Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas

de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Winlevi 10 mg/g crema

Cada gramo de crema contiene 10 mg de clascoterona.

Excipientes con efecto conocido

Cada gramo de crema contiene 25 mg de alcohol cetílico y 250 mg de propilenglicol (E1520).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Crema

Crema blanca o casi blanca.

Adultos

Winlevi está indicado para el tratamiento del acné vulgar.

Adolescentes (de 12 a < 18 años de edad)

Winlevi está indicado para el tratamiento del acné vulgar facial.

El tratamiento lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del acné vulgar.

Posología

Debe aplicarse una fina capa uniforme de crema en la zona afectada dos veces al día, por la mañana y por la noche, con un intervalo de al menos ocho horas entre las aplicaciones.

Dos (2) unidades de punta de dedo de crema (correspondientes a aproximadamente 1 g de crema) cubren una zona de unos 28 x 22 cm (aproximadamente 600 cm2 de piel, correspondiente a la superficie media de la cara).

Adultos

La dosis diaria total no debe superar las diez (10) unidades de punta de dedo (correspondientes a aproximadamente 5 g de crema de clascoterona 10 mg/g). La crema puede aplicarse en la cara, el pecho y/o la espalda.

Adolescentes (de 12 a < 18 años de edad)

La dosis diaria total no debe superar las cuatro (4) unidades de punta de dedo (correspondientes a aproximadamente 2 g de crema de clascoterona 10 mg/g). La crema debe aplicarse únicamente en la cara. No deben utilizarse más de 60 g al mes (lo que equivale a un tubo de 60 g o dos tubos de 30 g).

En adultos y adolescentes, se recomienda tratar durante tres meses para lograr el efecto terapéutico. Después de tres meses de tratamiento, se recomienda que el médico evalúe la mejora continua del paciente. A partir de entonces, la evaluación periódica cada tres meses de la piel y del estado del paciente debe determinar si es necesario seguir utilizando el medicamento teniendo en cuenta el estado de la enfermedad y el perfil de seguridad del tratamiento.

En adolescentes, el médico puede decidir que la primera visita de evaluación se haga antes de los tres meses, en función del cumplimiento terapéutico por parte del paciente y/o de las consideraciones de seguridad (ver secciones 4.4 y 4.8).

Insuficiencia renal o hepática

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Dado que el nivel de absorción sistémica es muy bajo, no se prevén ajustes de dosis ni consideraciones especiales para estos pacientes (ver sección 5.2).

Población de edad avanzada

No existen datos clínicos en pacientes a partir de 65 años de edad. No se recomienda el uso de Winlevi en pacientes a partir de 65 años de edad.

Población pediátrica

Niños de entre 9 y < 12 años de edad

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Winlevi en niños de entre 9 y < 12 años de edad. Los datos que están disponibles en la actualidad se mencionan en la sección 5.1, pero no se puede recomendar una pauta posológica.

Niños menores de 9 años de edad

No hay datos sobre el uso de Winlevi en niños menores de 9 años para el tratamiento del acné vulgar.

Forma de administración

Winlevi es solo para uso cutáneo.

Las zonas afectadas deben estar limpias y secas antes de la aplicación. Winlevi no debe aplicarse sobre cortes, abrasiones o piel eccematosa o quemada por el sol. La crema debe aplicarse sin utilizar apósitos oclusivos para evitar un mayor riesgo de efectos sistémicos no deseados (ver sección 4.4).

Otros medicamentos cutáneos utilizados para tratar otras afecciones en las mismas zonas de la piel deben aplicarse como mínimo dos (2) horas antes o después de la aplicación de Winlevi. Esto también resulta de aplicación para el uso de protectores solares o emolientes.

Debe indicarse al paciente que aplique una capa fina y uniforme de Winlevi en la zona afectada, masajeando suavemente, evitando el contacto con los ojos, los párpados, los labios y los orificios nasales, y que se lave las manos después de la aplicación.

