Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Iqirvo 80 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 80 mg de elafibranor.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Comprimido redondo, naranja, de aproximadamente 8 mm de diámetro, con «ELA 80» grabado en una cara.

 

 

Iqirvo está indicado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) en combinación con el ácido ursodesoxicólico (AUDC) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en pacientes que no toleran el AUDC.

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 80 mg una vez al día.

 

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis de elafibranor, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino que debe reanudar la programación normal en la siguiente dosis. El paciente no debe tomar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

El uso de elafibranor en la población pediátrica (menores de 18 años de edad) para la indicación de CBP no es relevante.

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de elafibranor en pacientes con CBP con insuficiencia hepática grave. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2). 

 

Forma de administración

 

Para vía oral.

 

•              Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
•              Embarazo conocido o sospecha de embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo (ver sección 4.6).

 

Acontecimientos adversos hepáticos

 

Se han notificado incrementos en marcadores bioquímicos hepáticos, incluidos los niveles de transaminasas y bilirrubina, en pacientes tratados con elafibranor.

 

Se deben realizar una evaluación clínica y analítica de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con elafibranor y, posteriormente, de acuerdo con el manejo habitual del paciente.

Si se observan aumentos en las pruebas bioquímicas hepáticas o disfunción hepática, se recomienda investigar de inmediato la causa y se debe considerar la interrupción del tratamiento con elafibranor.

 

Elevación de creatina fosfoquinasa en sangre y lesión muscular

 

Se han notificado aumentos de la creatina fosfoquinasa (CPK) en sangre en pacientes tratados con elafibranor (ver sección 4.8). Se debe evaluar la CPK antes de iniciar el tratamiento con elafibranor y, posteriormente, de acuerdo con el manejo habitual del paciente. Se puede considerar realizar determinaciones periódicas de la CPK en pacientes que inician un tratamiento con elafibranor, especialmente en aquellos en tratamiento concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Si se observan aumentos de la CPK o signos y síntomas inexplicados de lesión muscular, se recomienda investigar de inmediato la causa y se debe considerar la interrupción del tratamiento con elafibranor (ver sección 4.8).

 

Toxicidad embrio-fetal

En base a datos de estudios en animales, se sospecha que elafibranor puede causar malformaciones congénitas y reducir la supervivencia del feto cuando se administra a una mujer embarazada (ver sección 4.6). Por tanto, elafibranor está contraindicado en mujeres con embarazo conocido o sospechado y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil deben ser informadas al respecto.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente, «exento de sodio».

 

En base a estudios in vitro e in vivo, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes por la coadministración de elafibranor con otros medicamentos (ver sección 5.2).

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elafibranor en la fertilidad. Los estudios en animales no muestran ningún efecto directo ni indirecto sobre la fertilidad o la reproducción (ver sección 5.3).

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante y hasta 3 semanas después de la última dosis de elafibranor. Se debe excluir la posibilidad de embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con elafibranor (ver sección 4.4).

 

Embarazo

 

Existen datos limitados sobre el uso de elafibranor en mujeres embarazadas.

En estudios de elafibranor en animales gestantes se ha demostrado toxicidad reproductiva (pérdida fetal, malformación, muertes fetales o muertes perinatales) a una exposición clínicamente relevante (ver secciones 4.4 y 5.3).

 

Elafibranor está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Si una paciente se queda embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con elafibranor.

 

Lactancia

 

Se desconoce si elafibranor o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No existe información sobre la excreción de elafibranor o sus metabolitos en la leche animal, aunque se observaron efectos adversos en la descendencia cuando se administró elafibranor a ratas hembra durante el embarazo (ver sección 5.3) y la lactancia a una exposición clínicamente relevante.

 

No se puede excluir el riesgo en el niño lactante.

 

Elafibranor no se debe utilizar durante la lactancia y durante al menos 3 semanas después de la última dosis de elafibranor.

 

La influencia de elafibranor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia asociadas al tratamiento con elafibranor (n = 108) que se produjeron en más del 10% de los participantes y con una mayor incidencia que en el grupo de placebo (n = 53; diferencia >1%) fueron dolor abdominal (11,1% frente al 5,7%), diarrea (11,1% frente al 9,4%), náuseas (11,1% frente al 5,7%) y vómitos (11,1% frente al 1,9%). Fueron no graves, de leves a moderadas, se produjeron pronto durante el tratamiento y tendieron a resolverse en días o unas semanas sin modificación de dosis o medidas de apoyo.

