Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

Alhemo 15 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Alhemo 60 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Alhemo 150 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Alhemo 300 mg/3 ml solución inyectable en pluma precargada

 

 

Alhemo 15 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

 

Un ml de solución contiene 10 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 15 mg de concizumab en 1,5 ml de solución (10 mg/ml).

 

Alhemo 60 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

 

Un ml de solución contiene 40 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 60 mg de concizumab en 1,5 ml de solución (40 mg/ml).

 

Alhemo 150 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

 

Un ml de solución contiene 100 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 150 mg de concizumab en 1,5 ml de solución (100 mg/ml).

 

Alhemo 300 mg/3 ml solución inyectable en pluma precargada

 

Un ml de solución contiene 100 mg de concizumab*.

Cada pluma precargada contiene 300 mg de concizumab en 3 ml de solución (100 mg/ml).

 

*Concizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de IgG4 producido mediante tecnología del ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

 

Solución inyectable (inyección).

 

Líquido de transparente a ligeramente opalescente, de incoloro a ligeramente amarillo y prácticamente libre de partículas visibles, que puede contener partículas de proteína de translúcidas a blancas.

 

Solución isotónica con pH de aproximadamente 6.

 

 

Alhemo está indicado para la profilaxis rutinaria de hemorragias en pacientes con:

•              hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores del FVIII y de 12 años de edad o mayores.

•              hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX) con inhibidores del FIX y de 12 años de edad o mayores.

 

Se debe iniciar el tratamiento bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y/o trastornos hemorrágicos.

 

Posología

 

El tratamiento se debe iniciar en un estado no hemorrágico.

 

El tratamiento con rFVIIa se debe interrumpir al menos 12 horas antes de iniciar el tratamiento con conzizumab y el tratamiento con aPCC (por sus siglas en inglés) se debe interrumpir al menos 48 horas antes.

 

La pauta posológica recomendada es

•              Día 1: una dosis de carga de 1 mg/kg una vez.

•              Día 2 y hasta el ajuste de la dosis de mantenimiento individual (ver a continuación): administración una vez al día de una dosis de 0,20 mg/kg.

•              4 semanas después del inicio del tratamiento: medición de la concentración plasmática de concizumab antes de la administración de la siguiente dosis programada. La medición se debe realizar utilizando una prueba diagnóstica in vitro validada.

•              Cuando se disponga del resultado de la concentración plasmática de concizumab: la dosis única de mantenimiento individual se establece en base a la concentración plasmática de concizumab, como se indica a continuación en la Tabla 1.

 

Tabla 1 Dosis de mantenimiento individual basada en la concentración plasmática de concizumab

Concentración plasmática de concizumab	Una dosis diaria de Alhemo
< 200 ng/ml	0,25 mg/kg
200−4 000 ng/ml	0,20 mg/kg
> 4 000 ng/ml	0,15 mg/kg

 

El ajuste de la dosis de mantenimiento individual se debe realizar lo antes posible (después de disponer del resultado de la concentración plasmática de concizumab) y se recomienda que no sea más tarde de 8 semanas tras el inicio del tratamiento. Se puede tomar medición(es) adicional(es) de la concentración plasmática de concizumab después de 8 semanas con la misma dosis de mantenimiento en función del estado médico del paciente. Por ejemplo, esto se debe considerar si un paciente experimenta un aumento en la frecuencia de las hemorragias, un gran cambio en el peso corporal, ha omitido dosis antes de establecer la dosis de mantenimiento, o adquiere una comorbilidad, lo que podría derivar en un aumento en el riesgo tromboembólico general.

 

Ya que concizumab se dosifica de acuerdo con el peso corporal (mg/kg), es importante recalcular la dosis (mg) cuándo cambie el peso corporal.

 

Cálculo de la dosis

 

La dosis (en mg) se calcula de la siguiente manera:

Peso corporal del paciente (kg) x dosis (1; 0,15; 0,20 o 0,25 mg/kg) = cantidad total (mg) de concizumab que se va a administrar.

 

La dosis se marca en incrementos de

•              0,1 mg en la pluma precargada de 15 mg/1,5 ml (azul),

•              0,4 mg en la pluma precargada de 60 mg/1,5 ml (marrón), y

•              1,0 mg en las plumas precargadas de 150 mg/1,5 ml y 300 mg/3 ml (doradas).

 

La dosis calculada se redondea a la dosis inyectable más próxima en la pluma. El médico o el enfermero deben ayudar al paciente a redondear e identificar la dosis inyectable adecuada en la pluma. Lo ideal es prescribir a los pacientes y que usen una pluma que pueda administrar la dosis de mantenimiento diaria requerida en una inyección. La dosis inyectable más próxima se puede identificar girando el contador dosis de la pluma o se puede calcular de la siguiente manera:

 

Divida la dosis total en mg por dosis por incremento.

Redondee al número entero más próximo.

Multiplique por dosis por incremento.

 

Ejemplos:

 

Un paciente con un peso corporal de 42 kg, en una dosis de mantenimiento de 0,15 mg/kg.

 

Día 1 en una dosis de carga de 1 mg/kg:

• 42 kg x 1 mg/kg = 42 mg de concizumab,

 

Día 2 y hasta que el ajuste de la dosis de mantenimiento individual sea de 0,20 mg/kg:

• 42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg de concizumab,

 

Dosis de mantenimiento:

• 42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg de concizumab,

 

Un paciente debe recibir 6,3 mg de concizumab utilizando una pluma precargada de 60 mg/1,5 ml para proporcionar la mayor duración de la pluma (días) para este peso corporal del paciente.

 

Para identificar la dosis inyectable más próxima:

• 6,3 mg dividido entre 0,4 mg/incremento = 15,75 incrementos
• 15,75 incrementos se redondean a 16 incrementos
• 16 multiplicado por 0,4 mg/incremento = 6,4 mg,

 

6,4 mg es una dosis que se puede seleccionar en la pluma precargada de 60 mg/1,5 ml y es la dosis inyectable más próxima a 6,3 mg.

 

Un paciente con un peso corporal de 67 kg, en una dosis de mantenimiento de 0,20 mg/kg.

 

Día 1, en una dosis de carga de 1 mg/kg:

• 67 kg x 1 mg/kg = 67 mg de concizumab,

 

Día 2 y hasta que el ajuste de la dosis de mantenimiento individual sea de 0,20 mg/kg:

• 67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg de concizumab

 

Dosis de mantenimiento:

• 67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg de concizumab,

 

Un paciente debe recibir 13,4 mg de concizumab utilizando una pluma precargada de 300 mg/3 ml para proporcionar la mayor duración de la pluma (días) para este peso corporal del paciente

 

Para identificar la dosis inyectable más próxima:

• 13,4 mg dividido entre 1,0 mg/incremento = 13,4 incrementos
• 13,4 incrementos se redondean a 13 incrementos
• 13 incrementos multiplicados por 1,0 mg/incremento = 13,0 mg

 

13,0 mg es una dosis que se puede marcar en la pluma precargada de 300 mg/3 ml y es la dosis inyectable más cercana a 13,4 mg.

 

Elección de la concentración y el volumen del producto

 

Según las características técnicas, las plumas precargadas de Alhemo se pueden adaptar a los siguientes intervalos de peso corporal:

 

Para pacientes con una dosis diaria de 0,15 mg/kg de peso corporal

Concentración del producto	Peso corporal	Incremento de la dosis	Dosis máxima por inyección
15 mg/1,5 ml	5-53 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	19-213 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	47 kg y superiores	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	73 kg y superiores	1,0 mg	80 mg

 

Para pacientes con una dosis diaria de 0,20 mg/kg de peso corporal

Concentración del producto	Peso corporal	Incremento de la dosis	Dosis máxima por inyección
15 mg/1,5 ml	4-40 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	14-160 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	35 kg y superiores	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	55 kg y superiores	1,0 mg	80 mg

 

Para pacientes con una dosis diaria de 0,25 mg/kg de peso corporal

Concentración del producto	Peso corporal	Incremento de la dosis	Dosis máxima por inyección
15 mg/1,5 ml	3-32 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	11-128 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	28 kg y superiores	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	44 kg y superiores	1,0 mg	80 mg

 

Si hay más de una pluma de Alhemo que es aplicable en base al rango del peso corporal, se debe elegir la pluma con la concentración más elevada de producto. La pluma con mayor concentración de producto contiene más dosis que se pueden administrar, permitiendo que la pluma se pueda usar durante más días.

 

Duración del tratamiento

 

Alhemo está previsto como tratamiento profiláctico a largo plazo.

 

Dosis olvidada

 

Concizumab se puede administrar en cualquier momento del día.

 

Es importante que cada paciente cumpla con su dosis diaria. La adherencia es especialmente importante durante las 4 semanas iniciales para garantizar que se establece adecuadamente una dosis de mantenimiento correcta basada en la concentración plasmática de concizumab en la semana 4 (ver sección 4.2 sobre la posología). Los pacientes que hayan omitido dosis antes de que se haya establecido la dosis de mantenimiento, deben reiniciar el tratamiento lo antes posible a la dosis inicial diaria de 0,2 mg/kg e informar a su profesional sanitario.

 

Dosis olvidadas una vez que se haya establecido la dosis de mantenimiento

 

Las siguientes pautas posológicas SOLO se deben aplicar cuando un paciente ha olvidado u omitido la administración de su dosis de mantenimiento una vez al día.

•              1 dosis diaria omitida: el paciente debe reanudar la dosis de mantenimiento diaria sin una dosis adicional.

•              De 2 a 6 dosis diarias consecutivas omitidas: el paciente se debe administrar la dosis diaria dos veces (en dos inyecciones separadas, cada una correspondiente a una dosis diaria), y luego continuar administrándose la dosis de mantenimiento diaria al día siguiente.

