Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

HETRONIFLY 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

 

 

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de serplulimab. Un vial de 10 ml de concentrado contiene 100 mg de serplulimab.

 

Serplulimab es un anticuerpo humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región bisagra) que se produce en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de 10 ml contiene 0,98 mmol (22,5 mg) de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

 

Solución de transparente a opalescente, de incolora a amarillo pálido. La solución tiene un pH de 5,2- 5,8 y una osmolalidad de aproximadamente 280-340 mOsm/kg.

 

 

HETRONIFLY en combinación con carboplatino y etopósido está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-EE).

 

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer.

 

Posología

 

La dosis recomendada es 4,5 mg/kg de serplulimab cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Suspensión o interrupción de la administración (ver también sección 4.4)

No se recomienda el aumento escalonado ni la reducción de la dosis para HETRONIFLY. Puede que sea necesario la suspensión o la interrupción de la administración de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. La suspensión de la administración hasta 12 semanas por motivos de tolerabilidad se considera aceptable (ver sección 4.4).

 

Las directrices para suspendero interrumpir la administración de serplulimab para el manejo de reacciones adversas se describen en la Tabla 1.

 

 

Tabla 1. Modificaciones del tratamiento recomendadas

 

Reacciones adversas inmunomediadas	Gravedad	Modificación del tratamiento#
Enfermedad pulmonar inmunomediada	Grado 2	Suspender la administración hasta que las reacciones adversas se resuelvan o mejoren a grado 1
	Grado 3 o 4 o grado 2 recurrente	Interrumpir de forma permanente
Colitis	Grado 2 o 3	Suspender la administración hasta que las reacciones adversas se resuelvan o mejoren a grado 1
	Grado 4 o grado 3 recurrente	Interrumpir de forma permanente
Hepatitis	Grado 2 con AST o ALT > 3 a 5 veces el LSN, o bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN	Suspender la administración hasta que las reacciones adversas se resuelvan o mejoren a grado 1
	Grado 3 o 4 con AST o ALT > 5 veces el LSN, o bilirrubina total > 3 veces el LSN	Interrumpir de forma permanente
Nefritis y disfunción renal	Elevación de la creatinina en suero de grado 2	Suspender la administración hasta que las reacciones adversas se resuelvan o mejoren a grado 1
	Elevación de la creatinina en suero de grado 3 o 4	Interrumpir de forma permanente
Endocrinopatías	Sintomática Hipotiroidismo de grado 2 o 3 Hipertiroidismo de grado 2 o 3 Hipofisitis de grado 2 o 3 Insuficiencia suprarrenal de grado 2 Hiperglucemia de grado 3 o diabetes mellitus de tipo 1	Suspender la administración hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado. Se debe continuar el tratamiento en presencia de tratamiento de reemplazo hormonal hasta que los síntomas desaparezcan
	Hipotiroidismo de grado 4 Hipertiroidismo de grado 4 Hipofisitis de grado 4 Insuficiencia suprarrenal de grado 3 o 4 Hiperglucemia de grado 4	Interrumpir de forma permanente
Reacciones adversas cutáneas	Grado 3	Suspender la administración hasta que las reacciones adversas se resuelvan o mejoren a grado 1
	Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) de grado 4 o necrólisis epidérmica tóxica (NET)	Interrumpir de forma permanente
Otras reacciones adversas inmunomediadas	Elevación de la amilasa o de la lipasa en suero de grado 3 o 4 Pancreatitis de grado 2 o 3 Miocarditis de grado 2* Otras reacciones adversas inmunomediadas de grado 2 o 3 que ocurren por primera vez Disminución del recuento de plaquetas (trombocitopenia) o del recuento de leucocitos de grado 3	Suspender la administración hasta que las reacciones adversas se resuelvan o mejoren a grado 1
	Pancreatitis de grado 4 o pancreatitis recurrente de cualquier grado Miocarditis de grado 3 o 4 Encefalitis de grado 3 o 4 Otras reacciones adversas inmunomediadas de grado 4 que ocurren por primera vez Disminución del recuento de plaquetas (trombocitopenia) o del recuento de leucocitos de grado 4 o recurrente de grado 3	Interrumpir de forma permanente
Reacciones relacionadas con la perfusión	Grado 2	Reducción de la velocidad de la perfusión a la mitad de la velocidad o interrupción. Puede reanudarse el tratamiento una vez se haya resuelto el acontecimiento
	Grado 3 o 4	Interrumpir de forma permanente

Nota: los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; LSN: límite superior de la normalidad.

#: la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente en caso de cualquier reacción adversa inmunomediada recurrente de grado 3 y cualquier reacción adversa inmunomediada de grado 4, excepto en caso de endocrinopatías controladas con tratamiento de reemplazo hormonal (ver secciones 4.4 y 4.8).

*: no se conoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con serplulimab en pacientes que hayan experimentado miocarditis inmunomediada.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección 5.1 y sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CRCL = 60-89 ml/min) o moderada (CRCL = 30-59 ml/min). No hay datos suficientes y no se puede recomendar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (CRCL = 15-29 ml/min) (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (BIL ≤ LSN y AST > LSN o BIL > 1 a 1,5 × LSN y cualquier valor de AST). No hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática moderada (BIL > 1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST) y no hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (BIL > 3 × LSN y cualquier valor de AST). No se puede recomendar ninguna dosis para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No existe un uso relevante de serplulimab en la población pediátrica para la indicación de cáncer de pulmón microcítico.

 

Forma de administración

 

HETRONIFLY se utiliza por vía intravenosa.

 

La velocidad de perfusión inicial debería establecerse en 100 ml por hora. Si la primera perfusión se tolera bien, la duración de todas las perfusiones posteriores puede acortarse a 30 minutos (± 10 minutos).

 

Cuando se administre en combinación con quimioterapia, HETRONIFLY se debe administrar en primer lugar seguido de quimioterapia en el mismo día. Utilizar bolsas de perfusión distintas para cada perfusión.

 

HETRONIFLY no debe administrarse en perfusión rápida o inyección en bolo intravenoso.

 

La dosis total necesaria de HETRONIFLY se deberá diluir con una solución inyectable de cloruro de sodio a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) (ver sección 6.6).

 

Para consultar las instrucciones sobre la preparación y manejo del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones adversas inmunomediadas

 

Se han producido reacciones adversas inmunomediadas, incluyendo casos graves y casos mortales, en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). La mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas durante el tratamiento fueron reversibles y se manejaron con la interrupción del tratamiento, la administración de corticosteroides y/o tratamiento de apoyo (ver sección 4.2). También se han producido reacciones adversas inmunomediadas hasta 3,6 meses después de la última dosis. Se pueden producir reacciones adversas inmunomediadas que afectan a más de un sistema del organismo simultáneamente.

 

En caso de sospechas de reacciones adversas inmunomediadas, debe realizarse una evaluación adecuada para confirmar esta etiología o excluir otras causas. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, debe suspenderse el tratamiento y se deben administrar corticosteroides. Para la mayor parte de reacciones adversas inmunomediadas de grado 2 y algunas reacciones específicas de grado 3 o 4, debe suspenderse la administración hasta la recuperación o mejora a grado 1. Debe interrumpirse la administración de serplulimab de forma permanente para cualquier reacción adversa inmunomediada de grado 4 y algunas reacciones adversas inmunomediadas específicas de grado 3. Para las reacciones adversas inmunomediadas de grado 3, grado 4 y algunas específicas de grado 2 (p. ej., neumonitis inmunomediada, miocarditis inmunomediada), deberían administrarse corticosteroides (1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) y otros tratamientos sintomáticos en función de la sintomatología clínica hasta la recuperación o mejora a grado 1. Tras la mejora a grado ≤ 1, debe iniciarse una reducción progresiva de la dosis de corticosteroides de al menos 1 mes de duración. Una disminución rápida de la dosis puede provocar un empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Debe añadirse tratamiento inmunosupresor no corticosteroideo (p. ej., infliximab) si se observa un empeoramiento o no se produce una mejoría a pesar del uso de corticosteroides.

 

Enfermedad pulmonar inmunomediada

 

Se han notificado casos de neumonitis inmunomediada, incluyendo casos mortales, en pacientes que recibían HETRONIFLY (ver sección 4.8). Debería supervisarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis inmunomediada, como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales en vidrio deslustrado, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Las sospechas de neumonitis inmunomediada deberían confirmarse mediante imágenes radiográficas y descartarse otras posibles causas. Para la modificación del tratamiento, ver sección 4.2.

 

Colitis inmunomediada

 

Se han notificado casos de colitis inmunomediada, incluyendo casos mortales, en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debería supervisarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis inmunomediada, como dolor abdominal, diarrea y presencia de moco o sangre en las deposiciones. Deben descartarse etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad. Para la modificación del tratamiento, ver sección 4.2. Debe tomarse en consideración el posible riesgo de perforación gastrointestinal y confirmarse mediante imágenes radiográficas y/o endoscopia si es necesario.

 

Hepatitis inmunomediada

 

Se han notificado casos de hepatitis inmunomediada, incluyendo casos mortales, en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debería supervisarse a los pacientes para detectar cambios en la función hepática y signos y síntomas clínicos de hepatitis inmunomediada, como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total de forma periódica (cada mes). Deben descartarse etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad. En caso de hepatitis inmunomediada, debe incrementarse la frecuencia de las pruebas de función hepática. Para la modificación del tratamiento, ver sección 4.2.

 

Nefritis inmunomediada y disfunción renal

 

Se han notificado casos de nefritis inmunomediada y disfunción renal en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debería supervisarse a los pacientes para detectar cambios en la función renal y signos y síntomas clínicos de nefritis inmunomediada y disfunción renal de forma periódica (cada mes). En caso de nefritis inmunomediada, debe incrementarse la frecuencia de las pruebas de función renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina en suero. Deben descartarse etiologías relacionadas con la enfermedad. Para la modificación del tratamiento, ver sección 4.2.

 

Endocrinopatías inmunomediadas

 

Enfermedades tiroideas

Se han notificado trastornos de tiroides, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debe supervisarse a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea y signos y síntomas clínicos de trastornos de tiroides. Para hipotiroidismo sintomático de grado 2 o 3, debe suspenderse la administración de serplulimab e iniciar tratamiento de reemplazo con hormona tiroidea si fuese necesario. Para hipertiroidismo sintomático de grado 2 o 3, debe suspenderse la administración de serplulimab e iniciar tratamiento con medicación antitiroidea si fuese necesario. Si se sospecha inflamación aguda de la tiroides, debe suspenderse la administración de serplulimab e iniciar tratamiento con terapia hormonal. Puede reanudarse el tratamiento una vez se hayan controlado los síntomas de hipotiroidismo o hipertiroidismo, y haya mejorado la función tiroidea. En caso de hipertiroidismo o hipotiroidismo potencialmente mortales, la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente. Debe monitorizarse continuamente la función tiroidea para verificar que se ha utilizado el tratamiento de reemplazo hormonal adecuado (ver sección 4.2).

 

Trastornos hipofisarios

Se han notificado casos de hipofisitis en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debe supervisarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis, y deben descartarse otras causas. Para hipofisitis sintomática de grado 2 o 3, debe suspenderse la administración de serplulimab e iniciar tratamiento de reemplazo hormonal si fuese necesario. En caso de sospecha de hipofisitis aguda, debe iniciarse el tratamiento con corticosteroides. En caso de hipofisitis de grado 4 potencialmente mortal, la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia suprarrenal

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debe supervisarse a los pacientes para detectar signos y síntomas, y deben descartarse otras causas. Para insuficiencia suprarrenal de grado 2, debe suspenderse la administración de serplulimab e iniciar tratamiento de reemplazo hormonal si fuese necesario. En caso de insuficiencia suprarrenal de grado 3 o 4 potencialmente mortal, la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente. Debe monitorizarse continuamente la función de la glándula suprarrenal y los niveles hormonales para verificar que se ha utilizado el tratamiento de reemplazo hormonal adecuado (ver sección 4.2).

 

Hiperglucemia

Se han notificado casos de hiperglucemia o diabetes mellitus de tipo 1 en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debe supervisarse a los pacientes para verificar el nivel de glucosa y detectar signos y síntomas relacionados. Debe iniciarse el tratamiento de reemplazo con insulina si fuese necesario. En el caso de diabetes mellitus de tipo 1 con mal control de la glucosa en sangre, debe suspenderse la administración de serplulimab e iniciar tratamiento de reemplazo con insulina hasta la mejora de los síntomas. En caso de diabetes mellitus de tipo 1 de grado 4 potencialmente mortal, la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente. Deben monitorizarse continuamente los niveles de glucosa en sangre para verificar que se ha utilizado el tratamiento de reemplazo con insulina adecuado (ver sección 4.2).

 

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

 

Se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas inmunomediadas en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). En el caso de erupción de grado 1 o 2, puede continuarse la administración de serplulimab y puede administrarse tratamiento sintomático o con corticosteroides locales. En el caso de erupción de grado 3, debe suspenderse la administración de serplulimab y debe administrarse tratamiento sintomático o con corticosteroides locales. En el caso de erupción de grado 4, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET), la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente (ver sección 4.2).

 

Pancreatitis inmunomediada

 

Se han notificado casos de pancreatitis inmunomediada, incluyendo elevaciones de los niveles de amilasa y lipasa en suero y casos mortales, en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debe supervisarse a los pacientes para detectar cambios en la lipasa y la amilasa en suero (al inicio del tratamiento, de forma periódica durante el tratamiento y según esté indicado por la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de pancreatitis. Debe suspenderse la administración de serplulimab en caso de incremento de los niveles de amilasa o lipasa en suero de grado 3 o 4 y pancreatitis de grado 2 o 3. En caso de pancreatitis de grado 4 o pancreatitis recurrente de cualquier grado, la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente (ver sección 4.2).

 

Miocarditis inmunomediada

 

Se han notificado casos de miocarditis inmunomediada, incluyendo casos mortales, en pacientes que recibían serplulimab (ver sección 4.8). Debe supervisarse a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de miocarditis. Las sospechas de miocarditis inmunomediada debe confirmarse con análisis de enzimas miocárdicas y deben descartarse otras causas. En el caso de miocarditis de grado 2, debe suspenderse la administración de serplulimab y debe administrarse tratamiento con corticosteroides. No se conoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con serplulimab en pacientes que hayan experimentado miocarditis inmunomediada previamente. Se recomienda una consulta multidisciplinaria antes de reiniciar el tratamiento con serplulimab en pacientes con miocarditis de grado 2 previa, y la decisión debería basarse en varios factores clínicos, incluyendo el grado de recuperación cardiaca, la respuesta oncológica al tratamiento, la disponibilidad de tratamientos oncológicos alternativos y el pronóstico. En el caso de miocarditis de grado 3 o 4, la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente y debe iniciarse el tratamiento con corticosteroides. Una vez se haya establecido el diagnóstico de miocarditis, la administración de serplulimab debe suspenderse o interrumpirse de forma permanente. Deben monitorizarse estrechamente las enzimas miocárdicas y la función cardiaca para detectar cualquier grado de miocarditis (ver sección 4.2).

 

Uveítis inmunomediada

 

Si se presentan de forma simultánea uveítis y otras reacciones adversas inmunomediadas, como el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, deben administrarse corticosteroides sistémicos para prevenir la ceguera permanente.

 

Otras reacciones adversas inmunomediadas

 

Debido al mecanismo de acción de serplulimab, pueden producirse otras posibles reacciones adversas inmunomediadas. Se han observado otras reacciones adversas inmunomediadas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con serplulimab en ensayos clínicos con diferentes niveles de dosis y tipos de tumor: trombocitopenia, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio y encefalitis inmunomediada (ver sección 4.8).

En caso de sospechas de otras reacciones adversas inmunomediadas, debe realizarse una evaluación adecuada para confirmar esta etiología y excluir otras causas. En función de la gravedad de las reacciones adversas, debe suspenderse la administración de serplulimab para reacciones adversas inmunomediadas de grado 2 o 3 que ocurren por primera vez. En el caso de reacciones adversas inmunomediadas de grado 3 recurrentes (excepto endocrinopatías) y reacciones adversas inmunomediadas de grado 4, la administración de serplulimab debe interrumpirse de forma permanente. Puede iniciarse el tratamiento con corticosteroides según esté clínicamente indicado (ver sección 4.2).

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Se han notificado casos de reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes que recibían serplulimab. Debe supervisarse a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de reacciones relacionadas con la perfusión. Los pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión de grado 1 pueden continuar la administración bajo estrecha supervisión. En pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión de grado 2, debe reducirse la velocidad de perfusión o interrumpirse el tratamiento. Puede considerarse el uso de medicamentos antipiréticos y antihistamínicos. El tratamiento con serplulimab puede reanudarse bajo estrecha supervisión cuando las reacciones relacionadas con la perfusión de grado 2 estén controladas. En el caso de reacciones relacionadas con la perfusión de grado ≥ 3, debe suspenderse inmediatamente la perfusión, interrumpirse el tratamiento de forma permanente y administrarse el tratamiento adecuado (ver sección 4.2).

 

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

 

Se excluyó de los ensayos clínicos a pacientes en las siguientes situaciones: antecedentes de enfermedad autoinmunitaria activa o previa documentada, pacientes con tuberculosis activa o hepatitis B o C infección por VIH o pacientes que habían recibido vacunas atenuadas vivas en los 28 días previos a la administración de serplulimab, pacientes con cualquier infección activa que requirió terapia antiinfecciosa sistémica en los 14 días previos a la primera dosis, antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial, pacientes con metástasis cerebral activa, antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., infarto de miocardio en los últimos seis meses), antecedentes de hipersensibilidad a otro anticuerpo monoclonal o medicamentos inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas a la administración de serplulimab.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Este medicamento contiene 0,98 mmol (o 22,5 mg) de sodio por cada vial de 10 ml, equivalente al 1,1% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Tarjeta de información para el paciente

 

El médico prescriptor debe comentar los riesgos del tratamiento con serplulimab con el paciente. Debe proporcionarse al paciente una tarjeta de paciente con cada prescripción.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de HETRONIFLY.

 

Debe evitarse la utilización de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores antes de iniciar el tratamiento con serplulimab, debido a su posible interferencia con su actividad farmacodinámica y eficacia. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con serplulimab para tratar las reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4).

 

 

Mujeres en edad fértil/métodos anticonceptivos

 

Las mujeres en edad fértil deberían usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 6 meses después de la última dosis de serplulimab.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de serplulimab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado que la inhibición de la vía de PD-1 provoca toxicidad embriofetal (ver sección 5.3). Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria, y serplulimab es una IgG4; por tanto, tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar serplulimab durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si serplulimab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del parto, disminuyendo a concentraciones bajas en poco tiempo; en consecuencia, no puede excluirse un riesgo para el lactante durante este breve periodo. A partir de entonces, serplulimab podría utilizarse durante la lactancia si está clínicamente indicado.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios que evalúen el efecto sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de serplulimab sobre la fertilidad masculina y femenina.

