AKANTIOR 0,8 mg/ml colirio en solución en envase unidosis

Cada mililitro (ml) de solución contiene 0,8 mg de polihexanida (0,08 % m/m). Una gota (aproximadamente 0,032 g) contiene en promedio 0,025 mg de polihexanida.

Excipientes con efecto conocido

Cada gota de la solución contiene aproximadamente 0,4 mg de fosfatos, que equivalen a 11 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Colirio en solución en envase unidosis (colirio)

Solución transparente incolora, prácticamente libre de partículas visibles. pH: 5,6-6,0

Osmolalidad: 270-330 mOsm/kg

AKANTIOR está indicado para el tratamiento de la queratitis por Acanthamoeba en adultos y niños a partir de 12 años de edad.

AKANTIOR debe ser recetado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la queratitis por Acanthamoeba.

Posología

El tratamiento con AKANTIOR se debe iniciar lo antes posible en el curso de la infección por Acanthamoeba.

Adultos y niños a partir de 12 años de edad

La dosis recomendada es 1 gota de AKANTIOR en el ojo afectado conforme a la siguiente pauta:

Fase de tratamiento intensivo de 19 días:

• 16 veces al día a intervalos de 1 hora, solo durante el día, durante cinco días
• 8 veces al día a intervalos de 2 horas, solo durante el día, durante siete días más
• 6 veces al día a intervalos de 3 horas, solo durante el día, durante siete días más

Fase de tratamiento de continuación:

• 4 veces al día a intervalos de 4 horas, hasta la curación (es decir, curación corneal, ausencia de inflamación corneal o ausencia de signos de infección) y durante un máximo de 12 meses.

Reinicio del tratamiento intensivo

La fase de tratamiento intensivo de 19 días se puede reiniciar si se produce un deterioro (o una exacerbación) de la inflamación ocular durante la fase de tratamiento de continuación y el cultivo de Acanthamoeba es negativo. El tratamiento con AKANTIOR se debe interrumpir si el deterioro se acompaña de un cultivo positivo.

Interrupción del tratamiento

El tratamiento con AKANTIOR se debe interrumpir en pacientes en los que no se produzca la curación en un plazo de 12 meses desde el inicio del tratamiento.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de AKANTIOR en niños menores de 12 años. No se dispone de datos.

Personas de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes a partir de 65 años de edad.

Forma de administración

Vía oftálmica.

Para un solo uso.

El contenido del envase unidosis se debe usar justo después de abrir el envase.

Los pacientes deben ser instruidos:

• para evitar el contacto de la punta del envase unidosis con el ojo o párpados,
• para utilizar el colirio en solución inmediatamente tras la primera apertura del envase unidosis y a desecharlo tras su uso.
• para instilar AKANTIOR al menos 5 minutos después de cualquier otro producto oftálmico.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con necesidad urgente de cirugía ocular por queratitis avanzada por Acanthamoeba.

AKANTIOR puede causar molestias oculares (como dolor ocular) de leves a moderadas e hiperemia conjuntival.

Se debe indicar al paciente que se ponga en contacto con el médico en caso de preocupación o de una reacción ocular intensa.

No se dispone de datos sobre el uso de AKANTIOR en personas con trastornos de inmunodeficiencia o que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico.

Excipientes

AKANTIOR contiene fosfatos. Se han notificado, de forma muy rara, casos de calcificación corneal asociados al uso de colirios que contienen fosfatos en algunos pacientes con las córneas dañadas de forma significativa.

No se han realizado estudios de interacciones.

No se pueden excluir interacciones locales con otros medicamentos.

Si se usa más de un producto oftálmico tópico, AKANTIOR se debe administrar al menos 5 minutos después de la última administración.

Debido a que la absorción sistémica de polihexanida después del uso de AKANTIOR es insignificante o indetectable, no se prevén interacciones con medicamentos sistémicos.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de polihexanida en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales con administración por vía oral no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de AKANTIOR durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si polihexanida se excreta en la leche materna.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con AKANTIOR tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos de polihexanida en la fertilidad humana.

La influencia de AKANTIOR sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, ya que puede causar visión borrosa temporal u otras alteraciones visuales, que se prevé que duren unos minutos tras la instilación. Si se produce visión borrosa tras la instilación, el paciente debe esperar a que la visión se aclare antes de conducir o usar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son dolor ocular (13,0 %) e hiperemia ocular (11,6 %).

Las más graves son perforación corneal (1,4 %), necesidad de trasplante de córnea (1,4 %) y deficiencia visual (1,4 %), que también forman parte de la evolución natural de la enfermedad.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas a continuación se observaron en ensayos clínicos en pacientes tratados con AKANTIOR con una posibilidad razonable de relación causal con el medicamento.

Las reacciones adversas se presentan conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (grupo SOC y nivel de término preferente).

Se clasifican de acuerdo a la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones adversas observadas en el ensayo clínico 043/SI

Reacciones adversas notificadas en colirios que contienen fosfatos

Se han notificado, de forma muy rara, casos de calcificación corneal asociados al uso de colirios que contienen fosfatos en algunos pacientes con las córneas dañadas de forma significativa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de información sobre la sobredosis en seres humanos; es improbable que se produzca una sobredosis tras la administración por vía oftálmica.

Si se produce una sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y complementario.

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos, otros antiinfecciosos, código ATC: S01AX24

La queratitis por Acanthamoeba es una infección corneal progresiva grave que se caracteriza por dolor intenso y fotofobia y que pone en peligro la visión. La queratitis por Acanthamoeba es una enfermedad sumamente rara que afecta principalmente a los usuarios de lentes de contacto con una incidencia de 1-4 por millón. Los resultados de una cohorte de 227 pacientes de un estudio retrospectivo indicaron que hay variaciones sustanciales en la forma en que se trata a los pacientes; se utilizó una combinación de polihexanida a dosis de 0,2 mg/ml y propamidina a dosis de 1,0 mg/ml en 45 pacientes y el 57,8 % de los pacientes estaba curado después de un año.

Mecanismo de acción

No se ha investigado la farmacodinámica en el ámbito de los ensayos clínicos.

Polihexanida actúa tanto sobre los trofozoítos activos como sobre las formas quísticas inactivas de Acanthamoeba. Polihexanida es un polímero policatiónico compuesto de unidades de hexametileno- biguanida y tiene un mecanismo de acción de doble objetivo que consiste en:

• Alteración de las membranas celulares de Acanthamoeba. Polihexanida, que tiene carga positiva, se une a la bicapa fosfolipídica de la membrana de los trofozoítos, que tiene carga negativa, y causa lesión de la membrana, lisis y muerte celulares a causa de la salida de componentes celulares esenciales. Polihexanida también es capaz de penetrar el ostiolo de Acanthamoeba enquistada para ejercer el mismo efecto. Esta acción solo afecta mínimamente a los fosfolípidos neutros de la membrana celular de los mamíferos.
• Unión al ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés). Una vez que polihexanida ha atravesado la membrana celular, se condensa y lesiona los cromosomas de Acanthamoeba. Polihexanida interacciona extensamente con la estructura de fosfato del DNA para bloquear el proceso de replicación del DNA de Acanthamoeba. Este mecanismo se limita a las células de Acanthamoeba, ya que polihexanida no es capaz de penetrar el núcleo de las células de los mamíferos.

Eficacia clínica

La eficacia absoluta de AKANTIOR se determinó comparando los resultados observados en un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con tratamiento activo con datos de controles históricos sobre sujetos que no recibieron tratamiento. Se identificó a estos sujetos mediante una revisión bibliográfica sistemática (n = 56); la tasa de resolución clínica sin cirugía en este control histórico fue del 19,6 % (IC del 95 %: 10,2 %; 32,4 %). El 80,4 % restante de los pacientes requirió cirugía (queratoplastia, 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %]); enucleación, 4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %]); o cirugía menor, 4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %]).

El efecto del tratamiento (porcentaje de pacientes curados sin cirugía) de AKANTIOR frente a la ausencia de tratamiento (control histórico) se muestra en la tabla 2. También se estimó un efecto del estudio del 30,7 % (IC del 95 %: 14,2 %; 47,2 %) basándose en los resultados observados para el producto de comparación elegido en el estudio 043 y el estudio retrospectivo expandido publicado por Papa et al., 2020. Mediante la realización de un método de ajuste bruto de adición de este valor estimado del 30,7 %, el efecto estimado del placebo alcanzaría una resolución clínica hipotética del 50,3 % (IC del 95 %: 36,6 %; 64,1 %).

Tabla 2 Eficacia absoluta de AKANTIOR

IC = intervalo de confianza

El ensayo clínico de fase III se realizó utilizando como control activo 0,2 mg/ml de polihexanida más 1 mg/ml de propamidina. Se inscribió en este ensayo un total de 135 pacientes con queratitis por Acanthamoeba y sin antecedentes de tratamiento antiamebiano previo. Se excluyó a los sujetos que requerían intervención quirúrgica urgente por queratitis por Acanthamoeba avanzada en cualquier ojo (p. ej., por adelgazamiento/fusión de la córnea avanzados, etc.). La edad media global era de 36,5 años; el 58,2 % de los pacientes eran de sexo femenino. Cuatro pacientes tenían 15-17 años de edad y dos pacientes tenían >65 años de edad.

Se asignó aleatoriamente a los pacientes en una razón de 1:1 para recibir AKANTIOR más placebo (n = 69) o una combinación de polihexanida a dosis de 0,2 mg/ml más propamidina a dosis de 1 mg/ml (n = 66). Ambos grupos de tratamiento siguieron la misma pauta posológica con un tratamiento intensivo de 19 días (16 veces al día durante 5 días, 8 veces al día durante 7 días, 6 veces al día durante otros 7 días) solo durante el día, seguido de un tratamiento 4 veces al día hasta la resolución de la inflamación corneal. Los investigadores también recibieron instrucciones sobre cuándo interrumpir o reiniciar el tratamiento (ver sección 4.2). Se permitió el tratamiento durante un máximo de un año.

De los 135 pacientes inscritos, 127 (66 en el grupo de AKANTIOR y 61 en el grupo de comparación) tenían un diagnóstico confirmado de queratitis por Acanthamoeba mediante microscopia confocal in vivo, reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) o cultivo. La población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) incluyó a 127 pacientes, mientras que la población por protocolo (PP) incluyó a 119 pacientes (62 en el grupo de AKANTIOR y 57 en el grupo de comparación).

La variable primaria de la eficacia fue la tasa de resolución clínica en los 12 meses siguientes a la aleatorización. Los pacientes que requirieron un aumento de la dosis debido a un empeoramiento de la enfermedad (n = 4), todos ellos en el grupo de tratamiento de monoterapia, se contaron como fracaso del tratamiento en el análisis primario. Todos los análisis se realizaron en la población ITT.

La resolución clínica se definió como la ausencia de inflamación corneal que requiera tratamiento, la ausencia de inflamación conjuntival o la presencia de inflamación conjuntival leve, la ausencia de limbitis, escleritis o inflamación de la cámara anterior y la ausencia de recidiva en los 30 días siguientes a la interrupción de todo el tratamiento por vía tópica administrado para la queratitis por Acanthamoeba.

La tasa de resolución clínica obtenida en el estudio se muestra en la tabla 3.

Tabla 3: Análisis de la variable primaria de la eficacia: Tasa de curación a los 12 meses

La mediana del tiempo hasta la curación fue de 140 días (IC del 95 % = 117, 150) con 0,8 mg/ml de polihexanida y de 114 días (91, 127) en el grupo de control (p = 0,0442, prueba del orden logarítmico).

En total, 2 sujetos se sometieron a trasplante corneal, ambos en el grupo de tratamiento de 0,8 mg/ml de polihexanida + placebo (1 estaba codificado como “Infiltrados corneales” y, por consiguiente, no se incluyó en la tabla respectiva como “Trasplante corneal”). Hubo pequeñas diferencias en la proporción de fracasos del tratamiento (sujetos retirados prematuramente) entre los tratamientos: 10/66 (15,2 %) en el grupo tratado con 0,8 mg/ml de polihexanida y 7/61 (11,5 %) en el grupo tratado con 0,2 mg/ml de polihexanida más 1 mg/ml de propamidina.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con AKANTIOR en todos los grupos de la población pediátrica en la queratitis por Acanthamoeba (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

No se estudió la farmacocinética.

AKANTIOR está indicado para aplicación oftálmica tópica. Se prevé que la absorción sistémica de polihexanida sea insignificante tras la administración tópica en el ojo.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Se realizó un estudio de toxicidad de 26 semanas con administración diaria (16 veces al día a intervalos de aproximadamente 1 hora entre el día 1 y el día 5, 8 veces/día a intervalos de aproximadamente 2 horas entre el día 6 y la semana 3 y 4 veces/día a intervalos de aproximadamente 4 horas entre la semana 4 y la semana 26) de 0,8 mg/ml de polihexanida en colirio en conejos. El estudio no indicó efectos locales ni sistémicos del tratamiento. No se observaron indicaciones de un efecto sistémico de 0,8 mg/ml de polihexanida en colirio durante las 26 semanas del período de tratamiento. Los exámenes macroscópicos e histopatológicos post mortem realizados al final del estudio no mostraron cambios relacionados con el tratamiento.

No se observaron indicios de genotoxicidad en estudios in vitro e in vivo.

No se observaron indicios de toxicidad embriofetal en estudios de administración por vía oral en ratas y en conejos.

Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato

Fosfato de disodio dodecahidrato

Cloruro de sodio

Agua purificada

No procede.

2 años.

Tras la apertura del sobre

Una vez abierto el sobre externo, los envases unidosis se deben usar en un plazo de 28 días (después de este periodo, se deben eliminar todos los envases unidosis no usados).

Tras la apertura del envase unidosis

El contenido del envase unidosis se debe usar inmediatamente después de abrirlo.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

AKANTIOR se presenta en envases unidosis de polietileno de baja densidad (LDPE por sus siglas en inglés) que contienen 0,3 ml de solución.

Los envases unidosis están envasados en tiras selladas de 5 unidades que, a su vez, están incluidas en un sobre de poliéster/aluminio/polietileno y acondicionadas dentro de una caja.

Tamaños de envases:

• 20 envases unidosis
• 30 envases unidosis
• envase múltiple que contiene 120 (4 envases de 30) envases unidosis

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

SIFI S.p. A.

Via Ercole Patti, 36

95025 Aci Sant’Antonio (CT)

Italia

EU/1/24/1840/001

EU/1/24/1840/002

EU/1/24/1840/003

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.