resolvió en el 78,6% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 37 días (rango: de 9 a 104 días).

 

Colitis inmunomediada

Se produjo colitis inmunomediada en el 2,7% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 1,1% de los pacientes con colitis de grado 2, el 0,4% de los pacientes con colitis de grado 3 y el 0,2% con colitis de grado 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de la colitis fue de 165,5 días (rango: de 11 a 749 días). La colitis condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 0,9% de los pacientes. El 75% de los pacientes con colitis recibió un tratamiento generalizado con corticoesteroides y el 8,3% recibió tratamiento con otro tipo de inmunosupresor (infliximab). La colitis se resolvió en el 66,7% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 83,5 días (rango: de 15 a 675 días).

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjo colitis inmunomediada en el 10,4 % de los pacientes, incluidos el 3,2 % de los pacientes con colitis de grado 2, el 2,6 % de los pacientes con colitis de grado 3 y el 0,6 % de los pacientes con colitis de grado 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de la colitis fue de 83,5 días (rango: de 3 a 271 días). La colitis condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 1,3 % de los pacientes. Entre los pacientes con colitis, el 93,8 % recibió un tratamiento sistémico con corticoesteroides y el 6,3 % recibió tratamiento con otro tipo de inmunosupresor (infliximab). La colitis se resolvió en el 93,8 % de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 27 días (rango: de 1 a 102 días).

 

Nefritis inmunomediada

Se produjo nefritis inmunomediada en el 2% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 0,4% de los pacientes con nefritis de grado 2, el 1,1% de los pacientes con nefritis de grado 3 y el 0,4% con nefritis de grado 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 176 días (rango: de 15 a 515 días). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 1,1% de los pacientes. El 66,7% de los pacientes con nefritis recibió un tratamiento generalizado con corticoesteroides. La nefritis se resolvió en el 44,4% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 22,5 días (rango: de 9 a 136 días).

 

Endocrinopatías inmunomediadas

Se produjo hipotiroidismo en el 10,2% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 4,9% de los pacientes con hipotiroidismo de grado 2. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 88 días (rango: de 1 a 505 días). Ninguno de los casos condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab. El hipotiroidismo se resolvió en el 32,6% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 56 días (rango: de 2 a 224 días).

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjo hipotiroidismo en el 14,3 % de los pacientes, incluidos el 9,1 % de los pacientes con hipotiroidismo de grado 2 y el 0,6 % de los pacientes con hipotiroidismo de grado 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 138,5 días (rango: de 55 a 390 días). El hipotiroidismo condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en 1 paciente. El hipotiroidismo se resolvió en el 27,3 % de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 114 días (rango: de 57 a 212 días).

 

Se produjo hipertiroidismo en el 5,8% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 2,7% de los pacientes con hipertiroidismo de grado 2. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 55,5 días (rango: de 8 a 575 días). Ninguno de los casos condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab. El hipertiroidismo se resolvió en el 61,5% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 74 días (rango: de 15 a 295 días).

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjo hipertiroidismo en el 8,4 % de los pacientes, incluidos el 3,2 % de los pacientes con hipertiroidismo de grado 2 y el 0,6 % de los pacientes con hipertiroidismo de grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 82 días (rango: de 8 a 278 días). Ninguno de los casos condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab. El hipertiroidismo se resolvió en el 76,9 % de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 29 días (rango: de 8 a 130 días).

 

Se produjo hipofisitis en el 0,7% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 0,4% de los pacientes con hipofisitis de grado 2 y el 0,2% con hipofisitis de grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 308 días (rango: de 266 a 377 días). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 0,2% de los pacientes. La hipofisitis se resolvió en el 33,3% de los pacientes con un tiempo hasta la resolución de 6 días.

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjo hipofisitis en 2 pacientes (1,3 %, ambos con hipofisitis de grado 2). La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 192 días (rango: de 90 a 294 días). Ninguno de los casos condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab. La hipofisitis se resolvió en 1 de los 2 pacientes, con un tiempo hasta la resolución de 8 días.

 

Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 0,9% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 0,4% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal de grado 2 y el 0,4% con insuficiencia suprarrenal de grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 220,5 días (rango: de 146 a 275 días). Ninguno de los casos condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 25% de los pacientes con un tiempo hasta la resolución de 12 días.

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 5,8 % de los pacientes, incluidos el 1,9 % de los pacientes con insuficiencia suprarrenal de grado 2 y el 1,9 % con insuficiencia suprarrenal de grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 197 días (rango: de 63 a 302 días). Un caso condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 44,4 % de los pacientes, con un tiempo hasta la resolución de 13,5 días.

 

Se produjo diabetes de tipo 1 en forma de cetoacidosis diabética (grado 3) en el 0,2% de los pacientes que recibieron retifanlimab. El tiempo hasta la aparición de cetoacidosis diabética fue de 284 días. Ninguno de los casos condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab y se resolvieron a los 6 días.

 

Hepatitis inmunomediada

Se produjo hepatitis inmunomediada en el 3,5% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 0,9% de los pacientes con hepatitis de grado 2, el 2,4% de los pacientes con hepatitis de grado 3 y el 0,2% con hepatitis de grado 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 70,5 días (rango: de 8 a 580 días). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 1,5% de los pacientes. El 81,3% de los pacientes con hepatitis recibió un tratamiento generalizado con corticoesteroides y el 6,3% recibió tratamiento con otro tipo de inmunosupresor (micofenolato mofetil). La hepatitis se resolvió en el 56,3% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 22 días (rango: de 6 a 104 días).

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjo hepatitis inmunomediada en 2 pacientes (1,3 %, ambos con hepatitis de grado 3). La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 195,5 días (rango: de 140 a 251 días). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab en 1 paciente. Ambos pacientes con hepatitis recibieron un tratamiento sistémico con corticoesteroides y otro tipo de inmunosupresor (micofenolato de mofetilo). La hepatitis se resolvió en los dos pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 58,5 días (rango: de 57 a 60 días).

 

Reacciones cutáneas inmunomediadas

Se produjeron reacciones cutáneas inmunomediada en el 9,5% de los pacientes que recibieron retifanlimab, incluido el 8% de los pacientes con reacciones cutáneas de grado 2, el 1,1% de los pacientes con reacciones cutáneas de grado 3 y el 0,2% con reacciones cutáneas de grado 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones cutáneas fue de 86 días (rango: de 2 a 589 días). Las reacciones cutáneas condujeron a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 0,7% de los pacientes. El 32,6% de los pacientes con reacciones cutáneas recibió un tratamiento generalizado con corticoesteroides. Las reacciones cutáneas se resolvieron en el 72,1% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 37 días (rango: de 3 a 470 días).

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjeron reacciones cutáneas inmunomediadas en el 11,7 % de los pacientes, incluidos el 9,7 % de los pacientes con reacciones cutáneas de grado 2 y el 1,9 % de los pacientes con reacciones cutáneas de grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones cutáneas fue de 46,5 días (rango: de 2 a 443 días). Las reacciones cutáneas condujeron a la interrupción de retifanlimab en 2 pacientes. El 33,3 % de los pacientes con reacciones cutáneas recibió un tratamiento sistémico con corticoesteroides. Las reacciones cutáneas se resolvieron en el 72,2 % de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 22 días (rango: de 5 a 385 días).

 

Reacciones asociadas a la perfusión

Se produjeron reacciones asociadas a la perfusión en el 6,2% de los pacientes, incluido el 2,2% de los pacientes con reacciones asociadas a la perfusión de grado 2 y el 0,4% con reacciones asociadas a la perfusión de grado 3. Las reacciones asociadas a la perfusión condujeron a la suspensión definitiva de retifanlimab en el 0,4% de los pacientes.

 

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, se produjeron reacciones asociadas a la perfusión en el 9,7 % de los pacientes, incluidos el 1,9 % de los pacientes con reacciones asociadas a la perfusión de grado 3. Ninguno de estos casos condujo a la suspensión definitiva de retifanlimab.

 

Alteraciones en las pruebas de laboratorio

En pacientes con CCECA que recibieron retifanlimab en combinación con quimioterapia, la proporción de pacientes que experimentó un cambio desde el valor basal a una alteración analítica de Grado 3 o 4, que ocurrió en >3 %, fue del 42,8 % para la disminución de linfocitos, del 52 % para la disminución de neutrófilos, del 4,5 % para la lipasa, del 3,9 % para la alanina aminotransferasa y del 3,9 % para la aspartato aminotransferasa.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar el tratamiento sintomático adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la PD‑1/PD‑L1 (proteína 1 de muerte celular programada/ligando 1 de muerte programada). Código ATC: L01FF10

 

Mecanismo de acción

Retifanlimab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 que se une al receptor de la muerte celular programada 1 (PD‑1) y bloquea su interacción con los ligandos PD‑L1 y PD‑L2. La interacción de PD‑1 con sus ligandos PD‑L1 y PD‑L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar en células tumorales u otras células del microambiente tumoral, inhibe la función de las células T, como la proliferación, la secreción de citocinas y la actividad citotóxica. Retifanlimab se une al receptor PD‑1, bloquea su interacción con sus ligandos PD‑L1 y PD‑L2 y potencia la actividad de las células T.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Inmunogenicidad

Se detectaron anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) con poca frecuencia. No se observaron evidencias de que los anticuerpos antifármaco detectados tuvieran impacto en la farmacocinética, eficacia o seguridad.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Carcinoma de células escamosas del canal anal (CCECA)

Se evaluó la eficacia y seguridad de retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel en el estudio POD1UM-303/InterAACT-2, un estudio fase III, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego, que incluyó a pacientes con CCECA metastásico o localmente recurrente e inoperable que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión, insuficiencia renal o hepática grave, cardiopatía clínicamente significativa, antecedentes de trasplante de órganos, con una puntuación de estado funcional ECOG ≥ 2 o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa. Se incluyeron los pacientes que no habían recibido un tratamiento sistémico previo distinto de un agente radiosensibilizante, o tratamiento adyuvante o neoadyuvante finalizado en un periodo mayor o igual a 6 meses antes de la inclusión en el estudio, así como los pacientes infectados por el VIH con una concentración vírica indetectable, un valor de CD4+ ≥ 200 células/μl y en tratamiento antirretrovíral. El estudio no incluyó pacientes tratados previamente con terapias dirigidas frente a PD-(L)1.

La aleatorización se estratificó según la expresión de PD-L1 (< 1 % frente a ≥ 1 %), la región y el alcance de la enfermedad (localmente recurrente frente a metastásica). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir uno de los siguientes tratamientos:

• Retifanlimab 500 mg por vía intravenosa cada 4 semanas el día 1, carboplatino AUC = 5 mg/mL el día 1 y paclitaxel 80 mg/m2 los días 1, 8 y 15 durante 6 ciclos, seguido de retifanlimab 500 mg por vía intravenosa cada 4 semanas.
• Placebo por vía intravenosa cada 4 semanas el día 1, carboplatino AUC = 5 mg/mL el día 1 y paclitaxel 80 mg/m2 los días 1, 8 y 15 durante 6 ciclos, seguido de placebo 500 mg por vía intravenosa cada 4 semanas.

 

El tratamiento con retifanlimab se continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, fallecimiento o retirada del consentimiento, durante un máximo de 12 meses. La evaluación de la respuesta tumoral se realizó cada 8 semanas durante todo el periodo de tratamiento. Los pacientes que recibieron placebo en combinación con carboplatino y paclitaxel y que experimentaron progresión documentada de la enfermedad (confirmada por una revisión central independiente y ciega (BICR, por sus siglas en inglés)) pudieron recibir retifanlimab 500 mg en monoterapia en un periodo de tratamiento cruzado.

 

De los 308 pacientes incluidos en el estudio, la mediana de edad fue de 62 años (rango: de 29 a 86 años), de los que 31 (10,1 %) tenían 75 años o más. El 27,9 % de los pacientes eran varones y el 87,3 % eran de raza blanca y presentaban un estado funcional ECOG de 0 (54,5 %) o 1 (45,1 %). El 71 % de los pacientes había recibido radioterapia previa y el 34,7 % se había sometido a una intervención quirúrgica previa. El 4 % de los pacientes refería infección por VIH. El 83 % de los pacientes tenía enfermedad metastásica al inicio del estudio. La expresión de PD-L1 ≥ 1 % se observó en el 91 % de los tumores.

 

La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por una BICR según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) versión 1.1 (v1.1). La variable secundaria clave fue la supervivencia global (SG). Otras variables secundarias de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR).

 

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 3, así como en las Figuras 1 y 2.

