Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Vyjuvek 5×109 unidades formadoras de placas/ml en suspensión y gel para preparación de gel

Descripción general

Beremagene geperpavec es un vector de terapia génica basado en el virus herpes simple tipo I, VHS-1 deficiente para la replicación, que ha sido modificado genéticamente para expresar la proteína del colágeno tipo VII humano (COL7) bajo el control del promotor del citomegalovirus humano (CMVh).

Beremagene geperpavec se produce en células Vero mediante tecnología de ADN recombinante.

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada vial contiene un volumen extraíble de 1 ml de suspensión que contiene 5 × 109 unidades formadoras de placas (UFP) de beremagene geperpavec.

Después de mezclar 1 ml de la suspensión con el gel, Vyjuvek contiene 5 × 109 UFP en 2,5 ml. El volumen extraíble es de 2,0 ml (4 × 109 UFP).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Suspensión y gel para preparación de gel.

La suspensión es de color de amarillo opalescente a incoloro tras la descongelación.

El gel es un gel viscoso transparente tras la descongelación.

Vyjuvek está indicado para el tratamiento de las heridas en pacientes con epidermólisis bullosa distrófica (EBD) con mutación o mutaciones en el gen de la cadena alfa 1 del colágeno tipo VII (COL7A1), desde el nacimiento.

Vyjuvek debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de pacientes con epidermólisis bullosa distrófica.

Posología

Vyjuvek se aplica por vía cutánea en las heridas una vez a la semana en gotículas con un patrón de forma similar a una rejilla, con una separación aproximada de 1 cm. Puede que no sea posible tratar todas las heridas en cada visita de tratamiento.

La dosis semanal máxima total recomendada para niños desde el nacimiento hasta los 3 años de edad es de 1 ml (2 × 109 UFP). La dosis semanal máxima total recomendada para niños mayores de 3 años, adolescentes y adultos es de 2 ml (4 × 109 UFP).

Vyjuvek debe aplicarse en las heridas hasta que se cierren antes de seleccionar nuevas heridas que tratar. Se debe dar prioridad al tratamiento semanal de las heridas tratadas previamente si se vuelven a abrir. Si no hay heridas, no debe administrarse Vyjuvek.

La tabla que figura a continuación ofrece una referencia sobre la dosis por tamaño aproximado de la herida en niños, adolescentes y adultos.

Tabla 1. Dosis por zona lesional

UFP = unidades formadoras de placas.

*: La dosis máxima en niños menores de 3 años es de 1 ml (2 × 109 UFP).

Si se omite una dosis, Vyjuvek se debe administrar lo antes posible y, a continuación, reanudarse la administración semanal.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de ≥65 años de edad.

Forma de administración

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente (ver sección 4.4). Durante la preparación, la administración y la eliminación, se deben tomar las precauciones adecuadas. Se debe utilizar un equipo de protección individual (p. ej., guantes, mascarilla y protección ocular) al manipular Vyjuvek.

Las mujeres embarazadas no deben preparar ni administrar Vyjuvek y deben evitar el contacto directo con las heridas tratadas o los apósitos de las heridas tratadas (ver sección 6.6).

Administración

Para uso cutáneo únicamente en heridas.

Antes de su uso cutáneo, la suspensión y el gel deben descongelarse y la suspensión debe mezclarse con el gel en un entorno farmacéutico. Para obtener instrucciones detalladas sobre la preparación, el periodo de validez después de la mezcla, la administración, las medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental, la logística y la eliminación de Vyjuvek, ver las secciones 6.3 y 6.6.

Un profesional sanitario debe aplicar Vyjuvek, ya sea en un entorno profesional sanitario (por ejemplo, una clínica) o en el entorno doméstico. Si el profesional sanitario lo considera apropiado, los pacientes formados o cuidadores también pueden aplicar Vyjuvek.

