Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Anzupgo 20 mg/g crema

 

 

Cada gramo de crema contiene 20 mg de delgocitinib.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada gramo de crema contiene 10 mg de alcohol bencílico (E 1519), 0,2 mg de butilhidroxianisol (E 320) y 72 mg de alcohol cetoestearílico.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Crema

 

Crema de color blanco a ligeramente marrón

 

 

Anzupgo está indicado para el tratamiento del eccema crónico de manos (ECM) de moderado a grave en adultos para los que los corticoesteroides tópicos son inadecuados o inapropiados (ver sección 5.1).

 

El tratamiento con Anzupgo debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del eccema crónico de manos.

 

Posología

 

Se debe aplicar una capa fina de Anzupgo dos veces al día sobre la piel afectada de las manos y las muñecas hasta ausencia o prácticamente ausencia de lesiones en la piel (ver sección 5.1). Se recomienda aplicar la crema a intervalos regulares, aproximadamente cada 12 horas.

 

En caso de reaparición de los signos y síntomas de ECM (brotes), se debe reiniciar el tratamiento dos veces al día en las zonas afectadas, según sea necesario.

 

El tratamiento se debe interrumpir si no se observa mejoría tras 12 semanas de tratamiento continuo.

 

Dosis olvidadas

 

Si se olvida una aplicación, se debe aplicar la crema lo antes posible. Después, las aplicaciones se deben reanudar a la hora programada.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

 

Insuficiencia hepática y renal

No se han realizado estudios con Anzupgo en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Sin embargo, no se recomienda ajustar la dosis debido a la mínima exposición sistémica de delgocitinib aplicado tópicamente (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Anzupgo en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Anzupgo está indicado para uso cutáneo únicamente. Se debe aplicar una capa fina de Anzupgo sobre la piel limpia y seca de las zonas afectadas de las manos y las muñecas. Los pacientes deben evitar la aplicación de otros productos tópicos inmediatamente antes y después de la aplicación de Anzupgo (ver sección 4.5). No se ha estudiado la aplicación conjunta con emolientes en las 2 horas antes y después de aplicar delgocitinib.

 

Si otra persona aplica la crema al paciente, debe lavarse las manos después de la aplicación.

 

Se debe evitar el contacto con los ojos, la boca u otras mucosas. Si se produce contacto con las mucosas, aclarar abundantemente con agua.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Cáncer de piel no melanoma

 

Se han notificado casos de cáncer de piel no melanoma (CPNM), de forma predominante carcinomas basocelulares, en pacientes tratados con inhibidores de las JAK tópicos. Se recomienda realizar análisis de la piel en la zona de aplicación de manera periódica en todos los pacientes, en particular en aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 10 mg de alcohol bencílico (E 1519) en cada gramo de crema. El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas o irritación local moderada.

 

Butilhidroxianisol

El butilhidroxianisol (E 320) puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas.

 

Alcohol cetoestearílico

El alcohol cetoestearílico puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto).

 

 

No se han realizado estudios de interacciones clínicas con delgocitinib administrado por vía tópica o sistémica (ver sección 5.2 para estudios de interacción in vitro). Se considera que existe un bajo potencial de interacción con tratamientos sistémicos debido al metabolismo limitado de delgocitinib, la aplicación en una superficie corporal limitada (manos y muñecas) y la exposición sistémica mínima de delgocitinib aplicado tópicamente.

 

No se ha evaluado el uso concomitante de delgocitinib con otros medicamentos tópicos y no se recomienda la aplicación conjunta en las mismas zonas de la piel.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de delgocitinib en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Anzupgo durante el embarazo.

 

Lactancia

 

No se prevén efectos sobre el recién nacido/niño lactante ya que la exposición sistémica a delgocitinib de la mujer en periodo de lactancia es insignificante (ver sección 5.3).

 

Anzupgo se puede utilizar durante la lactancia.

 

Cuando se utilice Anzupgo durante la lactancia, se debe intentar evitar el contacto directo con el pezón o la zona circundante después de aplicar la crema en las manos o las muñecas.