 

Tabla 3: Resultados de eficacia en el estudio POD1UM‑-303/InterAACT-2 en pacientes con CCECA metastásico o localmente recurrente e inoperable

 

Variable	ZYNYZ en combinación con carboplatino y paclitaxel (N = 154)	Placebo en combinación con carboplatino y paclitaxel (N = 154)
Supervivencia libre de progresióna,b
Acontecimientos, n (%)	92 (59,7)	110 (71,4)
Mediana en meses (IC del 95 %)	9,3 (7,5, 11,3)	7,4 (7,1, 7,7)
Cociente de riesgos (IC del 95 %)	0,63 (0,47, 0,84)
Valor de pc	0,0013
Supervivencia globald
Fallecimientos, n (%)	78 (50,6)	94 (61,0)
Mediana en meses (IC del 95%)	32,8 (25,7, 44,5)	22,2 (15,7, 27,2)
Mínimo, máximo (meses)	0,75 (0,55, 1,01)
Tasa de respuesta objetivaa
Tasa de respuesta objetiva (IC del 95 %)	55,8 % (47,6, 63,8)	44,2 % (36,2, 52,4)

IC = intervalo de confianza;

1. Basado en el análisis primario.
2. Mediana de duración del seguimiento para la SLP: ZYNYZ en combinación con carboplatino y paclitaxel = 7,6 meses (rango: de 0 a 33,9 meses); placebo en combinación con carboplatino y paclitaxel = 7,1 meses (rango: de 0 a 27,4 meses).
3. Valor de p bilateral basado en la prueba de rangos logarítmicos estratificada.

d   Basado en el análisis final; la SG no alcanzó el umbral especificado previamente de significación estadística.

 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio POD1UM-303/InterAACT-2 (análisis final)

 

 

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de la SG en el estudio POD1UM-303/InterAACT-2 (análisis final)

 

 

Carcinoma de células de Merkel (CCM)

Se evaluó la eficacia y seguridad de retifanlimab en el estudio POD1UM-201, un estudio multirregional abierto de un solo grupo, que incluyó a pacientes con CCM metastásico o recurrente y localmente avanzado que no habían recibido tratamiento sistémico previo en el contexto de la enfermedad avanzada. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión, insuficiencia renal o hepática grave, cardiopatía clínicamente significativa, antecedentes de trasplante de órganos o con una puntuación de rendimiento ECOG ≥ 2. Se incluyeron los pacientes infectados por el VIH con una concentración vírica indetectable, un valor de CD4+ ≥ 300 células/μl y en tratamiento antirretroviral.

 

Los pacientes recibieron 500 mg de retifanlimab cada cuatro semanas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable durante un máximo de 2 años. La evaluación de la eficacia se realizó cada 8 semanas durante el primer año de tratamiento y, posteriormente, cada 12 semanas. La variable principal de eficacia de la tasa de respuesta objetiva confirmada y la duración de la respuesta la evaluó un comité de revisión central independiente según los criterios RECIST v1.1. Todas las respuestas persistentes fueron objeto de seguimiento durante un mínimo de 12 meses.

 

Se analizó la eficacia en un total de 101 pacientes. La mediana de edad de los pacientes incluidos de 71,1 años (rango: de 38 a 90 años), de los que 39 (39 %) tenían 75 años o más. El 67,3 % de los pacientes eran varones. Todos los pacientes, menos uno, eran de raza blanca y presentaban un estado funcional ECOG de 0 (73,3 %) o 1 (26,7 %). El 37% de los pacientes había recibido radioterapia previa y el 68,3 % se había sometido a una intervención quirúrgica previa. El 90 % de los pacientes tenía enfermedad metastásica. Uno de los pacientes refería infección por VIH. La mayoría de las muestras tumorales analizadas (72,3 %) mostraron positividad al poliomavirus de células de Merkel.

 

Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 4. La mediana de duración del tratamiento fue de 10,3 meses (rango: de 1 día a 24,8 meses).

 

Tabla 4: Resultados de eficacia en el estudio POD1UM-201 para pacientes con CCM metastásico o recurrente y localmente avanzado

 

Variable	ZYNYZ N = 101
Tasa de respuesta objetiva
Tasa de respuesta objetiva (IC del 95 %)	53,5 % (43,3; 63,5)
Respuesta completa	16,8 %
Respuesta parcial	36,6 %
Duración de la respuesta
Mediana en meses (IC del 95 %)	25,3 (14,2; NE)
Mínimo, máximo (meses)	1,1; 38,7+

IC = intervalo de confianza; NE = no estimable; + denota respuesta recurrente.

Mediana de la duración del seguimiento: 17,6 meses (rango: de 1,1 a 38,7 meses).

 

Eficacia y estado PD‑L1/poliomavirus de células de Merkel

Se observó actividad clínica independientemente del estado de PD‑L1 o poliomavirus de células de Merkel. En la Tabla 4 se resumen las tasas de respuesta objetiva según la expresión tumoral de PD‑L1 y el estado del poliomavirus de células de Merkel de pacientes con CCM sin tratamiento antineoplásico previo con resultados de biomarcadores centrales en el estudio POD1UM‑201.

 

Tabla 5: Tasas de respuesta objetiva según la expresión tumoral de PD‑L1 y el estado del poliomavirus de células de Merkel

 

	ZYNYZ Tasas de respuesta objetiva (IC del 95%) N = 101
Expresión de PD-L1a en el corte del ≥1% Positivos (n = 83) Negativos o faltantes (n = 18)	57,8% (46,5; 68,6) 33,3% (13,3; 59,0)
Estado del poliomavirus de células de Merkel Positivos (n = 73) Negativos, ambiguos o faltantes (n = 28)	52,1% (40; 63,9) 57,1% (37,2; 75,5)

a La expresión de PD-L1 se determinó mediante inmunohistoquímica (IHQ) con la interpretación de la puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés).

 

Población de edad avanzada

Carcinoma de células escamosas del canal anal (CCECA)

De los 154 pacientes que recibieron tratamiento con retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel en la población en la que se analizó la eficacia del estudio POD1UM-303/InterAACT-2, el 37,7 % (58/154) tenía 65 años o más y el 9,1 % (14/154) tenía 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes que recibieron tratamiento con retifanlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel.

 

Carcinoma de células de Merkel (CCM)

De los 101 pacientes que recibieron tratamiento con retifanlimab de la población en la que se analizó la eficacia del estudio POD1UM-201, el 76,2 % (77/101) tenía 65 años o más y el 38,6 % (39/101) tenía 75 años o más. La tasa de respuesta objetiva en estos grupos de edad fue del 55,8 % (IC del 95 %: 44,1; 67,2) y del 48,7 % (IC del 95 %: 32,4; 65,2), respectivamente.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ZYNYZ en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento del CCM y el CCECA (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

La farmacocinética de retifanlimab se caracterizó mediante un análisis farmacocinético poblacional con datos de concentración recopilados de 788 pacientes con distintos tipos de cáncer que recibieron dosis de 1, 3 y 10 mg/kg de retifanlimab cada 2 semanas, de 375 mg cada 3 semanas o de 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg y 750 mg cada 4 semanas. El área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática (AUC) fue proporcional a la dosis administrada en el rango de dosis estudiado. El valor de la media geométrica (CV%) de la concentración máxima (Cmáx) y el AUC en estado estacionario para la dosis recomendada de 500 mg cada 4 semanas fue de 197 mg/l (25,4 %) y de 2270 mg/l*día (35,1 %).

 

Distribución

El valor de la media geométrica (CV%) del volumen de distribución en estado estacionario es de 6 l (19,8 %).

 

Biotransformación

No se ha caracterizado la ruta metabólica de retifanlimab. Se espera que retifanlimab se catabolice mediante procesos de degradación de proteínas.

 

Eliminación

La media geométrica del aclaramiento (CV%) de retifanlimab tras la primera dosis fue de 0,301 l/día (38,3 %), que disminuyó con el tiempo en un 22,9 %, lo que dio lugar a un aclaramiento en estado estacionario de 0,232 l/día (35,7 %). Para la dosis recomendada de 500 mg cada 4 semanas, la semivida fue de 15,6 días (31,5 %) y de 19,8 días (29,9 %), tras la primera dosis y en estado estacionario, respectivamente.

 

Poblaciones especiales

No se espera que los siguientes factores tengan efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de retifanlimab: edad (rango: de 18 a 94 años), peso (de 35 a 133 kg), sexo, raza o carga tumoral.

 

Insuficiencia renal

Se evaluó el efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento de retifanlimab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con insuficiencia renal leve (n = 354) o moderada (n = 151) (eGFR entre 89 y 30 ml/min/1,73 m2; n = 505) comparado con pacientes con función renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 263). No se observaron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de retifanlimab. Los datos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave son limitados (n = 4, eGFR más bajo de 26,0 ml/min/1,73 m2). No se ha estudiado retifanlimab en pacientes con insuficiencia renal terminal.