La crema debe aplicarse en toda la zona afectada y no solo en las lesiones de acné.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo (ver sección 4.6).

Supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS)

En un estudio clínico específico de fase II en adultos y adolescentes de 12 a < 18 años, los signos de supresión del eje HHS se limitaron a una evaluación analítica (niveles de cortisol estimulado de la hormona adrenocorticotropa [ACTH], ver sección 5.1); no se asociaron otros signos clínicos, síntomas o reacciones adversas endocrinas relacionadas con dichos resultados analíticos. Estos indicios analíticos de supresión del eje HHS se resolvieron por sí mismos sin secuelas tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

Deben evitarse las situaciones que aumentan la absorción sistémica (p. ej., el uso sobre superficies extensas, el uso prolongado y el uso de apósitos oclusivos) (ver sección 4.2).

Entre los síntomas típicos de una supresión del eje HHS se incluyen cansancio, pérdida de peso, disminución del apetito, hipotensión arterial, hipoglucemia, náuseas, diarrea, vómitos o dolor abdominal (ver sección 4.8). Se indicará a los pacientes que informen a su médico si presentan cualquier síntoma de supresión del eje HHS. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, se puede determinar la concentración sérica de cortisol por la mañana y remitir al paciente para una evaluación endocrinológica. Si se confirma la supresión del eje HHS, se debe interrumpir el tratamiento.

Adolescentes (de 12 a < 18 años de edad)

La población pediátrica puede presentar un mayor riesgo de supresión del eje HHS. En el estudio específico de fase II que evalúa la posibilidad de que la crema de clascoterona provoque supresión del eje HHS, se observaron con mayor frecuencia signos de supresión del eje HHS en las pruebas analíticas de adolescentes que en las de adultos (ver sección 5.1). Para reducir la absorción sistémica, el uso en adolescentes debe limitarse únicamente a la cara (ver sección 4.2).

Reacciones cutáneas locales

Este medicamento puede inducir irritación local (como eritema, prurito, descamación/sequedad, escozor/quemazón), en la mayoría de los casos con una gravedad mínima o leve (ver sección 4.8). Debe tenerse precaución al aplicarse en zonas sensibles de la piel, como el cuello: si se produce una reacción cutánea local en una zona sensible, se debe considerar la suspensión del tratamiento; también pueden aplicarse emolientes como mínimo dos (2) horas antes o después de la aplicación de este medicamento (ver sección 4.2).

La irritación local podría aumentar en caso de uso concomitante de medicamentos cutáneos antiacnéicos. La terapia concomitante con otros tratamientos cutáneos antiacnéicos y otros productos (es decir, jabones y limpiadores medicinales o abrasivos, jabones y cosméticos que tengan un fuerte efecto secante y productos con altas concentraciones de alcohol, astringentes, especias o lima) deben utilizarse con precaución, aplicándose como mínimo dos (2) horas antes o después de la aplicación de este medicamento.

Debe evitarse la aplicación sobre piel escoriada, eccematosa o en pacientes con afecciones cutáneas inflamatorias que puedan coexistir con el acné, por ejemplo, la rosácea o dermatitis perioral.

Debe evitarse la aplicación concomitante de productos cosméticos limpiadores astringentes y agentes secantes o irritantes (como productos perfumados o con alcohol).

En pacientes cuya piel ha sido sometida a procedimientos como la depilación, peelings químicos, dermoabrasión o rejuvenecimiento con láser, debe dejarse que la piel se recupere antes de considerar su aplicación.

No se recomienda el uso simultáneo con tratamientos fotodinámicos. Se debe interrumpir el tratamiento con este medicamento antes de iniciar un tratamiento fotodinámico.

Exposición accidental a las membranas mucosas

Debe evitarse la transferencia accidental de la crema a los ojos, la boca u otras membranas mucosas. En caso de contacto con las membranas mucosas, la zona debe enjuagarse abundantemente con agua.