 

La reacción adversa más frecuente que motivó la interrupción del tratamiento fue la elevación de CPK en sangre (3,7%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se indican por frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominala Diarrea Náuseas Vómitos	Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares		Colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Erupción cutánea con prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Mialgia
Exploraciones complementarias		CPK en sangre elevada	Creatinina en sangre elevada

a Incluye dolor abdominal superior e inferior

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Cefalea

En el estudio pivotal de fase III ELATIVE, 9 (8,3%) participantes del grupo de elafibranor y 6 (11,3%) del grupo de placebo experimentaron cefalea. Sin embargo, durante los 10 primeros días de tratamiento del estudio, experimentaron cefalea un mayor número de participantes del grupo de elafibranor en comparación con el grupo de placebo (3,7% comparado con el 0%, respectivamente).

 

CPK en sangre elevada

En el estudio pivotal de fase III ELATIVE, 4 (3,7%) participantes del grupo de elafibranor y ninguno del grupo de placebo mostraron una elevación de CPK en sangre clínicamente significativa, que motivó la interrupción del fármaco. En 2 de los 4 participantes, la CPK fue >5×límite superior de la normalidad (LSN). Todos los acontecimientos fueron no graves y de intensidad leve a moderada. Dos de los participantes también experimentaron mialgia como síntoma asociado. En el momento basal, los valores medios de CPK eran similares entre los grupos de tratamiento y dentro del intervalo normal; los valores en la semana 52 seguían estando dentro del intervalo normal en ambos grupos. El cambio medio (desviación estándar) desde el valor basal a la semana 52 fue de 6,2 (38,1) U/l en el grupo de elafibranor y 12,3 (67,0) U/l en el grupo de placebo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

En caso de sospecha de sobredosis, se debe observar con cuidado a los pacientes y proporcionar medidas adecuadas de soporte y tratamiento sintomático.

 

Grupo farmacoterapéutico: terapia biliar y hepática; Otros fármacos para la terapia biliar

Código ATC: A05AX06

Mecanismo de acción

 

Elafibranor y su metabolito activo principal GFT1007 son agonistas duales de los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR)α/δ.

Se cree que los PPAR α/δ son reguladores clave de la homeostasis de los ácidos biliares (AB), la inflamación y la fibrosis.

La activación de PPARα y PPARδ disminuye la toxicidad biliar y mejora la colestasis por modulación de la síntesis, la biotransformación y los transportadores de AB. 

La activación de PPARα y PPARδ también tiene efectos antiinflamatorios al actuar en diferentes vías.  

 

Efectos farmacodinámicos

 

En el estudio pivotal de fase III ELATIVE, el tratamiento con elafibranor dio lugar a una marcada reducción desde el valor basal en la fosfatasa alcalina (ALP) ya a las 4 semanas, que se mantuvo hasta la semana 52. En consonancia con la respuesta bioquímica observada, con el tratamiento con elafibranor se observaron mayores reducciones en biomarcadores de la síntesis de AB, incluido el precursor de AB 7-alfa-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4) y el factor de crecimiento de fibroblastos-19 (FGF-19), un regulador de la síntesis de AB.

 

Electrofisiología cardíaca

 

En el análisis completo del QT (thorough QT, TQT) se excluyó cualquier efecto de elafibranor en la prolongación del intervalo QT/QT corregido (QTc) con dosis repetidas de hasta 300 mg durante 14 días.

En los estudios clínicos no se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o el electrocardiograma (ECG) (incluido el intervalo QTc) en participantes tratados con elafibranor.

 

Eficacia clínica

 

La eficacia de elafibranor se evaluó en el estudio GFT505B-319-1 (ELATIVE), un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego (DC), controlado con placebo en 161 adultos con CBP con una respuesta inadecuada o intolerancia al AUDC. Los participantes fueron aleatorizados en una proporción 2:1, estratificados según dos factores (ALP >3 × LSN o bilirrubina total (BT) >LSN y puntuación ≥4 en la escala de valoración numérica del peor picor (WI-NRS) en CBP para recibir 80 mg de elafibranor o placebo una vez al día durante al menos 52 semanas. Si procedía, los participantes continuaban con la dosis de AUDC previa al estudio durante el mismo. Los participantes fueron incluidos en el estudio si su ALP era ≥1,67 × LSN y la BT era ≤2 × LSN. Los participantes con cirrosis descompensada u otras causas de enfermedad hepática fueron excluidos.

 

En general, la media de edad era de 57,1 años y la media de peso, de 70,8 kg. La población del estudio era predominantemente femenina (96%) y de raza blanca (91%). La concentración media basal de ALP era de 321,9 U/l, el 39% de los participantes tenían una concentración basal de ALP >3 × LSN y el 35% de los participantes tenían enfermedad avanzada en el momento basal, definida como rigidez del hígado >10 kPa y/o fibrosis en puentes o cirrosis en la histología.

 

La mediana de duración de la exposición fue de 63,07 y 61,00 semanas en los grupos de elafibranor y placebo, respectivamente.

 

La concentración media basal de BT era de 9,6 µmol/l y el 96% de los participantes tenían una concentración basal de BT inferior o igual al LSN. La medición media basal de la rigidez del hígado por elastografía transitoria era de 10,1 kPa. La puntuación media basal en la WI-NRS en CBP era de 3,3 y el 41% tenían prurito de moderado a intenso en el momento basal (puntuación ≥4 en la WI-NRS en CBP); entre aquellos con prurito de moderado a intenso, la puntuación media basal en la WI-NRS en CBP era de 6,2 en los participantes del grupo de 80 mg de elafibranor y de 6,3 en los del grupo de placebo. La mayoría (95%) de los participantes recibieron tratamiento en combinación con AUDC o en monoterapia en el 5% de los participantes con intolerancia al AUDC.

 

La variable primaria fue la respuesta de la colestasis en la semana 52, definida como la variable compuesta: ALP <1,67 × LSN y BT≤LSN y descenso de ALP ≥15%. Las variables secundarias clave fueron la normalización de la ALP en la semana 52 y el cambio en el prurito desde el momento basal hasta la semana 52 y hasta la semana 24 según la puntuación en la WI-NRS en CBP en participantes con prurito de moderado a intenso en el momento basal.

 

En la Tabla 1 se muestra la variable primaria compuesta de respuesta de la colestasis y la variable secundaria clave de normalización de la ALP.

 

Tabla 1. Porcentaje de participantes adultos con CBP que alcanzan la variable primaria de eficacia compuesta de respuesta de la colestasis y la variable secundaria clave de eficacia de normalización de la ALP en la semana 52 

 

Población de análisis	Elafibranor 80 mg (N = 108)	Placebo (N = 53)	Diferencia entre tratamientos (IC 95%)[3]	Cociente de probabilidades (Odds Ratio) (IC 95%)[4]	Valor de p[4]
Variable primaria compuesta: respuesta de la colestasis[1]
ITT	51%	4%	47% (32; 57)	37,6 (7,6; 302,2)	<0,0001
Primera variable secundaria clave: normalización de ALP[2]
ITT	15%	0	15% (6; 23)	Infinito (2,8; infinito)	0,0019

ITT: intención de tratar

 

[1] Respuesta de colestasis definida como ALP <1,67 × LSN y BT ≤LSN y descenso de ALP desde el valor basal ≥15% en la semana 52. Los participantes que interrumpieron prematuramente el tratamiento del estudio (acontecimiento intercurrente 1) o utilizaron tratamiento de rescate para la CBP (acontecimiento intercurrente 2) antes de la evaluación de la semana 52 se consideraron no respondedores. En caso de falta de datos en la semana 52 en participantes sin un acontecimiento intercurrente, se tenía en cuenta la evaluación existente más próxima al período de tratamiento DC.

[2] Normalización de ALP en la semana 52 definida como la proporción de participantes con ALP ≤1,0×LSN. El método para manejar los acontecimientos intercurrentes o la falta de datos es el mismo que para la variable primaria. 

[3] Las diferencias en la tasa de respuesta entre grupos de tratamiento y los IC del 95% se calcularon mediante el método de Newcombe clasificado por estratos de aleatorización para la respuesta de la colestasis y no estratificados para la normalización de la ALP.

[4] Los cocientes de probabilidades de respuesta y los valores de p para comparar los tratamientos se obtuvieron a partir de la prueba exacta de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificada por estratos de aleatorización.

Se observó un descenso significativo en la ALP desde el valor basal ya en la semana 4 y se mantuvo durante 52 semanas de tratamiento en el grupo de elafibranor en comparación con placebo (Figura 1).

Figura 1. Cambio medio (media de mínimos cuadrados (LS) con IC del 95%) desde el momento basal en la ALP a lo largo del tiempo - conjunto de análisis ITT       

La variable primaria de respuesta de la colestasis en participantes con una ALP basal ≤3 × LSN o BT <LSN se alcanzó en el 71% de los participantes tratados con elafibranor frente al 6% con placebo, en comparación con aquellos con una ALP >3 × LSN o BT >LSN, en quienes la respuesta de la colestasis se alcanzó en el 21% de los participantes tratados con elafibranor frente al 0% con placebo.

Entre los 54 participantes con enfermedad avanzada, 16/35 (46%) participantes tratados con elafibranor frente a 0/19 (0%) con placebo alcanzaron la variable primaria de respuesta de la colestasis. Debido al número limitado de participantes con enfermedad avanzada, estos resultados deben interpretarse con precaución.

Resultados notificados por los pacientes

En participantes con purito de moderado a intenso en el momento basal, el mayor descenso desde el valor basal en la puntuación de la WI-NRS en CBP hasta la semana 52 y la semana 24 se observó en los participantes aleatorizados a elafibranor en comparación con placebo, pero este no alcanzó significación estadística (Tabla 2).

 

Tabla 2. Cambio en el prurito desde el valor basal hasta la semana 52 y la semana 24 medido por la WI-NRS en CBP en participantes con prurito de moderado a intenso en el momento basal

	Elafibranor 80 mg (N = 44)	Placebo (N = 22)	Diferencia entre tratamientos	Valor de p
Segunda variable secundaria clave: cambio hasta la semana 52[1]
Media de mínimos cuadrados (IC 95%)	–1,9 (–2,6; –1,3)	–1,1 (–2,1; –0,2)	–0,8 (–2,0; 0,4)	0,1970
Tercera variable secundaria clave: cambio hasta la semana 24[1]
Media de mínimos cuadrados (IC 95%)	–1,6 (–2,2; –1,0)	–1,3 (–2,2; –0,3)	–0,3 (–1,5; 0,8)	-

[1] En el análisis se utilizó el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) con tratamiento, período de 4 semanas e interacción tratamiento período de 4 semanas como factores fijos y ajustado por la WI-NRS en CBP basal y el factor de estratificación de ALP >3 LSN o BT >LSN. Se utiliza una estructura de correlación no estructurada. El efecto del tratamiento hasta la semana 52 es el promedio de cambios en la puntuación de la NRS desde el momento basal durante los trece períodos de 4 semanas. El efecto del tratamiento hasta la semana 52 y la semana 24 es el promedio de los efectos del tratamiento de cambios en la puntuación de la NRS desde el momento basal durante los primeros trece períodos de 4 semanas y los primeros seis períodos de 4 semanas, respectivamente. Las evaluaciones de las puntuaciones de la WI-NRS en CBP de los participantes que interrumpieron prematuramente el tratamiento del estudio o recibieron un tratamiento de rescate para el prurito se consideraron como ausentes.

 

El tratamiento con elafibranor se asoció a una mejoría del prurito, como evidencia una reducción en las puntuaciones totales de picor en PBC-40 y 5-D en comparación con placebo en la semana 52 (Tabla 3).

 

Tabla 3. Cambio en el prurito desde el valor basal hasta la semana 52 en las puntuaciones totales de picor en PBC-40 y 5-D en pacientes con prurito de moderado a intenso en el momento basal

 

	Elafibranor 80 mg (N = 44)	Placebo (N = 22)	Diferencia entre tratamientos
Puntuación total de picor en PBC-40: cambio en la semana 52[1]
Media de mínimos cuadrados (IC 95%)	–2,5 (–3,4; –1,6)	–0,1 (–1,6; 1,3)	–2,3 (–4,0; –0,7)
Puntuación total de picor en 5-D: cambio en la semana 52[1]
Media de mínimos cuadrados (IC 95%)	–4,2 (–5,6; –2,9)	–1,2 (–3,3; 0,9)	–3,0 (–5,5; –0,5)

[1] En el análisis se utiliza el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) con tratamiento, visitas (hasta la semana 52) e interacción tratamiento-visita como factores fijos y ajustado por la puntuación basal y el factor de estratificación de ALP >3 × LSN o BT >LSN.

 

Parámetros lipídicos

 

Elafibranor demostró un efecto favorable en los parámetros lipídicos. La reducción media en el colesterol unido a lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-C) y los triglicéridos (TG) fue mayor en los participantes tratados con elafibranor en comparación con placebo en la semana 52. La diferencia en las medias de LS respecto al placebo en la VLDL-C fue de –0,1 mmol/l ([IC 95%: –0,2; –0,1]; p <0,001) y en los TG fue de –0,3 mmol/l ([IC 95%: –0,4; –0,1]; p<0,001). El colesterol unido a lipoproteína de alta densidad (HDL-C) se mantuvo estable con el tratamiento con elafibranor.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Iqirvo en todos los subgrupos de la población pediátrica en la colangitis biliar primaria (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

La exposición plasmática a elafibranor (AUC) aumenta proporcionalmente de 50 a 360 mg (0,6 a 4,5 veces la dosis recomendada). El estado estacionario se alcanza el día 14 después de la administración una vez al día. Se observó que la farmacocinética (FC) de elafibranor y su metabolito activo principal GFT1007 era independiente del tiempo después de la administración repetida durante 16 días. En la Tabla 4 se muestra la exposición a elafibranor y su metabolito activo en participantes con CBP.

Tabla 4. Exposiciones a elafibranor y GFT1007 en participantes con CBP en estado estacionario después de 80 mg (una vez al día)

	Cmax,ee (ng/ml)	AUC0-24 (ng • h/ml)	Cociente de acumulación
Elafibranor	802	3758	2,9
GFT1007	2058	11 985	1,3

 

Absorción

 

Después de la administración oral repetida en participantes con CBP, los niveles plasmáticos máximos medianos de elafibranor y GFT1007 en dosis de 80 mg se producen en 1,25 horas.

Cuando se administró con una comida rica en grasas e hipercalórica, se produjo un retraso de 30 minutos en la Tmax para elafibranor y un retraso de 1 hora para GFT1007 sin ayuno en comparación con condiciones de ayuno. La exposición plasmática (AUC) de elafibranor disminuyó un 15% y el AUC plasmática de GFT1007 no se vio afectada. Dados los niveles circulantes más altos del metabolito farmacológicamente activo GFT1007 en comparación con elafibranor, se consideró que la ingesta de alimentos tenía un impacto clínico limitado en base a la exposición global del compuesto original y el metabolito activo.

 

Distribución

 

La unión a las proteínas plasmáticas de elafibranor y GFT1007 es de aproximadamente el 99,7% (principalmente a albúmina sérica). El volumen de distribución aparente (Vd/F) medio de elafibranor en seres humanos es de 4731 L, después de una dosis única de 80 mg de elafibranor en ayunas.

 

Biotransformación

 

In vitro, elafibranor se metaboliza por la 15-cetoprostaglandina 13-Δ reductasa (PTGR1). In vitro, elafibranor y GFT1007 no muestran metabolismo mayor por el citocromo P450 (CYP) principal y las isoformas de uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasa (UGT).

Después de la administración oral de elafibranor marcado con 14C, se hidrolizó rápidamente al metabolito activo GFT1007. Se identificaron dos metabolitos principales en el plasma, GFT1007 (metabolito activo) y conjugados de glucurónido (metabolitos inactivos).

 

Eliminación

 

Después de una dosis única de 80 mg en condiciones de ayuno, la semivida de eliminación media es de 68,2 horas para elafibranor y de 15,4 horas para el metabolito GFT1007.  El aclaramiento total aparente (CL/F) medio de elafibranor fue de 50,0 L/h después de una dosis única de 80 mg en condiciones de ayuno.

 

Excreción

 

Después de una dosis única oral de 120 mg de elafibranor marcado con 14C a participantes sanos, aproximadamente el 77,1% de la dosis se recuperó en las heces, principalmente como elafibranor (56,7% de la dosis administrada) y su metabolito activo GFT1007 (6,08% de la dosis administrada). Aproximadamente el 19,3% se recuperó en la orina, principalmente como conjugados de glucurónido.

 

Poblaciones especiales

 

No hay evidencia de que la edad (de 18 a 80 años), el sexo, la raza, el índice de masa corporal (IMC) y el estado renal, tengan un impacto clínicamente significativo sobre la FC de elafibranor y GFT1007.

 

Insuficiencia hepática

La exposición farmacológica total del fármaco original y el metabolito activo no fue significativamente diferente entre los participantes con función hepática normal y los participantes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, B y C). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). Sin embargo, la fracción no unida de elafibranor y GFT1007 aumentó aproximadamente 3 veces en participantes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). Elafibranor no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

 

Interacciones farmacológicas

 

En base a estudios in vitro, se observó que las enzimas CYP y UGT no tienen un papel importante en el metabolismo de elafibranor.  Se espera que las interacciones farmacológicas (DDI) sean mínimas con fármacos que alteran significativamente la actividad de CYP o UGT.

 

Estudios clínicos

 

Warfarina (sustrato de CYP2C9):

La administración concomitante de elafibranor con warfarina no dio lugar a un aumento en la exposición (AUC, Cmax) de warfarina ni ninguna diferencia en el cociente normalizado internacional (INR) en comparación con warfarina en monoterapia.

 

Simvastatina (sustratos de CYP3A, proteína de resistencia del cáncer de mama [BCRP], polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 [OATP1B1] y OATP1B3) y atorvastatina (sustratos de CYP3A, polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 [OATP1B1] y OATP1B3):

 

La administración concomitante de dosis repetidas de elafibranor con simvastatina o atorvastatina no dio lugar a un aumento en la exposición (AUC, Cmax) de simvastatina o su metabolito β‑hidroxiácido o de atorvastatina.

 

Sitagliptina (inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV [DPP-IV]):

 

No se observaron efectos clínicamente significativos en los niveles sanguíneos de GLP-1 con la coadministración de 100 mg de elafibranor como responsable de DDI una vez al día durante 15 días con una dosis única oral de 100 mg de sitagliptina durante una prueba de comida.

 

Estudios in vitro

 

Inhibición e inducción de citocromo P450 (CYP):

 

Elafibranor y GFT1007 no se consideraron inhibidores de CYP principales. No se observó una inhibición de CYP dependiente del tiempo.

Elafibranor y GFT1007 no provocaron inducción de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

 

Inhibición de UGT:

 

En base a datos in vitro de elafibranor y GFT1007, no se espera que inhiban UGT principales a concentraciones clínicamente significativas.

 

Sistemas transportadores:

 

Elafibranor fue un inhibidor de OATP1B3 y BCRP. En base a estudios in vivo con simvastatina y atorvastatina, no se esperan consecuencias clínicas de la inhibición de OATP1B3 y BCRP. 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

 

Toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo

 

Hay evidencia de toxicidad de elafibranor en el desarrollo en ratas y conejos.  En el estudio de desarrollo pre- y posnatal en ratas, exposiciones maternas a elafibranor (iguales o superiores a 2 veces la exposición AUC a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) provocó una menor supervivencia de las crías, retraso en el desarrollo o trombosis.

En conejas gestantes, una exposición materna 3 veces la exposición AUC a la MRHD a elafibranor causó toxicidad materna importante, aumento de letalidad embrionaria, reducción del peso fetal y una baja incidencia de malformaciones fetales.

 

Contenido del comprimido

 

Celulosa microcristalina

Povidona

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento

 

Alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Frasco de 40 ml de polietileno de alta densidad (HDPE) con un tapón de rosca de polipropileno de seguridad a prueba de niños.

Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

 

 

EU/1/24/1855/001

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.