Las heridas deben limpiarse cuidadosamente antes de la administración cutánea con un producto que no contenga un agente virucida. Se deben eliminar los medicamentos y las pomadas de la zona lesional y limpiar la herida antes de la administración de Vyjuvek para garantizar que no se reduce su actividad (ver sección 4.5).

Tabla 2. Pasos para la administración

El apósito debe dejarse colocado durante aproximadamente 24 horas después de la aplicación de Vyjuvek. Una vez retirados los apósitos de Vyjuvek, el paciente puede continuar con su tratamiento de referencia.

Vyjuvek debe seguir administrándose semanalmente hasta que se cierren las heridas. Si las heridas tratadas previamente se vuelven a abrir, Vyjuvek debe aplicarse de nuevo. Si no hay heridas, no debe administrarse Vyjuvek.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Carcinoma de células escamosas

Vyjuvek no debe aplicarse a heridas con un diagnóstico confirmado o sospechoso del carcinoma epidermoide (CE). Vyjuvek puede seguir aplicándose a otras heridas en pacientes que desarrollan CE.

Transmisión de agentes infecciosos

Beremagene geperpavec no se replica en las células y no se integra ni interactúa de otro modo con el ADN nativo.

Aunque beremagene geperpavec se somete a pruebas de esterilidad, existe un riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Por consiguiente, los profesionales sanitarios que administran Vyjuvek deben realizar un seguimiento de los pacientes para detectar los signos y síntomas de las infecciones después del tratamiento y proporcionarles el tratamiento adecuado si fuese necesario.

Las personas que manipulen beremagene geperpavec o asistan en los cambios de apósito deben llevar equipos de protección (ver sección 6.6).

Las mujeres embarazadas no deben manipular los residuos de los apósitos. Los cuidadores o profesionales sanitarios que apliquen el gel deberán cumplir el requisito de cubrir las heridas con apósitos. También se debe aconsejar a los pacientes que eviten tocar o rascarse la zona lesional para evitar la contaminación de otras zonas del cuerpo o contactos cercanos.

Seguimiento a largo plazo

Se espera que los pacientes se incluyan en un estudio multinacional no intervencionista para evaluar la seguridad a largo plazo de beremagene geperpavec en un entorno real.

No se han realizado estudios de interacciones con Vyjuvek. Las interacciones con los medicamentos tópicos no se han investigado en ensayos clínicos. Otros medicamentos tópicos no deben administrarse de forma concomitante con Vyjuvek.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas con virus vivos atenuados durante o después del tratamiento con Vyjuvek. No hay datos que indiquen que Vyjuvek pueda interferir en la capacidad del organismo para responder adecuadamente a vacunas con virus vivos atenuados.

Embarazo

No se dispone de datos sobre el uso de beremagene geperpavec en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda el uso de Vyjuvek durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si beremagene geperpavec se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos o lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir o evitar el tratamiento con Vyjuvek tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han realizado estudios preclínicos ni clínicos para evaluar el efecto del beremagene geperpavec sobre la fertilidad.

La influencia de Vyjuvek sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Dieciocho pacientes (58 %) del ensayo clínico notificaron al menos una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes fueron escalofríos (9,7 %) y prurito (9,7 %).

No se produjeron reacciones adversas que provocaran la suspensión del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, las frecuencias de las reacciones adversas se basan en todas las frecuencias de acontecimientos adversos causales identificadas en 31 pacientes expuestos a beremagene geperpavec durante una mediana de duración de 25 semanas en el estudio aleatorizado de fase III, controlado con placebo intra-sujeto. Ver la sección 5.1 para obtener información sobre las principales características de los pacientes en el ensayo clínico.

En la tabla siguiente, las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) del MedDRA, con el término preferente y la frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (de <1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica

De los 31 sujetos del estudio de fase III, 19 (61 %) eran pacientes pediátricos (17 años o menos), de los cuales 3 (9,7 %) tenían 3 años o menos. De los 19 pacientes pediátricos, 8 eran niñas (42 %).

Dada la identidad del medicamento, su vía de administración y su contención localizada, se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños sean los mismos que en los adultos.

Inmunogenicidad

Hubo pruebas mínimas de exposición sistémica a los vectores tras la aplicación cutánea de Vyjuvek. Se evaluaron los anticuerpos contra el vector viral (VHS-1) y la proteína transgénica (COL7) en un subgrupo de sujetos en el estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo intra-sujeto. El 64 % de los sujetos evaluados (14/22) tenían anticuerpos anti-VHS-1 positivos al inicio del estudio. Seis de los 8 sujetos seronegativos anti-VHS-1 experimentaron seroconversión en la semana 26 después del tratamiento con Vyjuvek. En el caso de los sujetos de los que se disponían muestras séricas iniciales y al final del estudio emparejadas, se detectaron anticuerpos anti-fármaco (AAF) frente a COL7 en el 72 % (13/18) de los sujetos tratados con Vyjuvek durante un máximo de 26 semanas. No se observó inmunidad neutralizante en la exposición inicial o repetida a Vyjuvek. Se desconoce el impacto de la seroconversión en el mantenimiento del efecto del tratamiento, ya que no se dispone de datos después de 26 semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se ha notificado ningún caso de sobredosis de Vyjuvek. En caso de sobredosis, se recomienda el tratamiento sintomático y de apoyo que considere necesario el profesional sanitario responsable del tratamiento.

Grupo farmacoterapéutico: Preparaciones para el tratamiento de heridas y úlceras, cicatrizantes, código ATC: D03AX16

Mecanismo de acción

Beremagene geperpavec es una terapia génica basada en el virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) modificado y deficiente para la replicación, codificado con el gen COL7A1, que aborda la causa genética subyacente de la epidermólisis bullosa distrófica. El vector VHS-1 pertenece a la familia de virus del herpes humano (VHH) de ADN de doble cadena. Tras la aplicación cutánea en las heridas, beremagene geperpavec puede transducir tanto queratinocitos como fibroblastos. Tras la entrada de beremagene geperpavec en las células, el genoma del vector se deposita en el núcleo sin integrarse en el ADN de la célula huésped ni alterarlo de otro modo. Una vez en el núcleo, se inicia la transcripción del COL7A1 humano codificado. Los transcritos resultantes permiten la producción y la secreción de COL7 por la célula en su forma madura. Estas moléculas de COL7 se organizan en haces largos y finos que forman fibrillas de anclaje. Las fibrillas de anclaje mantienen juntas la epidermis y la dermis y son esenciales para mantener la integridad de la piel.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Vyjuvek en sujetos a partir de un año de edad o más con EAD con mutación o mutaciones en el gen COL7A1 se evaluó en un ensayo aleatorizado y controlado. Todos los sujetos del estudio presentaban EAD con mutación o mutaciones genéticamente confirmadas en el gen COL7A1. Se seleccionaron dos heridas comparables en cada sujeto que se asignaron aleatoriamente a recibir la aplicación cutánea de beremagene geperpavec o placebo (solo gel) semanalmente durante 26 semanas. La dosis semanal máxima total se definió en función de la categoría de edad: los sujetos de ≥6 meses a <3 años recibieron 1,6 × 109 UFP/semana, los sujetos de ≥3 años a <6 años recibieron 2,4 × 109 UFP/semana y los sujetos de ≥6 años recibieron 3,2 × 109 UFP/semana.

En el estudio participaron 31 sujetos (20 varones y 11 mujeres), incluidos 30 sujetos con EAD autosómica recesiva y un sujeto con EAD autosómica dominante. El tamaño de las heridas primarias tratadas con beremagene geperpavec osciló entre 2 y 57 cm2, con un 74 % de heridas <20 cm2 y un 19 % entre 20 y <40 cm2. El tamaño de las heridas tratadas con placebo en gel osciló entre 2 y 52 cm2, con un 71 % de heridas <20 cm2 y un 26 % entre 20 y <40 cm2. La herida secundaria de mayor tamaño tratada fue ≥130 cm2. La edad media de los sujetos fue de 17 años (de 1 año a 44 años), incluido el 61 % de los pacientes pediátricos (n = 19, de 1 a <17 años) y el 9,7 % de los pacientes menores de 3 años. El 64 % de los pacientes eran blancos; el 19 % eran asiáticos y el resto eran indios americanos o nativos de Alaska.

La eficacia se evaluó sobre la base de la mejora de la cicatrización de las heridas, definida como la diferencia en la proporción de cierre completo (100 %) de la herida a las 24 semanas confirmada en dos visitas de estudio consecutivas con un intervalo de 2 semanas, evaluada a las semanas 22 y 24 o a las semanas 24 y 26, entre las heridas tratadas con beremagene geperpavec y las tratadas con placebo en gel. La eficacia también se evaluó por la diferencia en la proporción del cierre completo de la herida evaluada en las semanas 8 y 10 o en las dos semanas 10 y 12 entre las heridas tratadas con beremagene geperpavec y las tratadas con placebo en gel. La cicatrización completa de la herida se definió como el cierre del 100 % de la zona lesional exacta seleccionada al inicio, especificada como reepitelización de la piel sin supuración, evaluada en dos visitas consecutivas con un intervalo de dos semanas. Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4. Variable primaria y variable secundaria clave*

*La variable primaria y la variable secundaria clave se analizaron en la población por intención de tratar. Se utilizaron métodos de imputación múltiple para tener en cuenta los datos que faltaban. Los recuentos fraccionarios se deben al procedimiento de imputación múltiple utilizado para el análisis. Las pruebas de hipótesis se llevaron a cabo utilizando la prueba exacta de McNemar.

†Las heridas primarias se evaluaron en las semanas 22 y 24 o en las semanas 24 y 26.

‡Las heridas primarias se evaluaron en las semanas 8 y 10 o en las semanas 10 y 12.

En el ensayo confirmatorio, se realizaron evaluaciones de la exposición sistémica en visitas semanales al centro clínico mediante la cuantificación de genomas de beremagene geperpavec en muestras de sangre y orina (excreción del vector) utilizando una prueba de qPCR validada. Todas las muestras de sangre y todas las muestras de orina recogidas a lo largo del estudio, excepto una, estaban por debajo del límite de detección/cuantificación para todos los sujetos, lo que indica que no hubo una exposición sistémica significativa de los sujetos al vector.

Farmacocinética clínica y excreción

Los estudios de biodistribución y excreción del vector respaldaron e indicaron una falta de exposición sistémica tras la administración cutánea localizada de beremagene geperpavec.

Los datos de los estudios preclínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de administración de dosis únicas y repetidas en estudios toxicológicos.

No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en animales.

No se han realizado estudios para evaluar los efectos de beremagene geperpavec en la carcinogénesis, la mutagénesis o el daño ocasionado a la fertilidad.

Suspensión

Glicerol (E422)

Cloruro sódico

Fosfato disódico (E339)

Cloruro potásico (E508)

Fosfato dipotásico (E340)

Gel

Hipromelosa (E464) Trometamol

Cloruro sódico

Fosfato disódico (E339)

Fosfato dipotásico (E340)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Cajas de cartón sin abrir

2 años cuando se conserva en el congelador.

Después de la descongelación

Si no se dispone de un congelador, la caja o cajas pueden conservarse en nevera (entre 2 °C y 8 °C) durante un máximo de un mes.

Una vez almacenado en la nevera, el medicamento no debe volver a congelarse.

Después de la mezcla

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 168 horas (7 días) a 2-8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los periodos de tiempo y condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a entre 2 y 8 °C, salvo que la mezcla se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Las jeringas pueden conservarse a temperatura ambiente durante un máximo de 8 horas.

Condiciones de transporte de los productos mezclados

Transportar el medicamento mezclado a 2-8 °C hasta el lugar de administración.

