Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

Lyvdelzi 10 mg cápsulas duras

 

 

Cada cápsula dura contiene seladelpar lisina dihidrato equivalente a 10 mg de seladelpar.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Cápsula dura.

 

Cápsulas duras de tamaño 1 (26,1 mm × 9,4 mm) con cápsula de cierre opaca de color azul oscuro y cuerpo opaco de color gris claro, con «CBAY» impreso con tinta blanca en la cápsula de cierre y «10» con tinta negra en el cuerpo.

 

 

Lyvdelzi está indicado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) en combinación con ácido ursodesoxicólico (AUDC) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC solo o como monoterapia en pacientes que no toleran el AUDC.

 

 

Posología

 

La dosis recomendada de seladelpar es de 10 mg una vez al día.

 

Dosis omitida

 

Si se omite una dosis de seladelpar, el paciente debe tomar la siguiente dosis en la siguiente administración programada. No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis omitida.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Existen datos limitados en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis de seladelpar en pacientes con insuficiencia renal leve, moderado o grave (ver sección 5.2).

 

No se ha estudiado a pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis. No se puede indicar una recomendación posológica para este grupo.

 

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con CBP con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).

 

La seguridad y la eficacia de seladelpar no se han establecido en pacientes con CBP con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).

 

Considere interrumpir el tratamiento con seladelpar si el paciente presenta progresión a insuficiencia hepática moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

El uso de seladelpar en la población pediátrica para el tratamiento de la CBP no es apropiado.

 

Forma de administración

 

Vía oral. Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Anomalías en las pruebas hepáticas

 

En pacientes que reciben dosis mayores de seladelpar se ha observado un aumento de las transaminasas séricas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) dependiente de la dosis (ver sección 4.9). Realice una evaluación clínica y un análisis de laboratorio iniciales al comienzo del tratamiento con seladelpar y, posteriormente, realice un seguimiento de acuerdo con la práctica clínica habitual. Considere interrumpir temporalmente el tratamiento con seladelpar si los resultados de las pruebas hepáticas empeoran, o si el paciente desarrolla signos y síntomas compatibles con la disfunción hepática. Considere interrumpir permanentemente el tratamiento si los valores de las pruebas hepáticas vuelven a empeorar tras reiniciar el tratamiento con seladelpar.

 

Obstrucción biliar

 

Evite el uso de seladelpar en pacientes con obstrucción biliar completa. Si existe sospecha de obstrucción biliar, interrumpa la administración de seladelpar y trátela según esté clínicamente indicado.

 

Administración concomitante con otros medicamentos

 

No se recomienda la administración concomitante de probenecid y seladelpar (ver sección 4.5).

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura; esto es, esencialmente «exento de sodio».

 

 

Efecto de otros medicamentos sobre seladelpar

 

Probenecid

 

No se recomienda la administración concomitante de seladelpar y probenecid (inhibidor de OAT1, OAT3 y OATP1B1) (ver sección 4.4).

 

En un estudio clínico específico de interacciones medicamentosas, el área bajo la curva de seladelpar desde cero hasta el infinito (AUC0-inf) aumentó en 2 veces y la concentración sérica máxima (Cmáx) aumentó en 4,69 veces tras el uso concomitante de una dosis única de 10 mg de seladelpar con 500 mg de probenecid en sujetos sanos.

 

Inhibidores de los transportadores de fármacos

 

La administración concomitante de seladelpar con inhibidores clínicos dobles o múltiples de transportadores de fármacos, incluidos BCRP, OATP1B1, OATP1B3 y OAT3 (p. ej., ciclosporina) puede tener como resultado un aumento de la exposición a seladelpar. Cuando seladelpar se administra de forma concomitante con inhibidores clínicos dobles o múltiples de transportadores de fármacos, incluidos BCRP, OATP1B1, OATP1B3 y OAT3, se debe efectuar un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar efectos adversos.

 

En un estudio clínico específico de interacciones medicamentosas, el AUC0-inf de seladelpar aumentó en 2,1 veces y la Cmáx aumentó en 2,9 veces tras el uso concomitante de una dosis única de 10 mg de seladelpar con 600 mg de ciclosporina (un inhibidor de BCRP, OATP1B1, OATP1B3 y CYP3A4) en sujetos sanos.

 

Inhibidores de CYP2C9 y CYP3A4

 

Seladelpar se metaboliza in vitro principalmente mediante el CYP2C9 y, en menor grado, mediante el CYP2C8 y el CYP3A4. La administración concomitante de seladelpar y medicamentos que son inhibidores potentes del CYP2C9, o inhibidores dobles moderados del CYP2C9 e inhibidores de moderados a potentes del CYP3A4, puede tener como resultado un aumento de la exposición a seladelpar. Cuando se administra seladelpar de forma concomitante con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP2C9, o inhibidores dobles moderados del CYP2C9 e inhibidores de moderados a potentes del CYP3A4 (p. ej., fluconazol, mifepristona), se debe efectuar un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar efectos adversos.

 

En un estudio clínico específico de interacciones medicamentosas, el AUC0-inf aumentó en 2,4 veces y la Cmáx aumentó en 1,4 veces tras el uso concomitante de una dosis única de 10 mg de seladelpar con 400 mg de fluconazol (un inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4) en sujetos sanos.

 

Inductores de CYP2C9 e inductores potentes de CYP3A4

 

La administración concomitante de seladelpar y medicamentos que son inductores del CYP2C9 e inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, un inductor potente del CYP3A4 y moderado del CYP2C9) puede disminuir la exposición a seladelpar. Cuando se administra seladelpar de forma concomitante con medicamentos que son inductores del CYP2C9 e inductores potentes del CYP3A4, se debe efectuar un seguimiento a los pacientes para detectar una posible reducción de la eficacia.

 

El AUC0-inf de seladelpar se redujo aproximadamente en un 44 % y la Cmáx se redujo en un 24 % después de la administración de una dosis única de 10 mg de seladelpar tras 300 mg de carbamazepina dos veces al día en sujetos sanos. La dosis de carbamazepina (un inductor potente del CYP3A y débil del CYP2C9) se incrementó de 100 mg a 300 mg en el transcurso de 7 días.

 

Resinas secuestrantes de ácidos biliares

 

Las resinas secuestrantes de ácidos biliares como colestiramina, colestipol o colesevelam pueden reducir la absorción de otros medicamentos administrados de forma concomitante. Los pacientes deben tomar seladelpar al menos 4 horas antes o 4 horas después de la administración de una resina secuestrante de ácidos biliares.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de seladelpar en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción a niveles de exposición clínicamente relevantes (ver sección 5.3).

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de seladelpar durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si seladelpar o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con seladelpar tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de seladelpar sobre la fertilidad.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos directos ni indirectos en términos de fertilidad o capacidad de reproducción.

 

 

La influencia de seladelpar sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Según la experiencia en ensayos clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron dolor abdominal (11,1 %), cefalea (7,2 %), náusea (6,5 %) y distensión abdominal (3,9 %). Estas reacciones adversas no fueron graves y no implicaron la interrupción del tratamiento con seladelpar.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La frecuencia de las reacciones adversas al medicamento recogidas en la siguiente tabla se basa en los datos agrupados de los ensayos RESPONSE y ENHANCE, a menos que se indique lo contrario.

 

La frecuencia se define de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1:    Reacciones adversas al medicamento notificadas en ensayos clínicos con pacientes tratados con seladelpar

 

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominala	Náusea Distensión abdominal

1.          Incluye dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, dolor en la zona inferior del abdomen y molestias abdominales.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Los pacientes con CBP que recibieron dosis 5 veces o 20 veces superiores a la dosis recomendada de seladelpar experimentaron un aumento de las transaminasas hepáticas, dolor muscular y/o elevación de la creatinfosfoquinasa, que se resolvieron con la interrupción del tratamiento con seladelpar.

También se observaron aumentos dependientes de la dosis de la creatinina en suero.

 

No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis de seladelpar. Se recomienda un tratamiento de apoyo general al paciente, según sea adecuado. Si está indicado, se debe eliminar el medicamento no absorbido mediante emesis o lavado gástrico, observando las precauciones habituales para mantener despejadas las vías respiratorias. Puesto que seladelpar se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, no se debe considerar la hemodiálisis.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: tratamiento biliar y del hígado, otros fármacos para tratamiento biliar. Código ATC: A05AX07

 

Mecanismo de acción

 

Seladelpar es un agonista de los receptores delta activados por proliferadores peroxisómicos (PPARδ), o delpar. PPARδ es un receptor nuclear expresado en el hígado y otros tejidos. La activación de los PPARδ reduce la síntesis de los ácidos biliares del hígado mediante la regulación por disminución dependiente del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) del CYP7A1, la enzima clave para la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol, y mediante la disminución de la síntesis y la absorción del colesterol. Esto tiene como resultado una menor exposición a los ácidos biliares en el hígado y una reducción de los niveles de ácidos biliares circulantes.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los estudios clínicos se observó una reducción de la fosfatasa alcalina (FA) transcurrida 1 semana; la reducción continuó hasta el mes 3 y se mantuvo hasta el mes 24.

 

En RESPONSE, el tratamiento con seladelpar condujo a una reducción en la interleuquina-31 (IL-31) después de 6 y 12 meses de tratamiento en pacientes con prurito de moderado a grave.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de seladelpar se evaluó en pacientes con CBP en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 12 meses de duración (RESPONSE). Se incluyó a los pacientes en el ensayo si tenían la FA 1,67 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) o más, y si la bilirrubina total era igual o inferior a 2 veces el LSN. Se excluyó del ensayo a pacientes que tuvieran otras enfermedades hepáticas crónicas, una descompensación hepática clínicamente significativa, incluidas hipertensión portal con complicaciones o cirrosis con complicaciones (p. ej., puntuación del modelo de enfermedad hepática terminal [Model for End Stage Liver Disease, MELD] de 12 o superior, varices del esófago conocidas o historial de sangrado de varices, o antecedentes de síndrome hepatorrenal). Antes de la aleatorización, tuvo lugar un periodo de rodaje de 14 días con objeto de establecer una intensidad inicial del picor, medido mediante la puntuación en la escala numérica de valoración (Numerical Rating Scale, NRS) diaria de 24 horas del prurito notificada por el paciente (Pruritus-NRS) (desde 0 «sin picor» hasta 10 «el peor picor imaginable»).

 

Se aleatorizó a los pacientes (2:1) para recibir seladelpar (n = 128) 10 mg una vez al día o placebo (n = 65) durante 12 meses. Tanto seladelpar como placebo se administraron en combinación con AUDC en 181 pacientes (94 %) durante el ensayo, o como monoterapia en 12 pacientes (6 %) que no toleraban el AUDC.

 

Los dos grupos de tratamiento estaban generalmente equilibrados en cuanto a características demográficas iniciales y características de la enfermedad. En los 193 pacientes aleatorizados, la media de edad fue de 56,7 años (intervalo: 28-75 años); 41 (21 %) tenían 65 años o más; 183 (95 %) eran mujeres; 170 (88 %) eran de raza blanca, 11 (6 %) eran de raza asiática, 4 (2 %) eran de raza negra o afroamericana y 6 (3 %) eran nativos estadounidenses o de Alaska. Un total de 56 pacientes (29 %) se identificaron como Hispanos/Latinos.

 

La media de concentración inicial de FA fue 314,3 U/l, lo que corresponde a 2,7 veces el LSN. La media de concentración inicial de bilirrubina total fue 0,758 mg/dl y fue igual o inferior al LSN en el 87 % de los pacientes reclutados. En el inicio, los pacientes de la población de estudio presentaban las siguientes elevaciones de otros parámetros hepáticos: alanina aminotransferasa (ALT) 1,2 veces el LSN, aspartato aminotransferasa (AST) 1,2 veces el LSN y gamma glutamiltransferasa (GGT) 1,7 veces el LSN. La media (DE) inicial de la puntuación NRS del prurito fue de 3,0 (2,85). De los pacientes reclutados, 49 pacientes (38 %, media de puntuación NRS 6,1) del grupo de seladelpar 10 mg y 23 pacientes (35 %, media de puntuación NRS 6,6) del grupo de placebo tenían prurito de moderado a grave (puntuación NRS ≥ 4) en el inicio (media de puntuación NRS inicial 6,3).

 

En el inicio, 18 pacientes (14 %) del grupo de seladelpar 10 mg y 9 pacientes (14 %) del grupo de placebo presentaban cirrosis (Child-Pugh A).

 

En RESPONSE, la variable primaria fue un análisis en el mes 12 de los pacientes con respuesta, definida como una combinación de tres criterios: FA inferior a 1,67 veces el LSN, bilirrubina total ≤ LSN y disminución de la FA de al menos el 15 %. El LSN de la FA se definió como 116 U/l para hombres y para mujeres. El LSN de la bilirrubina total se definió como 1,1 mg/dl para hombres y para mujeres. La normalización de la FA se definió como alcanzar un nivel de FA inferior a ≤ 1,0 veces el LSN. La mejora del prurito se evaluó mediante el cambio desde el inicio en la puntuación NRS del prurito promediada semanal en el mes 6 en pacientes con una puntuación NRS ≥ 4 en el inicio.

 

Los resultados de la variable primaria compuesta y la normalización de la FA se presentan en la Tabla 2.

 

Tabla 2:    Ensayo RESPONSE: Variable bioquímica compuesta y normalización de la FA con seladelpar, con o sin AUDCa

 

	Seladelpar 10 mg (N = 128)	Placebo (N = 65)	Porcentaje de diferencia entre tratamientos (IC del 95 %)e
Variable primaria compuesta en el mes 12b
Tasa de respuesta, (%)c [IC del 95 %]	62 [53; 70]	20 [10; 30]	42 (28; 53)
Componentes de la variable primaria
FA inferior a 1,67 veces el LSN, (%)	66	26	39 (25; 52)
Disminución de la FA de al menos el 15 %, (%)	84	32	51 (37; 63)
Bilirrubina total igual o inferior al LSNd, (%)	81	77	4 (-7; 17)
Normalización de la FA
Normalización de la FA en el mes 12, ≤ 1,0 × LSN (%)c [IC del 95 %]	25 [18; 33]	0 [0; 0]	25 (18; 33)

N = Número

IC = Intervalo de confianza

1. En el ensayo hubo 12 pacientes (6 %) intolerantes al AUDC que iniciaron el tratamiento como monoterapia: 8 pacientes (6 %) en el grupo de seladelpar 10 mg y 4 pacientes (6 %) en el grupo de placebo.
2. Porcentaje de pacientes que consiguieron una respuesta, definida como valor de FA inferior a 1,67 veces el LSN, disminución de la FA de al menos el 15 % y bilirrubina total igual o inferior al LSN. Se consideró que los pacientes con valores ausentes no habían conseguido ninguna respuesta.
3. p < 0,0001 para seladelpar 10 mg frente a placebo. El valor de p se obtuvo mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por el nivel inicial de FA < 350 U/l frente a nivel de FA ≥ 350 U/l y el prurito inicialNRS < 4 frente a ≥ 4.
4. La media del valor inicial de bilirrubina total fue 0,758 mg/dl y fue igual o inferior al LSN en el 87 % de los pacientes reclutados.
5. Se proporcionan los intervalos de confianza (IC) del 95 % de Miettinen-Nurminen sin estratificar.

 

Fosfatasa alcalina (FA)

 

En la Figura 1 se muestran las reducciones medias de FA en los pacientes tratados con seladelpar en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observaron reducciones en el mes 1, que continuaron hasta el mes 6 y se mantuvieron hasta el mes 12.

 

Figura 1:    Cambio desde el inicio en la FA a lo largo de 12 meses en RESPONSE por grupo de tratamiento, con o sin AUDCa

 

1. En el ensayo hubo 12 pacientes (6 %) intolerantes al AUDC que iniciaron el tratamiento como monoterapia: 8 pacientes (6 %) en el grupo de seladelpar 10 mg y 4 pacientes (6 %) en el grupo de placebo.

 

En el subgrupo de pacientes con FA < 350 U/l (< 3 veces el LSN aproximadamente) al inicio, el 76 % (71/93) de los pacientes del grupo de seladelpar 10 mg y el 23 % (11/47) de los pacientes del grupo de placebo consiguió una respuesta en el mes 12. De los pacientes con FA ≥ 350 U/l al inicio, el 23 % (8/35) de los pacientes del grupo de seladelpar 10 mg y el 11 % (2/18) de los pacientes del grupo de placebo consiguió una respuesta en el mes 12.

 

Parámetros lipídicos

 

La media de mínimos cuadrados de la diferencia con respecto al placebo en el colesterol total, el LDL-C y los triglicéridos fue de −4,4 (IC del 95 %: −8,5; −0,3) mg/dl, −9,0 (IC del 95 %: −15,0; −2,9) mg/dl y −15,1 (IC del 95 %: −22,1; −8,1), respectivamente, en el mes 12. El colesterol de lipoproteína de alta densidad permaneció estable durante el tratamiento con seladelpar.

 

Prurito

 

Seladelpar redujo significativamente el prurito en comparación con el placebo en el mes 6 en pacientes con puntuaciones iniciales promediadas de prurito ≥ 4 evaluadas mediante la escala de puntuación NRS de prurito, una variable secundaria clave en el ensayo RESPONSE (Tabla 3). Seladelpar produjo una reducción de la intensidad del prurito notificada por el paciente en el mes 1, que siguió reduciéndose hasta el mes 6.

 

Tabla 3.    Cambio desde el inicio en la puntuación de prurito en el mes 6 en RESPONSE en pacientes con CBP y prurito de moderado a grave en el inicioa

 

	Seladelpar 10 mg (N = 49)	Placebo (N = 23)	Porcentaje de diferencia entre tratamientos (IC del 95 %)
Puntuaciones iniciales promediadas de prurito, media (DE)b	6,1 (1,4)	6,6 (1,4)	-
Cambio desde el inicio en la puntuación de prurito en el mes 6c
Media (EE)	−3,2 (0,28)	−1,7 (0,41)	−1,5 (−2,5; −0,5)d

1. Evaluado mediante la escala NRS del prurito, en la que se evalúa la peor intensidad del picor del paciente en un día en una escala de valoración de 11 puntos en la que los valores van del 0 («sin picor») al 10 («el peor picor imaginable»). La escala NRS del prurito se completó diariamente desde el periodo de rodaje de ≥ 14 días previo a la aleatorización hasta el mes 6. El prurito de moderado a grave se definió como un prurito con puntuación NRS ≥ 4.
2. En el valor inicial se incluía una media de todas las puntuaciones diarias registradas durante el periodo de rodaje y el día 1. Las puntuaciones de prurito de cada paciente en los meses posteriores al inicio se calcularon promediando las puntuaciones de la NRS de prurito de la semana prevista de cada mes.
3. Basada en las medias de mínimos cuadrados procedentes de un modelo de efectos mixtos de mediciones repetidas (MMRM) del cambio con respecto al inicio en los meses 1 (semana 4), 3 (semana 12) y 6 (semana 26) que tiene en cuenta la puntuación media inicial de prurito, el nivel inicial de FA (nivel de FA < 350 U/l frente a ≥ 350 U/l), el grupo de tratamiento, el tiempo (en meses) y la interacción entre tratamiento y tiempo.
4. p < 0,005 para seladelpar 10 mg frente a placebo.

 

El efecto de seladelpar sobre el prurito también se evaluó mediante mediciones adicionales del resultado notificado por los pacientes en RESPONSE. En el mes 6, se observó una mejora en el prurito con seladelpar, observada mediante la reducción de las puntuaciones totales en la sección de picor de la escala PBC-40 y en la escala de picor 5-D (Tabla 4).

 

Tabla 4    Cambio desde el inicio en las puntuaciones totales de la sección de picor de la escala PBC-40 y en la escala de picor 5-D en el mes 6 en RESPONSE en pacientes con CBP y prurito de moderado a grave en el inicio

 

	Seladelpar 10 mg (N = 49)	Placebo (N = 23)	Porcentaje de diferencia entre tratamientos (IC del 95 %)
Sección de picor de la escala PBC-40a
Media (EE)	−2,2 (0,38)	−0,40 (0,60)	−1,8 (−3,2; −0,39)
Escala de picor 5-Db
Media (EE)	−4,7 (0,53)	−1,3 (0,80)	−3,4 (−5,3; −1,5)

1. Las medias de mínimos cuadrados se obtuvieron utilizando un MMRM del cambio con respecto al inicio en el mes 6 que tiene en cuenta la puntuación inicial en la sección de picor y calidad de vida de la escala PBC-40, el nivel inicial de FA (nivel de FA < 350 U/l frente a ≥ 350 U/l), el grupo de tratamiento, el tiempo (en meses) y la interacción entre tratamiento y tiempo.
2. Las medias de mínimos cuadrados se obtuvieron utilizando un MMRM del cambio con respecto al inicio en el mes 6 que tiene en cuenta la puntuación inicial en la escala de picor 5-D, el nivel inicial de FA (nivel de FA < 350 U/l frente a ≥ 350 U/l), el tiempo (en meses), el grupo de tratamiento y la interacción entre tratamiento y tiempo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con seladelpar en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la colangitis biliar primaria (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

 

Absorción

 

Tras la administración por vía oral de una dosis única de seladelpar de 10 mg, seladelpar se absorbió rápidamente con una mediana de tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de aproximadamente 1,5 horas.

 

La exposición a seladelpar aumentó de manera aproximadamente proporcional a la dosis con dosis únicas de 2 mg a 15 mg, tras las que el aumento de la Cmáx fue mayor que proporcional a la dosis.

 

Seladelpar no mostró signos de acumulación relevante del fármaco tras la administración de múltiples dosis diarias, y se alcanzó el estado estacionario a partir del día 4 tras la administración diaria.

 

La administración concomitante de seladelpar con alimentos retrasó el tmáx en 2,5 horas en comparación con la administración en ayunas, y resultó en una reducción de aproximadamente el 32 % en la Cmáx de seladelpar. Puesto que la exposición general (AUC) es similar, no se considera que el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de seladelpar sea clínicamente relevante.

 

Distribución

 

En pacientes con CBP, el volumen aparente en estado estacionario de distribución de seladelpar es de aproximadamente 110,3 l. La unión a proteínas en plasma de seladelpar es superior al 99 %.

 

Biotransformación

 

El seladelpar se metaboliza principalmente mediante el CYP2C9 y, en menor grado, mediante el CYP2C8 y el CYP3A4. El metabolito M2 es uno de los principales observados en el plasma humano, corresponde al 17,6 % de la radiactividad total en plasma en el estudio de balance de masas y aproximadamente es el doble de la exposición plasmática en comparación con seladelpar. No se espera que el M2 tenga efectos farmacológicos clínicamente relevantes.

 

Eliminación

 

En los pacientes con CBP, el aclaramiento oral aparente de seladelpar es 12,6 l/h. Tras la administración de una dosis única de 10 mg de seladelpar en sujetos sanos, la media de la semivida de eliminación fue de 6 horas para seladelpar. En pacientes con CBP, el intervalo de la semivida fue de 3,8 a 6,7 horas para seladelpar.

 

Tras la administración de una dosis de seladelpar radiomarcado por vía oral, se recuperó el 92,9 % de la radiactividad: el 73,4 % en la orina y el 19,5 % en las heces. La excreción por vía urinaria de la dosis como seladelpar inalterado fue insignificante (menos del 0,01 %).

 

Características en grupos específicos o en poblaciones especiales

 

Genotipo de CYP2C9

Seladelpar se metaboliza in vitro principalmente mediante el CYP2C9, una enzima polimórfica. La exposición plasmática de seladelpar (AUC0-inf normalizado respecto a la dosis) fue un 18 % superior en los metabolizadores intermedios del CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) en comparación con los metabolizadores normales del CYP2C9 (*1/*1, n = 84) tras una dosis única de seladelpar de 1 mg a 15 mg. No se pudo obtener ninguna conclusión para los metabolizadores lentos, puesto que solo se identificó a un sujeto con *2/*3 y no se identificó a ningún sujeto con *3/*3.

 

Edad, peso, sexo y raza

Según un análisis farmacocinético poblacional, la edad (de 19 a 79 años), el peso (de 45,8 a 127,5 kg), el sexo y la raza (blanca, negra, asiática, otras) no tienen ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de seladelpar. Ninguno de estos factores justifica ajustes de la dosis.

 

Insuficiencia renal

En un estudio clínico específico de pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe ≥ 60 a < 90 ml/min), moderado (TFGe ≥ 30 a < 60 ml/min) y grave (< 30 ml/min y que no estén en diálisis), el AUC0-inf de seladelpar fue un 48 %, un 33 % y un 3 % superior, respectivamente, en comparación con pacientes con una función renal normal tras la administración de una dosis única de 10 mg de seladelpar. La Cmáx de seladelpar fue similar entre pacientes con insuficiencia renal y pacientes con una función renal normal. Estas diferencias en el AUC0-inf de seladelpar no se consideran clínicamente significativas. No se requiere ajuste de la dosis de seladelpar en pacientes con insuficiencia renal leve, moderado o grave.

 

No se ha estudiado la farmacocinética de seladelpar en pacientes que necesitan hemodiálisis.

 

Insuficiencia hepática

Según un estudio de farmacología clínica en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (Child-Pugh A, B y C, respectivamente), el AUC de seladelpar aumentó en 1,10, 2,52 y 2,12 veces, y la Cmáx aumentó en 1,33, 5,19 y 5,03 veces, respectivamente, en comparación con sujetos con una función hepática normal.

 

En un estudio adicional, la exposición a seladelpar (Cmáx, AUC) fue entre 1,7 y 1,8 veces superior en pacientes con CBP, insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) e hipertensión portal, y entre 1,6 y 1,9 veces superior en pacientes con CBP e insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) en comparación con pacientes con CBP e insuficiencia hepática leve sin hipertensión portal tras una dosis única por vía oral de 10 mg de seladelpar.

 

Tras la administración de 10 mg de seladelpar una vez al día durante 28 días en pacientes con CBP, insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) e hipertensión portal y en pacientes con CBP e insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), no se produjo ninguna acumulación clínicamente relevante de seladelpar (las tasas de acumulación fueron inferiores a 1,2 veces).

 

Estudios de interacciones medicamentosas

 

Efecto de seladelpar sobre otros medicamentos

Seladelpar no tiene ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de tolbutamida (sustrato de CYP2C9), midazolam (sustrato de CYP3A4), simvastatina (sustrato de CYP3A4 y OATP), atorvastatina (sustrato de CYP3A4 y OATP) y rosuvastatina (sustrato de BCRP y OATP).

 

Efecto de otros medicamentos sobre seladelpar

Inhibidores de la P-gp

En un estudio clínico específico de interacciones medicamentosas, las exposiciones de seladelpar no se vieron alteradas significativamente por la administración de una dosis única de 600 mg de quinidina (un inhibidor de la P-gp) a sujetos sanos.

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

 

Seladelpar no provocó ninguna malformación fetal ni efectos sobre la supervivencia embriofetal o el crecimiento en ratas ni en conejos. En ratas, la exposición a la concentración máxima sin efectos adversos observados (NOAEL) fue 145 veces superior al AUC clínico de la dosis recomendada de 10 mg y 2 veces el AUC clínico en conejos.

 

La administración por vía oral de dosis de seladelpar de 0, 5, 20 o 100 mg/kg/día en ratas durante la gestación y la lactancia tuvo como resultado una reducción dependiente de la dosis en el peso corporal de las crías durante el periodo previo al destete a todos los niveles de dosis, y se asoció con una tasa ligeramente inferior de supervivencia previa al destete con dosis de 100 mg/kg/día. Se observaron retrasos relacionados con el crecimiento en hitos del desarrollo (apertura de los ojos y del pabellón auditivo con dosis ≥ 5 mg/kg/día; crecimiento del pelo y madurez sexual con dosis de 100 mg/kg/día). Las reducciones del crecimiento con dosis de 100 mg/kg/día continuaron hasta el periodo de maduración posterior al destete y se consideraron adversas. La exposición a la NOAEL de 20 mg/kg/día fue 15 veces el AUC clínico.

 

 

Contenido de la cápsula

 

Celulosa microcristalina

Manitol

Croscarmelosa sódica

Butilhidroxitolueno

Estearato de magnesio

Dióxido de silicio coloidal

 

Cubierta de la cápsula

 

Gelatina

Dióxido de titanio

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Carmín de índigo (E132)

 

Tinta negra utilizada para imprimir «10» (en el cuerpo de la cubierta de la cápsula)

 

Goma laca (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidróxido de potasio (E525)

Óxido de hierro negro (E172)

 

Tinta blanca utilizada para imprimir «CBAY» (en la cápsula de cierre de la cápsula)

 

Goma laca (E904)

Propilenglicol (E1520) Hidróxido de sodio (E524)

Povidona (E1201)

Dióxido de titanio

 

 

No procede.

 

 

4 años

 

 

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

 

 

Las cápsulas duras de Lyvdelzi se envasan en un frasco de polietileno de alta densidad cerrado con un tapón de polipropileno a prueba de niños que contiene un sello de inducción. Cada frasco contiene

30 cápsulas.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

 

 

EU/1/24/1898/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 20/febrero/2025

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.