Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

KAYFANDA 200 microgramos cápsulas duras

KAYFANDA 400 microgramos cápsulas duras

KAYFANDA 600 microgramos cápsulas duras

KAYFANDA 1 200 microgramos cápsulas duras

KAYFANDA 200 μg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 200 microgramos de odevixibat.

KAYFANDA 400 μg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 400 microgramos de odevixibat.

KAYFANDA 600 μg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 600 microgramos de odevixibat.

KAYFANDA 1 200 µg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 1 200 microgramos de odevixibat.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura

KAYFANDA 200 μg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tapa opaca de color marfil y cuerpo opaco de color blanco; con la inscripción «A200» en tinta negra.

KAYFANDA 400 μg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tapa opaca de color naranja y cuerpo opaco de color blanco; con la inscripción «A400» en tinta negra.

KAYFANDA 600 μg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tapa y cuerpo opacos de color marfil; con la inscripción «A600» en tinta negra.

KAYFANDA 1 200 µg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tapa y cuerpo opacos de color naranja; con la inscripción «A1200» en tinta negra.

KAYFANDA está indicado para el tratamiento del prurito colestásico en pacientes con síndrome de Alagille (SALG) a partir de 6 meses de edad (ver las secciones 4.4 y 5.1).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del SALG.

Posología

La dosis recomendada de odevixibat es de 120 µg/kg administrados por vía oral una vez al día por la mañana. Odevixibat se puede tomar con o sin alimentos.

La tabla 1 muestra la concentración y el número de cápsulas que se deben administrar diariamente en función del peso corporal hasta una dosis aproximada de 120 μg/kg/día, con una dosis máxima diaria de 7 200 μg al día.

Tabla 1.Número de cápsulas de odevixibat necesarias para alcanzar la dosis nominal de 120 µg/kg/día

Se recomienda la concentración/número de cápsulas en negrita basándose en la facilidad de administración prevista. En caso de ser necesario, se puede combinar cualquiera de las cuatro concentraciones de las cápsulas para alcanzar la dosis nominal.

Reducción de la dosis

Se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis a 40 µg/kg/día si se producen problemas de tolerabilidad, es decir, diarrea que dure ≥ 3 días, se considere grave, o que requiera hidratación intravenosa (IV) (ver sección 4.4), ocurrida en ausencia de otras causas. Una vez que se estabilicen los problemas de tolerabilidad, se debe aumentar la dosis a 120 µg/kg/día.

La Tabla 2 muestra la concentración y el número de cápsulas que deben administrarse diariamente en función del peso corporal para aproximarse a una dosis de 40 µg/kg/día.

Tabla 2. Número de cápsulas de odevixibat necesarias para lograr la dosis nominal de 40 µg/kg/day

La concentración/número de cápsulas en negrita se recomienda en función de la facilidad de administración prevista. En caso necesario, se puede combinar cualquiera de las cuatro concentraciones de cápsulas para alcanzar la dosis nominal.

Se debe considerar un tratamiento alternativo en los pacientes en los que no se pueda demostrar un beneficio del tratamiento después de 6 meses de tratamiento diario continuo con odevixibat.

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis de odevixibat, el paciente deberá tomarla lo antes posible, sin tomar más de una dosis al día.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de odevixibat en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con enfermedad renal terminal (ERT) que necesiten hemodiálisis. Sin embargo, debido a las concentraciones plasmáticas mínimas y a su excreción renal insignificante, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 5.1 y 5.2).

Odevixibat no se ha estudiado suficientemente en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Debido a la minima absorción, no se precisa ajuste de dosis. No obstante, se recomienda un seguimiento estrecho en pacientes con enfermedad hepática terminal o progresión a descompensación ( ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de odevixibat en niños menores de 6 meses. No se dispone de datos.

Forma de administración

KAYFANDA se administra por vía oral. Se toma con o sin alimentos por la mañana (ver sección 5.2).