 

Insuficiencia hepática

Se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática sobre el aclaramiento de retifanlimab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 93; bilirrubina total > LSN a 1,5 LSN o AST > LSN) comparado con los pacientes con función hepática normal (n = 692; bilirrubina total y AST ≤ LSN). No se observaron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de retifanlimab. Los datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática moderada son limitados (n = 1; bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el LSN y cualquier valor de AST). No se ha estudiado retifanlimab en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total entre 3 y 10 veces el LSN y cualquier valor AST).

 

 

No se observaron hallazgos de importancia toxicológica en estudios de duración de hasta 13 semanas realizados en monos a exposiciones por encima de la exposición clínica a la dosis recomendada de 500 mg de retifanlimab cada 4 semanas.

 

No se han realizado estudios para evaluar el potencial de carcinogenicidad o genotoxicidad de retifanlimab.

 

No se han realizado estudios de toxicidad de reproducción y desarrollo en animales con retifanlimab. Una de las funciones centrales de la vía PD‑1/PD‑L1 es preservar el embarazo manteniendo la tolerancia inmune materna al feto. En modelos murinos de gestación se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD‑L1 altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de la pérdida fetal, lo que indica que entre los posibles riesgos que la administración de retifanlimab durante el embarazo pudiera causar se incluye el aumento de las tasas de abortos y de fetos nacidos muertos. Según la bibliografía disponible, no se produjeron anomalías asociadas al bloqueo de la señalización de PD‑1/PD‑L1 en las crías de los animales tratados. Sin embargo, se produjeron trastornos inmunomediados en ratones con genes inactivados PD‑1 y PD‑L1. De acuerdo a su mecanismo de acción, la exposición fetal a retifanlimab puede aumentar el riesgo de que aparezcan trastornos inmunomediados o de que se altere la respuesta inmunitaria.

 

 

Acetato de sodio trihidrato (para el ajuste del pH) (E262)

Ácido acético, glacial (E260)

Sacarosa

Polisorbato 80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o diluyentes, excepto con los mencionados en la sección 6.6. No administrar junto con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

 

 

Vial sin abrir

2 años

 

Tras dilución

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2 °C y 8 °C y durante 8 horas a temperatura ambiente (de 20 °C a 25 °C).

 

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse de manera inmediata. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y, por lo general, no deberían superar las 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, a menos que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Vial de vidrio de tipo I cerrado con un tapón de caucho de clorobutilo o bromobutilo con revestimiento de FluroTec, cápsula de aluminio y tapa desprendible de plástico, que contiene 20 ml de concentrado.

 

Cada caja contiene un vial.

 

 

Preparación y administración

• Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente por si tienen partículas extrañas y cambio de color antes de la administración. Retifanlimab es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla y libre de partículas visibles. Desechar el vial si la solución está turbia, presenta algún cambio de color o hay partículas visibles.
• No agitar el vial.
• Extraer 20 ml (500 mg) de concentrado de retifanlimab del vial y transferirlo a una bolsa para perfusión intravenosa que contenga solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o de glucosa 50 mg/ml (5%) para preparar una solución diluida con una concentración final que vaya de 1,4 mg/ml a 10 mg/ml. Utilizar bolsas para perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) y di‑2‑etilhexilftalato (DEHP), copolímero de poliolefina, poliolefina con poliamida o etilvinilacetato.
• Mezclar la solución diluida mediante inversión suave. No agitar la bolsa para perfusión.
• Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida, una vez preparada, se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso:
• • Durante 8 horas a temperatura ambiente (de 20 °C a 25 °C) (incluido el tiempo de perfusión).

O

• • Durante 24 horas en refrigeración (de 2 °C a 8 °C). Si se refrigera, se debe dejar que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de su administración. La solución diluida debe administrarse en un plazo de 4 horas (incluido el tiempo de perfusión) una vez fuera de la nevera. No congelar.
• Desechar la solución diluida si presenta algún cambio de color o contiene partículas extrañas distintas a los residuos de partículas translúcidas a blancas.
• Administrar la solución de retifanlimab mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos con un filtro agregado o conectado en línea de 15 μm de malla o de entre 0,2 y 5 μm de acetato de celulosa, fluoruro de polivinilideno o polietersulfona estéril, apirógeno y de baja unión a las proteínas.
• No administrar junto con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

 

Eliminación

• Retifanlimab es para un solo uso. Desechar cualquier parte no utilizada que quede en el vial.
• La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Países Bajos

 

 

EU/1/24/1800/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 19/abril/2024

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.