 

Como medida de precaución, se debe intentar evitar el contacto directo con la piel cuando se cuide a un lactante inmediatamente después de aplicar Anzupgo en las manos o las muñecas.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles relativos al efecto de delgocitinib sobre la fertilidad en humanos.

 

Basándose en los resultados en ratas hembra, la administración oral de delgocitinib dio lugar a una disminución de la fertilidad a exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición en seres humanos (ver sección 5.3).

 

Los estudios en animales no indicaron efectos con respecto a la fertilidad en machos.

 

 

La influencia de Anzupgo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones en la zona de aplicación (1,0 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas que se observaron en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10),

poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) o muy raras (< 1/10 000).

 

Tabla 1      Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacciones en la zona de aplicación*

*Ver Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones en la zona de aplicación

En el conjunto de tres estudios clínicos controlados con vehículo durante 16 semanas, se notificaron 9 acontecimientos de reacciones en la zona de aplicación (incluyendo dolor en la zona de aplicación,

parestesia en la zona de aplicación, prurito en la zona de aplicación y eritema en la zona de aplicación) en el 1,0 % de los pacientes tratados con delgocitinib crema. Ocho de las reacciones en la zona de aplicación fueron leves y una moderada. Siete de las nueve ocurrieron durante la primera semana de tratamiento. Ninguna reacción en la zona de aplicación provocó la interrupción del tratamiento, y la mediana de tiempo hasta su resolución fue de 3 días.

 

La frecuencia de reacciones en la zona de aplicación en el estudio de extensión a largo plazo (0,56 acontecimientos por 100 años-paciente de observación) fue inferior a la de los estudios clínicos de 16 semanas controlados con vehículo (4,11 acontecimientos por 100 años-paciente de observación).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se esperan signos sistémicos de sobredosis tras la aplicación tópica de Anzupgo debido a la mínima absorción sistémica de delgocitinib. Si se ha aplicado demasiada crema, se puede retirar el exceso.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: otras preparaciones dermatológicas, agentes para la dermatitis, salvo los corticoesteroides, código ATC: D11AH11

 

Mecanismo de acción

 

Delgocitinib es un pan-inhibidor de las Janus quinasas (JAK) que se dirige a la actividad de los cuatro miembros de la familia JAK de enzimas que se compone de JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina-cinasa 2 (TYK2) de una manera dependiente de la concentración.

 

En células humanas, la inhibición de la vía JAK-STAT por delgocitinib atenúa la señalización de varias citoquinas proinflamatorias (como la interleucina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) y el interferón (IFN)-α), lo que disminuye la respuesta inmunitaria e inflamatoria en células relevantes para la patología del ECM.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En un estudio exhaustivo del intervalo QT en sujetos sanos, no hubo indicios de un efecto de prolongación del QTc por delgocitinib administrado por vía oral a dosis únicas de hasta 12 mg (aproximadamente 200 veces la exposición en seres humanos tras la aplicación tópica, según la Cmax). Por lo tanto, no se prevé que Anzupgo afecte a la repolarización cardiaca en condiciones de uso clínico.

 

Estudios de seguridad dérmica

 

Los estudios clínicos en sujetos sanos demostraron que delgocitinib crema no provocaba reacciones cutáneas fototóxicas ni fotoalérgicas.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Se evaluó la seguridad y la eficacia de delgocitinib crema en dos estudios pivotales aleatorizados, doble ciego, controlados con vehículo y de diseño similar (DELTA 1 y DELTA 2). Se definió el ECM como un eccema de manos que ha persistido durante más de 3 meses o que ha reaparecido dos o más veces en los últimos 12 meses. Los estudios incluyeron a 960 pacientes mayores de 18 años de edad con ECM de moderado a grave, definido por una puntuación de la Evaluación global del investigador para el eccema crónico de manos (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) de 3 o 4 (moderado o grave) (ver Tabla 2) y con una puntuación de picor del Diario de síntomas del eccema de Manos (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) de ≥ 4 puntos al inicio del estudio. Los pacientes elegibles tenían una respuesta previa inadecuada a los corticoesteroides tópicos o eran aquéllos en los que los corticoesteroides tópicos no eran aconsejables (por ejemplo, debido a efectos secundarios importantes o riesgos de la seguridad).

 

Tabla 2          Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

Gravedad según IGA-CHE	Puntuación de IGA-CHE	Signos e intensidad
Ausente	0	Sin signos de eritema, descamación, hiperqueratosis/liquenificación, vesiculación, edema o fisuras
Prácticamente ausente	1	Eritema mínimamente perceptible Sin signos de descamación, hiperqueratosis/liquenificación, vesiculación, edema o fisuras
Leve	2	Al menos uno: Eritema leve pero definido (rosa) Descamación leve pero visible (principalmente escamas finas) Hiperqueratosis/liquenificación leve pero visible y al menos uno: Vesículas dispersas, sin erosión Edema mínimamente palpable Fisuras superficiales
Moderado	3	Al menos uno: Eritema claramente perceptible (rojo opaco) Descamación claramente perceptible (escamas gruesas) Hiperqueratosis/liquenificación claramente perceptible y al menos uno: Vesículas agrupadas, sin erosiones visibles Edema definido Fisuras definidas
Grave	4	Al menos uno: Eritema marcado (rojo intenso o brillante) Descamación marcada y gruesa Hiperqueratosis/liquenificación marcada y al menos uno: Vesículas densamente agrupadas con erosiones Edema marcado Una o más fisuras profundas

 

En DELTA 1 y DELTA 2, los pacientes se aplicaron delgocitinib 20 mg/g o el vehículo en crema dos veces al día en las zonas afectadas de las manos y las muñecas durante 16 semanas. Todos los pacientes que finalizaron los dos estudios pivotales fueron elegibles para ser incluidos en el estudio de extensión a largo plazo DELTA 3.

 

Variables

En DELTA 1 y DELTA 2, la variable primaria fue la proporción de pacientes que lograron el éxito del tratamiento según IGA-CHE (IGA-CHE treatment success, IGA-CHE TS), definido como una puntuación IGA-CHE de 0 (ausente) o 1 (prácticamente ausente: eritema mínimamente perceptible) con al menos una mejoría de 2 pasos desde el inicio hasta la semana 16. El índice IGA-CHE califica la gravedad de la enfermedad global del sujeto y se basa en una escala de 5 puntos que va de 0 (ausente) a 4 (grave).

 

Otros resultados de eficacia fueron el Índice de gravedad del eccema de manos (Hand Eczema Severity Index, HECSI) y el HESD en varios puntos temporales. El HECSI califica la gravedad de seis signos clínicos (eritema, infiltración/formación de pápulas, vesículas, fisuras, descamación y edema) y el alcance de las lesiones en cada una de las cinco regiones de la mano (yemas de los dedos, dedos, palma de las manos, dorso de las manos y muñecas). El HESD es un índice en forma de diario de 6 elementos de resultados comunicados por los pacientes (patient-reported outcome, PRO) diseñado para evaluar la peor gravedad de los signos y los síntomas del ECM (picor, dolor, agrietamiento, enrojecimiento, sequedad y descamación) utilizando una escala de calificación numérica de 11 puntos.

 

Características iniciales

En todos los grupos de tratamiento de DELTA 1 y DELTA 2, la edad media era de 44,1 años, el 7,6 % de los pacientes tenía 65 años o más, el 64,4 % eran mujeres, el 90,4 % eran de raza blanca, el 3,5 % asiáticos y el 0,7 % de raza negra. La frecuencia de ECM por subtipo principal fue del 35,9 % para eccema atópico de manos, del 21,5 % para eccema hiperqueratósico, del 19,6 % para dermatitis irritante de contacto, del 13,9 % para dermatitis alérgica de contacto, del 9,1 % para eccema vesicular de manos (ponfólix) y del 0,1 % para urticaria de contacto/dermatitis de contacto por proteínas. En DELTA 1 y DELTA 2, el 71,6 % de los pacientes tenían una puntuación inicial de IGA-CHE de 3 (ECM moderado), y el 28,4 % de los pacientes tenían una puntuación inicial de IGA-CHE de 4 (ECM grave). La puntuación media inicial del Índice de calidad de vida en dermatología (Dermatology Life Quality Index, DLQI) fue de 12,5, la del HECSI de 71,6 y la del HESD de 7,1. Las puntuaciones medias de picor y dolor del HESD fueron de 7,1 y 6,7, respectivamente.

 

Respuesta clínica

 

DELTA 1 y DELTA 2

En DELTA 1 y DELTA 2, una proporción significativamente mayor de los pacientes aleatorizados a delgocitinib crema alcanzó la variable primaria de IGA-CHE TS en comparación con el vehículo en la semana 16. En la Tabla 3 se presentan los resultados de las variables primarias y secundarias más relevantes de multiplicidad controlada. La Figura 1 muestra la proporción de pacientes que lograron una mejoría a lo largo del tiempo de ≥ 4 puntos para el picor en el HESD y de ≥ 4 puntos para el dolor en el HESD en DELTA 1 y DELTA 2.

 

Tabla 3        Resultados de la eficacia de delgocitinib en la semana 16 en DELTA 1 y DELTA 2

	DELTA 1		DELTA 2
	Delgocitinib (n = 325)	Vehículo (n = 162)	Delgocitinib (n = 313)	Vehículo (n = 159)
IGA-CHE TS, % de pacientes que responden al tratamientoa	19,7#	9,9	29,1§	6,9
HECSI-90, % de pacientes que responden al tratamientoa, b	29,5§	12,3	31,0§	8,8
HECSI-75, % de pacientes que responden al tratamientoa, c	49,2§	23,5	49,5§	18,2
HECSI, cambio porcentual en la media de los LS con respecto al inicio (± SE)d	-56,5§ (± 3,4)	-21,2 (± 4,8)	-58,9§ (± 3,2)	-13,4 (± 4,5)
Mejoría ≥ 4 puntos para el picor en el HESD, % de pacientes que responden al tratamientoa, e	47,1§ (152/323)	23,0 (37/161)	47,2§ (146/309)	19,9 (31/156)
Mejoría ≥ 4 puntos para el dolor en el HESD, % de pacientes que responden al tratamientoa, e	49,1§ (143/291)	27,5 (41/149)	48,6§ (143/294)	22,7 (32/141)
Mejoría ≥ 4 puntos en el HESD, % de pacientes que responden al tratamientoa, e	47,2§ (146/309)	24,4 (38/156)	44,5§ (137/308)	20,9 (32/153)

#p < 0,01, §p < 0,001

Todos los valores p fueron estadísticamente significativos frente al vehículo con ajuste para multiplicidad. Abreviaturas: LS = mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); n = número de pacientes en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes aleatorizados y tratados); SE = error estándar (del inglés “Standard Error”).

1. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores al tratamiento.
2. Los pacientes que respondieron al tratamiento con un HECSI-90 fueron aquellos con una mejoría ≥ 90 % en el HECSI con respecto al inicio.
3. Los pacientes que respondieron al tratamiento con un HECSI-75 fueron aquellos con una mejoría ≥ 75 % en el HECSI con respecto al inicio.
4. Los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores utilizando la imputación de la peor observación.
5. Basado en el número de pacientes cuyo valor inicial era ≥ 4 (escala de 0-10).

 

Tanto en DELTA 1 como en DELTA 2, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con delgocitinib crema alcanzaron el IGA-CHE TS y una mejoría ≥ 4 puntos en el HESD ya en la semana 4 en comparación con el vehículo. Una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes tratados con delgocitinib crema alcanzaron el HECSI-75 en la semana 8 en comparación con el vehículo.

 

Figura 1   Proporción de pacientes que lograron una mejoría a lo largo del tiempo de ≥ 4 puntos para el picor en el HESD y de ≥ 4 puntos para el dolor en el HESD: datos agrupados de DELTA 1 y DELTA 2.

 

 

Resultados adicionales comunicados por los pacientes/de calidad de vida

Tanto en DELTA 1 como en DELTA 2, los pacientes tratados con delgocitinib crema mostraron una mejoría significativamente mayor desde el inicio hasta la semana 16 en comparación con el vehículo en la Escala del impacto del eccema de manos (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (ver Tabla 4). La HEIS es un índice utilizado para evaluar el impacto percibido por el paciente en sus actividades cotidianas (uso de jabones/productos de limpieza, tareas del hogar que requieren mojarse las manos, asearse, vergüenza, frustración, calidad de su sueño, trabajo y capacidad para coger o sostener objetos). Se puntúan 9 elementos en una escala de 5 puntos en la que 0 = «para nada» y 4 = «muchísimo», y la puntuación HEIS se calcula como la media de los 9 elementos.

 

En DELTA 1 y DELTA 2, se observaron mejorías significativamente mayores en la calidad de vida relacionada con la salud, medida según el DLQI, en los pacientes en tratamiento con delgocitinib en comparación con el vehículo en la semana 16 (ver Tabla 4).

 

Tabla 4      Resultados comunicados por los pacientes/calidad de vida con delgocitinib en la semana 16 en DELTA 1 y DELTA 2

	DELTA 1		DELTA 2
	Delgocitinib (n = 325)	Vehículo (n = 162)	Delgocitinib (n = 313)	Vehículo (n = 159)
HEIS, cambio en la media de los LS con respecto al inicio (± SE)a	-1,46§ (± 0,05)	-0,82 (± 0,08)	-1,45§ (± 0,06)	-0,64 (± 0,08)
HEIS PDAL, cambio en la media de los LS con respecto al inicio (± SE)a, b	-1,46§ (± 0,06)	-0,86 (± 0,08)	-1,48§ (± 0,06)	-0,66 (± 0,08)
Mejoría ≥ 4 puntos en el DLQI, % de pacientes que responden al tratamientoc, d	74,4§ (227/305)	50,0 (74/148)	72,2§ (216/299)	45,8 (70/153)

§p < 0,001

Todos los valores p fueron estadísticamente significativos frente al vehículo con ajuste por multiplicidad. Abreviaturas: LS = mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); n = número de pacientes en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes aleatorizados y tratados); PDAL = limitaciones proximales de las actividades cotidianas (del inglés “proximal daily activity limitations”); SE = error estándar (del inglés “Standard Error”).

1. Los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores utilizando la imputación de la peor observación.
2. El HEIS PDAL evalúa la capacidad del paciente para utilizar jabones/productos de limpieza, realizar tareas domésticas y asearse. La puntuación del HEIS PDAL se calcula como la media de los 3 elementos.
3. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores al tratamiento.
4. Basado en el número de pacientes cuyo valor inicial era ≥ 4.

 

Estudio de extensión (DELTA 3)

Los pacientes que finalizaron DELTA 1 o DELTA 2 fueron aptos para ser incluidos en un estudio abierto de extensión de 36 semanas (DELTA 3). En DELTA 3, se evaluó la seguridad y la eficacia a largo plazo del tratamiento con delgocitinib a demanda en 801 pacientes. Los pacientes iniciaron la aplicación de delgocitinib crema dos veces al día en las zonas afectadas siempre que la puntuación IGA-CHE fuera ≥ 2 (leve o peor) y suspendieron el tratamiento cuando se alcanzó una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 (ausente o prácticamente ausente). Los pacientes que entraron en DELTA 3 con una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 permanecieron sin tratamiento hasta la pérdida de respuesta (puntuación IGA-CHE ≥ 2).

 

Las proporciones de pacientes que alcanzaron una puntuación IGA-CHE de 0 o 1, un HECSI-75, un HECSI-90, una mejoría ≥ 4 puntos para el picor en el HESD y una mejoría ≥ 4 puntos para el dolor en el HESD tras el periodo de tratamiento inicial de 16 semanas con delgocitinib crema se mantuvieron hasta la semana 52 con tratamiento a demanda. Entre los 560 pacientes aleatorizados al tratamiento con delgocitinib crema en los estudios pivotales (DELTA 1 y DELTA 2) incluidos en DELTA 3, el número medio de periodos de tratamiento fue de 1,5 (intervalo de 0 a 6), la duración media del periodo de tratamiento fue de 123 días y el número medio acumulado de días de respuesta (días con una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 en el periodo de tratamiento de 36 semanas) fue de 46. El número medio acumulado de días de respuesta fue de 111 entre los pacientes que alcanzaron el IGA-CHE TS en la semana 16 en los estudios pivotales.

 

De los pacientes aleatorizados a delgocitinib crema en los estudios pivotales que alcanzaron el IGA- CHE TS en la semana 16, la mediana de la duración de la respuesta durante el periodo sin tratamiento fue de 4 semanas, y el 28,3 % mantuvo la respuesta durante al menos 8 semanas. La mediana del tiempo transcurrido hasta recuperar una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 tras el reinicio del tratamiento fue de 8 semanas. Entre los pacientes que no alcanzaron una puntuación del IGA-CHE TS en la semana 16 de tratamiento con delgocitinib en los estudios pivotales, el 48,1 % alcanzó una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 con el tratamiento continuado con delgocitinib en DELTA 3.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con delgocitinib en uno o más subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento del eccema crónico de manos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

 

La farmacocinética de delgocitinib crema se evaluó en un estudio en el que participaron 15 pacientes adultos de 22 a 69 años de edad con ECM de moderado a grave. Los pacientes se aplicaron una media de 0,87 g de delgocitinib 20 mg/g crema en las zonas afectadas de las manos y las muñecas dos veces al día durante 8 días.

 

La media geométrica (MG) de la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva concentración-tiempo de 0 a 12 horas (AUC0-12) el día 8 fue de 0,46 ng/ml (1,74) y 3,7 ng*h/ml (1,74), respectivamente. El estado estacionario se alcanzó el día 8. La exposición sistémica (AUC y Cmax) entre el día 1 y el día 8 fue similar.

 

Tras la aplicación dos veces al día de delgocitinib 20 mg/g crema en DELTA 2, la media geométrica de la concentración plasmática observada de 2 a 6 horas después de la aplicación en el día 113 fue un 48% inferior a la del día 8 (0,11 ng/ml y 0,21 ng/ml, respectivamente).

 

La biodisponibilidad relativa de delgocitinib tras la aplicación tópica es de aproximadamente el 0,6% en comparación con la administración de comprimidos orales.

 

Distribución

 

Según un estudio in vitro, la unión a proteínas plasmáticas de delgocitinib es del 22 al 29%.

 

Biotransformación

 

Como delgocitinib no sufre un metabolismo extenso, el principal componente plasmático es delgocitinib inalterado. Tras la administración oral, se detectaron cuatro metabolitos (formados mediante oxidación y conjugación glucurónida) en < 2% de las concentraciones plasmáticas medias de delgocitinib inalterado. El metabolismo limitado de delgocitinib se produce principalmente a través del CYP3A4/5 y, en menor medida, por CYP1A1, CYP2C19 y CYP2D6.

 

Estudios de interacción in vitro

 

Según los datos in vitro, delgocitinib no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450 ni inhibe los sistemas transportadores como los transportadores de aniones orgánicos (organic anion transporters, OAT), los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (organic anion transporting polypeptides, OATP), los transportadores de cationes orgánicos (organic cation transporters, OCT), la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp), la proteína de resistencia del cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP) o las proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (multidrug and toxin extrusion proteins, MATE) a concentraciones clínicamente relevantes.

 

Delgocitinib es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un sustrato débil del transportador de cationes orgánicos 2 humano (human organic cation transporter 2, OTC2) y del transportador de aniones orgánicos 3 humano (human organic anion transporter 3, OAT3).

 

Eliminación

 

Delgocitinib se elimina principalmente por excreción renal, ya que aproximadamente el 70-80% de la dosis total tras la administración oral se detectó inalterada en la orina.

 

Tras la aplicación tópica repetida de delgocitinib crema, la semivida media de delgocitinib se estimó en 20,3 horas.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de delgocitinib crema en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Debido a la mínima exposición sistémica de delgocitinib aplicado tópicamente y al metabolismo limitado de delgocitinib, es poco probable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto sobre la eliminación de delgocitinib (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

En DELTA 2 se analizaron los parámetros farmacocinéticos de delgocitinib en 96 pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFGe de 30 a 89 ml/min/1,73 m2). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con la población general del estudio. Es poco probable que el deterioro de la función renal resulte en cambios clínicamente significativos en la exposición a delgocitinib debido a la mínima exposición sistémica tras la administración tópica (ver sección 4.2).

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad, fototoxicidad, tolerabilidad local, sensibilización de la piel y toxicidad juvenil. Únicamente se observaron efectos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas a exposiciones consideradas superiores a la máxima humana tras la aplicación tópica.

 

Carcinogenicidad

 

En un estudio de carcinogenicidad dérmica de 2 años en ratones, no se observaron hallazgos neoplásicos locales o sistémicos relacionados con el fármaco (a exposiciones de hasta aproximadamente 600 veces la exposición humana basada en el AUC).

 

Fertilidad y desarrollo embrionario temprano

 

Delgocitinib administrado por vía oral no dio lugar a efectos sobre la fertilidad en ninguno de los niveles de dosis evaluados en ratas macho (exposiciones aproximadamente 1 700 veces superiores a la exposición en seres humanos). En ratas hembra, delgocitinib administrado por vía oral dio lugar a efectos sobre la fertilidad de las hembras (menor índice de fertilidad, menos cuerpos lúteos y menos implantaciones) a exposiciones aproximadamente 5 800 veces superiores a la exposición en seres humanos. Se observaron pérdidas posimplantación y una disminución del número de embriones vivos a exposiciones aproximadamente 432 y 1 000 veces superiores a la exposición en seres humanos, respectivamente.

 

Desarrollo embrionario-fetal

 

Delgocitinib administrado por vía oral no dio lugar a efectos adversos para el feto en ratas o conejos a exposiciones aproximadamente 120 y 194 veces superiores a la exposición en seres humanos, respectivamente. No se observaron efectos teratogénicos a ninguna de las dosis estudiadas en ratas o conejos (exposiciones aproximadamente 1 400 y 992 veces superiores a la exposición en seres humanos, respectivamente).

 

En ratas, se observaron disminuciones del peso fetal y variaciones esqueléticas a exposiciones 512 veces superiores a la exposición en seres humanos y una tendencia al aumento de la pérdida posimplantación a exposiciones aproximadamente 1 400 veces superiores a la exposición en seres humanos. En conejos, se observó un aumento de la pérdida posimplantación, un número reducido de fetos vivos y una tendencia a la disminución del peso fetal a exposiciones aproximadamente 992 veces superiores a la exposición en seres humanos.

 

No se prevén efectos cuando se administra este medicamento durante el embarazo puesto que la exposición sistémica a delgocitinib es insignificante. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de delgocitinib durante el embarazo (ver sección 4.6).

 

Desarrollo pre y posnatal

 

La administración oral de delgocitinib a ratas provocó una disminución de la viabilidad fetal y del peso de las crías durante el periodo posnatal temprano a exposiciones > 2 000 veces superiores a la exposición en seres humanos. No se observaron efectos sobre las evaluaciones del comportamiento y el aprendizaje, la maduración sexual o el rendimiento reproductivo de las crías a ninguna de las dosis estudiadas.

 

Tras la administración oral a ratas lactantes, delgocitinib se segregó en la leche en concentraciones aproximadamente 3 veces superiores a las concentraciones plasmáticas.

 

No se prevén efectos sobre el recién nacido/niño lactante ya que la exposición sistémica a delgocitinib de la mujer en periodo de lactancia es insignificante. Por lo tanto, delgocitinib se puede utilizar durante la lactancia (ver sección 4.6).

 

 

 

Alcohol bencílico (E 1519)

Butilhidroxianisol (E 320)

Alcohol cetoestearílico

Ácido cítrico monohidratado (E 330)

Edetato disódico

Ácido clorhídrico (E 507) (para ajustar el pH)

Parafina líquida

Éter cetoestearílico de macrogol

Agua purificada

 

 

No procede.

 

 

3 años

 

Después de la primera apertura: 1 año

 

 

No congelar.

 

 

Tubo laminado con una capa barrera de aluminio y una capa interior de polietileno de baja densidad provista de un tapón abatible de polipropileno.

 

Tamaños de envase: 1 tubo de 15 g o 60 g.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dinamarca

 

 

 

EU/1/24/1851/001

EU/1/24/1851/002

 

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.