Las cápsulas más grandes, de 200 µg y 600 µg, están diseñadas para abrirlas y espolvorear el contenido sobre algún alimento o en un líquido, pero pueden tragarse enteras.

Las cápsulas más pequeñas, de 400 µg y 1 200 µg, están diseñadas para tragarse enteras, pero se pueden abrir y espolvorear el contenido sobre algún alimento o en un líquido.

Si la cápsula se va a tragar entera, se indicará al paciente que la tome con un vaso de agua por la mañana.

Administración en alimentos blandos

Para abrir las cápsulas y espolvorear el contenido sobre alimnetos blandos, se darán estas instrucciones al paciente/cuidador:

• Poner una pequeña cantidad (30 ml/2 cucharadas) de un alimento blando (yogur, compota de manzana, copos de avena, puré de plátano, puré de zanahoria, pudín de chocolate o pudín de arroz) en un tazón. El alimento debe estar a temperatura ambiente o más frío.
• Sujetar la cápsula horizontalmente por ambos extremos, girar en direcciones opuestas y tirar hacia afuera para vaciar los gránulos en el tazón que contenga el alimento blando. La cápsula debe golpearse suavemente para asegurarse de que salgan todos los gránulos.
• Repetir el paso anterior si se necesita más de una cápsula para la dosis.
• Mezclar suavemente los gránulos con el alimento blando utilizando una cuchara.
• Administrar toda la dosis inmediatamente después de la mezcla. No guardar la mezcla para usarla más tarde.
• Beber un vaso de agua después de la dosis.
• Tirar todas las cubiertas de las cápsulas vacías.

Administración en líquidos (requiere el uso de una jeringa oral)

Para abrir las cápsulas y espolvorear el contenido en un líquido, se darán estas instrucciones al paciente/cuidador:

• Sujetar la cápsula horizontalmente por ambos extremos, girar en direcciones opuestas y tirar hacia afuera para vaciar los gránulos en un vaso de mezcla pequeño. La cápsula debe golpearse suavemente para asegurarse de que salgan todos los gránulos.
• Repetir el paso anterior si se necesita más de una cápsula para la dosis.
• Añadir 1 cucharadita (5 ml) de un líquido adecuado para la edad (por ejemplo, leche materna, leche artificial o agua). Dejar que los gránulos se asienten en el líquido durante 5 minutos aproximadamente para permitir que se humedezcan completamente (los gránulos no se disolverán).
• Después de 5 minutos, introducir completamente la punta de la jeringa oral en el vaso de mezcla. Tirar hacia arriba del émbolo de la jeringa lentamente para extraer la mezcla de líquido y gránulos a la jeringa. Presionar suavemente el émbolo hacia abajo de nuevo para devolver la mezcla de líquido y gránulos al vaso de mezcla. Repetir este proceso dos o tres veces para garantizar la mezcla completa de los gránulos en el líquido (los gránulos no se disolverán).
• Extraer todo el contenido a la jeringa tirando del émbolo hasta el extremo de la jeringa.
• Colocar la punta de la jeringa en la parte frontal de la boca del niño entre la lengua y el lateral de la boca y, a continuación, presionar suavemente el émbolo hacia abajo para administrar un chorro de la mezcla de líquido y gránulos entre la lengua y el lateral de la boca del niño. No administrar un chorro de la mezcla de líquido y gránulos en la parte posterior de la garganta del niño, ya que esto podría causar arcadas o atragantamiento.
• Si quedan restos de la mezcla de líquido y gránulos en el vaso de mezcla, repetir el paso anterior hasta que se haya administrado la dosis completa. No se debe conservar la mezcla para usarla más tarde.
• Después de la dosis, administrar leche materna, leche artificial u otro líquido adecuado para la edad.
• Tirar todas las cubiertas de las cápsulas vacías.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Circulación enterohepática

El mecanismo de acción de odevixibat requiere que la circulación enterohepática de ácidos biliares y el transporte de sales biliares a los canalículos biliares funcionen correctamente. Los trastornos, los medicamentos o las intervenciones quirúrgicas que alteren la motilidad gastrointestinal o la circulación enterohepática de ácidos biliares, incluido el transporte de sales biliares a los canalículos biliares, pueden reducir la eficacia de odevixibat.