Efecto rebote

El efecto rebote (es decir, una exacerbación del acné vulgar) tras la suspensión del tratamiento no se evaluó durante los estudios clínicos. Se ha notificado la existencia de efecto rebote para compuestos estructuralmente relacionados con la clascoterona (es decir, corticosteroides tópicos) y no puede excluirse para este medicamento. En caso de que se produzca una reaparición del acné vulgar en los días o semanas siguientes al tratamiento eficaz de la afección con este medicamento, debe sospecharse una reacción a la suspensión. La reaplicación debe hacerse con precaución y se recomienda contar con asesoramiento médico en estos casos, o bien deben tenerse en cuenta otras opciones de tratamiento.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 10 días después de la última dosis (ver sección 4.6). El estado de embarazo debe verificarse antes de iniciar el tratamiento con este medicamento en mujeres en edad fértil (ver sección 4.6).

Materiales informativos

Los materiales informativos relativos a estas precauciones están disponibles para los profesionales sanitarios y los pacientes (o progenitores/cuidadores). El envase de este medicamento contiene una tarjeta de información para el paciente.

Excipientes con efecto conocido

Alcohol cetílico

Este medicamento contiene 25 mg de alcohol cetílico en cada gramo. El alcohol cetílico puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto).

Propilenglicol

Este medicamento contiene 250 mg de propilenglicol en cada gramo. El propilenglicol puede provocar irritación en la piel.

No se han realizado estudios clínicos de interacción. No se ha evaluado el uso de la crema de clascoterona al mismo tiempo que otros medicamentos cutáneos (ver sección 4.2).

Dado que la exposición sistémica de la clascoterona y su metabolito principal, la cortexolona, tras la aplicación cutánea es insignificante, no se esperan interacciones con tratamientos sistémicos; sin embargo, se recomienda tener precaución en el uso concomitante con medicamentos glucocorticoides.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 10 días después de la última dosis.

No se han realizado estudios clínicos de interacción, por lo que no puede excluirse una interacción con la anticoncepción hormonal. El estado de embarazo debe verificarse antes de iniciar el tratamiento con clascoterona en mujeres en edad fértil.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de clascoterona cutánea en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración subcutánea (ver sección 5.3). Aunque la absorción sistémica de la clascoterona cutánea y de su principal metabolito, la cortexolona, es insignificante, podría haber factores individuales (por ejemplo, el uso sobre superficies extensas o el uso prolongado) que pudieran contribuir a un aumento de la exposición sistémica. Con base en estudios realizados en animales y su mecanismo de acción (inhibición del receptor androgénico), la clascoterona puede causar daño al feto. Este medicamento está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

La paciente debe estar informada y comprender los riesgos relacionados con el uso de este medicamento durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la clascoterona o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

No se recomienda utilizar este medicamento durante la lactancia o debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de la clascoterona en la fertilidad humana. Los resultados de los estudios realizados en animales tras la administración subcutánea no demostraron ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho o hembra (ver sección 5.3).

La influencia de Winlevi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son reacciones cutáneas locales como eritema (11,5%), descamación/sequedad (10,0%), prurito (7,4%) y escozor/quemazón (4,0%). Estas reacciones fueron generalmente autolimitadas y se resolvieron durante el uso de este medicamento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con clascoterona cutánea en pacientes adultos y adolescentes (de 12 a < 18 años), incluyendo en los ensayos clínicos y la experiencia posautorización, se muestran en la Tabla 1 a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

La frecuencia de las reacciones adversas se define del siguiente modo: muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1 000 a < 1/100; raras ≥ 1/10 000 a < 1/1 000; muy raras < 1/10 000; frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas en pacientes adultos y adolescentes (de 12 a < 18 años de edad)

* evaluada en el estudio específico de fase II con dosis supraterapéuticas; ver sección a continuación.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Prueba de estimulación de la ACTH anormal

En el estudio específico de fase II se observaron pruebas analíticas de supresión del eje hipotalámico- hipofisario-suprarrenal (HHS) (es decir, una disminución de los niveles de cortisol séricos a los 30 minutos de la estimulación de la ACTH) en 1/20 (5%) pacientes adultos y en 2/22 (9%) pacientes adolescentes en condiciones de uso máximo en toda la cara, hombros, parte superior del pecho y parte superior de la espalda de pacientes con acné, lo que corresponde a cantidades medias diarias de 11,3 g (adultos) y 9,3 g (adolescentes). No se observaron signos o síntomas clínicos de supresión suprarrenal. Al interrumpir el tratamiento, los resultados de las pruebas analíticas se normalizaron en 4 semanas (ver sección 4.4).

Si se produce una supresión del eje HHS, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Entre los 444 sujetos de edades comprendidas entre 12 y < 18 años de edad incluidos en los estudios de fase II y fase III controlados con vehículo para el acné vulgar y expuestos a crema de clascoterona, la incidencia global de reacciones adversas fue de 4/444 (0,9%).

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas hasta la semana 12 fueron similares a los de los adultos, como se presenta en la Tabla 1, que abarca ambas poblaciones.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con Winlevi.

En el estudio clínico específico de fase II se administró una cantidad media diaria de 11,3 g y 9,3 g de crema de clascoterona 10 mg/g durante 2 semanas a 20 pacientes adultos y 22 adolescentes, respectivamente, lo que dio lugar a una supresión del eje HHS en las pruebas analíticas en el 5% de los adultos y el 9% de los adolescentes.

En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración de Winlevi y controlar al paciente para detectar la posible aparición de signos y síntomas de supresión del eje HHS.

Grupo farmacoterapéutico: preparados antiacné, otros preparados antiacné de uso tópico, código ATC: D10AX06

Mecanismo de acción

La clascoterona es un inhibidor del receptor de andrógenos. Los estudios in vitro demostraron que antagoniza potentemente los efectos de los andrógenos en los sebocitos humanos primarios para reducir la producción y acumulación de sebo y de los mediadores inflamatorios, que son factores conocidos de la patogénesis del acné.

Efectos farmacodinámicos

Supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS)

En el estudio 171-7151-202 específico de fase II destinado a investigar los posibles efectos de la crema de clascoterona 10 mg/g sobre el eje HHS y la farmacocinética en adultos y adolescentes con acné vulgar, se evaluó la supresión del eje HHS en adultos (n=20) y adolescentes a partir de 12 años de edad (n=22) tras la aplicación de dosis supraterapéuticas de crema de clascoterona con una cantidad media diaria de 11,3 g en adultos y 9,3 g en adolescentes durante 2 semanas (ver sección 5.2). Se observó una supresión del eje HHS indicada por un nivel de cortisol sérico a los 30 minutos tras la estimulación de ≤18 µg/dl en 1/20 (5%) sujetos adultos y en 2/22 (9%) sujetos adolescentes en el día 14. Todos los sujetos recuperaron la función normal del eje HHS en el seguimiento realizado 4 semanas después de la finalización del tratamiento.

Electrofisiología cardiaca

Con aproximadamente 9 veces la dosis máxima de tratamiento en adultos (5 g/día de crema), la clascoterona no prolonga el intervalo QT de forma clínicamente relevante.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y eficacia de la crema de clascoterona 10 mg/g aplicada dos veces al día durante 12 semanas para el tratamiento del acné vulgar se evaluaron en dos ensayos clínicos de fase III, multicéntricos, de diseño idéntico, aleatorizados, doble ciego y controlados con vehículo (CB-03- 01/25 y CB-03-01/26) que incluyeron a un total de 1 440 sujetos con acné vulgar facial. En los ensayos se incluyó a pacientes con una evaluación global del investigador (IGA, por sus siglas en inglés) del acné vulgar facial moderado o grave (puntuación de 3 o 4), con entre 30 y 75 lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas y nódulos) y con entre 30 y 100 lesiones no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados).