 

 

La influencia de serplulimab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido a las posibles reacciones adversas como fatiga (ver sección 4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria hasta que estén seguros de que serplulimab no les afecta de forma negativa.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de serplulimab en combinación con quimioterapia se basa en los datos de 389 pacientes con CPM-EE. Las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia (82,8 %), leucopenia (74,0 %), anemia (72,8 %), trombocitopenia (56,0 %), alopecia (54,2 %), náuseas (36,2 %), hiperlipidemia (32,1 %), apetito disminuido (28,3 %), hipoproteinemia (25,4 %) e hiponatremia (25,4 %).

 

Las reacciones de grado ≥ 3 más frecuentes fueron neutropenia (65,3 %), leucopenia (33,7 %), trombocitopenia (23,1 %), anemia (19,8 %), hiponatremia (10,0 %) y linfopenia (5,1 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron trombocitopenia (9,3 %), neutropenia (7,7 %), leucopenia (6,7 %), neumonía (3,3 %) e hiperglucemia o diabetes mellitus (2,3 %).

 

Las reacciones adversas inmunomediadas más frecuentes fueron hipotiroidismo (13,1 %), hipertiroidismo (10,8 %), reacciones adversas cutáneas inmunomediadas (7,5 %), anomalías en la función hepática (4,1 %), enfermedad pulmonar inmunomediada (3,1 %), anemia (2,8 %), malestar (2,1 %), hiperglucemia o diabetes mellitus (1,8 %), colitis inmunomediada (1,8 %) y recuento de plaquetas disminuido (1,5 %).

 

La administración de serplulimab se suspendió debido a reacciones adversas en el 5,4 % de los pacientes.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias (ver Tabla 2). Salvo que se especifique lo contrario, las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa identificados en el ensayo ASTRUM-005, en el que se expuso a 389 pacientes a serplulimab en combinación con quimioterapia durante una duración media de 22 semanas. Ver sección 5.1 para obtener información sobre las principales características de los pacientes en el ensayo clínico pivotal.

 

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

 

Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes tratados con HETRONIFLY* en el ensayo ASTRUM-005

 

	Serplulimab con carboplatino y etopósido
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	neumonía a
Frecuentes	infección del tracto urinario b, infección del tracto respiratorio c
Poco frecuentes	shock séptico, infección cutánea, enteritis infecciosa, infección labial, meningoencefalitis herpética
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia
Frecuentes	prueba de función de coagulación anormal d, granulocitopenia
Poco frecuentes	linfadenitis
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	reacción relacionada con la perfusióne
Poco frecuentes	reacción anafiláctica
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes	hipotiroidismo f, hipertiroidismo, hiperglucemia o diabetes mellitus g
Frecuentes	prueba de función tiroidea anormal h, tiroiditis i
Poco frecuentes	insuficiencia suprarrenal j, otro trastorno de tiroides k, hiperadrenocorticismo l, hipofisitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	hiperlipidemia, apetito disminuido, hipoproteinemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico m
Frecuentes	disminución de peso, hipoglucemia
Poco frecuentes	lipoproteína anormal
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes	insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	parestesia, cefalea, mareo, neuropatía periférica n
Poco frecuentes	encefalitis inmunomediada o, vértigo, neurotoxicidad, disfunción motora
Trastornos oculares
Poco frecuentes	visión borrosa
Trastornos cardiacos
Muy frecuentes	arritmia p
Frecuentes	taquicardia sinusal, defectos de conducción q, bradicardia sinusal, insuficiencia cardiaca r, elevación de la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral
Poco frecuentes	cardiomiopatías s, isquemia de miocardio, derrame pericárdico, marcador de necrosis miocárdica aumentado, miocarditis
Trastornos vasculares
Frecuentes	hipertensión, vasculitis t
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes	tos
Frecuentes	neumonitis u, disnea, dolor torácico
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, diarrea, vómitos
Frecuentes	disfagia, flatulencia, trastorno gastrointestinal v, estomatitis, dispepsia
Poco frecuentes	boca seca, enteritis w, gastritis, pancreatitis inmunomediada, hemorragia gingival
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes	alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, gamma glutamiltransferasa elevada
Frecuentes	hiperbilirrubinemia, daño hepático x
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	erupción y, alopecia
Frecuentes	prurito, dermatitis z, hiperhidrosis
Poco frecuentes	trastorno de la pigmentación, psoriasis, piel seca
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	dolor musculoesquelético aa
Frecuentes	artralgia, dolor en una extremidad, molestia musculoesquelética bb
Poco frecuentes	miositis autoinmune, artritis
Frecuencia no conocida	miositis cc
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	urea en sangre elevada, presencia de proteína en orina, hematuria, daño renal dd, creatinina en sangre elevada, glucosuria, leucocitos en orina positivos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	pirexia, astenia
Frecuentes	fatiga, malestar, edema ee
Poco frecuentes	escalofríos
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes	fosfatasa alcalina en sangre aumentada
Frecuentes	mioglobina en sangre elevada, creatinfosfoquinasa en sangre elevada, troponina aumentada

 

* Las frecuencias de reacciones adversas presentadas en la Tabla 2 pueden no ser completamente atribuibles a HETRONIFLY solo, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.

Los siguientes términos representan un grupo de acontecimientos relacionados que describen una afección médica en lugar de un único acontecimiento:

1. Incluye neumonía y neumonía por hongos.
2. Incluye infección del tracto urinario, bacteriuria asintomática.
3. Incluye infección del tracto respiratorio superior, faringoamigdalitis, amigdalitis.
4. Incluye tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de tromboplastina parcial activada acortado, razón normalizada internacional disminuida, nivel de protrombina elevado.
5. Incluye hipersensibilidad a fármaco, reacción relacionada con la perfusión.
6. Incluye hipotiroidismo, tirotropina en sangre elevada, tiroxina libre disminuida, hipotiroidismo central, triyodotironina disminuida.
7. Incluye hiperglucemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética, cuerpo cetónico en sangre aumentado, alteración de la tolerancia a la glucosa, cetoacidosis.
8. Incluye tirotropina en sangre disminuida, triyodotironina elevada, anticuerpo antitiroideo positivo, tiroglobulina aumentada, tiroxina elevada.
9. Incluye trastorno de tiroides, tiroiditis.
10. Incluye insuficiencia suprarrenal, cortisol disminuido.
11. Incluye síndrome del enfermo eutiroideo, ultrasonografía tiroidea anormal.
12. Incluye cortisol elevado, hiperadrenocorticismo.
13. Incluye hiponatremia, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocloremia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia, hipercalcemia.
14. Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensitivomotora periférica, neuropatía inmunomediada**
15. Incluye encefalitis inmunomediada, encefalitis autoinmune.
16. Incluye extrasístoles supraventriculares, taquicardia supraventricular, arritmia, extrasístoles ventriculares, arritmia supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia auricular, bradiarritmia, síndrome de repolarización temprana, arritmia ventricular, intervalo QT de electrocardiografía prolongado, repolarización de electrocardiografía anormal, onda T de electrocardiografía anormal.
17. Incluye bloqueo auriculoventricular de primer grado, bloqueo de rama derecha, prolongación del tiempo de conducción auricular, bloqueo de rama izquierda, defecto de conducción intraventricular.
18. Incluye insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia ventricular izquierda.
19. Incluye cardiomiopatía, miocardiopatía metabólica.
20. Incluye flebitis, flebitis superficial.
21. Incluye enfermedad pulmonar inmunomediada, neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial.
22. Incluye hemorragia gastrointestinal, trastorno gastrointestinal, hemorragia del tracto gastrointestinal inferior.
23. Incluye enteritis, enterocolitis inmunomediada **.
24. Incluye función hepática anormal, lesión hepática inducida por fármacos, daño hepático, hepatitis inmunomediada, trastorno hepático inmunomediado **, insuficiencia hepática **.
25. Incluye erupción, erupción maculopapular, eczema, erupción medicamentosa, eritema, toxicidad cutánea.
26. Incluye dermatitis autoinmune, dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis ampollar, dermatitis seborreica.
27. Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor torácico musculoesquelético, dolor espinal, dolor de cuello.
28. Incluye debilidad muscular, molestia musculoesquelética.
29. Incluye miositis **, miositis inmunomediada **.
30. Incluye lesión renal aguda, fracaso renal, deterioro renal, daño renal.
31. Incluye edema de cara, edema periférico, hinchazón periférica, hinchazón, hinchazón de cara.

** Acontecimiento poscomercialización.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Serplulimab se asocia con reacciones adversas inmunomediadas. Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en 1 172 pacientes que recibieron serplulimab en monoterapia (n = 263) o en combinación con otros medicamentos (n = 909) a ocho dosis (0,3, 1, 3 y 10 mg/kg cada 2 semanas, 4,5 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 2 semanas, 300 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 4 semanas) en ocho ensayos clínicos. Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en las secciones 4.2 y 4.4.

 

Enfermedad pulmonar inmunomediada

 

Se notificó enfermedad pulmonar inmunomediada en el 3,5 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3, 4 o 5 en el 0,9 %, 0,1 % y 0,3 % de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,25 meses (intervalo: 0,03-34,53 meses). La mediana de la duración fue de 1,91 meses (intervalo: 0,26-13,34 meses). El 1,6 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La enfermedad pulmonar inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 1,0 % de los pacientes.

 

Colitis inmunomediada

 

Se notificó colitis inmunomediada en el 2,4 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,6 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,01 meses (intervalo: 0,03-20,11 meses). La mediana de la duración fue de 0,43 meses (intervalo: 0,03-4,40 meses). El 0,5 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La colitis inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes.

 

Hepatitis inmunomediada

 

Se notificó hepatitis en el 0,7 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,3 % de los pacientes, de grado 4 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,2 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,48 meses (intervalo: 0,43-6,60 meses). La mediana de la duración fue de 0,95 meses (intervalo: 0,53-1,51 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La hepatitis condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes. Se notificó función hepática anormal en el 4,5 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 1,0 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,51 meses (intervalo: 0,07-29,73 meses). La mediana de la duración fue de 1,41 meses (intervalo: 0,26- 17,54 meses). El 0,3 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La función hepática anormal condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes.

 

Nefritis inmunomediada y disfunción renal

 

Se notificó nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 2,4 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,3 % de los pacientes y de grado 4 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,78 meses (intervalo: 0,23-17,28 meses). La mediana de la duración fue de 1,12 meses (intervalo: 0,13-5,32 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La nefritis inmunomediada y la disfunción renal condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

 

Endocrinopatías inmunomediadas

 

Hipotiroidismo

Se notificó hipotiroidismo en el 11,2 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,84 meses (intervalo: 0,62-34,10 meses). La mediana de la duración fue de 2,76 meses (intervalo: 0,53-7,49 meses). El 5,9 % de los pacientes recibió terapia de reemplazo de la hormona tiroidea. Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a hipotiroidismo.

 

Hipertiroidismo

Se notificó hipertiroidismo en el 6,3 % de los pacientes, y no hubo casos de hipertiroidismo de grado ≥ 3. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,79 meses (intervalo: 0,69-31,18 meses). La mediana de la duración fue de 1,41 meses (intervalo: 0,07-4,21 meses). Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a hipertiroidismo.

 

Tiroiditis

Se notificó tiroiditis en el 0,7 % de los pacientes, y no hubo casos de tiroiditis de grado ≥ 3. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,65 meses (intervalo: 1,94-13,50 meses). La mediana de la duración fue de 5,93 meses (intervalo: 0,56-11,30 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió terapia de reemplazo de la hormona tiroidea. Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a tiroiditis.

 

Alteraciones de las glándulas suprarrenales

Se notificaron alteraciones de las glándulas suprarrenales en el 0,3 % de los pacientes, que en todos los casos fueron de grado 2. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,78 meses (intervalo: 5,75- 6,93 meses). Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a alteraciones de las glándulas suprarrenales.

 

Trastornos hipofisarios

Se notificaron trastornos hipofisarios en el 0,9 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,2 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 6,97 meses (intervalo: 1,41- 20,53 meses). La mediana de la duración fue de 2,43 meses. El 0,3 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. Los trastornos hipofisarios condujeron a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

 

Diabetes mellitus/hiperglucemia

Se notificó diabetes mellitus/hiperglucemia en el 1,0 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,5 % de los pacientes y de grado 4 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,09 meses (intervalo: 0,69-11,10 meses). La mediana de la duración fue de 2,96 meses. El 0,6 % de los pacientes recibió tratamiento de reemplazo con insulina. La diabetes mellitus/hiperglucemia condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,1 % de los pacientes.

 

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

 

Se notificaron reacciones adversas cutáneas inmunomediadas en el 8,7 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,8 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,10 meses (intervalo: 0,03-30,52 meses). La mediana de la duración fue de 0,82 meses (intervalo: 0,07- 12,39 meses). El 1,4 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. Las reacciones adversas cutáneas inmunomediadas condujeron a la suspensión del tratamiento en el 0,4 % de los pacientes.

 

Pancreatitis inmunomediada

 

Se notificó pancreatitis inmunomediada en el 1,1 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,3 % de los pacientes, de grado 4 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,30 meses (intervalo: 0,23-12,42 meses). La mediana de la duración fue de 0,76 meses (intervalo: 0,16-10,12 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La pancreatitis inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

 

Miocarditis inmunomediada

 

Se notificó miocarditis inmunomediada en el 0,6 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,87 meses (intervalo: 0,26-25,36 meses). La mediana de la duración fue de 0,89 meses (intervalo: 0,72-4,57 meses). El 0,3 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La miocarditis inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

 

Uveítis inmunomediada

 

Se notificó uveítis inmunomediada en el 0,1 % de los pacientes, que fue de grado 1. El tiempo hasta el inicio fue de 6,90 meses. La duración de la uveítis inmunomediada fue de 1,35 meses. El acontecimiento se resolvió para este paciente.

 

Otras reacciones adversas inmunomediadas

 

Otras reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas notificadas en pacientes que recibieron serplulimab fueron como se describe a continuación. Se notificaron casos graves o mortales para algunas de estas reacciones adversas.

 

Sangre y sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

 

Sistema nervioso: mareo, encefalitis inmunomediada, neuropatía periférica.

 

Trastornos oculares: visión borrosa.

 

Cardiovasculares: síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca aguda, cardiotoxicidad, troponina aumentada.

 

Respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo respiratorio.

 

Gastrointestinales: ulceración de la boca, vómitos, proctitis.

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, fatiga, pirexia.

 

Otros: trastorno de angustia, acúfenos, colangitis aguda, sepsis, cortisol disminuido, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, desequilibrio electrolítico.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión en el 1,4 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 4 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,02 meses (intervalo: 0,03-9,86 meses). La mediana de la duración fue de 0,07 meses (intervalo: 0,03-0,53 meses). Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a reacciones relacionadas con la perfusión.

 

Anomalías analíticas

 

Los porcentajes de pacientes que experimentaron un cambio desde los valores iniciales hasta anomalías analíticas de grado ≥ 3 fueron los siguientes: 0,6 % para recuento de plaquetas disminuido, 0,4 % para recuento de neutrófilos disminuido, 0,3 % para creatinfosfoquinasa en sangre elevada, 0,2 % para recuento de leucocitos disminuido, 0,1 % para lactatodeshidrogenasa en sangre elevada, and 0,1 % para colesterol en sangre elevado.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se notificaron diferencias globales en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. Los datos para pacientes ≥ 75 años de edad son demasiado limitados para extraer conclusiones sobre esta población.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En caso de sobredosis, los pacientes se deben vigilar estrechamente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, inhibidores de PD-1/PD-L1 (proteína de muerte celular programada 1/ ligando de muerte programada 1).

Código ATC: L01FF12.

 

Mecanismo de acción

 

Serplulimab (HLX10) es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG4 que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y podría ser expresado por tumores u otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y la secreción de citocinas. Serplulimab potencia las respuestas de los linfocitos T, incluyendo sus respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2.

 

La ocupación del receptor PD-1 en los linfocitos T periféricos y la habilidad de secretar interleucina-2 (IL-2) in vitro se estudiaron en un ensayo de fase I en el que participaban 29 pacientes de China con tumores sólidos avanzados a los que se administraron inyecciones de dosis únicas y dosis múltiples (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) de serplulimab. El resultado mostró que serplulimab podía mantener de forma estable el estado de saturación de la ocupación del receptor y mantener un bloqueo funcional en el intervalo de dosis entre 0,3 mg/kg y 10 mg/kg cada 2 semanas.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de serplulimab en combinación con quimioterapia (carboplatino más etopósido) para el tratamiento de primera línea del CPM-EE se evaluó en el ensayo ASTRUM-005 (NCT04063163), un ensayo clínico de fase III multirregional, aleatorizado y doble ciego. La variable primaria de la eficacia fue la supervivencia global (SG). Las variables secundarias de la eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DdR) según lo evaluado por un comité independiente de revisión radiológica (IRRC) y el investigador utilizando los criterios RECIST 1.1. El análisis de la variable primaria se realizó en los meses 25 y 33 después del inicio del ensayo clínico. Las pautas de tratamiento del estudio se desenmascararon después de realizar el análisis principal.

 

El ensayo incluyó a pacientes adultos (18 años de edad o más) con CPM-EE (según el sistema de estadificación del Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) que no habían recibido tratamiento sistémico y con un estado funcional del ECOG de 0 o 1. Se excluyó a los pacientes si presentaban metástasis en el sistema nervioso activas o no tratadas; enfermedad autoinmunitaria activa; o administración de medicamentos inmunosupresores sistémicos en los 14 días anteriores a la primera dosis.

 

Se incluyó a un total de 585 pacientes, que fueron aleatorizados (2:1) a recibir una de las pautas de tratamiento descritas en la Tabla 3. La aleatorización se estratificó por nivel de expresión de PD-L1 (negativo: puntuaciones de proporción tumoral [TPS] < 1 %, positivo: TPS ≥ 1 %, o no evaluable/no disponible, evaluado mediante el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), metástasis cerebrales (sí frente a no) y edad (≥ 65 años frente a < 65 años).

 

Tabla 3. Pautas de tratamiento intravenoso

 

Pauta de tratamiento	Inducción (Cuatro ciclos de 21 días)	Mantenimiento (ciclos de 21 días)
A	Serplulimab (4,5 mg/kg) a + carboplatino (AUC = 5, hasta 750 mg) b + etopósido (100 mg/m2) b,c	Serplulimab (4,5 mg/kg) a
B	Placebo + carboplatino (AUC = 5, hasta 750 mg) b + etopósido (100 mg/m2) b,c	Placebo

a. Serplulimab se administró hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

b. Carboplatino y etopósido se administraron hasta completar 4 ciclos, progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, lo que ocurriese primero.

c. Etopósido se administró el día 1, 2 y 3 de cada ciclo.

 

Las características iniciales estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. Entre los pacientes incluidos, el 68,5 % eran asiáticos (401 pacientes) y el 31,5 % eran no asiáticos (184 pacientes), de los que todos eran blancos. La mediana de edad fue de 62 años (intervalo: 28-83) con un 39,5 % de los pacientes ≥ 65 años de edad y un 1,9 % de los pacientes ≥ 75 años de edad. El 82,2 % de los pacientes eran hombres. La puntuación del estado funcional del ECOG inicial era 0 (17,6 %) o 1 (82,4 %). El 15,4 % de los pacientes eran positivos para PD-L1 (TPS ≥ 1 %). El 13,2 % de los pacientes tenía antecedentes de metástasis cerebrales.

 

En el momento del cierre de la base de datos para el análisis preliminar el 22 de octubre de 2021, cuando se habían observado el 66 % de los acontecimientos de SG predefinidos (aproximadamente 226 acontecimientos definidos, 246 acontecimientos de SG reales), los pacientes tenían una mediana de la duración del seguimiento de la supervivencia de 12,3 meses. Los resultados de SG, SLP y TRO en el análisis preliminar se resumen en la Tabla 4.

 

Tabla 4. Datos de eficacia en el análisis principal (fecha de cierre de los datos: 22 de octubre de 2021)

 

		Grupo A (Serplulimab + carboplatino + etopósido)	Grupo B (Placebo + carboplatino + etopósido)
Número de pacientes		389	196
Variable primaria
SG	Número de pacientes con acontecimientos, n (%)	146 (37,5 %)	100 (51,0 %)
	Mediana de la SG (meses)	15,4	10,9
	Cociente de riesgos instantáneos (Hazard ratio) (IC del 95 %)	0,63 (0,49-0,82)
	Valor de p	< 0,001
Variables secundarias
SLP	Mediana de la SLP (meses)	5,7	4,3
-IRRC según RECIST 1.1	Cociente de riesgos instantáneos (Hazard ratio) (IC del 95 %)	0,48 (0,38-0,59)
TRO confirmada	(%)	67,4 %	58,7 %

 

Se realizó un análisis actualizado después del desenmascaramiento con un periodo de seguimiento más prolongado (mediana: 19,7 meses) con fecha de cierre de la base de datos el 13 de junio de 2022, cuando se habían observado el 100 % de los acontecimientos de SG predefinidos (aproximadamente 342 acontecimientos predefinidos, 363 acontecimientos de SG reales). La mediana de la SG fue de 15,8 meses en el grupo de serplulimab y de 11,1 meses en el grupo de placebo. El HR estratificado (IC del 95 %) fue 0,62 (0,50, 0,76). La mediana de la SLP según lo evaluado por el IRRC utilizando los criterios RECIST 1.1 fue de 5,7 meses y de 4,3 meses, respectivamente, con un HR estratificado (IC del 95 %) de 0,47 (0,38, 0,58). Los resultados de eficacia del análisis final fueron consistentes con los del análisis principal. Las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP del análisis final se presentan en las Figuras 1 y 2.

 

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la SG en la población global del análisis actualizado (ITT) (fecha de cierre de los datos: 13 de junio de 2022)

 

 

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de la SLP (RECIST 1.1) según lo evaluado por el IRRC en la población global del análisis actualizado (ITT) (fecha de cierre de los datos: 13 de junio de 2022)

 

 

Pacientes de edad avanzada

 

En el ensayo ASTRUM-005, de los 389 pacientes en el grupo de serplulimab en la población global, 154 (39,5 %) tenían ≥ 65 años. No se observaron diferencias globales en la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.

 

Inmunogenicidad

 

La inmunogenicidad de serplulimab se evaluó en 389 pacientes tratados con serplulimab a 4,5 mg/kg cada 3 semanas en el ensayo ASTRUM-005. Siete pacientes (1,8%) fueron ADA positivos en alguna visita, de los cuales 6 pacientes (1,5%) fueron ADA positivos emergidos del tratamiento, definidos como al menos un ADA positivo post-basal.

 

En el estudio de aumento y expansión de dosis HLX10-001, se observó ADA en 13 de 66 pacientes (19,7%).

 

No se observaron anticuerpos neutralizantes en ninguno de los estudios principales. No se observaron pruebas del impacto de la ADA en la farmacocinética, la eficacia o la seguridad. Sin embargo, los datos siguen siendo limitados.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios con serplulimab en todos los grupos de la población pediátrica para el cáncer de pulmón (cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico) (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).

 

 

Se investigó la farmacocinética de serplulimab en un análisis de población para farmacocinética (popFC) que incluyó a 1144 pacientes con cáncer de pulmón (incluyendo CPM-EE) y otros tipos de cáncer de tumores sólidos procedentes de 8 estudios. Los pacientes recibieron serplulimab por vía intravenosa en monoterapia o como tratamiento de combinación en un intervalo de dosis de 0,3 a 10 mg/kg cada 2 semanas, 4,5 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 2 semanas, 300 mg cada 3 semanas y 400 mg cada 4 semanas. La FC se describió utilizando un modelo bicompartimental con aclaramiento (CL) dependiente del tiempo. La variabilidad interindividual (coeficiente de variación, CV) en el CL base y el volumen de distribución central (Vc) fue del 25,8 % y del 15,4 %. La concentración mínima media (CV) observada en estado estacionario en el ensayo ASTRUM-005 fue de 62,5 µg/mL (36,3%).

 

Absorción

 

Serplulimab se administra por vía intravenosa y por lo tanto su biodisponibilidad es inmediata y completa. Por el momento no se han investigado otras vías de administración.

 

Distribución

 

Sobre la base de un análisis en la popFC, el volumen de distribución de serplulimab es aproximadamente 5,73 l.

 

Biotransformación

 

Todavía no se ha caracterizado la ruta metabólica de serplulimab. Se espera que serplulimab sea catabolizado en péptidos de pequeño tamaño y aminoácidos por los procesos generales de degradación de las proteínas.

 

Eliminación

 

Basado en un análisis en la popFC, el aclaramiento (CL) de serplulimab después de la primera dosis es 0,225 l/día. El aclaramiento disminuye a lo largo del tiempo hasta un máximo del 30,5 % (CV 26,3 %) y tarda 106 días en alcanzar la mitad del efecto máximo. La semivida en estado estacionario es de aproximadamente 24,3 días.

 

Linealidad/falta de linealidad

 

Serplulimab mostró una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 0,3 a 10 mg/kg cada 2 semanas (incluyendo dosis fijas no basadas en el peso de 200 mg cada 2 semanas, 300 mg cada 3 semanas y 400 mg cada 4 semanas) después de dosis únicas y de dosis múltiples.