•              7 o más dosis diarias consecutivas omitidas: el paciente debe ponerse en contacto con su profesional sanitario inmediatamente. Es posible que el paciente tenga que recibir una nueva dosis de carga antes de continuar con su dosis de mantenimiento diaria al día siguiente, tras considerar detenidamente el cuadro clínico.

En caso de duda, el paciente debe ponerse en contacto con su profesional sanitario.

 

Tratamiento de hemorragias intercurrentes

 

No se debe ajustar la dosis de Alhemo en caso de hemorragias intercurrentes.

 

Los médicos deben acordar con el paciente y/o cuidador sobre la dosis y la pauta del tratamiento con agentes bypass, si es necesario, mientras reciben profilaxis con concizumab.

 

El tratamiento con agentes bypass (p. ej., rFVIIa o aPCC) se puede utilizar para hemorragias intercurrentes, y la dosis y la duración dependerán de la localización y la gravedad de la hemorragia.

 

Para hemorragias leves y moderadas que requieran un tratamiento adicional con agentes bypass (p. ej., rFVIIa o aPCC), se recomienda la dosis más baja aprobada y el intervalo de dosis indicados en la ficha técnica aprobada. Además, para aPCC se recomienda una dosis máxima de 100 U/kg de peso corporal en un plazo de 24 horas.

 

En el caso de hemorragias graves, se recomienda seguir la pauta posológica proporcionada en la ficha técnica aprobada para el producto específico según el criterio clínico.

 

Manejo en el periodo preoperatorio

 

No es necesario ajustar la dosis de Alhemo en caso de cirugías menores.

 

Previamente a una cirugía mayor, debe consultar a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hemofilia o trastornos hemorrágicos. Dado que la experiencia clínica con el uso de concizumab durante cirugías mayores es limitada, generalmente se recomienda interrumpir concizumab al menos 4 días antes de una cirugía mayor. El tratamiento con concizumab se puede reanudar 10-14 días después de la cirugía con la misma dosis de mantenimiento sin una nueva dosis de carga, teniendo en cuenta el cuadro clínico general del paciente.

Los criterios para la cirugía mayor son cualquier procedimiento quirúrgico invasivo que requiera ≥ 3 dosis de bypass y/o en el que se produzca uno o más de los siguientes:

• Se accede a una cavidad corporal
• Se cruza una barrera mesenquimal (p. ej., pleura, peritoneo o duramadre)
• Se abre un plano de fascia
• Se extirpa un órgano
• La anatomía normal se ve alterada quirúrgicamente.

 

Inducción de inmunotolerancia (IIT)

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso concomitante de concizumab en los pacientes que están recibiendo IIT, una estrategia de desensibilización para la erradicación de inhibidores. No se dispone de datos. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los posibles beneficios y riesgos si se considera la continuación o el inicio de concizumab durante ITI.

 

Población de edad avanzada

 

No se recomienda ajustar la dosis (aparte del ajuste individual de la dosis de mantenimiento) en pacientes ≥ 65 años de edad. No se dispone de datos en pacientes mayores de 65 años de edad. Para más información, ver sección 5.2.

 

Insuficiencia renal

 

No se recomienda ajustar la dosis (aparte del ajuste individual de la dosis de mantenimiento) en pacientes con insuficiencia renal. Los datos son limitados o no se dispone de ellos en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, ver sección 5.2.

 

Insuficiencia hepática

 

No se recomienda ajustar la dosis (aparte del ajuste individual de la dosis de mantenimiento) en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos son limitados o no se dispone de ellos en pacientes con insuficiencia hepática, ver sección 5.2.

 

Pacientes pediátricos

 

No se ha establecido todavía la eficacia y seguridad de Alhemo en niños de <12 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Alhemo es para uso exclusivo por vía subcutánea.

 

Concizumab se presenta en una pluma precargada lista para la administración. No se incluyen agujas, ver sección 6.5.

 

Concizumab se debe administrar diariamente, en cualquier momento del día, no necesariamente en el mismo momento todos los días.

 

Concizumab puede ser autoadministrado, o administrado por un cuidador, después de recibir la formación adecuada por parte de un profesional sanitario y de leer las Instrucciones de Uso.

 

Se debe administrar concizumab mediante inyección subcutánea en el abdomen o el muslo cambiando el lugar de la inyección cada día. Las inyecciones subcutáneas no se deben administrar en áreas donde la piel esté sensible, con cardenales, enrojecida o endurecida ni en áreas donde haya lunares o cicatrices.

 

Se debe utilizar siempre una aguja nueva para cada inyección.

 

Cada pluma precargada de Alhemo es para uso de un solo paciente. No se debe compartir una pluma precargada de Alhemo con otros pacientes, incluso aunque se cambie la aguja.

 

Para consultar las instrucciones completas de administración del medicamento, ver sección 6.6 y el prospecto.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con concizumab en las primeras semanas de tratamiento, incluyendo la hospitalización y la interrupción permanente del tratamiento. Se debe informar a los pacientes acerca de los signos de las reacciones de hipersensibilidad agudas.

 

Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar al paciente que interrumpa el uso de Alhemo y se ponga en contacto con el médico, quien le indicará el tratamiento adecuado.

 

Inmunogenicidad

 

El desarrollo de anticuerpos neutralizantes anti-concizumab, observado en algunos pacientes, no ha causado una pérdida de eficacia (ver sección 5.1). Sin embargo, se debe evaluar a los pacientes con signos clínicos de pérdida de eficacia (por ejemplo, aumento de las hemorragias intercurrentes) para determinar la etiología y se deben considerar otras opciones terapéuticas si se sospecha la presencia de anticuerpos neutralizantes anticoncizumab.

 

Acontecimientos tromboembólicos

 

Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos arteriales y venosos no mortales en los ensayos clínicos con concizumab. Estos casos ocurrieron en pacientes con múltiples factores de riesgo incluyendo dosis altas o frecuentes de tratamiento de hemorragias intercurrentes (ver sección 4.8).

 

Se debe informar a los pacientes tratados con concizumab y controlar la aparición de signos y síntomas de acontecimientos tromboembólicos. En caso de sospecha de acontecimientos tromboembólicos, se debe interrumpir el tratamiento con concizumab e iniciar exploraciones complementarias y tratamiento médico adecuado. Se debe tener en cuenta si el posible beneficio del tratamiento con concizumab supera al posible riesgo en pacientes considerados en alto riesgo de acontecimientos tromboembólicos. Esta consideración se debe de reevaluar periódicamente.

 

En enfermedades en las que el factor tisular está sobreexpresado (p. ej., enfermedad aterosclerótica avanzada, lesión por aplastamiento, cáncer o septicemia), puede existir un riesgo de acontecimientos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada (CID). En todos estos casos, se debe sopesar el beneficio del tratamiento con concizumab frente al riesgo de desarrollar estas complicaciones.

 

Efectos de concizumab en tests de coagulación

 

La terapia con concizumab no produce cambios clínicamente significativos en las medidas estándar de coagulación, incluyendo el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT, por sus siglas en inglés) y el tiempo de protrombina (PT, por sus siglas en inglés).

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Este medicamento contiene 0,25 mg de polisorbatos 80 por cada ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

 

No se han realizado ensayos clínicos de interacción farmacológica. Se realizó un estudio de toxicidad de interacción farmacológica con rFVII en monos cynomolgus tratados con concizumab. No se observaron signos de trombosis u otros hallazgos adversos en monos normocoagulantes cuando se añadieron tres dosis consecutivas de hasta 1 mg/kg de rFVIIa al concizumab en situación de equilibrio, ver sección 5.3.

 

Se realizaron estudios de interacción farmacológica in vitro y ex vivo con rFVIIa, aPCC, rFVIII o rFIX en sangre de pacientes hemofílicos que están en tratamiento profiláctico con concizumab. Estos estudios no sugirieron interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.

 

Para obtener orientación sobre el uso del tratamiento con agentes bypass para el tratamiento de episodios hemorrágicos intercurrentes en pacientes que reciben profilaxis con concizumab, ver sección 4.2.

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

 

Las mujeres en edad fértil que reciban concizumab deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con concizumab y hasta 7 semanas después del final del tratamiento. El médico responsable del tratamiento debe evaluar los beneficios y los riesgos tromboembólicos del tipo de anticonceptivos utilizados.

 

Embarazo

 

No hay datos disponibles sobre el uso de concizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con concizumab. Se desconoce si concizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una embarazada o afectar a la capacidad reproductora. Concizumab solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si concizumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días posteriores al nacimiento y, poco después, descienden hasta concentraciones bajas; en consecuencia, no se puede descartar el riesgo para el lactante durante este breve período. Después, concizumab podría usarse durante la lactancia en aquellos casos en los que esté clínicamente indicado.

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad, ver sección 5.3. No se dispone de datos de la fertilidad en humanos. Por tanto, se desconoce el efecto de concizumab en la fertilidad masculina y femenina.

 

La influencia de Alhemo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

El perfil de seguridad general de concizumab se basa en datos de ensayos clínicos. Las reacciones adversas más graves en los ensayos clínicos con concizumab fueron acontecimientos tromboembólicos (0,9%) e hipersensibilidad (0,3%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las siguientes reacciones adversas se basan en los datos agrupados de los ensayos clínicos NN7415- 4159 (fase 1b), NN7415-4310 (fase 2), NN7415-4255 (fase 2), NN7415-4311 (fase 3) y NN7415-4307 (fase 3), en los que un total de 320 pacientes varones con hemofilia A con y sin inhibidores y con hemofilia B con y sin inhibidores recibieron al menos una dosis de concizumab como profilaxis rutinaria. Los pacientes estuvieron expuestos durante un total de 411 años de exposición.

 

La tabla que se muestra a continuación sigue la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés, y nivel de término preferente). Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, ver la Tabla 2.

 

Tabla 2 Reacciones adversas de los ensayos clínicos agrupados con concizumab

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
Trastornos vasculares	Acontecimientos tromboembólicos	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en la zona de inyección	Muy frecuentes

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones en el lugar de la inyección

Se notificaron reacciones en la zona de inyección en los ensayos clínicos de dosis múltiples. Los síntomas notificados con más frecuencia fueron eritema en el lugar de la inyección (5,9%), cardenales en el lugar de la inyección (4,4%) y hematoma en el lugar de la inyección (4,1%). La mayoría se notificó como leve.

 

Población pediátrica

 

78 de los participantes en el ensayo clínico eran adolescentes (≥ 12 a < 18 años). El perfil de seguridad fue similar entre los pacientes adolescentes y adultos y se correspondió con el esperado para el grupo de edad.

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de concizumab en niños menores de 12 años. No se dispone de datos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

La experiencia con las sobredosis de concizumab es limitada. Se han notificado casos de hasta 5 veces la dosis prevista sin consecuencias clínicas. Una sobredosis accidental puede provocar hipercoagulabilidad y los pacientes se deben poner en contacto con el médico para su supervisión.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos, código ATC: B02BX10.

 

Mecanismo de acción

 

Concizumab es un anticuerpo contra el inhibidor de la vía del factor tisular (anti-TFPI, por sus siglas en inglés). El TFPI es un inhibidor del factor Xa (FXa). La unión de concizumab al TFPI evita la inhibición del FXa por parte del TFPI. El aumento de la actividad del FXa prolonga la fase de inicio de la coagulación y permite que se genere suficiente trombina para una hemostasia eficaz. Concizumab actúa independientemente del FVIII y el FIX.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En el ensayo NN7415-4311, la media del TFPI libre (TFPI en plasma no ligado a concizumab) para pacientes en profilaxis con concizumab disminuyó en un 87% en las 24 horas siguientes a la administración de la dosis de carga de concizumab y se mantuvo estable a lo largo del tiempo.Concizumab restableció la capacidad de generación de trombina reflejada por el valor máximo medio de trombina dentro del intervalo de plasma normal y el 94% de los pacientes alcanzaron valores máximos de trombina dentro del intervalo de plasma normal (26–147nM) en el corte de los datos del ensayo a las 56 semanas. Se notificaron valores máximos de trombina moderadamente elevados de forma transitoria en el 37,6% de los pacientes con problemas de seguridad no asociados.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Hemofilia A y B con inhibidores (HAwl y HBwI, por sus siglas en inglés) en pacientes de 12 años y más (NN7415-4311)

 

NN7415-4311 fue un ensayo en fase 3, multinacional, multicéntrico y abierto para investigar la eficacia y la seguridad de concizumab en la profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes varones, 91 adultos (58 con HAwl y 33 con HBwI) y 42 adolescentes (22 con HAwl y 20 con HBwI) con hemofilia A o B con inhibidores.

 

El ensayo estaba compuesto por 4 grupos, incluidos dos grupos no aleatorizados:

•              Grupos 1 y 2; 52 pacientes tratados previamente a demanda se aleatorizaron a ninguna profilaxis (tratamiento a demanda con agentes bypass; grupo 1) o concizumab en profilaxis (grupo 2), con ≥ 6 sangrados tratados en las últimas 24 semanas o ≥ 12 sangrados tratados en las últimas 52 semanas previas a la selección, o si han sido transferidos del NN7415-4322

•              Grupos 3 y 4: 81 pacientes adicionales (53 con HAwl y 28 con HBwI) tratados con concizumab en profilaxis

 

Pacientes tenían una edad de ≥ 12 años y peso corporal de > 25 kg, con hemofilia A o B congénita de cualquier gravedad con antecedentes documentados de inhibidores (≥ 0,6 UB), a los que se les había prescrito o que necesitaban tratamiento con agentes bypass en las últimas 24 semanas previas a la selección.

Los pacientes recibieron una pauta posológica de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica.

 

La variable primaria del estudio fue comparar el efecto de la profilaxis con concizumab con el de la ausencia de profilaxis (tratamiento a demanda con agentes bypass) en la reducción del número de episodios hemorrágicos en pacientes adultos y adolescentes con hemofilia A o B con inhibidores (ver la Tabla 3). Mediante un modelo binomial negativo, se estimó que el cociente de las tasas de sangrados anualizadas (ABR, por sus siglas en inglés) era de 0,14 (p < 0,001), lo que corresponde a una reducción de la ABR del 86% para los sujetos en profilaxis con concizumab en comparación con la ausencia de profilaxis. Un análisis adicional que incluye toda la información disponible siguiendo el principio de intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) muestra un cociente de ABR estimado de 0,20 (IC del 95% [0,09;0,45], p <0,001).

 

Además, se ha calculado el número de pacientes con cero hemorragias.

 

La mediana de las ABRs y el número de pacientes con cero hemorragias se muestran en la Tabla 3.

 

También se evaluó la eficacia cuando todos los pacientes de los grupos 2, 3 y 4 habían completado al menos 56 semanas de tratamiento y los resultados eran consistentes con los resultados presentados en la Tabla 3.

 

Tabla 3 Tasa de sangrados anualizada con concizumab en profilaxis frente a ninguna profilaxis en pacientes con hemofilia A con inhibidores y hemofilia B con inhibidores de ≥ 12 años de edad (NN7415-4311, grupos 1 y 2)

	HAwl y HBwI Profilaxis con concizumab N=33	HAwl y HBwI ausencia de profilaxis N=19	Cociente de ABR [IC del 95%]
Hemorragias traumáticas y espontáneas tratadas
ABR media estimada [IC del 95%]	2,1 [1,32; 3,46]	14,8 [8,96; 24,35]	0,14 [0,07; 0,29] P < 0,001
Mediana de ABR (Min, Max)	0,00 (0,0; 66,4)	9,76 (0,0; 94,7)
# pacientes con 0 hemorragias quienes completaron las 24 semanas de tratamiento (%)	17 (51,5%)	1 (5,3%)
# pacientes con 0 hemorragias quienes no completaron las 24 semanas de tratamiento (%)	4 (12,1%)	1 (5,3%)
Hemorragias articulares tratadas
ABR media estimada [IC del 95%]	1,7 [1,00; 2,97]	11,4 [6,60; 19,68]	0,15 [0,07; 0,32]
Hemorragias de las articulaciones diana tratadas
ABR media estimada [IC del 95%]	1,4 [0,40; 4,80]	6,8 [2,00; 22,87]	0,21 [0,04; 1,17]
Hemorragias tratadas y no tratadas
ABR media estimada [IC del 95%]	5,2 [3,43; 8,02]	15,8 [9,59; 26,10]	0,33 [0,17; 0,64]

# – Número de; HAwl – Hemofilia A con inhibidores; HBwI – Hemofilia B con inhibidores; ABRs – Tasa de sangrados anualizada; Las definiciones de hemorragia cumplieron los criterios de la Federación Mundial de Hemofilia.

La eficacia se evaluó en pacientes con hemofilia A y B con inhibidores cuando todos los pacientes de los grupos 1 y 2 habían completado la parte principal del ensayo (al menos 24 o al menos 32 semanas, respectivamente), comparando el número de episodios hemorrágicos tratados entre la profilaxis con concizumab (grupo 2) y la ausencia de profilaxis (grupo 1).

Las ABRs medias estimadas y los cocientes de ABR asociados se basan en una regresión binomial negativa con el número de hemorragias del paciente analizadas como una función de la pauta posológica aleatorizada, el tipo de hemofilia (HAwl o HBwI) y la frecuencia de hemorragias (< 9 o ≥ 9 episodios hemorrágicos durante las últimas 24 semanas antes de la selección) y el logaritmo de la duración del periodo de observación incluido como compensación en el modelo. La media estimada de ABRs es un estimado marginal basado en la distribución covariada en el estudio de la población. El modelo se basa en todos los pacientes aleatorizados y tiene en cuenta el uso de tratamiento complementario. El modelo estadístico para las hemorragias de las articulaciones diana tratadas solo se ajusta para los pacientes que tienen articulaciones diana al inicio del estudio.

 

Incremento de los valores de laboratorio del dímero D de fibrina y del fragmento de protrombina 1.2.

 

Se notificaron incrementos de los niveles del dímero D de fibrina y del fragmento 1.2 en los ensayos de dosis múltiple. La concentración en plasma de concizumab está correlacionada positivamente con el dímero D de fibrina y los fragmentos de protrombina 1.2 indicando el efecto hemostático de concizumab.

No se observaron cambios clínicamente significativos en el fibrinógeno, la antitrombina y las plaquetas.

 

Tratamiento de hemorragias intercurrentes en ensayos clínicos

 

Cuando se utilizó la pauta posológica de concizumab y la guía de hemorragias intercurrentes de la sección 4.2, las hemorragias se trataron de forma eficaz y segura sin que se observaran acontecimientos tromboembólicos. En el ensayo NN7415-4311 se confirmó la seguridad y eficacia del uso concomitante de la pauta posológica de concizumab en profilaxis y el tratamiento de hemorragias intercurrentes. Un total de 408 episodios hemorrágicos fueron tratados con rFVIIa (la mayoría) y FEIBA (≥ 56 semanas para los grupos de tratamiento con concizumab).

 

Inmunogenicidad

 

Durante los periodos de tratamiento en los ensayos NN7415-4159 (11 semanas), NN7415-4310 y NN7415-4255 (≥ 76 semanas), NN7415-4311 (≥ 56 semanas para los grupos de tratamiento con concizumab) y NN7415-4307 (≥ 32 semanas para los grupos de tratamiento con concizumab), 68 de 320 pacientes tratados con concizumab (21,3%) dieron positivo para anticuerpos anti-concizumab, de los cuales 17 pacientes (5,3%) dieron positivo para anticuerpos neutralizantes in vitro. En 1 (1,5%) de los 68 pacientes que dieron positivo para anticuerpos anti-concizumab, los anticuerpos neutralizantes in vitro aparecieron conjuntamente con el restablecimiento de los niveles de TFPI libre. En los 67 pacientes restantes (98,5%), no se identificó ningún efecto clínicamente significativo de los anticuerpos sobre la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad o eficacia de concizumab.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con concizumab en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de la hemofilia A congénita con inhibidores y en el tratamiento de la hemofilia B congénita con inhibidores (ver sección 4.2 para información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Los ensayos farmacocinéticos han demostrado que la exposición sistémica a concizumab, medida por el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) y la Cmáx, aumentó al incrementar la dosis de una manera mayor que la proporcional a la dosis. Este comportamiento farmacocinético no lineal está causado por la disposición del fármaco mediada por la diana (TMDD, por sus siglás en íngles) que se produce cuando concizumab se une al TFPI anclado a las células endoteliales con la posterior eliminación del complejo fármaco-diana. Se trata de un proceso saturable y el alcance de la eliminación de concizumab por medio de la TMDD viene determinado por la cantidad de TFPI anclado a las células endoteliales. Esto da lugar a una eliminación rápida/aclaramiento elevado a concentraciones bajas de concizumab (donde la vía no lineal es dominante) y a una eliminación más lenta/aclaramiento más bajo a concentraciones más altas de concizumab (donde la vía lineal es dominante).

 

La exposición a concizumab fue similar entre la hemofilia A y B con inhibidores.

 

Las concentraciones medias geométricas de concizumab en situación de equilibrio en la semana 24 se muestran en la Tabla 4. Las concentraciones plasmáticas previas a la dosis (mínimas) permanecieron estables durante 56 semanas de tratamiento.

 

Tabla 4 Concentraciones de concizumab en situación de equilibrio durante un intervalo de administración de 24 horas en la semana 24 (NN7415-4311)

Parámetros	Todas las dosis de mantenimiento N=99*
Cmáx,se (ng/ml), media geométrica (CV)	1 167,1 (1,3)
Cmín,se (ng/ml), media geométrica (CV)	665,4 (2,2)
Cociente Cmáx / Cmín, media (DE)	2,2 (5,2)

Cmáx,se = concentración plasmática máxima en situación de equilibrio.

Cmín,se = concentración plasmática previa a la dosis (mínima) en situación de equilibrio.

*con la pauta posológica de concizumab.

 

Absorción

 

Tras la administración subcutánea de una dosis única de 0,05-3 mg/kg de concizumab en sujetos sanos y con hemofilia, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima de concizumab (tmáx) se situó en el intervalo de 8 horas a 99 horas (4,1 días).

 

Biotransformación

 

Concizumab es un anticuerpo y al igual que otras proteínas de gran tamaño, se catabolizan principalmente mediante proteólisis lisosomal en aminoácidos, que posteriormente son excretados o reutilizados por el organismo. Se espera que concizumab siga esta vía catabólica tanto para la vía de eliminación no lineal a través de la TMDD como para la vía de eliminación lineal a través de la unión al receptor Fc, que es frecuente para los anticuerpos.

 

Eliminación

 

Tanto las vías lineales como no lineales contribuyen a la eliminación de concizumab. Se midió una semivida terminal en sujetos sanos y con hemofilia que recibieron una dosis subcutánea única de 0,25-3 mg/kg en el intervalo de 39 horas (1,6 días) a 195 horas (8,1 días). En los niveles en estado de equilibrio, donde la eliminación lineal se convierte en dominante, la semivida total puede ser más larga.

 

Poblaciones especiales

 

Edad

La edad no tuvo ningún efecto sobre la exposición a concizumab en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores. La población del estudio estuvo en el rango de edad de 12−61 años de edad.

 

Insuficiencia renal

Se dispone de datos limitados en insuficiencia renal. De los 112 pacientes tratados con la pauta posológica de concizumab en NN7415-4311, 4 pacientes presentaron insuficiencia renal leve (eGFR entre 60 y 90 ml/min/1,73 m2) y 1 paciente presentó insuficiencia renal moderada (eGFR entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2) en el momento en que se administró la dosis de carga. No se observó ningún impacto en la exposición de concizumab. No se dispone de datos en insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia hepática

Se dispone de datos limitados o no hay datos en insuficiencia hepática. De los 112 pacientes tratados con la pauta posológica de concizumab en NN7415-4311, 4 pacientes presentaban elevación de las enzimas hepáticas (ALT o AST ≥ 1,5 x ULN) en el momento en que se administró la dosis de carga. No se observó ningún impacto en la exposición de concizumab.

 

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas.

 

Se observó formación de trombos mediada por la farmacología en un estudio toxicológico de 52 semanas en monos cynomolgus a dosis subcutáneas de ≥1 mg/kg/día (correspondientes a 300 veces la exposición humana en función del área bajo la curva durante las primeras 24 horas (AUC0-24h,).

 

Carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de concizumab, ni estudios para determinar los efectos de concizumab sobre la genotoxicidad.

 

Fertilidad

 

En un estudio de toxicidad de 26 semanas de duración en monos cynomolgus machos y hembras sexualmente maduros con dosis subcutáneas de hasta 9 mg/kg/día (correspondientes a 3 400 veces la exposición humana, en función del AUC0-24h), concizumab no afectó a la fertilidad (tamaño testicular, funcionalidad del esperma ni duración del ciclo menstrual) y no causó ningún cambio en los órganos reproductivos masculinos o femeninos.

 

Teratogenicidad

 

No se dispone de datos sobre los posibles efectos adversos de concizumab en el desarrollo embriofetal.

 

Interacción farmacológica

 

En un estudio de toxicidad de interacción farmacológica de 28 días de duración en monos cynomolgus con administración diaria de 1 mg/kg de concizumab para lograr la situación de equilibrio, se administraron tres dosis intravenosas consecutivas de hasta 1 mg/kg de rFVIIa en intervalos de 2 horas a los animales a los que se administró concizumab. No se observaron hallazgos adversos a una exposición a concizumab que correspondiera a 200 veces la exposición humana, en función del AUC0 24 h.

 

 

Hidrocloruro de L-arginina

L-histidina

Cloruro de sodio

Sacarosa

Polisorbato 80

Fenol

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

Antes del primer uso

 

3 años

 

Después del primer uso

 

Conservar durante un máximo de 4 semanas a una temperatura de hasta 30 ºC o en nevera.

 

La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 28 días a 30 ºC o en nevera. Desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto, el producto se puede conservar durante un tiempo máximo de 28 días a 30 ºC o en nevera. Otros tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

 

Antes del primer uso

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

 

No congelar. Mantener alejado del componente de enfriamiento de la nevera.

 

Después del primer uso

 

Conservar la pluma precargada con el capuchón puesto para proteger la solución de la luz.

 

No conservar la pluma precargada con la aguja puesta. Esto garantiza una dosificación precisa y evita contaminaciones, infecciones y fugas.

 

No congelar. Manténgalo alejado del elemento de refrigeración de la nevera.

 

Alhemo se debe proteger del calor y la luz y no se debe conservar bajo la luz solar directa.

 

Para las condiciones de conservación después de abrir el medicamento por primera vez, ver sección 6.3.

 

Alhemo se suministra en una pluma precargada desechable multidosis portátil, que consta de un cartucho de vidrio de 1,5 ml o 3 ml sellado en una pluma inyectora, fabricado con componentes de plástico y resortes metálicos. El cartucho se cierra en la parte inferior con un disco de goma y en la parte superior con un disco de goma laminado sellado con una tapa de aluminio. Los discos de goma no están fabricados con látex de caucho natural.

 

La pluma precargada está envasada en una caja de cartón. Alhemo está disponible en los siguientes tamaños de envase y el botón de dosis y el soporte del cartucho de la pluma precargada están codificados por colores según la concentración:

 

•              15 mg/1,5 ml (azul): envases unitarios que contienen 1 pluma precargada y envases múltiples que contienen 5 (5 envases de 1) plumas precargadas.

•              60 mg/1,5 ml (marrón): envases unitarios que contienen 1 pluma precargada y envases múltiples que contienen 5  (5 envases de 1) plumas precargadas.

•              150 mg/1,5 ml (dorado): envases unitarios que contienen 1 pluma precargada y envases múltiples que contienen (5 envases de 1) plumas precargadas.

•              300 mg/3 ml (dorado): envases unitários que contienen 1 pluma precargada por envase.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

No se incluyen las agujas para la inyección. Alhemo está diseñado para ser usado con agujas NovoFine Plus o NovoFine de calibre 32 y una longitud de 4 mm. Si se utilizan agujas de más de 4 mm de longitud, deben usarse técnicas de inyección que minimicen el riesgo de inyección intramuscular, p. ej., inyección en un pliegue de piel.

 

Para que la inyección resulte más cómoda, dejar que el medicamento se atempere hasta alcanzar la temperatura ambiente si se ha conservado en el frigorífico. No utilice fuentes de calor artificiales.

 

Inspeccionar visualmente la solución antes de su uso. En la ventana de la pluma, Alhemo es un líquido transparente a ligeramente opalescente e incoloro a ligeramente amarillo y prácticamente libre de partículas visibles. La presencia de partículas de proteína de translúcidas a blancas es aceptable.

 

No utilizar si hay cambios en el color del medicamento.

 

En las “Instrucciones de uso” se proporcionan instrucciones completas para la preparación y administración del medicamento.

 

Se debe enseñar a los pacientes adolescentes y pacientes delgados para que utilicen técnicas de inyección que minimicen el riesgo de inyección intramuscular, por ejemplo, inyectando en un pliegue cutáneo suelto.

 

Todo medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

 

 

 

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1

DK-2880 Bagsvaerd

Dinamarca

 

 

 

EU/1/24/1881/001

EU/1/24/1881/002

EU/1/24/1881/003

EU/1/24/1881/004

EU/1/24/1881/005

EU/1/24/1881/006

EU/1/24/1881/007

 

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.