Agilus 120 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 120 mg de dantroleno sódico hemiheptahidrato.

Tras la reconstitución con 20 ml de agua para solución inyectable, cada mililitro de solución contiene 5,3 mg de dantroleno sódico hemiheptahidrato.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial contiene 3 530 mg de hidroxipropil betadex y 6,9 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Polvo para solución inyectable

Polvo liofilizado amarillo-anaranjado.

Agilus está indicado para el tratamiento de la hipertermia maligna en adultos y niños de todas las edades, en combinación con medidas de apoyo adecuadas.

El tratamiento con Agilus debe iniciarse tan pronto como se sospeche una crisis de hipertermia maligna, esto es, presentación característica de rigidez muscular, acidosis metabólica y/o aumento rápido de la temperatura corporal.

Posología

Agilus debe administrarse rápidamente mediante una inyección intravenosa con una dosis inicial de 2,5 mg/kg de peso corporal en pacientes adultos y pediátricos.

Mientras persistan los principales síntomas clínicos de taquicardia, hipoventilación, hiperacidez sostenida [se requiere la monitorización del pH y de la presión parcial de dióxido de carbono (pCO2)] e hipertermia, se debe repetir una inyección en bolo de 2,5 mg/kg cada 10 minutos hasta que mejoren las anomalías fisiológicas y metabólicas (ver sección 5.1). Si se está considerando una dosis acumulada de 10 mg/kg o superior, debe volver a examinarse el diagnóstico de hipertermia maligna.

La siguiente tabla muestra cómo dosificar según los viales que se necesitan para la inyección rápida de la dosis inicial de 2,5 mg/kg:

Tabla 1. Ejemplos de dosificación

aEl volumen total de un vial reconstituido es de 22,6 ml.

bPara todos los pesos corporales, la dosis inicial y cualquier dosis repetida no debe superar los 300 mg, equivalente a 2,5 viales.

Tratamiento del recrudecimiento (recidiva)

Cabe señalar que la respuesta hipermetabólica asociada a la hipertermia maligna puede reaparecer en las primeras 24 horas. Si se produce un recrudecimiento, se debe volver a administrar una dosis de Agilus de 2,5 mg/kg cada 10 minutos hasta que los signos de hipertermia maligna vuelvan a remitir. Las consideraciones que se aplican al seguimiento de las anomalías metabólicas y el ajuste de las dosis en un episodio inicial se aplican también al tratamiento del recrudecimiento.

Población pediátrica

No es necesario ajustar la dosis.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Cada vial debe prepararse añadiendo 20 ml de agua para solución inyectable y agitando el vial hasta que se disuelva la solución. Agilus reconstituido es una solución de color amarillo-anaranjado con un volumen final de 22,6 ml.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

El uso de Agilus en el tratamiento de crisis de hipertermia maligna no sustituye a otras medidas de apoyo, que deben continuarse individualmente en sus diversas formas.

Debe extremarse la precaución en caso de que aparezcan síntomas de hiperpotasemia (parálisis muscular, alteraciones en el electrocardiograma, arritmias bradicárdicas) o en casos de hiperpotasemia preexistente (insuficiencia renal, intoxicación digitálica, etc.), ya que se ha demostrado un aumento del potasio sérico en estudios con animales como resultado de la administración conjunta de dantroleno

con verapamilo. No se recomienda el uso concomitante de Agilus con antagonistas del calcio (ver sección 4.5).

Agilus se administra únicamente por vía intravenosa. Debido al elevado pH de la solución (pH 9,5), debe evitarse la inyección extravascular, ya que puede provocar necrosis tisular. Debido al riesgo de oclusión vascular, deben evitarse las inyecciones intraarteriales.

Debe evitarse el vertido de la solución sobre la piel. Si la solución entrara en contacto con la piel, debe eliminarse con abundante agua (ver sección 6.6).

Durante el tratamiento con dantroleno puede producirse daño hepático. Esto se ha observado durante la administración oral prolongada y puede tener un desenlace mortal.

Excipientes

Hidroxipropil betadex

Agilus contiene 3 530 mg de hidroxipropil betadex (una ciclodextrina) en cada vial, que equivale a 156,2 mg/ml en la solución reconstituida. Hidroxipropil betadex aumenta la solubilidad del dantroleno y, por lo tanto, reduce el tiempo de preparación y el volumen de líquido.

Hidroxipropil betadex se ha asociado a ototoxicidad en estudios con animales (ver sección 5.3); y se han observado casos de hipoacusia en estudios realizados en otros contextos clínicos. Se han observado casos de hipoacusia con niveles de exposición a hidroxipropil betadex comparables al intervalo más alto de dosis recomendadas de Agilus. En la mayoría de los casos, la hipoacusia ha sido transitoria y de gravedad leve a moderada. En pacientes que requieren dosis altas de Agilus (superiores a 10 mg/kg), se debe reevaluar el diagnóstico (ver sección 4.2).

El posible riesgo de hipoacusia puede ser motivo de especial preocupación en los pacientes con mayor riesgo de pérdida auditiva, por ejemplo, con infecciones auditivas recurrentes o crónicas.

Se espera que la exposición a hidroxipropil betadex de Agilus sea mayor en pacientes con insuficiencia renal. Los posibles riesgos asociados al hidroxipropil betadex pueden ser mayores en estos pacientes.

Sodio

Este medicamento contiene 6,9 mg de sodio en cada vial, equivalente al 0,345 % de la ingesta diaria máxima recomendada para adultos por la Organización Mundial de la Salud de 2 g de sodio.

Los informes de casos aislados y estudios en animales indican la existencia de una interacción entre el dantroleno y los antagonistas del calcio, como verapamilo y diltiazem, en forma de insuficiencia cardíaca. No se recomienda el uso concomitante de Agilus con antagonistas del calcio

(ver sección 4.4).

La administración concomitante de Agilus con relajantes musculares no despolarizantes, como el vecuronio, puede potenciar su efecto.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de dantroleno en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se ha notificado atonía uterina puerperal después del tratamiento con dantroleno intravenoso. También se ha descrito el riesgo de síndrome del recién nacido hipotónico cuando se administró dantroleno intravenoso a la madre durante una cesárea. El dantroleno atraviesa la placenta y solo debe utilizarse durante el embarazo si los posibles beneficios superan a los posibles riesgos para la madre y el niño.

Lactancia

No se dispone de información sobre el uso de dantroleno durante la lactancia. Según su perfil de seguridad, no se puede excluir el riesgo para los lactantes, dado que el dantroleno se excreta en la leche materna. Por tanto, durante la administración de Agilus debe interrumpirse la lactancia.

En función de la semivida de eliminación del dantroleno, la lactancia puede reanudarse 60 horas después de la última administración.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos del dantroleno en la fertilidad en seres humanos. En los estudios realizados con animales no se han observado acontecimientos adversos sobre la fertilidad

(ver sección 5.3).

La influencia de Agilus sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, ya que puede provocar debilidad del músculo esquelético y mareo. Dado que algunos de estos síntomas pueden persistir hasta 48 horas, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas.

Agilus es un relajante del músculo esquelético. La reacción adversa notificada con más frecuencia de la administración intravenosa de dantroleno, la debilidad del músculo esquelético, está relacionada con este mecanismo de acción.

Las reacciones adversas observadas están relacionadas con el dantroleno y sus formulaciones para uso intravenoso agudo y para uso oral prolongado. Algunas de las reacciones adversas enumeradas también pueden observarse como consecuencia de la crisis de hipertermia maligna subyacente.

A continuación, se indican las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera:

Muy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100)

Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)

Muy raras (< 1/10 000)

Frecuencia no conocida: la frecuencia no pudo estimarse a partir de los datos disponibles.

Tabla 2: Lista de reacciones adversas al fármaco

aEstas reacciones adversas se han observado en estudios no clínicos.

bEstas reacciones adversas se han observado con el tratamiento oral prolongado.

Población pediátrica

Se espera que la frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas en niños sean los mismos que en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La hipertermia maligna es una situación de urgencia en la que puede ser necesaria una inyección rápida de una dosis elevada de Agilus (ver sección 4.2).

El dantroleno actúa como relajante muscular. Se puede producir debilidad muscular grave con depresión respiratoria como resultado. Por consiguiente, en caso de sobredosis accidental deben aplicarse medidas sintomáticas y de apoyo general.

Se desconoce la utilidad de la diálisis en la sobredosis de dantroleno. No existe un antídoto específico para el dantroleno.

Grupo farmacoterapéutico: agentes relajantes musculares de acción directa, código ATC: M03CA01.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El dantroleno es un relajante del músculo esquelético que se une al receptor de la rianodina 1 (RYR1) suprimiendo la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (RS). El dantroleno tiene un efecto escaso o nulo sobre la contracción del músculo cardiaco, excepto posiblemente con dosis más altas. Con dosis intravenosas altas se ha observado un efecto depresor esporádico y temporal sobre los músculos lisos digestivos.

El RYR1 actúa como un canal de iones de calcio (Ca2+) que se encuentra en el RS del músculo esquelético y, cuando se activa, provoca la contracción muscular. En personas con susceptibilidad a la hipertermia maligna, la función del RYR1 se ve alterada por factores desencadenantes, como anestésicos volátiles o la succinilcolina, y no se repolariza, lo que provoca una liberación no regulada de Ca2+ por parte del RS. La consecuente elevación del Ca2+ sarcoplásmico produce una contracción sostenida del músculo y una estimulación excesiva del metabolismo aeróbico y anaeróbico, lo que se traduce en un aumento del consumo de oxígeno y de trifosfato de adenosina, acidosis metabólica, y se genera calor, lo que, en conjunto, conforma un estado hipermetabólico y se produce hipertermia. El dantroleno se une al RYR1 y estabiliza su estado de reposo, suprimiendo de esta manera la liberación de Ca2+ del RS y deteniendo la cascada metabólica. El tratamiento con dantroleno solo puede funcionar cuando aún no se ha vaciado completamente el Ca2+ del RS, es decir, el dantroleno debe utilizarse lo antes posible, siempre que la perfusión muscular siga estando debidamente garantizada.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia del dantroleno está bien establecida. La evaluación de los riesgos conocidos y potenciales del dantroleno intravenoso se basa también en los datos de exposición posteriores a la comercialización. Los estudios publicados en voluntarios sanos aportan datos de seguridad justificativos.

En sujetos sanos conscientes (n = 12), se observó que la depresión de la tensión de la sacudida muscular se estabilizaba 2-3 minutos después de varias dosis en bolo intravenoso de 0,1 mg/kg de dantroleno cada 5 minutos. No hubo recuperación antes de la siguiente dosis. Se ha demostrado que una dosis de 2,5 mg/kg produce una respuesta máxima a la dosis en el músculo.

No se han realizado estudios clínicos sobre la eficacia y seguridad de Agilus. Se ha llevado a cabo un estudio en dos partes de biodisponibilidad relativa con dosis única, abierto, parcialmente aleatorizado de Agilus frente a 20 mg de dantroleno intravenoso en voluntarios adultos sanos (n = 21). Los acontecimientos adversos notificados en el estudio con ambos productos fueron coherentes con el mecanismo de acción conocido del dantroleno como relajante del músculo esquelético y con la bibliografía previa.

En la serie de casos publicados, una administración más rápida de dantroleno se correlaciona con mejores desenlaces clínicos. En el estudio de biodisponibilidad relativa, el tiempo medio necesario para reconstituir 1 vial de Agilus (120 mg) y 1 vial de 20 mg de dantroleno intravenoso fue de 50 segundos y 90 segundos, respectivamente.

En un estudio de simulación en el laboratorio del proceso general de preparación/administración del vial, las medias de tiempo empleado para preparar y administrar 1 vial de Agilus (120 mg) y 1 vial de 20 mg de dantroleno intravenoso fueron las siguientes:

• Cánula para adultos: 1 minuto y 53 segundos y 3 minutos, respectivamente
• Cánula pediátrica: 1 minuto y 57 segundos y 4 minutos y 2 segundos, respectivamente

Se estima que el recrudecimiento se produce en entre el 10 y el 15 % de los pacientes con hipertermia maligna y es más probable que ocurra en casos graves en los que se requieren dosis más altas de dantroleno para controlar la reacción inicial.

En una revisión retrospectiva y en un análisis de casos clínicos que contenían datos suficientes entre 1979 y 2020, 116 pacientes adultos (de 18 años en adelante) recibieron dantroleno como tratamiento de la hipertermia maligna. De estos pacientes, 112 (97 %) sobrevivieron. La mediana de la dosis terapéutica administrada fue de 2,4 mg/kg y en la mayoría de los pacientes (58 %) una dosis terapéutica de 2,5 mg/kg fue suficiente para resolver un episodio de hipertermia maligna (HM). En el 87 % de los pacientes, las dosis terapéuticas no superaron los 5 mg/kg y en el 95 %, las dosis no superaron los 10 mg/kg.

Población pediátrica

En una revisión retrospectiva y en un análisis de casos clínicos que contenían datos suficientes entre 1979 y 2020, 91 pacientes pediátricos (de entre < 1 mes y 18 años) recibieron dantroleno como tratamiento de la hipertermia maligna. De estos pacientes, 87 (96 %) sobrevivieron. La mediana de la dosis terapéutica administrada fue similar en todos los grupos de edades pediátricas, en un intervalo de 2 a 3 mg/kg y, en la mayoría de los pacientes (59 %), una dosis terapéutica de 2,5 mg/kg fue suficiente para resolver un episodio de HM. En el 89 % de los pacientes, las dosis terapéuticas no superaron los 5 mg/kg y en el 98 %, las dosis no superaron los 10 mg/kg.

En voluntarios sanos conscientes (n = 12), se notificó una concentración máxima (Cmáx) en sangre entera de 4,2 mcg/ml después de la administración de 2,4 mg/kg de dantroleno intravenoso, bloqueando hasta el 75 % de la contracción del músculo esquelético. En los pacientes en que los que se sospechaba o conocía la presencia de hipertermia maligna (n = 6) que recibieron un tratamiento profiláctico con dantroleno de 2,5 mg/kg por vía intravenosa, los valores notificados de Cmáx oscilaban entre 4,3 y 6,5 mcg/ml.

Distribución

El dantroleno se une de forma reversible a la albúmina plasmática. En el plasma humano in vitro a la concentración de 6 mcg/ml de Agilus, el dantroleno se unió a las proteínas en un 94,9 %. Tras la administración de una dosis intravenosa única de 120 mg de Agilus a voluntarios sanos, el volumen de distribución fue de 49,2 l.

Biotransformación

El metabolismo hepático se realiza a través de enzimas microsomales, tanto por 5-hidroxilación en el anillo de hidantoína como por reducción del grupo nitro a amino con la consiguiente acetilación.

5-hidroxidantroleno tiene una actividad similar a la de la sustancia original, mientras que el acetamino-dantroleno no tiene ningún efecto relajante muscular.

Eliminación

En un estudio clínico de Agilus realizado en voluntarios sanos, la semivida de eliminación (t1/2) de dantroleno fue de 9 a 11 horas después de la administración de dosis únicas de 60 mg y 120 mg por vía intravenosa.

La excreción se realiza principalmente por vía renal y biliar, donde la excreción renal tiene lugar, incluso con un uso a largo plazo, en una proporción del 79 % de 5-hidroxidantroleno, del 17 % de acetilamino-dantroleno y del 1 al 4 % de dantroleno intacto. El aclaramiento renal (5-OH-dantroleno) es de 1,8 a 7,8 l/h.

Población pediátrica

El perfil farmacocinético del dantroleno descrito en un estudio clínico en niños tratados con 2,4 mg/kg fue similar al observado en adultos. La t1/2 fue de unas 10 horas en niños (n = 10) de 2 a 7 años con una intervención de cirugía menor programada. No se han identificado problemas de seguridad específicos en la población pediátrica (ningún grupo de edad) en comparación con la población adulta.

Hidroxipropil betadex

El hidroxipropil betadex, un componente de Agilus, se elimina inalterado por filtración renal, con una semivida corta, de 1 a 2 horas, observada en pacientes con función renal normal.

Toxicidad tras tratamiento breve y prolongado con dosis múltiples

Se realizó un estudio de 14 días en ratas con dosis intravenosas repetidas de Agilus de 2,5 mg/kg/día (73,5 mg/kg/día de hidroxipropil betadex y 8,3 mg/kg/día de PEG 3350) y 10 mg/kg/día (294,2 mg/kg/día de hidroxipropil betadex y 33 mg/kg/día de PEG 3350). La dosis máxima sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 2,5 mg/kg/día para Agilus (dosis equivalente en humanos de dantroleno 0,4 mg/kg/día). Se observaron efectos renales con la administración repetida tanto en el grupo de tratamiento de 10 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos de dantroleno de 1,6 mg/kg/día) como en el grupo de control que recibió el mismo volumen de excipientes. Así pues, los efectos renales estuvieron relacionados con la toxicidad conocida del hidroxipropil betadex de las células tubulares renales epiteliales vacuoladas en ratas macho y hembra y con una mayor incidencia de macrófagos alveolares vacuolados en ratas macho, si bien estos fueron de baja intensidad. Estos efectos son compatibles con un efecto de clase reversible bien comprobado asociado al uso del excipiente hidroxipropil betadex cuando se administra de forma prolongada a roedores. En este estudio no se investigaron las funciones auditivas ni la ototoxicidad.

En estudios de toxicidad tras un tratamiento prolongado con dosis múltiples en ratas, perros y monos, la administración oral de dantroleno en dosis superiores a 30 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos de 4,8, 16,7 y 9,7 mg/kg/día, respectivamente) durante 12 meses produjo una reducción del crecimiento o del aumento del peso corporal. Se observaron efectos hepatotóxicos y posiblemente obstrucción renal, que fueron reversibles. No se ha determinado la importancia de estos hallazgos para el uso intravenoso de corta duración de dantroleno en el tratamiento de la hipertermia maligna en seres humanos.

Mutagenicidad

El dantroleno produjo resultados positivos en la prueba de Ames S. typhimurium, tanto en presencia como en ausencia de un sistema de metabolización hepática.

Carcinogenicidad

Las dosis en la dieta de dantroleno sódico administradas a ratas en dosis de 15, 30 y 60 mg/kg/día (dosis equivalente en seres humanos de 2,4, 4,8 y 9,7 mg/kg/día, respectivamente) durante un máximo de 18 meses dieron lugar a un aumento de las neoplasias linfáticas hepáticas benignas con el nivel de dosis más alto y, solo en las hembras, a un aumento de los tumores de mama.

En un estudio de 30 meses en ratas Sprague-Dawley alimentadas con dantroleno, el nivel de dosis más alto produjo una aparición más tardía de las neoplasias mamarias. Las ratas hembra tratadas con el nivel de dosis más alto mostraron una mayor incidencia de linfangiomas hepáticos y angiosarcomas hepáticos.

En un estudio de 30 meses en ratas Fischer-344, se observó una reducción relacionada con la dosis en el momento de aparición de los tumores mamarios y testiculares.

Se desconoce la importancia de estos datos de uso de corta duración de dantroleno intravenoso para el tratamiento de la hipertermia maligna en seres humanos.

Toxicidad para la reproducción

En ratas adultas de ambos sexos y conejas preñadas, las formulaciones orales de dantroleno hasta una dosis oral de 45 mg/kg/día (dosis equivalente en seres humanos de 7,3 y 14,5 mg/kg/día, respectivamente) no tuvieron efectos adversos sobre la fertilidad de las ratas ni sobre la capacidad reproductora en general, pero en conejas preñadas, 45 mg/kg/día los días 6-18 de gestación aumentaron la formación de costillas supernumerarias unilaterales o bilaterales en las crías.

Hidroxipropil betadex

Existen indicios de ototoxicidad inducida por hidroxipropil betadex en varias especies no clínicas tras una administración subcutánea única y repetida. En ratas (la especie más sensible a la ototoxicidad inducida por hidroxipropil betadex), una dosis de 2 000 mg/kg es cercana a la dosis crítica para inducir una pérdida auditiva significativa y daño coclear tras la administración subcutánea. Las dosis superiores a 2 000 mg/kg causan un daño importante en las células ciliadas y suprimen completamente las emisiones otoacústicas por producto de distorsión (EOAPD), mientras que las dosis más bajas tienen un efecto relativamente escaso sobre las mediciones funcionales y estructurales. En los estudios publicados, no se ha notificado ototoxicidad en ratas con dosis de 500 mg a 1 000 mg/kg. La relevancia de estos hallazgos para la exposición humana al hidroxipropil betadex no está clara.

Hidroxipropil betadex

Macrogol (E1521)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial sin abrir

3 años.

Después de la reconstitución

La solución reconstituida debe utilizarse en un plazo de 24 horas.

La solución reconstituida debe protegerse de la luz. No conservar a temperatura superior a 25 ºC y no refrigerar.

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso tras la reconstitución durante 24 horas a 25 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/reconstitución descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los plazos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a 25 ºC.

El vial sin abrir no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo I con tapón de goma y sello.

Tamaños de envase de 6 o 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Cada vial debe reconstituirse añadiendo 20 ml de agua para solución inyectable y agitando durante aproximadamente 1 minuto, antes de inspeccionar la presencia de partículas. Puede ser necesario agitar más. La solución reconstituida debe ser de color amarillo anaranjado y sin partículas.

El volumen de la solución en un vial reconstituido es de 22,6 ml.

La solución reconstituida de Agilus no debe mezclarse con otras soluciones ni administrarse a través del mismo acceso venoso (ver sección 6.2).

Debe evitarse el vertido de la solución sobre la piel. Si la solución entrara en contacto con la piel, debe eliminarse con agua abundante (ver sección 4.4).

Este medicamento es de un solo uso y cualquier solución reconstituida residual debe desecharse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/24/1805/001

EU/1/24/1805/002

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu