Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Hympavzi 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

Hympavzi 150 mg solución inyectable en pluma precargada

 

 

 

Hympavzi 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 150 mg de marstacimab en 1 ml de solución.

 

Hympavzi 150 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene 150 mg de marstacimab en 1 ml de solución.

 

Marstacimab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Hympavzi contiene 0,2 mg de polisorbato 80 por cada ml de solución.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Solución inyectable (inyección).

 

Solución transparente y de incolora a amarilla clara con un pH de 5,8.

 

 

 

Hympavzi está indicado para la profilaxis rutinaria de episodios hemorrágicos en pacientes de 12 años de edad o mayores y un peso de al menos 35 kg con:

 

• hemofilia A grave (deficiencia congénita del factor VIII, FVIII <1 %) sin inhibidores del factor VIII, o
• hemofilia B grave (deficiencia congénita del factor IX, FIX <1 %) sin inhibidores del factor IX.

 

 

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hemofilia. El tratamiento debe iniciarse cuando no haya ninguna hemorragia en curso.

 

Posología

 

La dosis recomendada para pacientes de 12 años de edad o mayores y un peso de al menos 35 kg es una dosis de carga inicial de 300 mg administrada mediante inyección subcutánea, seguida a partir de entonces de dosis de 150 mg administradas mediante inyección subcutánea una vez a la semana, a cualquier hora del día.

 

Duración del tratamiento

Hympavzi está indicado para el tratamiento profiláctico de larga duración.

 

Ajustes de dosis durante el tratamiento

En pacientes con un peso ≥ 50 kg, si el profesional sanitario estima que el control de los episodios hemorrágicos es insuficiente, puede considerarse un ajuste de la dosis a 300 mg administrados mediante inyección subcutánea una vez a la semana. No se debe superar la dosis semanal máxima de 300 mg.

 

Orientación para el tratamiento de hemorragias intercurrentes

No se deben utilizar dosis adicionales de Hympavzi para tratar episodios hemorrágicos intercurrentes. Para obtener orientación sobre el tratamiento de hemorragias intercurrentes, ver sección 4.4.

 

Tratamiento de pacientes con enfermedades agudas graves

En enfermedades agudas graves que conllevan un aumento de la expresión del factor tisular, como infecciones, sepsis y lesiones por aplastamiento, el aumento de la respuesta inflamatoria mediado por la inhibición concomitante del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI, por sus siglas en inglés) podría suponer un riesgo de reacciones adversas, especialmente trombosis (ver sección 4.4).

 

El tratamiento de la enfermedad grave aguda debe seguir la práctica clínica habitual. En esta situación, se deben sopesar los riesgos que implicaría continuar con el tratamiento con Hympavzi. Podría ser necesario supervisar a estos pacientes cuando se les administre marstacimab para controlar la aparición de reacciones adversas y el desarrollo de tromboembolismos. El tratamiento con Hympavzi debe interrumpirse temporalmente si aparecen síntomas o se obtienen imágenes o datos analíticos compatibles con eventos trombóticos; estos se deberán tratar según esté clínicamente indicado. El tratamiento con Hympavzi puede reanudarse cuando el profesional sanitario estime que el paciente se ha recuperado (ver sección Dosis omitidas, a continuación).

 

Dosis omitidas

Si se omite una dosis, se debe administrar lo antes posible antes del día de la siguiente dosis programada y, a continuación, se debe proseguir con la administración semanal habitual.

 

Si la dosis se ha omitido durante más de 13 días desde la última dosis, debe administrarse una dosis de carga de 300 mg mediante inyección subcutánea, tras la cual debe reanudarse la administración de 150 mg mediante inyección subcutánea una vez a la semana.

 

Cambio a Hympavzi

Cambio desde un tratamiento profiláctico con terapias de reemplazo de factores a Hympavzi: Antes de iniciar el tratamiento con Hympavzi, los pacientes deben interrumpir cualquier tratamiento con concentrados de factores de coagulación (concentrados de factor VIII o factor IX). Tras interrumpir el tratamiento con concentrados de factores de coagulación, los pacientes pueden iniciar el tratamiento con Hympavzi en cualquier momento.

 

Cambio desde tratamientos no basados en factores para la hemofilia a Hympavzi: No hay datos de estudios clínicos disponibles para ofrecer orientación sobre el cambio de pacientes con tratamientos no basados en factores a marstacimab. Aunque no se ha estudiado el periodo de lavado, se puede optar por dejar un periodo de lavado adecuado (de al menos 5 semividas) del principio activo anterior, según la semivida indicada en su ficha técnica, antes de empezar el tratamiento con Hympavzi. Durante el cambio desde otros tratamientos no basados en factores para la hemofilia a Hympavzi, podría ser necesario el uso de concentrados de factores de coagulación como apoyo hemostático.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Marstacimab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

 

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ver sección 5.2). Marstacimab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

 

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

Hympavzi no se debe utilizar en niños menores de 1 año de edad por posibles problemas de seguridad. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de marstacimab en pacientes pediátricos < 12 años de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia de marstacimab en adolescentes con un peso corporal < 35 kg. No se dispone de datos.

 

Tratamiento en el entorno perioperatorio

 

No se ha evaluado formalmente la seguridad y eficacia de marstacimab en el entorno quirúrgico. En estudios clínicos, hay pacientes que se han sometido a cirugías menores sin interrumpir la profilaxis con Hympavzi.

 

En casos de cirugía mayor, se recomienda interrumpir el uso de Hympavzi entre 6 y 12 días antes de la intervención e iniciar tratamiento según práctica clínica habitual con concentrado de factores de coagulación y medidas para controlar el riesgo de trombosis venosa, que pueden intensificarse en el periodo perioperatorio. Debe consultarse la información del producto de concentrado de factores de coagulación para obtener información posológica en pacientes con hemofilia que se van a someter a cirugía mayor. A la hora de reanudar el tratamiento con Hympavzi, se deberá tener en cuenta el estado clínico general del paciente, incluida la presencia de factores de riesgo de tromboembolismo postoperatorio, el uso de otros productos hemostáticos y el uso concomitante de otros medicamentos (ver Dosis omitidas, más arriba).

 

Forma de administración

 

Hympavzi es solo para uso por vía subcutánea.

 

Hympavzi está indicado para su uso bajo la supervisión de un profesional sanitario. Si el profesional sanitario lo considera adecuado, el paciente o un cuidador puede inyectar el medicamento después de haber recibido formación adecuada sobre la técnica de inyección subcutánea.

 

Antes de la administración subcutánea, se puede sacar Hympavzi de la nevera para permitir que alcance la temperatura ambiente durante unos 15-30 minutos, dejándolo en el interior de la caja y alejado de la luz solar directa (ver secciones 6.4 y 6.6). El medicamento no se debe calentar utilizando una fuente de calor, como agua caliente o un microondas.

 

Los sitios de inyección recomendados son el abdomen y el muslo. Se aceptan otros lugares, si fuera necesario. La administración de Hympavzi en la parte superior del brazo (solo jeringa precargada) y en las nalgas (solo pluma precargada) debe llevarla a cabo únicamente un cuidador o un profesional sanitario. El medicamento no se debe administrar en zonas cercanas a huesos ni en zonas en las que la piel esté amoratada, enrojecida, dura o sensible al tacto, o presente cicatrices o estrías.

 

Para la dosis de carga de 300 mg, las dos inyecciones de 150 mg de Hympavzi deben administrarse en sitios de inyección diferentes.

 

Se recomienda alternar el sitio de la inyección con cada inyección.

 

Hympavzi no se debe inyectar en una vena o en el músculo.

 

Durante el tratamiento con Hympavzi, otros medicamentos administrados por vía subcutánea se deberán inyectar preferiblemente en otras zonas anatómicas.

 

Para obtener instrucciones completas sobre la administración de este medicamento, ver sección 6.6 y las «Instrucciones de uso» que se proporcionan al final del prospecto.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Acontecimientos tromboembólicos

 

Retirar la inhibición del TFPI puede aumentar el potencial de coagulación del paciente y contribuir a su riesgo multifactorial específico de acontecimientos tromboembólicos. Los siguientes pacientes pueden tener un mayor riesgo de acontecimientos tromboembólicos con el uso de este medicamento:

 

• pacientes con antecedentes de arteriopatía coronaria, trombosis venosa o arterial o enfermedad isquémica,
• pacientes con una enfermedad grave aguda que conlleve un aumento de la expresión del factor tisular (como una infección grave, sepsis, traumatismo, lesiones por aplastamiento, cáncer).

 

Marstacimab no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos (ver sección 5.1) y la experiencia en pacientes con enfermedades agudas graves es limitada.

 

El uso de otros productos contra el inhibidor de la vía del factor tisular (anti-TFPI) se ha relacionado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas en pacientes expuestos a agentes hemostáticos adicionales (p. ej., agentes bypass) en momentos temporalmente próximos. No se han observado casos de eventos tromboembólicos en pacientes con hemofilia que habían recibido profilaxis con marstacimab en los estudios clínicos. Se han administrado de forma segura productos de factor VIII y de factor IX para el tratamiento de hemorragias intercurrentes en pacientes que recibían marstacimab. Si está indicado el uso de productos de factor VIII o de factor IX en pacientes que están recibiendo profilaxis con Hympavzi, se deberá utilizar la dosis mínima eficaz del producto de factor VIII o de factor IX que figure en la ficha técnica del producto.

 

Es necesario tener en cuenta el beneficio y el riesgo de usar Hympavzi en pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos o que presenten una enfermedad grave aguda. Se debe monitorizar a los pacientes en riesgo para detectar signos tempranos de trombosis y se deben tomar medidas profilácticas para evitar tromboembolismos de acuerdo con las recomendaciones actuales y la práctica clínica. La profilaxis con Hympavzi se debe interrumpir en caso de obtener hallazgos diagnósticos compatibles con tromboembolismo; y se manejará según esté clínicamente indicado.

 

Orientación para el tratamiento de hemorragias intercurrentes

 

Se pueden administrar de forma segura productos de factor VIII y de factor IX para el tratamiento de hemorragias intercurrentes en pacientes que reciban Hympavzi. No se deben utilizar dosis adicionales de Hympavzi para tratar episodios hemorrágicos intercurrentes. Los profesionales sanitarios deben hablar con los pacientes y/o cuidadores sobre la posología de los concentrados de factor de coagulación que deban utilizar, si procede, durante la profilaxis con Hympavzi, incluido el uso de la dosis mínima eficaz del concentrado de factor de coagulación. Consulte la información del producto del concentrado de factor de coagulación que se va a utilizar.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

En pacientes tratados con marstacimab se han producido reacciones cutáneas de erupción y prurito, que pueden reflejar hipersensibilidad al fármaco (ver sección 4.8). Si un paciente tratado con Hympavzi desarrolla una reacción de hipersensibilidad grave, indíquele que interrumpa el tratamiento con Hympavzi y que solicite atención médica urgente.

 

Pacientes con inhibidores de factor

 

En un estudio clínico en curso para indicaciones distintas a la autorizada, llevado a cabo en pacientes con hemofilia con inhibidores tratados con marstacimab, un (2,9 %) paciente con hemofilia B grave y antecedentes de reacción alérgica al factor IX exógeno desarrolló erupción cutánea grave que apareció aproximadamente a los 9 meses. Para su resolución, el paciente necesitó un tratamiento prolongado con corticoesteroides orales y se interrumpió el tratamiento con marstacimab.

 

Efectos de marstacimab sobre las pruebas de coagulación

 

El tratamiento con marstacimab no produce ningún cambio clínicamente significativo sobre las pruebas estándar de coagulación, incluidos el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de protrombina (TP).

 

Excipientes

 

Contenido de polisorbato

Este medicamento contiene polisorbato 80. El polisorbato 80 puede provocar reacciones de hipersensibilidad.

 

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml; esto es, esencialmente

«exento de sodio».

 

 

No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con marstacimab.

 

Dado que marstacimab es un anticuerpo monoclonal (mAb, por sus siglas en inglés), se espera que su eliminación tenga lugar por vías catabólicas. Por tanto, es poco probable que la interacción con medicamentos concomitantes excretados por vías no catabólicas repercuta en la eliminación. Tampoco se espera un efecto indirecto de un biofármaco como marstacimab sobre la expresión de las enzimas del citocromo P450.

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil que reciban Hympavzi deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos

durante y hasta al menos 1 mes después de la interrupción del tratamiento con Hympavzi.

 

Embarazo

 

No hay estudios clínicos sobre el uso de marstacimab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con marstacimab. Se desconoce si Hympavzi puede dañar al feto cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la fertilidad. Hympavzi únicamente debe utilizarse durante el embarazo si el posible beneficio para la madre supera al riesgo para el feto, teniendo en cuenta que, durante el embarazo y después del parto, el riesgo de trombosis es mayor y varias complicaciones del embarazo están relacionadas con un mayor riesgo de coagulación intravascular diseminada (CID).

 

Lactancia

 

Se desconoce si marstacimab se excreta en la leche materna. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de marstacimab sobre la producción de leche ni su presencia en la leche materna. Se sabe que la IgG humana se excreta en la leche materna durante los primeros días tras el nacimiento, y que disminuye a concentraciones bajas poco después. Por lo tanto, no se puede descartar un riesgo para el lactante durante ese breve periodo. Después, marstacimab podría utilizarse durante la lactancia si es necesario clínicamente.

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad (ver sección 5.3). No se dispone de datos de fertilidad en humanos. Por tanto, se desconoce el efecto de marstacimab sobre la fertilidad masculina y femenina.

 

 

La influencia de Hympavzi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia después del tratamiento con marstacimab fueron reacciones en el sitio de la inyección (RSI) (11,2 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Los datos de seguridad de la Tabla 1 están basados en los datos agrupados del ensayo fase 3 de eficacia y seguridad (BASIS) y su estudio de extensión abierto (EA) (ver sección 5.1). Los datos de la fase de tratamiento activo de 12 meses del estudio pivotal fase 3 reflejan la exposición de 116 pacientes masculinos con hemofilia A o B sin inhibidores a marstacimab administrado una vez a la semana. Noventa y siete (83,6 %) pacientes eran adultos (18 años de edad o mayores) y 19 (16,4 %) eran adolescentes (de 12 a < 18 años de edad). En el momento del corte de los datos, un total de 87 de los 116 pacientes que completaron el periodo de tratamiento de 12 meses se inscribieron en el estudio de EA. La mediana de duración de la exposición fue de 518,5 días (intervalo de 28 a 847 días).

 

En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas notificadas en los pacientes que recibieron profilaxis con marstacimab. Las reacciones adversas enumeradas a continuación en la tabla se presentan según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) y por categorías de frecuencia, que se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 1.     Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuentes
Trastornos vasculares	Hipertensión	Frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea Prurito	Poco frecuentes Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en el sitio de la inyeccióna	Muy frecuentes

a     Ver «Descripción de las reacciones adversas seleccionadas».

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones en el sitio de la inyección

En total, el 11,2 % de los pacientes tratados con marstacimab notificaron RSI. La mayoría de RSI observadas en los estudios clínicos con marstacimab fueron transitorias y tuvieron una gravedad de leve a moderada. Ningún caso de reacción en el sitio de la inyección requirió ajuste de la dosis ni la interrupción del fármaco. Entre las RSI se incluyen equimosis en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, induración de la zona de inyección, edema en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección e hinchazón de la zona de inyección.

 

Erupción cutánea

En la población sin inhibidor, el 0,9 % de los pacientes notificó erupción cutánea no grave (grado 1).

 

Población pediátrica

 

La población pediátrica constó de un total de 19 pacientes adolescentes (de 12 a <18 años de edad). En general, el perfil de seguridad de marstacimab fue similar entre adolescentes y adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Hay una experiencia limitada en lo que respecta a la sobredosis de marstacimab.

 

No se produjeron acontecimientos adversos graves en un pequeño grupo de pacientes adultos con un peso ≥50 kg expuestos durante un máximo de 3 meses a 450 mg de marstacimab administrados por vía subcutánea semanalmente en los ensayos clínicos de fases tempranas. No obstante, se trató de un grupo reducido, y se desconoce el efecto de la exposición a altas concentraciones durante un periodo de tiempo mayor. Recibir dosis superiores a la recomendada puede provocar hipercoagulabilidad.

 

Los pacientes que reciban una sobredosis accidental deben ponerse en contacto inmediatamente con su profesional sanitario para que se les supervise estrechamente. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacción adversa y/o hipercoagulabilidad, y se debe instaurar inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.

 

Población pediátrica

 

No se han estudiado dosis superiores a 150 mg a la semana en adolescentes de 12 a 17 años de edad con un peso <50 kg. No se han notificado casos de sobredosis en la población pediátrica. Los principios descritos anteriormente se aplican al tratamiento de la sobredosis en la población pediátrica.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos, código ATC: B02BX11

 

Mecanismo de acción

 

Marstacimab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido contra el dominio Kunitz 2 (K2) del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI, por sus siglas en inglés), el inhibidor primario de la cascada de la coagulación extrínseca. Inicialmente, TFPI se une al sitio activo del factor Xa y lo inhibe a través del dominio inhibidor Kunitz 2 (K2). La acción de marstacimab para neutralizar la actividad inhibidora de TFPI puede servir para mejorar la vía extrínseca y eludir las deficiencias de la vía intrínseca de la coagulación, aumentando el factor Xa libre disponible con el objetivo de aumentar la generación de trombina y promover la hemostasia.

 

Efectos farmacodinámicos

 

De forma coherente con su mecanismo anti-TFPI, la administración de marstacimab a pacientes con hemofilia causa un aumento en el TFPI total y en los biomarcadores resultantes de la generación de trombina, como los fragmentos de protrombina 1+2, el pico de trombina y el dímero D. Estos cambios fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento. En el estudio de fase 3 se notificaron aumentos esporádicos o transitorios en el dímero D y los fragmentos de protrombina 1+2 por encima de los valores fisiológicos, sin problemas de seguridad asociados.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Estudios clínicos en pacientes adultos y adolescentes con hemofilia A sin inhibidores del FVIII o hemofilia B sin inhibidores del FIX

 

Pacientes (≥12 años de edad y ≥35 kg) con hemofilia A sin inhibidores y hemofilia B sin inhibidores (estudio B7841005)

Estudio pivotal de fase 3 secuencial, de grupos cruzados, abierto y multicéntrico en el que participaron 116 pacientes masculinos adultos y adolescentes (12 años de edad o mayores y ≥35 kg) con hemofilia A grave sin inhibidores del FVIII o hemofilia B grave sin inhibidores del FIX que habían recibido tratamiento previo con FVIII o FIX a demanda (N = 33) o en profilaxis (N = 83). Se excluyó del estudio a los pacientes con antecedentes de arteriopatía coronaria, trombosis venosa o arterial, o enfermedad isquémica, así como a los pacientes que hubieran recibido o estuvieran recibiendo en ese momento un tratamiento para estas enfermedades.

 

La población del estudio estuvo caracterizada por un fenotipo hemorrágico grave. En la fase de observación de 6 meses, las medias de las tasas anualizadas de sangrado (ABR, por sus siglas en inglés) fueron 38,00 y 7,85 para las cohortes a demanda y en profilaxis, respectivamente, antes de cambiar al grupo de profilaxis semanal con marstacimab. Todos (100 %) los pacientes de la cohorte a demanda tenían una articulación diana o más en el momento de inscripción en el estudio, y el 36 % tenía 3 o más articulaciones diana al inicio del estudio. En la cohorte de profilaxis rutinaria, el 56,6 % de los pacientes tenía una articulación diana o más al inicio del estudio, y el 15,7 % tenía 3 o más articulaciones diana al inicio del estudio.

 

Después de la fase de observación de 6 meses en la que los pacientes recibieron tratamiento con factores a demanda o en profilaxis de rutina basada en factores de reemplazo, los pacientes recibieron una dosis de carga inicial de 300 mg de marstacimab, seguida de dosis de mantenimiento de 150 mg de marstacimab una vez a la semana durante 12 meses. Transcurridos 6 meses, se permitió el ajuste de la dosis a 300 mg de marstacimab una vez a la semana en pacientes con un peso ≥50 kg que hubieran tenido 2 o más hemorragias intercurrentes. Catorce (12,1 %) de los 116 pacientes que recibieron marstacimab durante al menos 6 meses recibieron un aumento de la dosis de mantenimiento.

 

La edad media en todos los grupos de tratamiento fue de 32,4 años (mínimo 13; máximo 66), el 16,4 % de los pacientes tenían de 12 a <18 años de edad y el 83,6 % tenían ≥18 años; el 100 % eran hombres. En este estudio, el 48,3 % de los pacientes eran de raza blanca, el 50,0 % eran asiáticos, el 0,9 % eran de raza negra o afroamericanos, del 0,9 % no se disponía de información de raza y el 10,3 % se identificó como hispano o latino. Ningún paciente tenía inhibidores (78,4 % con hemofilia A, 21,6 % con hemofilia B).

 

El objetivo principal de eficacia del estudio fue comparar la profilaxis con marstacimab administrada durante la fase de tratamiento activo, con la profilaxis de rutina basada en factores de reemplazo administrada durante la fase de observación, mediante la ABR de hemorragias tratadas. Otros objetivos clave de eficacia del estudio evaluaron la profilaxis con marstacimab en comparación con la profilaxis de rutina basada en factores de reemplazo, medida a partir de la incidencia de hemorragias espontáneas, hemorragias articulares, hemorragias de las articulaciones diana y hemorragias totales, así como la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) de los pacientes.

 

En la Tabla 2 se muestran los resultados de eficacia de la profilaxis con marstacimab en comparación con la profilaxis de rutina basada en factores de reemplazo. Marstacimab mostró no inferioridad y superioridad estadística con respecto a la profilaxis rutinaria basada en factores de reemplazo, medido mediante la ABR de hemorragias tratadas.

 

Tabla 2     .Comparación de la ABR con la profilaxis con Hympavzi frente a la profilaxis de rutina previa basada en factores de reemplazo en pacientes ≥12 años de edad sin inhibidores del factor VIII o del factor IX

Variables según jerarquía de las pruebas	Profilaxis de rutina con factores de reemplazo durante la FO de 6 meses (N = 83)	Profilaxis con Hympavzi durante la FTA de 12 meses (N = 83)
Hemorragias tratadas (principal)
ABR, basada en modelo (IC del 95 %)	7,85 (5,09; 10,61)	5,08 (3,40; 6,77)
Diferencia vs FO (IC del 95 %)	-2,77 (-5,37; -0,16) valor de p = 0,0376*
Participantes con 0 hemorragias, n (%)	33 (39,8)	29 (34,9)
Hemorragias espontáneas tratadas
ABR, basada en modelo (IC del 95 %)	5,86 (3,54; 8,19)	3,78 (2,25; 5,31)
Diferencia vs FO (IC del 95 %)	-2,09 (-4,23; 0,06) No inferioridad*
Hemorragias articulares tratadas
ABR, basada en modelo (IC del 95 %)	5,66 (3,33; 7,98)	4,13 (2,59; 5,67)
Diferencia vs FO (IC del 95 %)	-1,53 (-3,70; 0,64) No inferioridad*
Hemorragias totales, tratadas y sin tratar
ABR, basada en modelo (IC del 95 %)	8,84 (5,97; 11,72)	5,97 (4,13; 7,81)
Diferencia vs FO (IC del 95 %)	-2,87 (-5,61; -0,12) No inferioridad*
Hemorragias de las articulaciones diana tratadas
ABR, basada en modelo (IC del 95 %)	3,36 (1,59; 5,14)	2,51 (1,25; 3,76)
Diferencia vs FO (IC del 95 %)	-0,86 (-2,41; 0,70) No inferioridad*

*Criterio cumplido (no inferioridad, valor de p si se cumple la superioridad)

• El criterio de no inferioridad especificado en el protocolo (límite superior del IC del 95 % para la diferencia) fue 2,5 para hemorragias tratadas, hemorragias espontáneas y hemorragias articulares; 1,2 para hemorragias de articulaciones diana y 2,9 para hemorragias totales. Si se cumplía el criterio de no inferioridad, a continuación, se analizaba el criterio de superioridad, que se establecía si el intervalo de confianza excluía el cero.
• El valor de p es para los análisis de superioridad.
• La media, la diferencia y los intervalos de confianza (IC) estimados para la ABR proceden de un modelo de regresión binomial negativa.
• Las definiciones de hemorragia se han adaptado a partir de los criterios de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
• Hemorragias tratadas = hemorragias tratadas con FVIII o FIX
• Hemorragias totales = hemorragias tratadas y no tratadas con FVIII o FIX
• ABR = tasa anualizada de sangrados (por sus siglas en inglés); IC = intervalo de confianza; FO = fase de observación; FTA = fase de tratamiento activo

 

Análisis intermedio del estudio B7841007

En la extensión abierta del estudio pivotal fase 3, 87 pacientes recibieron marstacimab en las dosis establecidas durante la participación en el estudio B7841005 (es decir, 150 mg o 300 mg por vía subcutánea una vez a la semana) durante un máximo de 16 meses más (media de 7 meses), en los que marstacimab demostró mantener la eficacia a largo plazo (>12 meses) sin que se identifiquen nuevas señales de seguridad.

 

Se llevaron a cabo análisis descriptivos para evaluar la profilaxis con marstacimab a lo largo del tiempo. La Tabla 3 recoge la media basada en el modelo y otros resúmenes descriptivos de la ABR de hemorragias tratadas.

 

Tabla 3.    ABR con la profilaxis con Hympavzi a lo largo del tiempo en pacientes ≥12 años de edad sin inhibidores del factor VIII o del factor IX

Variable	Intervalo de tiempo
	Primeros 6 meses de la FTA (N = 116)	Segundos 6 meses de la FTA (N = 112)	B7841007* (N = 87)
Hemorragias tratadas
Media de la ABR (IC del 95 %)	4,95 (3,67; 6,68)	3,25 (2,38; 4,42)	2,79 (1,90; 4,09)
Mediana de la ABR (RIC)	2,00 (0,00; 5,99)	1,91 (0,00; 4,09)	0,00 (0,00; 4,10)

*Los pacientes recibieron marstacimab durante un máximo de 16 meses más (media de 7 meses) durante B7841007.

• La media y los intervalos de confianza (IC) estimados de la ABR proceden de un modelo de regresión binomial negativa.

• La mediana y el rango intercuartílico (RIC), del percentil 25 al percentil 75, de la ABR provienen del resumen descriptivo.
• ABR = tasa anualizada de sangrados (por sus siglas en inglés); IC = intervalo de confianza; RIC = rango intercuartílico; FTA = fase de tratamiento activo (B7841005); N = número de pacientes que aportaron datos para los análisis en cada intervalo de tiempo

 

Inmunogenicidad

 

Durante el periodo de tratamiento de 12 meses del estudio pivotal fase 3 B7841005, desarrollaron anticuerpos antifármaco (AAF) 23 de los 116 (19,8 %) pacientes tratados con marstacimab en los que se podían evaluar los AAF. Los AAF fueron transitorios en el 61 % (14/23) de los pacientes positivos para AAF y persistentes en el 39 % (9/23) de estos pacientes, lo que indica un perfil de AAF transitorio en la mayoría de los pacientes. Los títulos de AAF se resolvieron en 22/23 (95,7 %) pacientes al final del estudio. Durante el estudio, 6/116 (5,2 %) pacientes tratados con marstacimab en los que se podían evaluar los AAF desarrollaron anticuerpos neutralizantes (AcN). Los AcN fueron transitorios en todos los pacientes, y ningún paciente obtuvo un resultado positivo para AcN al final del estudio. Aunque se notificaron concentraciones medias de marstacimab ligeramente inferiores (aproximadamente entre un 24 y un 32 % inferiores) en pacientes positivos para AAF en comparación con pacientes negativos para AAF, las concentraciones se solaparon en gran medida entre estos 2 grupos y no se identificó ningún efecto clínicamente significativo de los AAF, incluidos los AcN, sobre la seguridad y la eficacia de marstacimab durante los 12 meses de duración del tratamiento. En general, el perfil de seguridad de marstacimab fue similar entre los pacientes con AAF (incluidos los AcN) y los que no tenían AAF.

 

En el estudio de EA de fase 3, solo obtuvo un resultado positivo persistente de AAF uno de los 44 pacientes en los que se podían evaluar los AAF que siguieron recibiendo marstacimab durante al menos 6 meses.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Hympavzi en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hemofilia A congénita y de la hemofilia B congénita.

 

 

La farmacocinética de marstacimab se determinó mediante un análisis no compartimental en participantes sanos y pacientes con hemofilia A y B, así como mediante un análisis farmacocinético poblacional sobre una base de datos compuesta de 213 participantes (150 pacientes con hemofilia y 63 participantes sanos) que recibieron dosis subcutáneas (de 30 mg a 450 mg) o intravenosas (150 y 440 mg) una vez a la semana de marstacimab.

 

La farmacocinética de marstacimab, medida a partir del AUC y la Cmáx, fue no lineal, con un aumento de la exposición sistémica a marstacimab superior al proporcional a la dosis. Este comportamiento farmacocinético no lineal se debe a la disposición del fármaco mediada por la diana (TMDD, por sus siglas en inglés) y a la eliminación no lineal y dependiente de la concentración de marstacimab, que tiene lugar cuando marstacimab se une al TFPI endotelial.

 

La tasa media de acumulación en el estado estacionario de marstacimab fue de aproximadamente 3 a 4, en relación a la exposición a la primera dosis después de la administración subcutánea semanal de dosis de 150 mg y 300 mg. Se espera que la concentración en estado estacionario de marstacimab se alcance aproximadamente a los 60 días, es decir, con la 8.a o 9.a dosis subcutánea, cuando se administra una vez a la semana. Para marstacimab 150 mg por vía subcutánea una vez a la semana, en la Tabla 4 se muestran las estimaciones poblacionales de las medias de Cmáx,ee, Cmín,ee y Cmed,ee para adultos y adolescentes.

 

Tabla 4.    Concentraciones plasmáticas de marstacimab en estado estacionario después de la administración por vía subcutánea de 150 mg una vez a la semana (con una dosis de carga de 300 mg por vía subcutánea)

Parámetro	Adultos	Adolescentes
Cmín,ee (ng/ml)	13 700 (90,4 %)	27 300 (53,2 %)
Cmáx,ee (ng/ml)	17 900 (77,5 %)	34 700 (48,5 %)
Cmed,ee (ng/ml)	16 500 (81,2 %)	32 100 (49,5 %)

• Los datos se presentan como media aritmética (%CV).
• Cmín,ee = concentración plasmática mínima en estado estacionario; Cmáx,ee = concentración plasmática máxima en estado estacionario; Cmed,ee = concentración plasmática media en estado estacionario

 

Absorción

 

Después de varias administraciones de marstacimab por vía subcutánea a pacientes con hemofilia, la mediana del Tmáx fue de entre 23 y 59 horas. Mediante un modelo farmacocinético poblacional, se estimó que la biodisponibilidad de marstacimab después de la administración subcutánea fue aproximadamente del 71 %. No se observaron diferencias relevantes en la biodisponibilidad de marstacimab entre la administración en el brazo, el muslo y el abdomen.

 

Distribución

 

El volumen de distribución en estado estacionario de marstacimab en pacientes con hemofilia fue de 8,6 l según un análisis farmacocinético poblacional. Esta distribución extravascular limitada sugiere que marstacimab queda restringido al espacio intravascular.

 

Biotransformación

 

No se han realizado estudios de metabolismo con marstacimab. Al igual que sucede con otras proteínas terapéuticas con un peso molecular superior al límite de filtración glomerular, se espera que marstacimab tenga catabolismo proteolítico y eliminación mediada por receptores. Además, de acuerdo con la TMDD, se espera que marstacimab también tenga una eliminación mediada por la diana, como consecuencia de la formación del complejo marstacimab/TFPI.

 

Eliminación

 

No se han realizado estudios de excreción con marstacimab. Dado su peso molecular, se espera que marstacimab sufra degradación catabólica y no se elimine por vía renal. La eliminación de marstacimab tiene lugar mediante mecanismos lineales y no lineales. Según un análisis farmacocinético poblacional, tras varias dosis subcutáneas, la eliminación lineal de marstacimab fue de aproximadamente 0,019 l/h. Se estimó que la semivida media eficaz en estado estacionario de marstacimab era de 16 a 18 días aproximadamente, tanto para adultos como para adolescentes y entre grupos de dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Peso corporal, grupo de edad, raza y tipo de hemofilia

Aunque el peso fue una covariable importante para describir la farmacocinética de marstacimab, no son necesarias modificaciones de la dosis en función del peso en pacientes que pesen ≥35 kg. El aclaramiento (CL) de marstacimab fue un 29 % menor en adolescentes (de 12 a <18 años de edad) en comparación con los adultos (18 años de edad o mayores). Tras ajustar por peso, se estimó que el aclaramiento (l/h/kg) en adolescentes fue aproximadamente un 3 % inferior en comparación al de adultos, lo que indica que el peso es responsable de la mayor parte de las diferencias en el aclaramiento. Esta diferencia en la farmacocinética no supuso una diferencia clínicamente significativa entre los 2 grupos en los niveles del marcador farmacodinámico pico de trombina.

