Emblaveo 1,5 g/0,5 g polvo para concentrado para solución para perfusión.

Cada vial contiene 1,5 g de aztreonam y avibactam sódico equivalente a 0,5 g de avibactam.

Tras la reconstitución, 1 ml de solución contiene 131,2 mg de aztreonam y 43,7 mg de avibactam (ver sección 6.6).

Excipiente(s) con efecto conocido:

Emblaveo contiene aproximadamente 44,6 mg de sodio por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Liofilizado para suspensión de color blanco a ligeramente amarillo.

Emblaveo está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en pacientes adultos (ver las secciones 4.4 y 5.1).

• Infección intraabdominal complicada (IIAc).
• Neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV).
• Infección del tracto urinario complicada (ITUc), incluyendo pielonefritis.

Emblaveo también está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gram-negativos aerobios en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de los agentes antibacterianos.

Se recomienda el uso de Emblaveo para tratar infecciones causadas por microorganismos gram- negativos aerobios en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas solamente tras la consulta con un médico con experiencia adeucada en el manejo de enfermedades infecciosas.

Posología

Adultos con un aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado >50 ml/min

La Tabla 1 muestra la dosis intravenosa (IV) recomendada para pacientes con un aclaramiento de creatinina (CrCl) >50 ml/min. A una dosis de carga única inicial le siguen dosis de mantenimiento que comienzan en el siguiente intervalo de dosificación.

Tabla 1. Dosis intravenosa recomendada por tipo de infección en pacientes adultos con un CrCla >50 ml/min

1. Calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
2. Para utilizarse en combinación con metronidazol cuando se conozca o sospeche la

presencia de patógenos anaerobios que puedan contribuir al proceso infeccioso.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl estimado >50 a ≤80 ml/min).

La Tabla 2 muestra los ajustes de dosis recomendados en pacientes con un CrCl estimado ≤50 ml/min. A una dosis de carga única inicial le siguen dosis de mantenimiento que comienzan en el siguiente intervalo de dosificación.

Tabla 2. Dosis recomendadas en pacientes con un CrCl estimado ≤50 ml/min

1. Calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
2. Las recomendaciones posológicas se basan en modelos y simulaciones farmacocinéticas.
3. Aztreonam y avibactam se eliminan mediante hemodiálisis. Durante los días de hemodiálisis, Emblaveo se debe administrar tras la finalización de la hemodiálisis.
4. Aztreonam/avibactam no se debe utilizar en pacientes con un CrCl ≤15 ml/min a menos que se haya iniciado la hemodiálisis u otro tipo de terapia de reemplazo renal continua.

En los pacientes con insuficiencia renal, se recomienda un control estrecho del aclaramiento de creatinina (ver las secciones 4.4 y 5.2).

No se dispone de suficientes datos para recomendar el ajuste de dosis en pacientes sometidos a una terapia de reemplazo renal distinta de la hemodiálisis (p. ej., hemodiafiltración venovenosa continua o diálisis peritoneal). Los pacientes que reciben terapia de reemplazo renal continua (CRRT, por sus siglas en inglés) necesitan una dosis más alta que los que reciben hemodiálisis. El ajuste de dosis debe guiarse por el aclaramiento CRRT (CLCRRT en ml/min) en los pacientes sometidos a una terapia de reemplazo renal continua.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Emblaveo en pacientes pediátricos <18 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Emblaveo se administra mediante perfusión IV durante 3 horas.

Las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración pueden consultarse en la sección 6.6.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad grave (p. ej., reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de antibiótico betalactámico (p. ej., penicilinas, cefalosporinas o carbapenémicos).

Reacciones de hipersensibilidad

Antes de comenzar el tratamiento, se debe establecer si el paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a aztreonam u otros medicamentos betalactámicos. Emblaveo está contraindicado en pacientes que tengan un historial de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquier agente betalactámico (ver sección 4.3). Adicionalmente, se debe tener precaución cuando se administre aztreonam/avibactam a pacientes con un historial de otro tipo de reacción de hipersensibilidad a otros medicamentos betalactámicos. En caso de reacciones de hipersensibilidad graves, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Emblaveo y adoptar medidas de emergencia adecuadas.

Insuficiencia renal

Se recomienda un seguimiento estrecho de los pacientes con insuficiencia renal durante el tratamiento con Emblaveo. Aztreonam y avibactam se eliminan principalmente a través de los riñones, por tanto, la dosis se debe reducir de acuerdo con el grado de insuficiencia renal (ver sección 4.2). Se han notificado casos de secuelas neurológicas con el uso de aztreonam (p. ej., encefalopatía, confusión, epilepsia, alteraciones de la conciencia, trastornos del movimiento) en pacientes con insuficiencia renal y asociados con una sobredosis por betalactámicos (ver sección 4.9).

El tratamiento concomitante con productos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos) puede afectar negativamente a la función renal. Se debe controlar el CrCl en pacientes con una función renal alterada y se debe ajustar la dosis de Emblaveo en consonancia (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se ha observado una elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con Emblaveo (ver sección 4.8). Se recomienda un seguimiento estrecho de los pacientes con insuficiencia hepática tratados con Emblaveo.

Limitaciones de los datos clínicos

El uso de aztreonam/avibactam para tratar pacientes con IIAc, NAH incluyendo la NAV e ITUc (incluyendo la pielonefritis), se basa en la experiencia con aztreonam en monoterapia, en los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de aztreonam/avibactam y en la limitada información de un estudio clínico aleatorizado de 422 adultos con IIAc o NAH/NAV.

El uso de aztreonam/avibactam para tratar infecciones debidas a microorganismos gram-negativos aerobios en pacientes con opciones terapéuticas limitadas se basa en los análisis farmacocinéticos/ farmacodinámicos de aztreonam/avibactam y en la información limitada de un estudio clínico aleatorizado de 422 adultos con IIAc o NAH/NAV (de estos, 17 pacientes con microorganismos resistentes a carbapenem [resistentes a meropenem] recibieron tratamiento con Emblaveo) y en otro estudio clínico aleatorizado de 15 adultos (de estos, 12 pacientes recibieron tratamiento con Emblaveo) con infecciones graves debidas a bacterias gram-negativas productoras de metalo-β- lactamasas (MBL) (ver sección 5.1).

Espectro de actividad de aztreonam/avibactam

Aztreonam tiene poca o ninguna actividad frente a la mayoría de Acinetobacter spp., microorganismos gram-positivos y anaerobios (ver las secciones 4.2 y 5.1). Se deben utilizar antibióticos adicionales cuando se sepa o se sospeche que estos patógenos contribuyen al proceso infeccioso.

El espectro inhibitorio de avibactam incluye muchas de las enzimas que inactivan aztreonam, incluyendo las β-lactamasas de la clase A de Ambler y β-lactamasas de la clase C. Avibactam no inhibe las enzimas de clase B (metalo-β-lactamasas ) ni tampoco es capaz de inhibir muchas de las enzimas de clase D. Aztreonam es generalmente estable a la hidrólisis por las enzimas de clase B (ver sección 5.1).

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

Se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD) y de colitis pseudomembranosa con aztreonam, con una gravedad de leve a potencialmente mortal. Se debe considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o tras la administración de Emblaveo (ver sección 4.8). Se debe valorar la interrupción del tratamiento con Emblaveo y la administración de un tratamiento específico para C. difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiban el peristaltismo.

Microorganismos no-sensibles

El uso de Emblaveo puede dar lugar al sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles, que pueden requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.

Prolongación del tiempo de protrombina/aumento de la actividad de los anticoagulantes orales

Se ha notificado la prolongación del tiempo de protrombina en pacientes tratados con aztreonam (ver sección 4.8). Se debe llevar a cabo un seguimiento adecuado cuando se prescriben de forma concomitante anticoagulantes orales que podrían requerir un ajuste de la dosis para mantener el nivel deseado de anticoagulación.

Interferencias con pruebas serológicas

Se puede obtener un resultado positivo en el test de Coombs directo o indirecto (test de antiglobulina directo o indirecto) durante el tratamiento con aztreonam (ver sección 4.8).

Sodio

Este medicamento contiene aproximadamente 44,6 mg de sodio por vial, equivalente al 2,2% de la ingesta máxima diaria (IDM) de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Emblaveo se puede diluir con soluciones que contienen sodio (ver sección 6.6) y esto se debe tener en cuenta en relación con el sodio total que se administra al paciente de todas las fuentes.

In vitro, Aztreonam y avibactam son sustratos de los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3 que podrían contribuir a la recaptación activa desde el compartimiento sanguíneo y, por tanto, a la excreción renal. Probenecid (un inhibidor potente del OAT) inhibe la recaptación de avibactam en un 56% a 70% in vitro y, por tanto, puede alterar la eliminación de avibactam cuando se administra de forma concomitante. Dado que no se ha llevado a cabo ningún estudio clínico de interacción de aztreonam/avibactam y probenecid, no se recomienda la administración concomitante con probenecid.

Aztreonam no se metaboliza por las enzimas del citocromo P450. In vitro, avibactam no mostró inhibición significativa ni inducción de las enzimas del citocromo P450 en el rango de exposición clínicamente relevante. Avibactam no inhibe los principales transportadores renales o hepáticos in vitro en el rango de exposición clínicamente relevante, por lo que se considera que tiene un bajo potencial de interacción farmacológica a través de estos mecanismos.

Embarazo

No hay datos o hay datos limitados relativos al uso de aztreonam o avibactam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con aztreonam no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Los estudios en animales con avibactam han mostrado toxicidad para la reproducción sin indicios de efectos teratógenos (ver sección 5.3).

Aztreonam/avibactam solo debe utilizarse durante el embarazo cuando esté claramente indicado y solo si el beneficio para la madre supera el riesgo para el niño.

Lactancia

Aztreonam se excreta en la leche materna en concentraciones que son inferiores al 1% de las del suero materno obtenido simultáneamente. Se desconoce si avibactam se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con aztreonam/avibactam tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto de aztreonam/avibactam en la fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales con aztreonam o avibactam no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad (ver sección 5.3).

Se pueden producir efectos adversos (p. ej., mareo) que pueden tener una ligera influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con aztreonam/avibactam (ATM-AVI) fueron anemia (6,9%), diarrea (6,2%), y elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) (6,2%) y de la aspartato aminotransferasa (AST) (5,2%).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con aztreonam en monoterapia y/ o se han identificado durante los estudios clínicos en fase II y fase III con Emblaveo (N = 305).

Las reacciones adversas enumeradas en la tabla a continuación se presentan según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) y por categorías de frecuencia, que se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3. La frecuencia de las reacciones adversas se presenta en función de la clasificación por órganos y sistemas

Síndrome de Kounis

Se ha notificado síndrome coronario agudo asociado a una reacción alérgica (síndrome de Kounis) con otros antibióticos betalactámicos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

La sobredosis puede producir encefalopatía, confusión, epilepsia, deterioro de la conciencia y trastornos del movimiento especialmente en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

En caso necesario, aztreonam y avibactam se pueden eliminar parcialmente mediante hemodiálisis.

Durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas se consigue eliminar un 38% de la dosis de aztreonam y un 55% de la dosis de avibactam.

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos de uso sistémico, otros antibacterianos betalactámicos, monobactamicos, código ATC: J01DF51.

Mecanismo de acción

Aztreonam inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana mediante la unión a las proteínas de unión a penicilinas (PBPs, por sus siglas en inglés), lo que conduce a la lisis y muerte de la célula bacteriana. Aztreonam es generalmente estable a la hidrólisis por las enzimas de clase B (metalo-β-lactamasas).

Avibactam es un inhibidor de β-lactamasas no betalactámico que actúa mediante la formación de un enlace covalente con la enzima que es estable a la hidrólisis. Avibactam inhibe las β-lactamasas de clase A y C de Ambler y algunas enzimas de clase D, incluyendo las β-lactamasas de amplio espectro (BLEEs), las carbapenemasas de Klebsiella pneumoniae (KPC) y OXA-48, y las enzimas AmpC. Avibactam no inhibe las enzimas de clase B y no es capaz de inhibir muchas enzimas de clase D.

Resistencia

Los mecanismos de resistencia bacteriana que pueden afectar potencialmente a aztreonam/avibactam incluyen las enzimas β-lactamasas refractarias a la inhibición por avibactam y capaces de hidrolizar aztreonam, las PBPs mutadas o adquiridas, la disminución de la permeabilidad de la membrana externa a cualquiera de los dos componentes, y la expulsión activa de cualquiera de los dos componentes.

Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos

No se ha demostrado sinergia ni antagonismo en estudios de combinación de medicamentos in vitro con aztreonam/avibactam y amikacina, ciprofloxacino, colistina, daptomicina, gentamicina, levofloxacino, linezolid, metronidazol, tigeciclina, tobramicina y vancomicina.

Valores críticos de las pruebas de sensibilidad

Los puntos de corte de la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) establecidos por el “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) para aztreonam/avibactam se pueden consultar en el siguiente sitio web (solo disponible en inglés):

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Relación farmacocinética/farmacodinámica (PK-PD)

Se ha demostrado que la actividad antimicrobiana de aztreonam frente a patógenos específicos se correlaciona mejor con el porcentaje de tiempo con una concentración libre de fármaco por encima de la concentración mínima inhibitoria de aztreonam/avibactam en el intervalo de dosis (%fT >CMI de aztreonam/avibactam ). Para avibactam, el índice PK-PD es el porcentaje de tiempo con una concentración libre de fármaco por encima de un umbral de concentración en el intervalo de dosis (%fT >CT).

Actividad antibacteriana frente a patógenos específicos

Los estudios in vitro indican que los siguientes patógenos serían sensibles a aztreonam/avibactam en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:

Microorganismos gram-negativos aerobios

• Complejo Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Complejo Enterobacter cloacae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Raoultella ornithinolytica
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia spp.
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Los estudios in vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a aztreonam/avibactam :

• Acinetobacter spp.
• Microorganismos gram-positivos aerobios
• Microorganismos anaerobios

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Emblaveo en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de las infecciones causadas por bacterias gram-negativas aerobias en pacientes con opciones terapéuticas limitadas (para información sobre el uso en la población pediátrica, ver sección 4.2).

Introducción general

La media geométrica (CV%) de la concentración plasmática máxima en estado estacionario de aztreonam y avibactam (Cmáx,ee) y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo en un intervalo de 24 horas (AUC24,ee) en pacientes de fase III con función renal normal (N = 127) tras múltiples perfusiones de 3 horas de 1,5 g de aztreonam/0,5 g de avibactam administradas cada 6 horas fueron 54,2 mg/l (40,8) y 11,0 mg/l (44,9), respectivamente, y 833 mg*h/l (45,8) y 161 mg*h/l (47,5), respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de aztreonam y avibactam tras la administración combinada de dosis únicas y múltiples de aztreonam/avibactam fueron similares a los determinados cuando aztreonam o avibactam se administraron en monoterapia.

Distribución

La unión a proteínas humanas de avibactam y aztreonam es independiente de la concentración y baja, aproximadamente un 8% y un 38%, respectivamente. Los volúmenes de distribución en estado estacionario de aztreonam y avibactam fueron comparables, alrededor de 20 l y 24 l respectivamente, en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas tras la administración de dosis múltiples de 1,5 g/0,5 g de aztreonam/avibactam cada 6 horas perfundidas durante 3 horas.

Aztreonam atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

La penetración de aztreonam en el líquido de revestimiento epitelial pulmonar (LRE) no se ha estudiado clínicamente; se ha comunicado una relación media entre la concentración en secreciones bronquiales y la concentración en suero del 21% al 60% en pacientes intubados entre 2 y 8 horas tras la administración de una dosis única intravenosa de aztreonam de 2 g.

Avibactam penetra en el LRE bronquial humano con concentraciones en torno al 30% de las del plasma, y un perfil de concentración-tiempo similar entre LRE y plasma. Avibactam penetra en el tejido subcutáneo en el lugar de las infecciones de piel, con concentraciones tisulares aproximadamente iguales a las concentraciones de fármaco libre en plasma.

La penetración de aztreonam en la barrera hematoencefálica intacta es limitada, lo que da lugar a niveles bajos de aztreonam en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en ausencia de inflamación; sin embargo, se aumenta la concentración en el LCR cuando las meninges están inflamadas.

Biotransformación

Aztreonam no se metaboliza ampliamente. El metabolito principal es farmacológicamente inactivo y se forma al abrirse el anillo betalactámico por hidrólisis. Los datos de recuperación indican que aproximadamente el 10% de la dosis se excreta en forma de este metabolito. No se detectó ningún metabolismo de avibactam en los preparados de hígado humano (microsomas y hepatocitos). El avibactam inalterado fue el principal componente relacionado con el fármaco presente en plasma humano y orina tras la administración de [14C]-avibactam.

Eliminación

Las semividas terminales (t½) de aztreonam y avibactam son aproximadamente de 2 a 3 horas tras la administración intravenosa.

Aztreonam se excreta en la orina mediante secreción tubular activa y filtración glomerular. Aproximadamente del 75% al 80% de una dosis IV o IM se recuperó en orina. Los componentes de la radiactividad urinaria fueron aztreonam inalterado (aproximadamente el 65% se recuperó al cabo de 8 horas), el producto hidrolizado del anillo betalactámico de aztreonam inactivo (aproximadamente el 7%) y metabolitos desconocidos (aproximadamente el 3%). Aproximadamente el 12% de aztreonam se excreta en heces.

Avibactam se excreta inalterado en la orina con un aclaramiento renal de aproximadamente 158 ml/min, lo que sugiere secreción tubular activa además de filtración glomerular. El porcentaje de fármaco inalterado excretado en la orina fue independiente de la dosis administrada y equivalía al 83,8% - 100% de la dosis de avibactam en estado estacionario. Menos del 0,25% de avibactam se excreta en heces.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de aztreonam y avibactam es aproximadamente lineal en el rango de dosis estudiado (entre 1500 mg y 2000 mg de aztreonam; entre 375 mg y 600 mg de avibactam). No se apreció acumulación de aztreonam o avibactam tras la administración de múltiples perfusiones IV de 1500 mg/500 mg de aztreonam/avibactam cada 6 horas durante un máximo de 11 días en adultos sanos con función renal normal.

Poblaciones específicas

Insuficiencia renal

La eliminación de aztreonam y avibactam está disminuida en pacientes con insuficiencia renal. Los aumentos medios del AUC de avibactam son de 2,6 veces, 3,8 veces, 7 veces y 19,5 veces en las personas con insuficiencia renal leve (definida como CrCl de 50 a 79 ml/min), moderada (definida como CrCl de 30 a 49 ml/min), grave (CrCl <30 ml/min, que no precisa diálisis) y en fase terminal, respectivamente, en comparación con las personas con una función renal normal (CrCl >80 ml/min). Se necesita el ajuste de dosis en pacientes con un CrCl estimada ≤50 ml/min, ver sección 4.2.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de avibactam en pacientes con algún grado de insuficiencia hepática. Dado que aztreonam y avibactam no parecen tener un metabolismo hepático significativo, no se prevé que el aclaramiento sistémico de cualquiera de los dos principios activos se vea alterado significativamente por la insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

La semivida de eliminación media de aztreonam y avibactam está aumentada, mientras que el aclaramiento plasmático se reduce en los pacientes de edad avanzada, lo que concuerda con una reducción del aclaramiento renal de aztreonam y avibactam relacionada con la edad.

Población pediátrica

No se ha evaluado la farmacocinética de aztreonam/avibactam en los pacientes pediátricos.

Sexo, raza y peso corporal

La farmacocinética de aztreonam/avibactam no se ve afectada significativamente por el sexo o la raza. En un análisis farmacocinético poblacional de aztreonam/avibactam, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en las exposiciones en pacientes adultos con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 en comparación con pacientes adultos con IMC < 30 kg/m2.

Aztreonam

Los datos de los estudios preclínicos con aztreonam no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o toxicidad para la reproducción. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con aztreonam administrado por vía intravenosa.

Avibactam

Los datos de los estudios preclínicos con avibactam no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con avibactam.

Toxicidad de la combinación de aztreonam y avibactam

Un estudio toxicológico de combinación de 28 días en ratas indicó que avibactam no alteraba el perfil de seguridad de aztreonam cuando se administraban en combinación.

Toxicidad para la reproducción

Los estudios en animales con aztreonam no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad, gestación, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal.

En conejas preñadas a las que se les administró avibactam a 300 y 1 000 mg/kg/día, se observó una disminución del peso fetal medio relacionada con la dosis y un retraso en la osificación, potencialmente relacionados con toxicidad materna. Los niveles de exposición plasmática materno y fetal de NOAEL (100 mg/kg/día) indican un margen de seguridad de moderado a bajo.

En ratas, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal o la fertilidad. Tras la administración de avibactam durante toda la gestación y la lactancia en las ratas, no se observaron efectos sobre la supervivencia, el crecimiento o el desarrollo de las crías; sin embargo, se produjo un aumento en la incidencia de dilatación de la pelvis renal y los uréteres en menos del 10% de las crías de rata con exposiciones maternas superiores o iguales a aproximadamente 2,8 veces las exposiciones terapéuticas en seres humanos.

Arginina.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Polvo seco

30 meses.

Tras la reconstitución

El vial reconstituido se debe utilizar en un plazo de 30 minutos para la preparación de la bolsa de perfusión o disolución madre que da la dosis adecuada de ATM-AVI para perfusión intravenosa.

Tras la dilución

Bolsas de perfusión

Si la solución intravenosa se prepara con una solución inyectable de cloruro de sodio (0,9%) o solución de Ringer lactato, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2 ºC-8 ºC, seguido de hasta 12 horas a una temperatura de hasta 30 ºC.

Si la solución intravenosa se prepara con solución inyectable de glucosa (5%), se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2 ºC-8 ºC, seguido de hasta 6 horas por debajo de 30 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente, a menos que la reconstitución y dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes de la administración son responsabilidad del usuario y no deben superar los mencionados anteriormente.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio (tipo I) de 30 ml cerrado con un tapón de goma (clorobutilo) y sello de aluminio con cápsula de apertura fácil.

El medicamento se suministra en envases de 10 viales.

El polvo se debe reconstituir con agua estéril para inyección y el concentrado resultante se debe diluir inmediatamente antes de su uso. La solución reconstituida es una solución transparente, de incolora a amarilla y sin partículas visibles.

Se deben utilizar técnicas asépticas estándar para la preparación y administración de la solución. Las dosis se deben preparar en una bolsa de perfusión del tamaño adecuado.

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente en busca de partículas antes de su administración.

Cada vial es para un solo uso.

El tiempo total entre el inicio de la reconstitución y la finalización de la preparación de la perfusión intravenosa no debe exceder de 30 minutos.

Emblaveo (aztreonam/avibactam) es un producto combinado; cada vial contiene 1,5 g de aztreonam y 0,5 g de avibactam en una proporción fija de 3:1.

Instrucciones para la preparación de dosis para adultos en una BOLSA DE PERFUSIÓN:

NOTA: El siguiente procedimiento describe los pasos para preparar una solución de perfusión con una concentración final de 1,5-40 mg/ml de aztreonam y 0,50-13,3 mg/ml de avibactam. Todos los cálculos se deben completar antes de iniciar estos pasos.

1. Preparar la solución reconstituida (131,2 mg/ml de aztreonam y 43,7 mg/ml de avibactam):

1. Insertar la aguja a través del cierre del vial e inyectar 10 ml de agua estéril para inyección.
2. Retirar la aguja y agitar suavemente el vial para obtener una solución transparente, de incolora a amarilla y sin partículas visibles.

2. Preparar la solución final para perfusión (la concentración final debe ser de 1,5-40 mg/ml de aztreonam y 0,50-13,3 mg/ml de avibactam):

Bolsa de perfusión: para dilución adicional, transferir un volumen adecuadamente calculado de la solución reconstituida a una bolsa de perfusión que contenga cualquiera de los siguientes elementos: solución inyectable de cloruro de sodio (0,9%), solución inyectable de glucosa (5%) o solución de Ringer lactato.

Consultar la Tabla 4 a continuación:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussels

Bélgica

EU/1/24/1808/001

Fecha de la primera autorización: 22 abril 2024.

02/2025.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.