 

Poblaciones especiales

 

No se han realizado estudios específicos en poblaciones especiales. Un análisis en la popFC sugirió que no hay diferencias en el aclaramiento sistémico total de serplulimab en función de la edad (23- 83 años), la raza (n = 247 blancos y n = 895 asiáticos) y la puntuación del estado funcional del ECOG (0 o 1). El aclaramiento de serplulimab aumenta con el peso corporal.

 

Insuficiencia renal

 

No se observó ningún efecto en la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CRCL) (Cockcroft- Gault) en el CL de serplulimab en un análisis en la popFC en pacientes con insuficiencia renal leve (CRCL = 60-89 ml/min; n = 448), moderada (CRCL = 30-59 ml/min; n = 102) y grave (CRCL = 15- 29 ml/min; n = 1) y pacientes con función renal normal (CRCL ≥ 90 ml/min, n = 591). No hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia renal grave para indicar recomendaciones de dosis (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No se observó ningún efecto en los niveles de ALT, AST o bilirrubina total en el CL de serplulimab en un análisis en la popFC en pacientes con insuficiencia hepática leve (BIL ≤ LSN y AST > LSN o BIL > 1 a 1,5 × LSN y cualquier AST; n = 176) y moderada (BIL > 1,5 a 3 × LSN y cualquier AST; n = 2) y pacientes con función hepática normal (BIL ≤ LSN y AST ≤ LSN; n = 956). No hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática moderada para indicar recomendaciones de dosis.

 

No se ha estudiado serplulimab en pacientes con insuficiencia hepática grave (BIL > 3 × LSN y cualquier AST) (ver sección 4.2).

 

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

En el estudio sobre toxicidad a dosis repetidas realizado en monos cynomolgus a los que se administró el medicamento durante 31 semanas, se observó una alta incidencia de infiltración celular mononuclear perivascular en el plexo coroideo cerebral relacionada con la farmacología a dosis de 100 mg/kg. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en el estudio de toxicidad de 31 semanas fue 50 mg/kg/semana, que condujo a una exposición 36 veces (calculada según AUC0-t) la exposición en seres humanos a una dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas.

 

Toxicidad para la reproducción

 

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva.

Se cree que la vía de PD-1/PD-L1 está implicada en el mantenimiento de la tolerancia al feto a lo largo del embarazo. En modelos murinos de embarazo se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1 interrumpe la tolerancia al feto e incrementa la pérdida del feto.

Se evaluó la toxicidad reproductiva y la toxicidad para el desarrollo de dos anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 en monos cynomolgus, y ambos mostraron causar alumbramiento prematuro, pérdida del feto y muerte prematura neonatal cuando se administraron a animales hembra en gestación.

En consecuencia, los riesgos potenciales de administrar serplulimab durante el embarazo incluyen el incremento de las tasas de aborto o parto de feto muerto. Sobre la base de su mecanismo de acción, la exposición fetal a serplulimab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterar la respuesta inmunitaria normal, y se han notificado alteraciones inmunomediadas en ratones knockout PD-1.

 

Genotoxicidad y carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios para evaluar el potencial genotóxico o carcinogénico de serplulimab.

 

 

Monohidrato de ácido cítrico

Citrato sódico (E331)

Cloruro de sodio

Manitol (E421)

Polisorbato 80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos mencionados en la sección 6.6. HETRONIFLY no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos.

 

 

Viales sin abrir

 

3 años.

 

Solución diluida

 

Desde el punto de vista microbiológico, el producto, una vez diluido, debe utilizarse inmediatamente. La solución diluida no debe congelarse. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento para su utilización y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas entre 2 °C y 8 °C. Este periodo de 24 horas puede incluir hasta 6 horas a temperatura ambiente (≤ 25 °C). Si se refrigeran, se debe dejar que los viales y/o las bolsas intravenosas alcancen la temperatura ambiente antes de su uso.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

10 ml de concentrado en un vial de 10 ml de vidrio de tipo I transparente con un tapón de caucho de butilo y tapa de combinación aluminio-plástico que contiene 100 mg de serplulimab.

 

Envase con 1 vial.

 

 

Preparación y administración

 

• Debe garantizarse la manipulación aséptica durante la preparación de la perfusión.
• No agitar el vial.
• Atemperar el vial hasta que alcance la temperatura ambiente (igual o inferior a 25 °C).
• Debe inspeccionarse visualmente el producto para la detección de partículas o cambios de color antes de la administración. El concentrado es una solución de transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido. Desechar el vial si se observan partículas visibles.
• Confirmar la dosis del producto y calcular el volumen requerido de HETRONIFLY.
• Extraer el volumen necesario de solución inyectable de cloruro de sodio a una concentración de 9 mg/ml (0,9 %) correspondiente al volumen del producto en la perfusión de la bolsa intravenosa objetivo utilizando una jeringa estéril y desechar.
• Usar una jeringa para extraer el volumen requerido de HETRONIFLY del vial e inyectar en la solución inyectable de cloruro de sodio a una concentración de 9 mg/ml (0,9 %) para preparar una solución diluida con una concentración final de 1,0 a 8,0 mg/ml. Mezclar suavemente la perfusión por rotación manual.
• Administrar la solución para perfusión por vía intravenosa utilizando un equipo de perfusión estéril, no pirogénico, con baja unión a proteínas de 0,2 a 5,0 μm o añadir un filtro de línea.
• Ajustar la velocidad de perfusión inicial a 100 ml por hora (se recomienda una tasa de 25 gotas por minuto). La velocidad de perfusión puede ajustarse si se producen reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.2). Si no se produce ninguna reacción adversa relacionada con la perfusión en la primera perfusión, la duración de las administraciones posteriores puede reducirse a 30 minutos (± 10 minutos).
• Desde el punto de vista microbiológico, el producto, una vez diluido, debe utilizarse inmediatamente. La solución diluida no debe congelarse. Si no se utiliza inmediatamente, la solución diluida puede conservarse durante 24 horas entre 2 °C y 8 °C. Este periodo de 24 horas puede incluir hasta 6 horas a temperatura ambiente (≤ 25 °C). Si se refrigeran, se debe dejar que los viales y/o las bolsas intravenosas alcancen la temperatura ambiente antes de su uso (ver sección 6.3).
• Tras la administración de la perfusión, purgar la vía con una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0.9%) a una concentración del 0,9 % de conformidad con el procedimiento de intervención rutinario del hospital.
• No se deben administrar simultáneamente otros medicamentos a través de la misma vía intravenosa.
• Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados en el archivo del paciente.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta

08039 Barcelona

España

 

 

EU/1/24/1870/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 03 febrero 2025

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.