 

El efecto del tipo de hemofilia sobre la farmacocinética de marstacimab no resultó ser clínicamente relevante en la población de pacientes.

 

No se identificó que la raza (asiática frente a no asiática) fuera una covariable que repercutiera en la farmacocinética de marstacimab. El aclaramiento de marstacimab ajustado por el peso fue un 32 % mayor en pacientes asiáticos que en pacientes no asiáticos. Esta diferencia no se considera relevante clínicamente. No se dispone de datos suficientes para evaluar las posibles diferencias en la exposición a marstacimab que puedan tener otras razas o etnias.

 

En los estudios clínicos con marstacimab no se incluyó a un número suficiente de pacientes con 65 años de edad o mayores para determinar si existen diferencias con pacientes más jóvenes en cuanto a la exposición.

 

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal no se considera relevante para la eliminación de los AcM debido a su gran tamaño y a la filtración ineficaz a través de los glomérulos. No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de marstacimab.

 

Todos los pacientes con hemofilia A y B del análisis farmacocinético poblacional tenían una función renal normal (N = 129; TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2) o insuficiencia renal leve (N = 21; TFGe de 60 a 89 ml/min/1,73 m2). La insuficiencia renal leve no afectó a la farmacocinética de marstacimab. No se dispone de datos sobre el uso de marstacimab en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

 

Marstacimab es un anticuerpo monoclonal y se elimina por catabolismo, en vez de excreción renal; no se espera que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de marstacimab, puesto que generalmente no se considera relevante para los AcM.

 

Todos los pacientes con hemofilia A y B de los estudios clínicos tenían una función hepática normal (N = 135; bilirrubina total y AST ≤LSN) o insuficiencia hepática leve (N = 15; bilirrubina total de 1 a ≤1,5 veces el LSN). La insuficiencia hepática leve no afectó a la farmacocinética de marstacimab. No se dispone de datos sobre el uso de marstacimab en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

 

Marstacimab es un anticuerpo monoclonal y se elimina por catabolismo, en vez de metabolismo hepático; no se espera que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

 

 

Los datos de estudios no-clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según la toxicidad a dosis repetidas, incluidos los objetivos farmacológicos de seguridad y la tolerancia local. Tras la inyección subcutánea en ratas, se observó infiltración celular mixta reversible, hemorragia y necrosis en el sitio de la inyección. No se han realizado estudios para evaluar el potencial de carcinogenicidad y de mutagenicidad, ni los efectos sobre el desarrollo embriofetal.

 

Deterioro de la fertilidad

 

Marstacimab no afectó a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano cuando se administró a ratas macho en dosis repetidas de hasta 1 000 mg/kg/dosis y con un margen de exposición de 212 veces la exposición del AUC con la dosis terapéutica de 300 mg semanales por vía subcutánea.

 

 

 

Edetato disódico

L-histidina

Monohidrocloruro de L-histidina

Polisorbato 80 (E 433)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

2 años.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Mantener la jeringa precargada o la pluma precargada en la caja original para protegerlas de la luz.

 

El medicamento puede sacarse de la nevera y conservarse a temperatura ambiente (hasta 30 ºC) en la caja original durante un único periodo de 7 días como máximo. No se debe volver a meter el medicamento en la nevera. El medicamento se debe utilizar o desechar antes de que acabe este periodo de almacenamiento a temperatura ambiente.

 

 

Hympavzi 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada caja contiene una jeringa precargada monodosis (vidrio de tipo I) con un tapón del émbolo (elastómero de clorobutilo) y una aguja de acero inoxidable fija del calibre 27, de ½ pulgada con protector de la aguja (elastómero termoplástico).

 

Cada jeringa precargada contiene 1 ml de solución inyectable.

 

Hympavzi 150 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada caja contiene una pluma precargada monodosis.

 

La jeringa que hay en el interior de la pluma es de vidrio de tipo I y tiene un tapón del émbolo (elastómero de clorobutilo) y una aguja de acero inoxidable fija del calibre 27, de ½ pulgada con protector de la aguja (elastómero termoplástico).

 

Cada pluma precargada contiene 1 ml de solución inyectable.

 

 

Este medicamento es para un solo uso.

 

No agitar.

 

Para que la inyección resulte menos molesta, deje que el medicamento alcance la temperatura ambiente entre 15 y 30 minutos dentro de la caja y protegido de la luz solar directa.

 

Compruebe visualmente la solución antes de su uso. Hympavzi es una solución transparente y de incolora a amarilla clara. No utilice el medicamento si está turbio, tiene un color amarillo oscuro o contiene copos o partículas.

 

Se proporcionan instrucciones completas de preparación y administración del producto en el prospecto y en las «Instrucciones de uso».

 

Hympavzi no contiene conservantes, por tanto, los restos de medicamento no utilizados se deben desechar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

 

 

 

EU/1/24/1874/001

EU/1/24/1874/002

 

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.