Cajas de cartón sin abrir

Conservar congelado entre –15°C y –25 °C. Transportar congelado (<–20 °C).

Mantener los viales en la caja antes de descongelar para protegerlos de la luz.

Después de la descongelación y la mezcla

Para las condiciones de conservación tras la descongelación y después de la mezcla del medicamento, ver sección 6.3.

Cada caja de Vyjuvek contiene un vial de suspensión y un vial de gel.

Suspensión

Volumen extraíble de 1 ml que contiene 5 × 109 UFP en un vial de copolímero de cicloolefina con cierre termoplástico de elastómero y tapa verde.

Gel

Volumen de llenado de 1,5 ml en un vial de vidrio de tipo 1 separado con tapón de elastómero de bromobutilo y tapa azul.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente (ver sección 4.4). Durante la preparación, la administración y la eliminación, se deben tomar las precauciones adecuadas. Se debe utilizar un equipo de protección individual (p. ej., guantes, mascarilla y protección ocular) al manipular Vyjuvek.

Las profesionales sanitarias o cuidadoras que estén embarazadas no deben administrar Vyjuvek y no deben entrar en contacto directo con heridas tratadas, ni con el material que haya estado en contacto con heridas tratadas.

Preparación previa a la administración

Siga los pasos que se indican a continuación para la preparación de Vyjuvek.

Cada caja contiene un vial de suspensión (volumen extraíble de 1 ml que contiene 5 × 109 UFP) y un vial de gel excipiente (1,5 ml).

La concentración del medicamento es de 2 × 109 UFP/ml después de la mezcla.

Tabla 5. Pasos de preparación previos a la administración

Coloque una bolsa de plástico precintable con jeringas de Vyjuvek en un envase terciario isotérmico adecuado («envase exterior») para mantener una temperatura de transporte de entre 2 °C y 8 °C adecuada para el transporte y para protegerlas de la luz.

El envase exterior debe estar completamente cerrado para el transporte.

Abra el envase exterior diseñado para el transporte de jeringas preparadas con Vyjuvek únicamente en el lugar de administración.

Recepción y conservación en el lugar de administración

Después de recibir el envase exterior, guarde el envase exterior en un lugar seguro a temperatura ambiente que esté limpio, fuera del alcance de los niños y libre de posible contaminación.

Solo la persona responsable de la administración debe abrir el envase exterior.

La persona responsable de la administración debe comprobar que el envase exterior esté intacto y que no haya signos de fuga antes del uso (ver sección 4.2).

Medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental

En caso de exposición accidental, deben seguirse las directrices locales sobre residuos farmacéuticos.

Se deben limpiar todas las superficies que puedan haber estado en contacto con beremagene geperpavec y desinfectar todos los derrames con un agente virucida como alcohol isopropílico al 70 %, peróxido de hidrógeno al 6 % o cloruro de amonio <0,4 %.

En caso de exposición accidental por salpicaduras en los ojos o las mucosas, lávelos con agua limpia durante al menos 5 minutos.

En caso de exposición a piel intacta o lesión por pinchazo de aguja, limpie bien la zona afectada con agua y jabón o con un desinfectante.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho (p. ej., vial, jeringa, aguja o material de limpieza) que pueda haber estado en contacto con Vyjuvek debe eliminarse de conformidad con las directrices locales sobre residuos farmacéuticos.

Desinfecte los apósitos con un agente virucida, como alcohol isopropílico al 70 %, peróxido de hidrógeno al 6 % o cloruro de amonio <0,4 %, y deseche los apósitos desinfectados en una bolsa de plástico sellada separada en la basura doméstica o de acuerdo con los requisitos locales.

Krystal Biotech Netherlands, B.V.

Atrium Gebouw

Strawinskylaan 3051

Amsterdam 1077 ZX

Países Bajos

EU/1/25/1918/001

Fecha de la primera autorización: 23 de abril de 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu