Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en pluma precargada

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

 

 

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada de un solo uso contiene 30 mg de nemolizumab por cada dosis de 0,49 ml tras la reconstitución.

 

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada de un solo uso contiene 30 mg de nemolizumab por cada dosis de 0,49 ml tras la reconstitución.

 

Nemolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G (IgG) modificado, se produce en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo y disolvente para solución inyectable

 

Polvo para solución inyectable: polvo blanco liofilizado.

Disolvente para solución inyectable: solución transparente e incolora.

 

 

Dermatitis atópica (DA)

 

Nemluvio está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes a partir de 12 años de edad que son candidatos para tratamiento sistémico.

 

Prurigo nodular (PN)

 

Nemluvio está indicado para el tratamiento de adultos con prurigo nodular de moderado a grave que son candidatos para tratamiento sistémico.

 

 

El tratamiento con nemolizumab lo deben iniciar y supervisar profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las afecciones para las que está indicado.

 

Posología

 

Dermatitis atópica (DA)

 

La dosis recomendada es:

• Una dosis inicial de 60 mg (dos inyecciones de 30 mg), seguida de 30 mg administrados cada 4 semanas (C4S).
• Después de 16 semanas de tratamiento, para los pacientes que alcancen una respuesta clínica, la dosis de mantenimiento recomendada es de 30 mg cada 8 semanas (C8S).

 

Nemolizumab se puede administrar con o sin corticoesteroides tópicos (CET). Pueden utilizarse inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC), pero deben reservarse para zonas problemáticas únicamente, como el rostro, el cuello, las zonas intertriginosas y las áreas genitales. El uso de tratamientos tópicos se debe reducir de manera gradual y, a continuación, interrumpir, cuando la enfermedad haya mejorado lo suficiente.

 

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes que no hayan respondido al cabo de 16 semanas de tratamiento para la dermatitis atópica. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio pueden mejorar posteriormente con la continuación del tratamiento más allá de las 16 semanas. Una vez alcanzada la respuesta clínica, la dosis de mantenimiento recomendada de nemolizumab es de 30 mg cada 8 semanas.

 

Prurigo nodular (PN)

 

La dosis recomendada para los pacientes con un peso corporal <90 kg es una dosis inicial de 60 mg (dos inyecciones de 30 mg), seguida de 30 mg administrados cada 4 semanas (C4S).

 

La dosis recomendada para los pacientes con un peso corporal ≥90 kg es una dosis inicial de 60 mg (dos inyecciones de 30 mg), seguida de 60 mg administrados cada 4 semanas (C4S).

 

Se debe considerar la interrupción del tratamiento en los pacientes que no hayan mostrado respuesta en el prurito al cabo de 16 semanas de tratamiento para el prurigo nodular.

 

Dosis omitidas

 

Si se omite una dosis, esta se debe administrar lo antes posible. A continuación, se reanudará la administración en el horario regular programado.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal y hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

Dermatitis atópica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de nemolizumab en niños menores de 12 años y peso corporal <30 kg. No se dispone de datos.

 

Prurigo nodular

No se ha establecido la seguridad y eficacia de nemolizumab en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía subcutánea.

 

La inyección subcutánea se debe administrar en la cara delantera de la parte alta del muslo o en el abdomen, evitando la zona de 5 cm alrededor del ombligo. La inyección en el brazo solo la debe administrar un cuidador o un profesional sanitario.

 

Para las dosis posteriores, se recomienda ir rotando el lugar de la inyección con cada dosis. Nemolizumab no se debe inyectar en zonas de piel sensible, inflamada, hinchada, dañada ni con hematomas, cicatrices o heridas abiertas.

 

El nemolizumab se debe utilizar bajo la supervisión de un profesional sanitario. Si el médico lo considera oportuno, la administración de nemolizumab puede quedar a cargo del propio paciente o de su cuidador. Antes de la primera inyección, los pacientes y/o cuidadores deben recibir una formación adecuada sobre la preparación y administración de nemolizumab, de acuerdo con las instrucciones de uso que se encuentran al final del prospecto.

 

 

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Hipersensibilidad

 

Se han notificado casos de hipersensibilidad de tipo 1, incluidos casos de angioedema. Si se produce una reacción de hipersensibilidad sistémica (inmediata o retardada), se debe interrumpir inmediatamente la administración de nemolizumab e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

 

Empeoramiento del asma (incluido un descenso del flujo espiratorio máximo, FEM)

 

En la población de sujetos con PN, se ha notificado un empeoramiento del asma (EA) de leve a moderado tras el inicio del tratamiento con nemolizumab. Este se observó con más frecuencia en los pacientes que pesaban >90 kg y recibían 60 mg de nemolizumab cada 4 semanas que en los pacientes que pesaban <90 kg y recibían 30 mg de nemolizumab cada 4 semanas (ver sección 4.8).

 

Los pacientes con una reagudización del asma que requirieron hospitalización en los 12 meses anteriores, los pacientes con asma no controlado durante los 3 meses anteriores y los pacientes con antecedentes médicos actuales de EPOC y/o bronquitis crónica fueron excluidos en los estudios clínicos. No se dispone de información sobre la eficacia o la seguridad del nemolizumab en esos pacientes.

 

Vacunaciones

 

Se recomienda que los pacientes hayan recibido todas las vacunas adecuadas a la edad de acuerdo con el calendario de vacunación vigente antes de comenzar el tratamiento. Se debe evitar la administración concomitante de vacunas con microorganismos vivos en los pacientes tratados con nemolizumab. Se desconoce si la administración de vacunas con microorganismos vivos durante el tratamiento afectará a la seguridad o la eficacia de estas vacunas. No se dispone de datos sobre la respuesta a las vacunas sin microorganismos vivos.

 

 

Vacunas con microorganismos vivos

 

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso concomitante de nemolizumab con vacunas de microorganismos vivos atenuados. No se deben administrar vacunas con microorganismos vivos de forma concomitante con nemolizumab (ver sección 4.4).

 

Vacunas sin microorganismos vivos

 

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso concomitante de nemolizumab con vacunas sin microorganismos vivos (ver sección 4.4).

 

Interacciones con el citocromo P450

 

Los efectos de nemolizumab sobre la farmacocinética de midazolam (sustrato del CYP3A4/5), warfarina (sustrato del CYP2C9), omeprazol (sustrato del CYP2C19), metoprolol (sustrato del CYP2D6) y la cafeína (sustrato del CYP1A2) se evaluaron en un estudio en pacientes con DA de moderada a grave. No se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición a los sustratos del CYP450 en comparación con antes del tratamiento con nemolizumab. No es necesario ajustar la dosis.

 

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de nemolizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de nemolizumab durante el embarazo.

 

Lactancia

 

No se dispone de información relativa a la excreción de nemolizumab en la leche materna. En los seres humanos, la excreción de anticuerpos de tipo IgG en la leche se produce durante los primeros días tras el nacimiento y va disminuyendo a concentraciones bajas poco después. En consecuencia, es posible que se transfieran anticuerpos de tipo IgG a los recién nacidos a través de la leche materna durante los primeros días. En este breve periodo, no se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Después, nemolizumab se podría utilizar durante la lactancia si fuera clínicamente necesario.

 

Fertilidad

 

Los estudios realizados en animales no han mostrado una disminución de la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Nemluvio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes en la dermatitis atópica y el prurigo nodular son hipersensibilidad de tipo I (1,1 %; incluye urticaria 1,0 % y angioedema 0,1 %) y reacciones en el lugar de la inyección (1,2 %) (ver sección 4.4). Se notificaron reacciones adversas adicionales, como cefalea (7,0 %), dermatitis atópica (4,6 %), eccema (3,8 %) y eccema numular (3,5 %), en los pacientes con prurigo nodular.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la tabla 1 se presentan todas las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos, por clase de órgano o sistema y frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 1: Lista de reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas del MedDRA	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Infecciones superficiales por hongos*#
Trastornos de la sangre y del s istema linfático	Poco frecuentes	Eosinofilia†
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad de tipo I (incl. urticaria† y angioedema*)
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefalea* (incl. cefalea tensional)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Empeoramiento del asma* (incl. asma, sibilancias, descenso del flujo espiratorio máximo)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Dermatitis atópica* Eccema* Eccema numular*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacciones en el lugar de la inyección (incl. eritema, prurito, hematoma†, dolor†, irritación†, equimosis* y edema en el lugar de la inyección†)

† Se produjeron en los estudios de dermatitis atópica.

* Se produjeron en los estudios de prurigo nodular.

# Las infecciones superficiales por hongos incluyen: tiña corporal, tiña de pie, onicomicosis, infección por hongos, tiña versicolor, tiña inguinal, infección cutánea por hongos e infección podal por hongos.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I (reacciones mediadas por IgE), incluidas urticaria leve y angioedema facial (periocular) leve, se observaron con frecuencia en los pacientes tratados con nemolizumab durante los estudios clínicos. Estas reacciones no provocaron la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Cefalea

En los pacientes con prurigo nodular, la cefalea se notificó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con nemolizumab (7,0 %) que en los tratados con placebo. La cefalea se observó con mayor frecuencia en las pacientes de sexo femenino de ambos grupos. En el grupo de nemolizumab, la cefalea fue mayormente de intensidad leve o moderada y no provocó la interrupción del tratamiento.

 

Empeoramiento del asma

De los pacientes con PN con asma preexistente (n = 51), 8 (15,7 %) pacientes experimentaron un empeoramiento del asma (EA) tras el inicio del tratamiento con nemolizumab, 5 de los cuales tenían un peso corporal >90 kg y recibían 60 mg de nemolizumab cada 4 semanas. En la población de pacientes con PN con asma preexistente, el EA fue 3 veces más frecuente en los pacientes con un peso corporal >90 kg que recibían 60 mg de nemolizumab cada 4 semanas que en los pacientes con un peso corporal <90 kg que recibían 30 mg de nemolizumab cada 4 semanas.

 

La mayoría de los acontecimientos de EA se produjeron en los dos primeros meses desde el inicio del tratamiento y todos se consideraron de intensidad leve o moderada. La mayoría de los pacientes experimentaron un único acontecimiento de EA durante el tratamiento que se resolvió con los medicamentos habituales para el asma (inhaladores) sin el uso de corticoides sistémicos. Ninguno dio lugar a la suspensión permanente del tratamiento. La incidencia de EA no aumentó con una exposición más prolongada al nemolizumab (hasta la semana 52) en el estudio de extensión abierto a largo plazo.

 

Reacciones eccematosas

En los pacientes con prurigo nodular, las reacciones eccematosas, como dermatitis atópica, eccema numular o eccema, se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con nemolizumab que en los tratados con placebo: dermatitis atópica (4,6 %), eccema (3,8 %) y eccema numular (3,5 %). Estas reacciones eccematosas fueron de intensidad leve o moderada. La dermatitis atópica provocó la interrupción del tratamiento con nemolizumab en 2 pacientes (0,5 %). Los pacientes >65 años de edad presentaron una mayor tasa de reacciones eccematosas.

 

Eosinofilia

La proporción de pacientes con elevación clínicamente significativa de los eosinófilos (>700 células/mcl) fue del 10,2 % en la población con DA (en el período inicial) y del 5,5 % en la población con PN. No se observó eosinofilia grave (>5000 células/mcl) en los pacientes con DA tratados con nemolizumab en el período de tratamiento inicial. Se notificaron reacciones adversas de eosinofilia en el 0,2 % de los pacientes con DA tratados con nemolizumab durante el período de tratamiento inicial hasta la semana 16. Todos los acontecimientos de los pacientes con DA fueron de intensidad leve y no cursaron con síntomas clínicos. Ningún AAST de eosinofilia provocó la suspensión del tratamiento. Salvo un caso de colitis eosinofílica en un sujeto con DA y otras enfermedades concomitantes atópicas, no se notificaron otros casos de trastornos eosinofílicos.

 

Población pediátrica

 

Dermatitis atópica

 

Adolescentes (de 12 a 17 años)

La seguridad de nemolizumab se evaluó en 176 pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad, con dermatitis atópica de moderada a grave, incluidos en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2. En estos pacientes, el perfil de seguridad de nemolizumab hasta la semana 16 fue similar al observado en adultos con dermatitis atópica.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis de nemolizumab. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, tratamiento de la dermatitis atópica excluyendo corticoides; código ATC: D11AH12

 

Mecanismo de acción

 

Nemolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG2 que inhibe la señalización de la interleucina-31 (IL-31) uniéndose de manera selectiva al receptor α de la interleucina-31 (IL-31 RA). La IL-31 es una citocina natural implicada en el prurito, la inflamación, la desregulación epidérmica y la fibrosis. Nemolizumab inhibe las respuestas inducidas por la IL-31, incluida la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias.

 

En los estudios clínicos en la dermatitis atópica, se observó que nemolizumab modula la expresión génica relacionada con la fisiopatología de la dermatitis atópica, con un efecto principal sobre los procesos del sistema inmunitario, reduciendo el perfil inflamatorio y proliferativo de células inmunitarias específicas (linfocitos T y monocitos/macrófagos), sin provocar inmunosupresión.

 

En los estudios clínicos en el prurigo nodular, se observó que nemolizumab modula los procesos moleculares relacionados con la fisiopatología del prurigo nodular, con efectos sobre el prurito, la inflamación, la diferenciación epidérmica y la fibrosis.

 

Efecto farmacodinámico

 

Inmunogenicidad

La detección de anticuerpos antifármaco (AAF) fue frecuente. No se observaron signos de efecto de los AAF sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad.

 

Eficacia clínica y seguridad en la dermatitis atópica

 

Adultos y adolescentes con dermatitis atópica

 

La eficacia y la seguridad de nemolizumab junto con tratamiento de base tópico concomitante se evaluó en dos estudios fundamentales aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ARCADIA 1 y ARCADIA 2), en los que participaron un total de 1728 pacientes de 12 años o más con dermatitis atópica de moderada a grave que no presentaban un control adecuado con los tratamientos tópicos. La gravedad de la enfermedad se definió mediante una puntuación en la Evaluación Global del Investigador (IGA, por sus siglas en inglés) de 3 (moderada) y 4 (grave) en la evaluación global de la dermatitis atópica, una puntuación en el Índice de Gravedad y Área del Eccema (EASI, por sus siglas en inglés) ≥16, una afectación de la superficie corporal (SC) mínima ≥10 % y una puntuación en la Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo (PP-NRS, por sus siglas en inglés) ≥4.

 

Los pacientes de los estudios recibieron inyecciones subcutáneas iniciales de 60 mg de nemolizumab, seguidas de inyecciones de 30 mg cada 4 semanas (C4S) o placebo equivalente. Se administraron CET de potencia baja y/o media y/o ITC concomitantes en los grupos de nemolizumab y placebo durante al menos 14 días antes del inicio y se siguieron administrando durante el estudio. En función de la actividad de la enfermedad, estos tratamientos concomitantes se podían reducir gradualmente y/o interrumpir, a criterio del investigador.

 

Después de 16 semanas, los pacientes que alcanzaron una EASI-75 o una IGA satisfactoria pasaron al periodo de mantenimiento del estudio durante otras 32 semanas, a fin de evaluar el mantenimiento de la respuesta alcanzada en la semana 16. Los pacientes con respuesta a nemolizumab fueron realeatorizados para recibir nemolizumab 30 mg cada 4 semanas, nemolizumab 30 mg cada 8 semanas o placebo cada 4 semanas (todos los grupos continuaron con CET/ITC de base). Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo en el periodo de tratamiento inicial que lograron la misma respuesta clínica en la semana 16 siguieron recibiendo placebo cada 4 semanas. Los pacientes sin respuesta en la semana 16, los que perdieron la respuesta clínica durante el periodo de mantenimiento y los que completaron el periodo de mantenimiento tuvieron la oportunidad de participar en el estudio abierto (estudio ARCADIA de extensión a largo plazo) y recibir tratamiento con nemolizumab 30 mg cada 4 semanas durante un máximo de 200 semanas.

 

Evaluación de variables

 

En los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2 se evaluaron las siguientes variables primarias:

• Proporción de pacientes con IGA satisfactoria (definida como una puntuación en la IGA de 0 [desaparición completa de las lesiones] o 1 [desaparición casi completa de las lesiones] y una reducción ≥2 puntos con respecto al inicio) en la semana 16.
• Proporción de pacientes con una EASI-75 (mejora ≥75 % en la puntuación EASI con respecto al inicio) en la semana 16.

 

Las variables secundarias clave incluyeron una mejora ≥4 con respecto al inicio en la PP-NRS en las semanas 1, 2, 4 y 16, PP-NRS <2 en las semanas 4 y 16, una mejora ≥4 con respecto al inicio en la Escala de Valoración Numérica de la Alteración del Sueño (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale, SD-NRS, por sus siglas en inglés) en la semana 16, pacientes con una EASI-75 y una mejora ≥4 con respecto al inicio en la PP-NRS en la semana 16, y pacientes con una IGA satisfactoria y una mejora ≥4 con respecto al inicio en la PP-NRS en la semana 16.

 

Características iniciales

 

En estos estudios, al inicio, el 51,0 % de los pacientes eran varones, el 79,9 %, de raza blanca y el peso corporal medio era de 75,0 kg. La media de edad fue de 34,1 años, el 15,4 % de los pacientes eran adolescentes (12-17 años) y el 5,3 % tenían 65 años o más. El 70 % de los pacientes tenían una puntuación inicial en la IGA de 3 (DA moderada) y el 30 %, una puntuación inicial en la IGA de 4 (DA grave). La puntuación EASI media (DE) al inicio fue de 27,5 (10,5), el promedio semanal (DE) de la PP-NRS al inicio, de 7,1 (1,5) (picor intenso) y el promedio semanal (DE) de la SD-NRS, de 5,8 (2,2). En total, el 63,3 % de los pacientes habían recibido otros tratamientos sistémicos previos para la dermatitis atópica.

 

Respuesta clínica

 

ARCADIA 1 y ARCADIA 2 - adultos y adolescentes - periodo de inducción, semana 0 a semana 16

 

Nemolizumab fue significativamente superior al placebo desde el punto de vista estadístico con respecto a los variables dérmicas coprincipales, a saber, la IGA satisfactoria y la EASI-75 durante 16 semanas (tabla 2). Los resultados de ambas variables coprincipales coincidieron con los observados en la población con prurito grave (PP-NRS ≥7 al inicio).

 

Tabla 2: Resultados de la eficacia de nemolizumab (30 mg C4S) con CET/ITC concomitantes en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2 en la semana 16

	ARCADIA 1		ARCADIA 2
	Nemolizumab + CET/ITC	Placebo + CET/ITC	Nemolizumab + CET/ITC	Placebo + CET/ITC
Número de pacientes aleatorizados y tratados (PP-NRS ≥4 al inicio)	620	321	522	265
% de pacientes con IGA de 0 o 1a	35,6#	24,6	37,7#	26,0
% de pacientes con EASI-75a	43,5*	29,0	42,1#	30,2

a Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron pacientes sin respuesta.

* Valor de p <0,0001; # valor de p <0,001.

El valor de p ajustado por estratos se basa en la prueba de CMH estratificada por la puntuación en la PP-NRS y la IGA al inicio.

 

Figura 1: Proporción de pacientes con IGA satisfactoria y EASI-75 desde el inicio hasta la semana 16 en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2

 

 

Se observó una mejora significativa en el prurito en los pacientes tratados con nemolizumab en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2, en comparación con el placebo, sobre la base de mejoras ≥4 en la PP-NRS; el cambio porcentual en la PP-NRS con respecto al inicio se observó a partir de la semana 1 y se mantuvo hasta la semana 16 (tabla 3 y figura 2). Los resultados coincidieron con los observados en la población con prurito grave (PP-NRS ≥7 al inicio).

 

Tabla 3: Resultados de la eficacia con respecto al prurito con nemolizumab más CET/ITC concomitantes en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2 hasta la semana 16

	ARCADIA 1		ARCADIA 2
	Nemolizumab + CET/ITC	Placebo + CET/ITC	Nemolizumab + CET/ITC	Placebo + CET/ITC
Número de pacientes aleatorizados y tratados (PP-NRS ≥4 al inicio)	620	321	522	265
% de pacientes con mejora ≥4 en la PP-NRSa
En la semana 1	4,7§	1,2	6,7*	0,4
En la semana 2	17,7*	3,1	16,9*	1,9
En la semana 4	27,4*	6,5	26,1*	5,3
En la semana 16	42,7*	17,8	41,0*	18,1
% de pacientes con PP-NRS <2a
En la semana 4	16,0*	3,7	15,9*	2,6
En la semana 16	30,6*	11,2	28,4*	11,3
Cambio medio con respecto al inicio (%)
En la semana 16	−56,1*	−30,6	−55,6*	−30,3

a Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron pacientes sin respuesta.

* Valor de p <0,0001; § valor de p <0,05.

El valor de p ajustado por estratos se basa en la prueba de CMH estratificada por la puntuación en la PP-NRS y la IGA al inicio.

 

Figura 2: Proporción de pacientes con mejora ≥4 en la PP-NRS desde el inicio hasta la semana 16 en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2

 

 

En los pacientes con un peso corporal ≥90 kg, en un análisis a posteriori de cada uno de los estudios fundamentales no se hallaron diferencias en la respuesta antiinflamatoria (IGA 0 o 1 y EASI 75) en la semana 16 entre los grupos de nemolizumab y placebo, aunque el efecto se observó en la reducción del prurito (PP-NRS).

 

La Escala de Valoración Numérica de la Alteración del Sueño (SD-NRS) es una escala diaria utilizada por los pacientes para notificar el grado de insomnio relacionado con la dermatitis atópica. En la semana 16, se observó una mejora significativa de la alteración del sueño en comparación con el placebo (tabla 4). Los resultados coincidieron con los observados en la población con prurito grave (PP-NRS ≥7 al inicio).

 

Tabla 4. Eficacia con respecto a la alteración del sueño de nemolizumab más CET/ITC concomitantes en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2 en la semana 16

	ARCADIA 1		ARCADIA 2
	Nemolizumab + CET/ITC	Placebo + CET/ITC	Nemolizumab + CET/ITC	Placebo + CET/ITC
Número de pacientes aleatorizados y tratados (PP-NRS ≥4 al inicio)	620	321	522	265
% de pacientes con mejora ≥4 en la SD-NRSa Cambio medio con respecto al inicio (%)	37,9*   −64,6	19,9   −38,1	33,5*   −59,7	16,2   −35,4

a Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron pacientes sin respuesta.

* Valor de p <0,0001.

El valor de p ajustado por estratos se basa en la prueba de CMH estratificada por la puntuación en la PP-NRS y la IGA al inicio.

 

Adolescentes con dermatitis atópica (12 a 17 años)

 

Los resultados de la eficacia en los pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad de los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2 en la semana 16 se presentan en la tabla 5. En general, los resultados en la población de pacientes pediátricos coincidieron con los resultados observados en la población de pacientes adultos. Los resultados de las variables coprincipales y las variables secundarias clave coincidieron con los observados en la población con prurito grave (PP-NRS ≥7 al inicio).

 

Tabla 5: Resultados de la eficacia de nemolizumab (30 mg C4S) con CET/ITC concomitantes en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2 en la semana 16 en pacientes pediátricos de 12 a 17 años

	ARCADIA 1 Y ARCADIA 2
	Nemolizumab + CET/ITC	Nemolizumab + CET/ITC
Número de pacientes aleatorizados y tratados (PP-NRS ≥4 al inicio)	179	90
% de pacientes con IGA de 0 o 1a	48,9*	34,4
% de pacientes con EASI-75a	53,4§	43,3
% de pacientes con mejora ≥4 en la PP-NRSa	40,9#	17,8
% de pacientes con PP-NRS <2a	30,1≠	6,7
% de pacientes con mejora ≥4 en la SD-NRSa	31,8∞	20,0

a Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron pacientes sin respuesta.

≠ Valor de p <0,0001; # valor de p <0,001; * valor de p <0,05; ∞ valor de p = 0,0591; § valor de p = 0,1824.

El valor de p ajustado por estratos se basa en la prueba de CMH estratificada por la puntuación en la PP-NRS y la IGA al inicio.

 

ARCADIA 1 y ARCADIA 2 - adultos y adolescentes - periodo de mantenimiento, semana 16 a semana 48

 

En los pacientes con respuesta a nemolizumab (IGA de 0/1 o EASI-75 en la semana 16), se evaluó la respuesta clínica entre las semanas 16 y 48 en los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2. Para el periodo de tratamiento de mantenimiento, 507 pacientes con respuesta a nemolizumab fueron realeatorizados para recibir nemolizumab 30 mg C4S, nemolizumab 30 mg C8S o placebo C4S (retirada de nemolizumab) con CET/ITC concomitantes. En la tabla 6 se presentan los resultados agrupados de la eficacia con análisis descriptivo solo para este periodo de los estudios fundamentales (ARCADIA 1 y ARCADIA 2) de nemolizumab en la semana 48.

 

Tabla 6: Resultados agrupados de la eficacia de nemolizumab más CET/ITC concomitantes del periodo de mantenimiento de los estudios ARCADIA 1 y ARCADIA 2 en la semana 48

	Nemolizumab + CET/ITC C4S N = 169	Nemolizumab + CET/ITC C8S N = 169	Placebo + CET/ITC C4S (retirada de nemolizumab) N = 169
% de pacientes con IGA de 0 o 1a
Semana 16 (inicio del mantenimiento)	84,0	84,0	77,5
Semana 48	61,5	60,4	49,7
Diferencia entre proporciones ajustadas por estratos (%)	11,8 (1,3, 22,3)	10,7 (0,3, 21,0)
IC del 95 % ajustado por estratos
% de pacientes con EASI-75a (IC del 95 %)
Semana 16 (mantenimiento/inicio)	96,4	96,4	92,9
Semana 48	76,3	75,7	63,9
Diferencia entre proporciones ajustadas por estratos (%)	12,4 (2,7, 22,0)	11,8 (2,1, 21,5)
IC del 95 % ajustado por estratos

a Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron pacientes sin respuesta.

 

Eficacia clínica y seguridad en adultos con prurigo nodular

 

La eficacia y seguridad de nemolizumab en monoterapia se evaluó en dos estudios fundamentales aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (OLYMPIA 1 y OLYMPIA 2) en los que participaron un total de 560 pacientes a partir de 18 años de edad con prurigo nodular de moderado a grave. La gravedad de la enfermedad se definió mediante la evaluación general de los nódulos del prurigo nodular conforme a la Evaluación Global del Investigador (IGA) en una escala de gravedad del 0 al 4. Los pacientes incluidos en estos dos estudios tenían una puntuación en la IGA ≥3; prurito grave, definido por un promedio semanal en la Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo (PP-NRS) ≥7 en una escala del 0 al 10; y un número de lesiones nodulares igual o superior a 20. En los estudios OLYMPIA 1 y OLYMPIA 2 se evaluó el efecto de nemolizumab en monoterapia sobre los signos y síntomas del prurigo nodular, centrándose en la mejora de las lesiones cutáneas y el prurito a lo largo de 16 semanas. El periodo de tratamiento del estudio OLYMPIA 1 fue de 24 semanas y el del estudio OLYMPIA 2, de 16 semanas.

 

En el grupo de tratamiento con nemolizumab, los pacientes que pesaban menos de 90 kg recibieron inyecciones subcutáneas de 60 mg de nemolizumab (2 inyecciones de 30 mg) en la semana 0, seguidas de inyecciones de 30 mg cada 4 semanas, y los pacientes que pesaban 90 kg o más recibieron inyecciones subcutáneas de 60 mg de nemolizumab (2 inyecciones de 30 mg) en la semana 0 y cada 4 semanas.

 

Evaluación de variables

 

En los estudios OLYMPIA 1 y OLYMPIA 2 se evaluaron las mismas dos variables primarias:

• Proporción de pacientes con una mejora ≥4 con respecto al inicio en la Escala de Valoración

Numérica del Prurito Máximo (PP-NRS) en la semana 16.

• Proporción de pacientes con IGA satisfactoria (definida como una puntuación en la IGA de 0 [desaparición completa de las lesiones] o 1 [desaparición casi completa de las lesiones] y una mejora ≥2 puntos con respecto al inicio) en la semana 16.

 

Las variables secundarias clave incluyeron una mejora ≥4 con respecto al inicio en la PP-NRS en la semana 4, PP-NRS <2 en las semanas 4 y 16, y una mejora ≥4 con respecto al inicio en la Escala de Valoración Numérica de la Alteración del Sueño (SD-NRS) en las semanas 4 y 16.

 

Características iniciales

 

En estos estudios, al inicio, el 59,6 % de los pacientes eran mujeres, el 81,4 %, de raza blanca, el peso corporal medio era de 82,6 kg, la media de edad, de 55,2 años y el 25,4 % de los pacientes eran mayores de 65 años. El promedio semanal en la PP-NRS al inicio era de una media (DE) de 8,4 (0,9). Al inicio, el 58 % de los pacientes tenía una puntuación en la IGA de 3 (PN moderado) y el 42 %, de 4 (PN grave).

 

Respuesta clínica

 

Estudios fundamentales (OLYMPIA 1 y OLYMPIA 2): semana 0 a semana 16

 

Los resultados de los estudios fundamentales OLYMPIA 1 y OLYMPIA 2 en los que se evaluó el tratamiento con nemolizumab se presentan en la tabla 7 y muestran una mejora significativa en los pacientes tratados con nemolizumab, en comparación con el placebo, con respecto a ambas variables primarias principales (figuras 3 y 4).

 

Tabla 7: Resultados de la eficacia de nemolizumab en monoterapia (C4S) en los estudios OLYMPIA 1 y OLYMPIA 2

	OLYMPIA 1		OLYMPIA 2
	Nemolizumab	Placebo	Nemolizumab	Placebo
Número de pacientes aleatorizados	190	96	183	91
% de pacientes con mejora ≥4 con respecto al inicio en la PP-NRSa
Semana 4	41,1*	6,3	41,0*	7,7
Semana 16	58,4*	16,7	56,3*	20,9
% de pacientes con IGA 0 o 1 en la semana 16a	26,3#	7,3	37,7*	11
% de pacientes con PP-NRS <2a
Semana 4	21,6*	1,0	19,7*	2,2
Semana 16	34,2*	4,2	35,0*	7,7
% de pacientes con mejora ≥4 con respecto al inicio en la SD-NRSa
Semana 4	31,1*	5,2	37,2*	9,9
Semana 16	50,0*	11,5	51,9*	20,9

a Si un paciente recibió algún tratamiento de rescate, se aplica la estrategia de variables compuestas, los datos subyacentes en el momento/después de la recepción del tratamiento de rescate se establecen como el peor valor posible y la respuesta se calcula a partir del valor de los datos subyacentes. Los pacientes con resultados faltantes se consideran pacientes sin respuesta.

* Valor de p <0,0001; # Valor de p = 0,0025. Estrato ajustado utilizando las variables de estratificación de la aleatorización (centro de análisis y peso corporal al inicio [<90 kg, ≥90 kg]).

 

Figura 3: Proporción de pacientes con mejora ≥4 en la PP-NRS desde el inicio hasta la semana 16

 

 

Figura 4: Proporción de pacientes con respuesta en la IGA desde el inicio hasta la semana 16

 

 

 

Absorción

 

Tras una dosis subcutánea inicial de 60 mg en pacientes con DA o PN, la media (DE) estimada de la concentración máxima (Cmáx) de la FC poblacional fue de 6,7 (2,20) μg/ml aproximadamente 6 días después de la dosis.

 

Tras la administración de dosis múltiples en pacientes con dermatitis atópica, la media (DE) estimada en la FC poblacional de las concentraciones mínimas en estado de equilibrio de nemolizumab fue de 2,63 (1,27) μg/ml con 30 mg administrados C4S y de 0,74 (0,44) μg/ml con 30 mg administrados C8S.

 

Tras la administración de dosis múltiples en pacientes con prurigo nodular, la media (DE) estimada en la FC poblacional de las concentraciones mínimas en estado de equilibrio de nemolizumab fue de 3,04 (1,23) μg/ml en los pacientes con un peso corporal <90 kg con 30 mg administrados C4S, y de 3,66 (1,63) μg/ml en los pacientes con un peso corporal ≥90 kg con 60 mg administrados C4S.

 

En las poblaciones con dermatitis atópica y con prurigo nodular, las concentraciones de nemolizumab en estado de equilibrio se alcanzaron en la semana 4 después de una dosis de carga de 60 mg y en la semana 12 sin una dosis de carga.

 

Se propone una dosis de carga para los pacientes con NP cuyo peso corporal sea <90 kg. Sin embargo, en los pacientes con un peso corporal ≥90 kg, no se propone ninguna dosis de carga porque la dosis de 60 mg fue suficiente para alcanzar concentraciones en estado de equilibrio similares a las obtenidas con la dosis de 30 mg (con una dosis de carga de 60 mg) tras la segunda dosis (en la semana 8).

 

Distribución

 

De acuerdo con un análisis de FC poblacional, el volumen de distribución aparente (V/F) fue de 7,67 l.

 

Biotransformación

 

No se realizaron estudios específicos sobre el metabolismo porque nemolizumab es una proteína. Se prevé que nemolizumab sea metabolizado en péptidos pequeños a través de vías catabólicas.

 

Eliminación

 

Se prevé que nemolizumab sea degradado de la misma manera que la IgG endógena. En el análisis de FC poblacional, se calculó una semivida de eliminación terminal (DE) de nemolizumab de 18,9 (4,96) días y un aclaramiento sistémico aparente (Cl/F) de 0,26 l/día.

 

Linealidad/No linealidad

 

Tras una dosis única, nemolizumab mostró una farmacocinética lineal con exposiciones que aumentaron de manera proporcional a la dosis entre 0,03 y 3 mg/kg.

 

Tras la administración de dosis múltiples, la exposición sistémica a nemolizumab aumentó de forma aproximadamente proporcional a la dosis en todo el intervalo de dosis SC hasta 30 mg. Hubo una ligera disminución de la biodisponibilidad, de un 9 %, con la dosis de 60 mg SC.

 

Poblaciones especiales

 

Sexo, edad y etnia

El sexo, la edad (intervalo de 12 a 85 años en el caso de la DA y de 18 a 84 años en el caso del PN) y la etnia no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de nemolizumab.

 

Insuficiencia hepática

Al ser un anticuerpo monoclonal, no está prevista una eliminación significativa de nemolizumab por vía hepática. No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de nemolizumab. La insuficiencia hepática de leve a moderada no afectó a la FC de nemolizumab determinada mediante análisis de FC poblacional. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Insuficiencia renal

Al ser un anticuerpo monoclonal, no está prevista una eliminación significativa de nemolizumab por vía renal. No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de nemolizumab. En el análisis de FC poblacional no se identificó una influencia clínicamente relevante de la insuficiencia renal leve o moderada sobre la exposición sistémica a nemolizumab. Se dispone de datos muy limitados en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Peso corporal

La exposición a nemolizumab fue menor en los pacientes con un mayor peso corporal.

 

Dermatitis atópica

La diferencia en la exposición sistémica debida al peso corporal no tuvo ningún impacto clínicamente relevante sobre la eficacia. No es necesario ajustar la dosis en función del peso corporal (ver sección 4.2).

 

Prurigo nodular

La variabilidad en la exposición sistémica debida al peso corporal tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la eficacia con respecto a las lesiones cutáneas evaluadas mediante la respuesta en la IGA, pero no sobre la mejora del prurito, y requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con PN (ver sección 4.2).

 

Población pediátrica

 

Dermatitis atópica

En el análisis de FC poblacional no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de nemolizumab en los pacientes pediátricos de 12-17 años de edad en comparación con los adultos. No se recomienda ajustar la dosis en esta población.

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

 

No se ha evaluado el potencial mutagénico de nemolizumab; no obstante, no se espera que los anticuerpos monoclonales alteren ni el ADN ni los cromosomas.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nemolizumab. La evaluación de los datos disponibles relacionados con la inhibición de la IL-31 y los datos de toxicología en animales no indica potencial carcinogénico.

 

No se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad en macacos sexualmente maduros tras el tratamiento subcutáneo a largo plazo con nemolizumab. En el grupo de madres tratadas con 25 mg/kg de nemolizumab cada dos semanas desde la organogénesis temprana hasta el parto, se observó un ligero aumento de la incidencia de muerte de las crías durante el período posnatal temprano. Las exposiciones (AUC) de las madres fueron 43 o 34 veces superiores a la exposición humana a la dosis máxima recomendada en pacientes con DA o PN, respectivamente. No se puede descartar la existencia de una relación entre este hallazgo y nemolizumab.

 

 

Polvo para solución inyectable

 

Sacarosa

Trometamol

Clorhidrato de trometamol (para ajustar el pH)

Clorhidrato de arginina

Poloxámero 188

 

Disolvente

 

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en pluma precargada

 

30 meses

 

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

 

3 años

 

Una vez finalizados los pasos para la reconstitución, Nemluvio se debe utilizar en un plazo de 4 horas o desecharse.

 

Si es necesario, la caja que contiene la pluma precargada o la jeringa precargada se puede extraer de la nevera y conservar a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un único periodo de 90 días como máximo. La fecha de extracción de la nevera se debe anotar en el espacio provisto a tal efecto en la caja exterior. No utilice Nemluvio si la fecha de caducidad ha pasado o si se ha dejado fuera de la nevera durante más de 90 días (lo que ocurra antes).

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en pluma precargada

 

Cartucho de vidrio de borosilicato de tipo 1 de doble cámara, de un solo uso, en un autoinyector con una aguja fija de acero inoxidable.

 

Tamaño de envase: 1 pluma precargada, envase múltiple que contiene 2 (2 envases de 1) plumas precargadas, envase múltiple que contiene 3 (3 envases de 1) plumas precargadas.

 

Nemluvio 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

 

Jeringa precargada de vidrio de borosilicato de tipo 1 de doble cámara, envasada junto con una aguja de 27G (acero inoxidable) con protector de seguridad.

 

Tamaño de envase: 1 jeringa precargada

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

Las instrucciones completas para la administración de Nemluvio en pluma precargada o en jeringa precargada se facilitan al final del prospecto.

 

Nemluvio se debe extraer de la nevera 30-45 minutos antes de la reconstitución.

 

Inspeccione visualmente antes de la reconstitución de Nemluvio. No lo utilice si el polvo no es blanco, si el líquido está turbio o si hay partículas visibles. Antes de la administración, compruebe que la solución es transparente e incolora o ligeramente amarilla y que no contiene partículas.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

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Fecha de la primera autorización:

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.