Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Korjuny 10 microgramos concentrado para solución para perfusión

Korjuny 50 microgramos concentrado para solución para perfusión

Korjuny 10 microgramos concentrado para solución para perfusión

Una jeringa precargada contiene 10 microgramos de catumaxomab* en una solución de 0,1 ml, lo que equivale a 0,1 mg/ml.

*anticuerpo monoclonal IgG2 híbrido de rata-ratón producido en una línea celular de hibridoma híbrido de rata-ratón

Excipientes con efecto conocido

Una jeringa precargada contiene 21,6 microgramos de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Korjuny 50 microgramos concentrado para solución para perfusión

Una jeringa precargada contiene 50 microgramos de catumaxomab* en una solución de 0,5 ml, lo que equivale a 0,1 mg/ml.

*anticuerpo monoclonal IgG2 híbrido de rata-ratón producido en una línea celular de hibridoma híbrido de rata-ratón

Excipientes con efecto conocido

Una jeringa precargada contiene 108 microgramos de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril)

Solución transparente e incolora.

Korjuny está indicado para el tratamiento intraperitoneal de la ascitis maligna en adultos con carcinomas positivos para la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), que no son candidatos a terapia sistémica contra el cáncer.

Korjuny se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Pruebas de EpCAM

La positividad de la EpCAM (≥400 células positivas para EpCAM/106 células de ascitis analizadas) se debe evaluar mediante un dispositivo médico para diagnóstico in vitro (IVD) con marcado CE con la correspondiente finalidad prevista. Si no se dispone del IVD con marcado CE, se debe utilizar una prueba alternativa validada (ver sección 5.1).

Posología

Antes de la perfusión intraperitoneal, se recomienda medicación para el tratamiento profiláctico de los síntomas de liberación de citoquinas, incluidos los analgésicos, antipiréticos y antiflogísticos no esteroideos (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Los efectos adversos del tratamiento con catumaxomab se deben tratar según las indicaciones médicas y de acuerdo con el tratamiento de referencia actual.

La pauta de administración de Korjuny comprende las 4 perfusiones intraperitoneales enumeradas en la tabla 1.

Tabla 1: Pauta de administración de Korjuny

Los pacientes deben permanecer bajo estrecha supervisión médica durante al menos 24 horas después de la primera perfusión de Korjuny. Para las dosis restantes, los pacientes pueden ser hospitalizados durante al menos 6 horas o durante un periodo de tiempo más prolongado después de las perfusiones de Korjuny, a discreción del médico responsable del tratamiento, para salvaguardar la seguridad del paciente.

El intervalo entre los días de perfusión se puede prolongar a discreción del médico responsable del tratamiento si es necesario para minimizar el riesgo de reacciones adversas. El periodo total de tratamiento no debe superar los 21 días.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia hepática grave o con más del 70 % de metastatización hepática o trombosis/obstrucción de la vena porta. El tratamiento de estos pacientes con Korjuny solo se debe considerar después de una evaluación exhaustiva de la relación beneficio/riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. El tratamiento de estos pacientes con Korjuny solo se debe considerar después de una evaluación exhaustiva de la relación beneficio/riesgo (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Korjuny en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Korjuny se debe administrar únicamente como perfusión intraperitoneal.

Korjuny no se debe administrar en forma de bolo intraperitoneal ni por cualquier otra vía de administración. Para más información sobre el sistema de perfusión que se debe utilizar, ver sección 6.5.

Korjuny se debe administrar como una perfusión intraperitoneal de velocidad constante con un tiempo de perfusión de al menos 3 horas. En los estudios clínicos se investigaron tiempos de perfusión de 3 horas y 6 horas. Para la primera de las 4 dosis, se puede considerar un tiempo de perfusión de 6 horas en función del estado de salud del paciente.

Precauciones que se deben tomar antes de administrar el medicamento

Antes de la administración de Korjuny, el concentrado para solución para perfusión se diluye en una solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %). La solución diluida de KORJUNY para perfusión se administra por vía intraperitoneal como una perfusión a velocidad constante utilizando un sistema de bombeo adecuado.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a las proteínas murinas (de rata o de ratón).

Korjuny no se debe administrar en forma de bolo ni por cualquier otra vía que no sea la intraperitoneal.

Síntomas relacionados con la liberación de citoquinas (SLC)

Dado que la liberación de citoquinas proinflamatorias y citotóxicas se inicia con la unión de catumaxomab a las células inmunitarias y tumorales, se han notificado síntomas clínicos relacionados con la liberación de citoquinas durante y después de la administración de catumaxomab, incluidos episodios de fiebre, hipotensión, síntomas gastrointestinales, cefalea, mialgia, artralgia, taquicardia, escalofríos, síntomas respiratorios, síntomas cutáneos y fatiga.

A pesar de la premedicación (ver las secciones 4.2 y 5.1), los pacientes pueden experimentar SLC como se ha descrito anteriormente con una intensidad de hasta grado 4 (ver sección 4.8). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica urgente si presentan signos o síntomas de SLC en cualquier momento. El SLC se debe tratar según la indicación médica y de acuerdo con el tratamiento de referencia actual.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

Se ha notificado una incidencia aislada de SRIS (con fiebre concurrente, aumento de la frecuencia cardiaca y respiratoria y recuento anormal de leucocitos) durante y después del tratamiento con catumaxomab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica urgente si presentan signos o síntomas de SRIS en cualquier momento. El SIRS se debe tratar según la indicación médica y de acuerdo con el tratamiento de referencia actual.

Infecciones agudas

En presencia de factores que interfieren con el sistema inmunitario, en particular las infecciones agudas, no se recomienda la administración de catumaxomab. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección, antes y después de la administración de Korjuny, y tratarlos adecuadamente.

Afecciones que afectan al estado hemodinámico de los pacientes

El tratamiento médico apropiado del drenaje de la ascitis es un requisito previo para el tratamiento con Korjuny, con el fin de garantizar la estabilidad de la función circulatoria y renal. Esto debe incluir al menos el drenaje de la ascitis hasta que se detenga el flujo espontáneo o se alivien los síntomas.

Antes de cada perfusión de Korjuny, se deben evaluar el volumen sanguíneo, las proteínas sanguíneas, la presión arterial, el pulso y la función renal. Otras afecciones como la hipovolemia, la hipoproteinemia, la hipotensión, la descompensación circulatoria y la insuficiencia renal aguda se deben resolver antes de cada perfusión de Korjuny.

Función hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En los estudios clínicos se observaron elevaciones transitorias de los parámetros hepáticos tras las perfusiones de catumaxomab, que posteriormente mejoraron en la mayoría de los pacientes poco después de finalizar la última perfusión de catumaxomab. En raras ocasiones, se pueden producir lesiones hepáticas inducidas por el fármaco catumaxomab o hepatitis, lo que puede dar lugar a una insuficiencia hepática con desenlace mortal. Los pacientes tratados con Korjuny deben ser objeto de una vigilancia estrecha para detectar signos de una elevación clínicamente significativa de los parámetros hepáticos.

No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia hepática grave o con más del 70 % del volumen hepático afectado por la enfermedad metastásica o trombosis/obstrucción de la vena porta. El tratamiento de estos pacientes con catumaxomab solo se debe considerar después de una evaluación exhaustiva de la relación beneficio/riesgo (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

El catumaxomab no se elimina por la vía renal. No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. El tratamiento de estos pacientes con Korjuny solo se debe considerar después de una evaluación exhaustiva de la relación beneficio/riesgo (ver sección 5.2).

Dolor abdominal

El dolor abdominal se notificó con frecuencia como una reacción adversa. Este efecto transitorio se considera en parte una consecuencia de la vía de administración intraperitoneal.

Seguimiento

Se recomienda un seguimiento adecuado del paciente una vez concluida la perfusión de Korjuny, con una estrecha supervisión médica durante al menos 24 horas después de la primera perfusión de Korjuny y durante al menos 6 horas después de las perfusiones posteriores.

Estado del rendimiento e índice de masa corporal (IMC)

En el estudio pivotal IP-REM-AC-01, no se ha estudiado a los pacientes con una puntuación de rendimiento de Karnofsky de <60 y con un IMC de <17 o >40 kg/m2. El tratamiento de estos pacientes con Korjuny queda a discreción del médico encargado del tratamiento.

Tarjeta de información del paciente

El médico prescriptor debe comentar con el paciente los riesgos del tratamiento con Korjuny. Se le debe entregar la tarjeta de información del paciente e indicarle que la lleve consigo en todo momento.

La tarjeta de información del paciente describe los signos y síntomas frecuentes del SLC y el SRIS y proporciona instrucciones sobre cuándo un paciente debe buscar atención médica.

Excipientes

Este medicamento contiene 21,6 microgramos de polisorbato 80 en cada jeringa precargada de Korjuny 10 microgramos y 108 microgramos de polisorbato 80 en cada jeringa precargada de Korjuny 50 microgramos. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”. La cantidad de sodio administrada por perfusión es superior a la contenida en el medicamento debido a la dilución del concentrado con una solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %). Antes de cada administración de Korjuny se administran 500 ml adicionales de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %), y otros 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) en paralelo con cada administración de Korjuny. Ver sección 6.6.

No se han realizado estudios de interacciones.

Mujeres en edad fértil

No se recomienda utilizar Korjuny en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de catumaxomab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Korjuny durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si catumaxomab o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto del catumaxomab en la fertilidad.

La influencia de Korjuny sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Se debe aconsejar a los pacientes que experimentan síntomas relacionados con la perfusión que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron la pirexia (62 %), el dolor abdominal (42 %), las náuseas (41 %) y los vómitos (38 %). Las reacciones adversas más graves son el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la insuficiencia hepática.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se derivan de un análisis de seguridad integrado de 11 estudios, incluidos 4 estudios en pacientes con ascitis maligna y 7 estudios en pacientes con otros tipos de cáncer. Esto incluye datos del periodo de estudio principal aleatorizado y controlado del estudio pivotal IP-REM- AC-01. De los 517 pacientes incluidos en el análisis, 293 recibieron catumaxomab por vía intraperitoneal como una perfusión de 6 horas y 224 pacientes recibieron catumaxomab por vía intraperitoneal como una perfusión de 3 horas.

En la tabla 2, las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA. Los grupos de frecuencia se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10) y poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas por pacientes que reciben tratamiento con catumaxomab

*      Se incluyen los términos de reacción adversa indicados con asterisco debido a la inclusión de n = 7 estudios en indicaciones distintas de la ascitis maligna (p. ej., en sujetos con cáncer sometidos a cirugía curativa y administración intraoperatoria de catumaxomab).

**    n = 7 acontecimientos del síndrome de liberación de citoquinas (SLC) se notificaron específicamente como términos episódicos de acontecimiento en 6 de 517 sujetos tratados cada uno con catumaxomab en los 11 estudios incluidos en el análisis (categoría de frecuencia «frecuente»). Sin embargo, la frecuencia del SLC mostrada en la tabla anterior se basa en el análisis retrospectivo basado en algoritmos del SLC utilizado en el estudio pivotal IP-REM-AC-01, en el que el algoritmo tuvo en cuenta diagnósticos de SLC, así como una combinación de síntomas como fiebre, hipotensión, síntomas gastrointestinales, cefalea, mialgia, artralgia, taquicardia, escalofríos, síntomas respiratorios, síntomas cutáneos y fatiga.

*** n = 3 acontecimientos de hepatitis citolítica se notificaron en 3 pacientes; sin embargo, 2 acontecimientos fueron de intensidad leve y uno de intensidad moderada, y los 3 acontecimientos no se consideraron graves.

**** n = 5 acontecimientos de insuficiencia hepática se notificaron en 3 pacientes; todos los acontecimientos fueron de intensidad moderada y no se consideraron graves. La mayoría de estos acontecimientos consistieron en un aumento de los valores de laboratorio hepáticos/hepatobiliares.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de liberación de citoquinas

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC), identificado en función de la aparición de síntomas distintivos del SLC (fiebre, hipotensión, síntomas gastrointestinales, cefalea, mialgia, artralgia, taquicardia, escalofríos, síntomas respiratorios, síntomas cutáneos y fatiga) en estrecha relación temporal (fiebre y al menos 2 reacciones adversas adicionales en un intervalo de 4 días). En el momento de la realización del estudio pivotal, el 72 % de los pacientes expuestos a catumaxomab (ISS2) experimentaron al menos un acontecimiento adverso contabilizado como síntomas distintivos del SLC durante o en el plazo de un día después de una perfusión de catumaxomab. Dado que el análisis era elevadamente inespecífico, los datos del estudio pivotal se volvieron a analizar de acuerdo con un algoritmo basado en las definiciones y directrices actuales de SLC. Sobre la base de este nuevo análisis, el 23 % de los pacientes tratados con catumaxomab experimentaron SLC en el periodo de estudio principal o en el periodo cruzado del estudio pivotal de fase clínica II/III.

En la mayoría de los casos, el SLC fue de grado 1 o 2 según los CTCAE. De los 41 episodios sospechosos de SLC, 3 fueron de grado 1, 27 fueron de grado 2, 10 fueron de grado 3 y 1 fue de grado 4. Los síntomas de la liberación de citoquinas se pueden mejorar o evitar con medicación previa (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

El SRIS (con fiebre concurrente, aumento de la frecuencia cardiaca y respiratoria, y recuento anormal de leucocitos) se notificó en 2 pacientes de un total de 203 pacientes expuestos a catumaxomab en el estudio pivotal (157 en el periodo de estudio principal, 46 después del periodo cruzado del control al catumaxomab). En ambos pacientes, el SRIS fue de grado 4, requirió hospitalización/prolongación de la hospitalización y dio lugar a la interrupción del tratamiento.

Dolor abdominal,

En el 38,9 % de los pacientes del periodo de estudio principal del estudio pivotal, el dolor abdominal se notificó como una reacción adversa, alcanzando el grado 3 o superior en el 8,9 % de los pacientes, pero se resolvió con un tratamiento sintomático.

Valores hepáticos de laboratorio

Los aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], fosfatasa alcalina [ALP], gamma glutamiltransferasa [GGT]) y la bilirrubina total se observaron habitualmente tras la administración de catumaxomab. En general, los cambios en los parámetros de laboratorio no fueron clínicamente relevantes y, en su mayoría, volvieron a los valores basales una vez concluido el tratamiento. En el estudio pivotal de fase clínica II/III, 12 pacientes (5,6 %) tratados con catumaxomab experimentaron elevaciones de ALT de >3 × límite superior de la normalidad (LSN) en conjunción con bilirrubina >2 × LSN. En 2 de 12 pacientes, los valores siguieron aumentando después del final de la perfusión, mientras que en 10 de 12 pacientes, los valores aumentados fueron reversibles y mostraron una tendencia a mejorar poco después de la última perfusión de catumaxomab. Solo en caso de aumento clínicamente relevante o persistente se debe considerar un diagnóstico o tratamiento adicional.

Duración de la perfusión

Se dispone de datos sobre la duración de la perfusión de catumaxomab durante 3 horas procedentes de estudios en ascitis maligna y estudios en otras indicaciones oncológicas, principalmente cáncer de ovario y cáncer gástrico. El perfil de seguridad de catumaxomab utilizando un tiempo de perfusión de 3 horas frente a 6 horas es, en general, comparable en lo que respecta a la naturaleza, la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas. Se observó un aumento de la frecuencia de algunas reacciones adversas en relación con la administración durante 3 horas, incluidos escalofríos e hipotensión (grados 1 o 2), diarrea (todos los grados) fatiga (grado 1 o 2), anemia (todos los grados) y derrame pleural (grados 1 o 2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas

Se investigaron las dosis más altas previstas de catumaxomab en estudios de aumento de la dosis, hasta ciclos de tratamiento único de catumaxomab 10-20-50-200-200 microgramos. En general, los efectos observados con dosis de catumaxomab superiores a la dosis propuesta estaban en consonancia con las reacciones adversas conocidas asociadas a la administración de catumaxomab y su mecanismo de acción. Los valores de laboratorio, especialmente los cambios en los parámetros hepáticos, mostraron aumentos transitorios que dependían de la dosis y mostraron tendencia a acumularse.

Tratamiento

No se dispone de ningún antídoto para catumaxomab. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento sintomático a discreción del médico.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpo y fármaco, código ATC: L01FX03

Mecanismo de acción

Catumaxomab es un anticuerpo monoclonal híbrido de rata-ratón trifuncional dirigido específicamente contra la molécula de adhesión de las células epiteliales (EpCAM) y el antígeno CD3.

El antígeno EpCAM se expresa en la mayoría de los cánceres, especialmente en los carcinomas. El CD3 se expresa en los linfocitos T maduros como componente del receptor de los linfocitos T. El tercer lugar de unión funcional en la región Fc del catumaxomab permite su interacción con las células inmunitarias accesorias a través de los receptores Fc-gamma. Debido a las propiedades de unión de catumaxomab, las células tumorales, las células T y las células inmunitarias accesorias se encuentran muy próximas. En consecuencia, se induce una inmunorreacción concertada frente a las células tumorales que incluye diferentes mecanismos de acción como la activación de los linfocitos T, la destrucción mediada por los linfocitos T a través del sistema perforina/granzima, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y la fagocitosis. Esto provoca la destrucción de las células tumorales de la cavidad peritoneal, eliminando así una de las principales causas de la ascitis maligna.

Efectos farmacodinámicos

Se ha demostrado la actividad antitumoral de catumaxomab in vitro e in vivo. Se observó una destrucción efectiva de las células tumorales mediada por catumaxomab in vitro en las células diana con baja y alta expresión del antígeno EpCAM, independientemente del tipo de tumor primario. La actividad antitumoral in vivo de catumaxomab se confirmó en un modelo de carcinoma ovárico inmunológicamente comprometido en ratones, en el que el desarrollo tumoral se retrasó mediante el tratamiento intraperitoneal con catumaxomab y células mononucleares de sangre periférica humana.

Eficacia clínica

La eficacia del catumaxomab se evaluó en un estudio clínico de fase II/III. No se han incluido en este estudio clínico pacientes de origen no caucásico.

IP-REM-AC-01

Estudio clínico de fase II/III pivotal, de dos grupos, aleatorizado y abierto en el que participaron 258 pacientes con ascitis maligna sintomática debido a carcinomas EpCAM positivos, de los cuales 170 fueron aleatorizados para el tratamiento de catumaxomab. La presencia de células EpCAM positivas en el líquido de la ascitis se determinó utilizando un ensayo de inmunohistoquímica (IHC). Los pacientes eran aptos para la inclusión si el líquido de ascitis contenía ≥400 células EpCAM positivas/106 células de ascitis analizadas. Este estudio comparó la paracentesis más catumaxomab con la paracentesis en monoterapia (control).

Catumaxomab se aplicó en pacientes en los que el tratamiento estándar no estaba disponible o ya no era viable y cuyo estado funcional de Karnofsky era de al menos 60. Catumaxomab se administró como cuatro perfusiones intraperitoneales, con dosis aumentadas de 10, 20, 50 y 150 microgramos el día 0, 3, 7 y 10, respectivamente. En los días de perfusión (días 0, 3, 7, 10), los pacientes permanecieron hospitalizados durante al menos 24 horas (ver sección 4.2).

Entre los pacientes aleatorizados (n = 258), el 79 % de los pacientes eran mujeres (100 % en el subgrupo de cáncer de ovario y 59 % en el subgrupo de cáncer no ovárico). La mediana de edad fue de 58,5 años en el subgrupo de cáncer de ovario y de 58,8 años en el subgrupo de cáncer no ovárico. Los caucásicos representaron el 99 % de los pacientes en general. Los tipos de cáncer más frecuentes en el subgrupo de cáncer no ovárico fueron el cáncer gástrico (51 %), seguido del cáncer de mama (10 %); otros tipos de cáncer (colon, páncreas, pulmón o endometrio, entre otros) estuvieron presentes individualmente en <10 % de las pacientes en el subgrupo de cáncer no ovárico.

En este estudio, la variable principal de la eficacia fue la supervivencia sin punción en el periodo de estudio principal aleatorizado y controlado, que fue una variable compuesta definida como el tiempo hasta la primera necesidad de punción de ascitis terapéutica o la muerte, sea cual sea lo que ocurra primero. Los resultados de la supervivencia sin punción se presentan en la tabla 3. Las estimaciones de Kaplan Meier para la supervivencia sin punción se presentan en la figura 1.

Tabla 3: Resultados de eficacia (supervivencia sin punción) del estudio IP-REM-AC-01

Los pacientes que completaron el estudio en la fecha de finalización prevista del estudio sin punción terapéutica fueron censurados en la fecha de finalización prevista del estudio. Los pacientes que interrumpieron el estudio después de la aleatorización pero antes de la variable de la punción o la muerte fueron censurados en la fecha de interrupción prematura.

HR: razón de riesgos, PuFS: supervivencia sin punción.

Figura 1 Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia sin punción en el estudio IP-REM-AC- 01

En comparación con la paracentesis sola (control), el tratamiento con paracentesis y catumaxomab en pacientes con ascitis maligna debida a carcinomas EpCAM positivos prolongó la supervivencia sin punción de 11 a 48 días en pacientes con cáncer de ovario y de 14 a 30 días en pacientes con cáncer no ovárico.

Una vez finalizado el periodo de estudio principal, se siguió observando a los pacientes hasta el final de su vida para evaluar la supervivencia global. Los pacientes que recibieron paracentesis (control) podían pasar a la paracentesis y al catumaxomab una vez finalizado el periodo de estudio principal; no obstante, estos pacientes se contabilizaron como pacientes de control a pesar del cruce. No se produjo un empeoramiento de la supervivencia global en los pacientes que recibieron paracentesis y catumaxomab con respecto a los pacientes que recibieron paracentesis (tabla 4).

Tabla 4: Supervivencia global del estudio IP-REM-AC-01

1 Los pacientes cruzados se contaron como pacientes de control, a pesar de haber pasado al tratamiento con paracentesis y catumaxomab; se trataba de 45 de los 88 (51 %) pacientes del grupo de control.

Inmunogenicidad

La inducción de anticuerpos anti-catumaxomab es un efecto intrínseco de los anticuerpos monoclonales murinos. Los datos sobre el catumaxomab derivados del estudio pivotal muestran que <10 % de los pacientes tenían anticuerpos anti-catumaxomab antes de la 4.a perfusión.

Los anticuerpos anti-catumaxomab estaban presentes en el 95 % de los pacientes un mes después de la última perfusión de catumaxomab.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Korjuny en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la ascitis maligna (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Se investigó la farmacocinética de catumaxomab durante y después de cuatro perfusiones intraperitoneales de 10, 20, 50 y 150 microgramos de catumaxomab como perfusión de 6 horas en un estudio específico en 13 pacientes con ascitis maligna sintomática debida a carcinomas EpCAM positivos.

Catumaxomab fue detectable en el líquido de la ascitis y en el plasma. Las concentraciones aumentaron con el número de perfusiones y las dosis administradas en la mayoría de los pacientes. Los niveles plasmáticos tendieron a disminuir después de alcanzar un máximo después de cada dosis.

Absorción

Catumaxomab se administra por vía intraperitoneal y, por tanto, está disponible inmediatamente en el lugar objetivo de las células malignas de la cavidad peritoneal.

Distribución

Tras la perfusión intraperitoneal, catumaxomab se distribuye en el líquido de ascitis como lugar de acción. La media y la mediana de la Cmáx para el líquido de ascitis fueron de 7122 y 3270 pg/ml, respectivamente.

Tras la administración intraperitoneal y la unión a las células diana de la cavidad peritoneal, el catumaxomab residual alcanza la circulación sistémica en su forma intacta. La media geométrica de la Cmáx plasmática fue de 0,5 ng/ml (intervalo de 0 a 2,3) y la media geométrica del AUC plasmática fue de 1,7 días* ng/ml (intervalo <LLOQ [límite inferior de cuantificación] a 13,5).

La variabilidad entre sujetos en la ascitis y los niveles plasmáticos de catumaxomab fue elevada, debido a la variación del volumen de ascitis y de la carga celular maligna en la cavidad peritoneal.

Metabolismo y eliminación

El metabolismo y la eliminación de catumaxomab es similar a la IgG endógena, es decir, principalmente a través del catabolismo proteolítico en todo el organismo; no depende principalmente de su eliminación a través de los riñones y el hígado.

En el caso del catumaxomab sistémico, es decir, el catumaxomab residual (no unido a la diana) que llegó a la circulación desde la cavidad peritoneal, la media geométrica de la semivida de eliminación plasmática terminal aparente (t1/2) fue de 2,5 días (intervalo de 0,7 a 17,5).

Poblaciones especiales

No se han realizado estudios.

La administración de catumaxomab en modelos animales no dio lugar a signos de toxicidad aguda anormal o relacionada con el producto ni a signos de intolerancia local en el lugar de la inyección/perfusión. Sin embargo, estos resultados tienen un valor limitado debido a la elevada especificidad de la especie de catumaxomab.

No se han realizado estudios de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Citrato de sodio (E331)

Ácido cítrico monohidrato (E330)

Polisorbato 80 (E433)

Agua para inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

3 años

Tras la dilución

La solución preparada para perfusión es física y químicamente estable durante 48 horas a entre 2 °C y 8 °C y durante 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serán superiores a 24 horas a entre 2 °C y 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver la sección 6.3.

Jeringa precargada (vidrio de tipo I, siliconada) con tapón del émbolo (caucho de bromobutilo) y sistema Luer lock (polipropileno siliconado y policarbonato), con capuchón en la punta (caucho de bromobutilo). Se adjunta una cánula.

Korjuny 10 microgramos concentrado para solución para perfusión

La jeringa precargada contiene 0,1 ml de concentrado para solución y se envasa en una caja con un código de color azul.

Tamaño del envase: 3 jeringas precargadas y 5 cánulas

Korjuny 50 microgramos concentrado para solución para perfusión

La jeringa precargada contiene 0,5 ml de concentrado para solución y se envasa en una caja con un código de color rojo.

Tamaño del envase: 4 jeringas precargadas y 5 cánulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La jeringa precargada es para un solo uso.

Material y equipos necesarios para la dilución y administración de Korjuny:

• Solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %)
• Jeringas de polipropileno de 50 ml
• Capuchón para jeringas de polipropileno de 50 ml
• Tubos de perfusión de polietileno con un diámetro interior de 1 mm y una longitud de 150 cm
• Válvulas de perfusión de policarbonato/conexiones en Y
• Catéteres de poliuretano recubiertos de silicona
• Bomba de precisión para perfusión

Dilución previa a la administración

Korjuny debe ser preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica adecuada. La superficie exterior de la jeringa precargada no es estéril.

• El volumen de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) que figura en la tabla 5 se extrae con una jeringa de 50 ml.
• En la jeringa de 50 ml se incluye un amortiguador de aire adicional de al menos 3 ml.
• Las jeringas precargadas de Korjuny de la concentración requerida enumeradas en la tabla 5 se inspeccionan visualmente para detectar la presencia de partículas extrañas o cambios de color.
• Con la punta de la jeringa precargada hacia arriba, se retira suavemente el capuchón de la punta.
• No arrancar ni girar el capuchón.
• La cánula que se adjunta se conecta a la jeringa precargada y se retira el protector de la cánula. Se debe utilizar una cánula nueva para cada jeringa.
• La cánula se inserta a través de la apertura de la jeringa de 50 ml, de modo que la cánula se sumerja en la solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) (figura 2).
• No administrar la jeringa precargada de Korjuny directamente a un paciente.
• Se inyecta todo el contenido de la jeringa precargada en la solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %).
• No se debe tirar de la varilla del émbolo hacia atrás para aclarar la jeringa precargada, a fin de evitar la contaminación y garantizar que se inyecta el volumen correcto.
• Sobre la base de la tabla 5, se repiten los pasos anteriores para inyectar el número requerido de jeringas precargadas en la jeringa de 50 ml.
• La jeringa de 50 ml se cierra con una capuchón y se agita suavemente para mezclar la solución.
• Tras retirar el capuchón, se eliminan todas las burbujas de aire de la jeringa de 50 ml.
• La pegatina desprendible roja que se suministra dentro de la tapa de la caja con el texto
• «Korjuny diluido. Para uso intraperitoneal exclusivamente.» se debe fijar en la jeringa de 50 ml. Se trata de una medida de precaución para garantizar que Korjuny solo se administra mediante perfusión intraperitoneal.
• La jeringa de 50 ml se introduce en la bomba de perfusión.

Tabla 5: Número de jeringas precargadas y volúmenes necesarios para la preparación de la solución de Korjuny para perfusión intraperitoneal

Método de administración

El catéter para administración intraperitoneal se introduce bajo guía ecográfica por un médico con experiencia en procedimientos de administración intraperitoneal. El catéter se utiliza para el drenaje ascítico y la administración de una solución diluida de Korjuny para perfusión y de una solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %). Se recomienda mantener el catéter en la cavidad abdominal durante todo el periodo de tratamiento. Se puede retirar a criterio del médico responsable del tratamiento el día siguiente de la última perfusión.

Antes de cada administración de Korjuny, se debe drenar el líquido ascítico hasta que cese el flujo espontáneo o se alivien los síntomas (ver sección 4.4). Posteriormente, antes de cada administración de Korjuny, se efectuará una perfusión de 500 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) para permitir la distribución del anticuerpo en la cavidad abdominal.

La solución diluida de Korjuny para perfusión se administra por vía intraperitoneal durante un tiempo de perfusión de al menos 3 horas a través de un sistema con bomba de perfusión constante, tal como se describe a continuación:

• El equipo de tubos de perfusión conectado de la bomba de perfusión se rellena previamente con la solución diluida de Korjuny para perfusión.
• Los tubos de perfusión se conectan a la conexión en Y.
• Paralelamente a cada administración de Korjuny, se efectúa una perfusión de 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) a través de una válvula de perfusión/conexión en Y en la guía de perfusión del catéter.
• La velocidad de la bomba se ajusta en función del volumen que se vaya a administrar y del tiempo de perfusión programado de al menos 3 horas.
• Cuando la jeringa de 50 ml que contiene la solución para perfusión de Korjuny diluida esté vacía, se sustituye por una jeringa de 50 ml que contenga 20 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %), para eliminar el volumen muerto en la guía de perfusión (aproximadamente 2 ml), en condiciones inalteradas. La solución inyectable restante de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) se puede desechar.
• El catéter se mantiene cerrado hasta la próxima perfusión.
• El día siguiente de la última perfusión, se realiza un drenaje de ascitis hasta el cese del flujo espontáneo. Posteriormente, se puede retirar el catéter.

Eliminación

Ningún requisito especial.

Atnahs Pharma Netherlands B. V.

Copenhagen Towers

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 København S

Dinamarca

EU/1/24/1826/001

EU/1/24/1826/002

Fecha de la primera autorización: 10/febrero/2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.