Diarrea

Se ha notificado diarrea como reacción adversa frecuente durante el tratamiento con odevixibat. La diarrea puede provocar deshidratación. Se debe controlar periódicamente a los pacientes para asegurar una hidratación adecuada durante los episodios de diarrea (ver sección 4.8).

Monitorización hepática

Se ha observado un aumento de los niveles de aspartato-aminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT) y gamma-glutamiltransferasa (GGT) con el tratamiento con odevixibat (ver sección 4.8). Se desconoce actualmente la importancia clínica y la repercusión a largo plazo de estos acontecimientos. Se recomienda vigilar la función hepática antes de iniciar odevixibat y 6 semanas después del inicio.

No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2). Debe considerarse la realización de pruebas periódicas de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Absorción de vitaminas liposolubles

Se recomienda evaluar las concentraciones de vitaminas liposolubles (FSV) (vitaminas A, D y E) y el índice normalizado internacional (INR) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con odevixibat, con controles según la práctica clínica habitual. Si se diagnostica una deficiencia de FSV, debe prescribirse una terapia suplementaria.

Vitaminas liposolubles

En ensayos clínicos, se observó una disminución de los niveles de vitaminas liposolubles en algunos pacientes que recibían odevixibat. Deben controlarse los niveles de vitaminas liposolubles (ver sección 4.4).

Interacciones mediadas por transportadores

Odevixibat es un sustrato del transportador de salida glucoproteína P (gp-P). En sujetos adultos sanos, la administración conjunta de itraconazol, un inhibidor potente de la gp-P, aumentó la exposición plasmática a una dosis única de 7 200 µg de odevixibat en aproximadamente un 50-60 %. Este aumento no se considera clínicamente relevante. No se identificaron otras interacciones potencialmente relevantes mediadas por transportadores in vitro (ver sección 5.2).

Interacciones mediadas por el citocromo (CYP) P450

In vitro, odevixibat no indujo a las enzimas CYP (ver sección 5.2).

En estudios in vitro, se demostró que odevixibat es un inhibidor de CYP3A4/5 (ver sección 5.2).

En sujetos adultos sanos, el uso concomitante de odevixibat redujo el área bajo la curva (AUC) de midazolam (un sustrato de CYP3A4) oral en un 30 % y la exposición a 1-OH-midazolam en menos del 20%, lo que no se considera clínicamente relevante.

Ácido ursodesoxicólico (UDCA) y rifampicina

No se han realizado estudios de interacciones con el ácido ursodesoxicólico (UDCA) ni con la rifampicina.

Medicamentos lipofílicos

En un estudio de interacciones con un anticonceptivo oral combinado lipófilo que contenía etinilestradiol (EE) (0,03 mg) y levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) que se realizó en mujeres adultas sanas, el uso concomitante de odevixibat no afectó al AUC del LVN y disminuyó el AUC del EE en un 17%, efecto que no se considera clínicamente importante. No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos lipófilos, por lo que no puede descartarse un efecto en la absorción de otros medicamentos liposolubles.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones sólo se han realizado en adultos. No se esperan diferencias entre las poblaciones adulta y pediátrica.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz cuando reciban tratamiento con odevixibat.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de odevixibat en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción ( ver sección 5.3). No se recomienda utilizar odexivat durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utlizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si odevixibat o sus metabolitos se excretan en la leche materna: No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de odevixibat en la leche de animales (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con odevixibat tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales no indican efectos directos ni indirectos en la fertilidad o la reproducción (ver sección 5.3).

La influencia de odevixibat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia en pacientes con SALG tratados con odevixibat en ensayos clínicos fue diarrea (11,5 %).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 lista las reacciones adversas identificadas en pacientes con SALG.

Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la agrupación por frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Frecuencia de reacciones adversas notificadas en pacientes con SALG

a Incluye dolor en la parte superior del abdomen.

b Incluye elevación de enzimas hepáticas, elevación de la alanina-aminotransferasa, elevación de la aspartato-aminotransferasa y elevación de la gamma-glutamiltransferasa; ver sección 4.4.

* Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas gastrointestinales

Las reacciones adversas de diarrea tuvieron una frecuencia del 11,5 % en los pacientes con SALG tratados con odevixibat. La mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de diarrea fue de 14,5 días y la mediana de duración fue 4 días

La diarrea clínicamente significativa que persistió durante 3 días o más sin ninguna otra etiología se notificó en un 5,8% de los pacientes (ver sección 4.4). No se notificaron interrupciones ni suspensiones del tratamiento a causa de la diarrea.

Las reacciones adversas de dolor abdominal y vómitos se notificaron en un 7,7% y 3,8% de pacientes, respectivamente; ninguno coincidió con reacciones adversas de diarrea. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del dolor abdominal fue de 1,5 días y la mediana de duración de 6 días. En cuanto a los vómitos, la mediana del tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 2,5 días y la mediana de duración de 13,5 días.  Con la excepción de una interrupción del tratamiento por dolor abdominal, no hubo otras interrupciones o suspensiones del tratamiento debidas a dolor abdominal o vómitos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Una sobredosis puede provocar síntomas derivados de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos del medicamento, principalmente diarrea.

La dosis máxima administrada a sujetos adultos sanos en los ensayos clínicos fue de 10 000 µg de odevixibat en una dosis única, sin que se observaran consecuencias adversas.

En caso de sobredosis, se tratarán los síntomas del paciente y se instaurarán medidas de apoyo cuando sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: terapia biliar y hepática, otros fármacos para la terapia biliar, código ATC: A05AX05

Mecanismo de acción

Odevixibat es un inhibidor reversible, potente y selectivo del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés).

Odevixibat actúa localmente en la porción distal del íleon para reducir la recaptación de ácidos biliares y aumentar la depuración de ácidos biliares a través del colon, disminuyendo así la concentración de ácidos biliares en el suero. El grado de reducción de los ácidos biliares séricos no se correlaciona con la farmacocinética (FC) sistémica.

Eficacia clínica

La eficacia de odevixibat en pacientes con SALG se evaluó en dos ensayos de fase 3. El estudio A4250-012 (ASSERT) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 24 semanas de duración, realizado en 52 pacientes con un diagnóstico confirmado de SALG. Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 2:1 para recibir 120 µg/kg/día de odevixibat o un placebo y se les estratificó según la edad en el momento de la aleatorización (< 10 años y entre ≥ 10 y < 18 años). Se excluyó del ASSERT a los pacientes con valores de ALT > 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o de bilirrubina total > 15 veces el LSN en el momento de la selección.

La variable primaria del ASSERT fue la variación de la puntuación de intensidad del rascado entre el momento basal y el mes 6 (semanas 21 a 24) basada en la puntuación peor de rascado utilizando un instrumento de resultados comunicados por el observador (ObsRO). El rascado se evaluó una vez por la mañana y una vez por la noche utilizando una escala de 5 puntos (0‑4).

La variable secundaria principal fue la variación de las concentraciones séricas de ácidos biliares entre el momento basal y el promedio de las semanas 20 y 24. Otras variables secundarias fueron la variación entre el momento basal y el final del tratamiento de parámetros del sueño (evaluados en una escala de 5 puntos [0‑4]), la concentración de colesterol total y la evaluación clínica de los xantomas.

La mediana (intervalo) de edad de los pacientes del ASSERT era de 5,45 (de 0,5 a 15,5) años; el 51,9 % eran varones y el 82,7 % eran de raza blanca. El 92,3 % de los pacientes tenía la mutación ligando canónico de NOTCH Jagged 1 (JAG1) y el 7,7 % tenía la mutación NOTCH2. En el momento basal, el 98,1 % de los pacientes recibía tratamiento concomitante con medicamentos antipruriginosos, incluido el UDCA (88,5 %). En total, 51 (98,1 %) de los 52 pacientes presentaban insuficiencia hepática moderada y 1 (1,9 %) (grupo del placebo) presentaba insuficiencia hepática grave basada en la clasificación de Child‑Pugh C. La tasa de filtración glomerular estimada (FGe) media (desviación estándar [DE]) basal era de 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m2. Las concentraciones medias (DE) basales de ALT, AST y bilirrubina total eran de 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l y 55,14 (47,911) µmol/l, respectivamente. La puntuación media (DE) de rascado (intervalo: 0‑4) y las concentraciones séricas de ácidos biliares en el momento basal eran similares en los pacientes tratados con odevixibat (2,80 [0,520] y 237,4 [114,88] µmol/l, respectivamente) y en los tratados con placebo (3,01 [0,636] y 246,1 [120,53] µmol/l, respectivamente).

En la tabla 4 se presentan los resultados de la variación de la puntuación media de rascado basada en las evaluaciones de resultados comunicados por el observador (ObsRO) entre el momento basal y el mes 6 (semanas 21 a 24) y los resultados de la variación de las concentraciones séricas de ácidos biliares entre el momento basal y la media de las semanas 20 y 24.

Tabla 4. Comparación de los principales resultados de eficacia de odevixibat frente al placebo durante el período de tratamiento de 24 semanas (Ensayo ASSERT)

IC: intervalo de confianza; Media de MC = Media de mínimos cuadrados.

a Basado en el instrumento ObsRO, que es una escala validada de 0-4 completada por los cuidadores (0=nada a 4=muy grave), en la que se ha demostrado que los cambios ≥1,0 son clínicamente significativos.

b Los análisis se basan en un modelo mixto de medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) con la puntuación basal de rascado o la concentración sérica basal de ácidos biliares (según proceda para la variable) como covariable, y la estratificación en función de la edad en el momento basal (< 10, ≥ 10 años), el valor basal de bilirrubina directa (solo para la puntuación de rascado), el grupo de tratamiento, el tiempo (meses/visitas) y la interacción entre el tratamiento y el tiempo como efectos fijos.

Las figuras 1 y 2 representan gráficamente los cambios medios error estándar (EE) con respecto al momento basal de las puntuaciones medias de rascado de los pacientes en cada grupo de tratamiento para cada semana y en las concentraciones séricas de ácidos biliares de los pacientes en cada grupo de tratamiento para cada mes, respectivamente.

Figura 1. Variación media (±EE) con respecto al momento basal de la puntuación de intensidad del prurito (rascado) a lo largo del tiempo (ASSERT)

Figura 2. Variación media (±EE) con respecto al momento basal de la concentración sérica de ácidos biliares (µmol/l) a lo largo del tiempo (ASSERT)

En consonancia con los resultados de mejoría de la intensidad del prurito (rascado), odevixibat dio lugar a mejorías en diversos parámetros del sueño. En la figura 5 se representan gráficamente las variaciones medias (EE) con respecto al momento basal para la mejoría en dos de los parámetros del sueño según el grupo de tratamiento para cada mes, incluidos el porcentaje de días con ayuda para dormirse y la puntuación de cansancio diurno. Se observaron resultados similares a lo largo del tiempo para el porcentaje de días que fue necesario calmar a los niños para que se durmieran y el porcentaje de días que los niños durmieron con el cuidador.

Figura 3.  Variación media (± EE) con respecto al momento basal de los parámetros del sueño a lo largo del tiempo (ASSERT)

El estudio A4250-015 (ASSERT-EXT) es un ensayo de extensión abierto de un solo grupo de 72 semanas en curso en pacientes con SALG que completaron ASSERT. La continuación del tratamiento con odevixibat 120 µg/kg/día en el ASSERT-EXT dio lugar a mejorías adicionales en la puntuación de prurito y en los parámetros del sueño y a una reducción de las concentraciones séricas de ácidos biliares, las cuales se mantuvieron durante 72 semanas de tratamiento. Se observaron mejorías con respecto al momento basal en estas variables en los pacientes que recibieron placebo en el ASSERT. En el ASSERT-EXT, 42 de 50 pacientes habían recibido tratamiento con odevixibat durante más de 72 semanas; 6 pacientes habían suspendido el tratamiento con odevixibat antes de las 72 semanas de tratamiento.

Circunstancias excepcionales

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

Odevixibat se absorbe mínimamente tras su administración oral; no se dispone de datos de biodisponibilidad absoluta en el ser humano y la biodisponibilidad relativa estimada es <1 %. La concentración plasmática máxima de odevixibat (Cmáx) se alcanza al cabo de 1 a 5 horas. Las exposiciones observadas en pacientes pediátricos (entre 0,756 y 17,1 años de edad; peso corporal entre 5,6 y 58 kg) se limitan a valores mínimos; para la dosis de 120 µg/kg/día, los valores mínimos estaban por debajo del límite de detección en el 40% de las muestras de pacientes con SALG. El valor de Cmáx en una población de pacientes pediátricos con SALG para la dosis de 120 µg/kg/día es 1,13 ng/ml y el valor de AUC medio 13,2 ng x h/ml. No se observó una acumulación de odevixibat tras la administración una vez al día.

Efecto de los alimentos

La exposición sistémica a odevixibat no predice la eficacia. Por consiguiente, no se considera necesario ajustar la dosis para tener en cuenta los efectos de los alimentos. La administración concomitante de una comida rica en grasas (800-1 000 calorías, con aproximadamente el 50 % del contenido calórico total de la comida procedente de las grasas) produjo disminuciones de aproximadamente el 72 % y el 62 % de la Cmáx y el AUC0-24, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. Cuando odevixibat se espolvoreó en compota de manzana, se observaron descensos de aproximadamente el 39 % y el 36 % de la Cmáx y el AUC0-24, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. Teniendo en cuenta que no existe relación FC/farmacodinamia (FD) y que es necesario espolvorear el contenido de las cápsulas de odevixibat en algún alimento en los niños más pequeños, odevixibat puede administrarse con alimentos.

Distribución

Odevixibat se une en más del 99 % a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen medio de distribución(V/F) en pacientes con SALG previsto es de 1 160 l. La media geométrica del V/F ajustado al peso corporal para SALG es de 57,9 l/kg.

Biotransformación

Odevixibat se metaboliza mínimamente en el ser humano.

Eliminación

Tras la administración de una dosis oral única de 3 000 µg de odevixibat radiomarcado en adultos sanos, la recuperación porcentual media de la dosis administrada fue del 82,9 % en las heces; se recuperó menos del 0,002 % en la orina. Se determinó que más del 97 % de la radiactividad fecal correspondía a odevixibat inalterado.

El aclaramiento aparente (CL/F) medio en pacientes con SALG previsto es de 212 l/h, mientras que la semivida media es de alrededor de 4,75 horas. La media geométrica de CL/F ajustada al peso corporal para SALG es de 10,5 l/h/kg.

Linealidad/No linealidad

La Cmáx y el AUC0-t aumentan con las dosis crecientes de forma proporcional a la dosis; sin embargo, debido a la elevada variabilidad interindividual, de aproximadamente el 40 %, no es posible calcular con exactitud la proporcionalidad a la dosis.

Relación (es) farmacocinética (s)/farmacodinámica(s)

En consonancia con el mecanismo y el lugar de acción de odevixibat en el tubo digestivo, no se observa relación entre la exposición sistémica y los efectos clínicos. Tampoco pudo establecerse una relación dosis-respuesta para el intervalo de dosis investigado de 10-200 µg/kg/día y los parámetros farmacodinámicos 7α-hidroxi-4 colesten-3 uno(C4) y factor 19 de crecimiento de fibroblastos (FGF19).

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la FC de odevixibat en función de la edad, el sexo ni la raza.

Insuficiencia hepática

Todos los pacientes con SALG presentaron algún grado de insuficiencia hepática a causa de la enfermedad. Según el análisis farmacocinético poblacional, los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A) mostraron una farmacocinética similar en comparación con otros sujetos con una función hepática normal. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh B) presentaron un CL/F un 77,0 % menor en comparación con los pacientes con insuficiencia hepática leve o sin insuficiencia hepática, y la exposición a odevixibat fue entre 4 y 9 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. El AUC plasmática con 120 µg/kg/día varió entre 1,52 y 10,4 ng × h/ml en los pacientes con insuficiencia hepática Child‑Pugh A y estaba entre 5,50 y 74,5 ng × h/ml en los pacientes con insuficiencia hepática Child‑Pugh B. Aunque los valores de CL/F fueron menores y los valores de V/F fueron mayores en pacientes con CIFP Child-Pugh B comparado con los otros sujetos, no se observó acumulación de odevixibat y el perfil de seguridad fue equiparable entre los grupos de pacientes. No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Insuficiencia renal

No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal, pero se espera que la influencia de la insuficiencia renal sea pequeña debido a la baja exposición sistémica y a que odevixibat no se excreta en la orina.

Estudios in vitro

En estudios in vitro, odevixibat no inhibió las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6 del CYP en concentraciones clínicamente relevantes, pero se demostró que era un inhibidor de la CYP3A4/5.

Odevixibat no inhibe los transportadores gp-P, proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportador de cationes orgánicos (OCT2), transportadores de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE1 o MATE2-K).

Odevixibat es un sustrato del transportador de salida gastrointestinal gp‑P, pero no de la BCRP.

Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

En conejas New Zealand White gestantes, se observó parto prematuro/aborto en dos conejas que recibieron odevixibat durante el período de organogénesis fetal en un múltiplo de exposición ≥1,6 de la exposición clínica prevista (basado en el AUC0-24 de odevixibat plasmático total). Se observaron reducciones del peso corporal materno y del consumo de alimentos en todos los grupos de dosis (transitorias con una exposición múltiple de 0,5 veces la dosis prevista).

A partir del múltiplo de exposición de 0,5 veces la exposición clínica humana (basado en el AUC0-24 de odevixibat plasmático total), se observó que 7 fetos (el 1,3 % de todos los fetos expuestos a odevixibat) de todos los grupos de dosis tenían defectos cardiovasculares (es decir, divertículo ventricular, ventrículo pequeño y arco aórtico dilatado). No se observaron tales malformaciones cuando se administró odevixibat a ratas gestantes. Debido a los hallazgos en conejos, no se puede excluir un efecto de odevixibat en el desarrollo cardiovascular.

Odevixibat no tuvo ningún efecto en los estudios de rendimiento reproductivo, fertilidad, desarrollo embriofetal o desarrollo prenatal/postnatal en ratas a la exposición múltiple de 133 veces la exposición clínica prevista (basada en el AUC0-24 de odevixibat plasmático total), ni siquiera en los animales jóvenes (exposición múltiple de 63 veces la exposición humana prevista).

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de odevixibat en la leche de animales.

No se ha determinado la presencia de odevixibat en la leche materna en estudios con animales. Se demostró exposición en las crías de madres lactantes en el estudio de toxicidad para el desarrollo pre y posnatal con ratas (3,2-52,1 % de la concentración plasmática de odevixibat de las madres lactantes). Por tanto, es posible que odevixibat esté presente en la leche materna.

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Cubierta de la cápsula

KAYFANDA 200 μg y 600 μg cápsulas duras

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

KAYFANDA 400 μg y 1 200 μg cápsulas duras

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Tinta de impresión

Goma laca

Propilenglicol

Óxido de hierro negro (E172)

No procede.

3 años

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. No conservar a temperatura superior a 25º C.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno, con precinto de seguridad y a prueba de niños.

Tamaño del envase: 30ºcápsulas duras.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

EU/1/24/1854/001

EU/1/24/1854/002

EU/1/24/1854/003

EU/1/24/1854/004

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.