De estos 1 440 pacientes aleatorizados, 19 (1,3%) tenían entre 9 y 11 años de edad, 641 (44,5%) tenían entre 12 y 17 años, y 780 (54,2%) tenían 18 años o más. Entre los adultos y los adolescentes, el 62% de los sujetos eran mujeres y el 91% caucásicos. Al inicio del estudio, los sujetos tenían un recuento medio de lesiones inflamatorias de 42,4 y un recuento medio de lesiones no inflamatorias de 61,4.

Aproximadamente, el 83% de los pacientes tenía una puntuación en la IGA de 3.

Se evaluó la eficacia mediante tres variables coprimarias: proporción de sujetos en cada grupo de tratamiento que alcanzó el “éxito” en la semana 12, definiéndose “éxito” como una puntuación en la IGA de “resuelto (puntuación=0)” o “casi resuelto (puntuación=1)” Y al menos una reducción de 2 puntos en la IGA en comparación con el valor inicial, el cambio absoluto desde el valor inicial en el recuento de lesiones no inflamatorias (NILC, por sus siglas en inglés) en cada grupo de tratamiento en la semana 12, y el cambio absoluto desde el valor inicial en el recuento de lesiones inflamatorias (ILC, por sus siglas en inglés) en cada grupo de tratamiento en la semana 12.

Adultos y adolescentes de 12 a < 18 años

La tasa de éxito en la IGA y la reducción media absoluta y porcentual desde el inicio del recuento de lesiones de acné tras 12 semanas de tratamiento en pacientes de 12 años o más se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Eficacia clínica de la crema de clascoterona 10 mg/g en pacientes adultos y adolescentes con acné vulgar facial en la semana 12

a El éxito en la evaluación global del investigador (IGA) se definió como una reducción de al menos 2 puntos en la IGA en comparación con el valor inicial y una puntuación en la IGA de 0 (resuelto) o 1 (casi resuelto).

Entre los 641 pacientes de 12 a < 18 años de edad incluidos en estudios de fase III controlados con vehículo para el acné vulgar facial, se distribuyó de forma aleatoria a 316 y 325 pacientes a los grupos de crema de clascoterona y vehículo, respectivamente.

La crema de clascoterona fue superior al vehículo en las tres variables coprimarias: en la tasa de éxito de la IGA en la semana 12 (14,9% frente al 3,7%, respectivamente; oportunidad relativa ajustada [IC del 95%]: 4,3 [2,2; 8,4]; valor de p: < 0,0001), en el cambio absoluto desde el valor inicial en el NILC en la semana 12 (-17,6 frente a -11,4, respectivamente; media de las diferencias por mínimos cuadrados [IC del 95%]: -6,2 [-10,6, -1,9]; valor de p: 0,0050) y en el cambio absoluto desde el valor inicial en el ILC en la semana 12 (-17,9 frente a -12,5, respectivamente; media de las diferencias por mínimos cuadrados [IC del 95%]: -5,4 [-8,2; -2,7]; valor de p: 0,0001).

Niños de 9 a < 12 años

Entre los 19 pacientes de 9 a 11 años de edad incluidos en estudios de fase III controlados con vehículo para el acné vulgar facial, se distribuyó de forma aleatoria a 13 y 6 pacientes a los grupos de crema de clascoterona y vehículo, respectivamente.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la crema de clascoterona y el vehículo en ninguno de las tres variables coprimarias: en la tasa de éxito de la IGA en la semana 12 (15,4% frente al 18,0%, respectivamente; oportunidad relativa ajustada [IC del 95%]: 0,8 [0,1; 11,8]; valor de p: 0,8903), en el cambio absoluto desde el valor inicial en el NILC en la semana 12 (7,3 frente a -23,4, respectivamente; media de las diferencias por mínimos cuadrados [IC del 95%]: 30,8 [-17,9; 79,4]; valor de p: 0,2155) y en el cambio absoluto desde el valor inicial en el ILC en la semana 12 (-20,6 frente a - 26,3; media de las diferencias por mínimos cuadrados [IC del 95%]: 5,7 [-2,5; 13,9]; valor de p: 0,1719).

Adultos

Absorción

Tras administraciones cutáneas repetidas de 4 g a 12 g diarios de crema de clascoterona 10 mg/g en adultos sanos y en pacientes adultos con acné vulgar durante un máximo de 6 semanas consecutivas, la exposición sistémica fue inferior al 1% de la dosis total administrada.

No se pudo establecer ninguna correlación entre las concentraciones sanguíneas y las reacciones adversas.

Tras el tratamiento cutáneo con clascoterona durante 2 semanas con una dosis media de aproximadamente 6 g aplicada dos veces al día (12 g/día de crema) a sujetos adultos con acné vulgar de moderado a grave (n=20), las concentraciones sistémicas de clascoterona alcanzaron el estado estacionario el día 5. El día 14, la media ± DE de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) fue de 4,5 ± 2,9 ng/ml, la media ± DE del área bajo la concentración plasmática-tiempo durante el intervalo de administración (AUC?) fue de 37,1 ± 22,3 h*ng/ml y la media ± DE de la concentración plasmática media (Cmed) fue de 3,1 ± 1,9 ng/ml.

Distribución

En estudios in vitro, la unión a las proteínas plasmáticas de la clascoterona fue de entre el 84% y el 89%, e independiente de las concentraciones.

Biotransformación

Tras el tratamiento cutáneo con clascoterona, las concentraciones plasmáticas de cortexolona, el metabolito principal de la clascoterona, fueron detectables y, en general, inferiores o cercanas al límite inferior de cuantificación (0,5 ng/ml) en sujetos con acné vulgar.

Eliminación

No se ha caracterizado completamente la eliminación de la clascoterona en humanos. Debido a la biodisponibilidad sistémica relativamente baja de la clascoterona, no se evaluaron los efectos de la insuficiencia renal o hepática.

Adolescentes

En pacientes adolescentes con acné vulgar de entre 12 y < 18 años de edad (n=22) tras 2 semanas de tratamiento con una dosis media de aproximadamente 4 g de crema de clascoterona 10 mg/g aplicada dos veces al día (8 g/día), se alcanzaron concentraciones en estado estacionario de clascoterona el día 14. La exposición sistémica a la clascoterona fue parecida a la observada en pacientes adultos tratados con 6 g dos veces al día.

Población de edad avanzada

Los estudios clínicos de la crema de clascoterona no incluyeron un número suficiente de sujetos a partir de 65 años de edad para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes.

Estudios in vitro

Enzimas CYP

La clascoterona inhibió los CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 con un valor CI50 de > 40 µM. La clascoterona hasta 30 µM no indujo las enzimas CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Estos resultados sugieren que la clascoterona no tiene ningún efecto de trascendencia clínica sobre la farmacocinética de las sustancias metabolizadas por los CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y los estudios de toxicidad a dosis repetidas.

La clascoterona fue negativa en una prueba de Ames in vitro, y aneugénica en un ensayo de micronúcleos in vitro en linfocitos humanos con un umbral de 50 µg/ml, ? 10 000 veces superior a la Cmáx clínica alcanzada con dosis supraterapéuticas.

En ratas macho, tras la administración subcutánea doble de hasta 2 000 mg/kg, la clascoterona fue clastogénica en el ensayo de micronúcleos in vivo, lo que corresponde a un margen de seguridad > 100 calculado a partir de la Cmáx y el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) en animales frente a los clínicos.

La clascoterona no resultó ser carcinógena tras su administración tópica diaria de 0,1, 1 o 5 mg/ml de crema (1 mg/g, 10 mg/g o 50 mg/g) en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas. Se observó un aumento estadísticamente significativo de adenomas benignos de células sebáceas en el lugar de aplicación tópica únicamente en los machos tratados con crema de clascoterona a la concentración más alta (50 mg/g). Se notificó un aumento de la incidencia del hallazgo no neoplásico de atrofia de la piel y del tejido celular subcutáneo en el lugar de aplicación en machos y hembras tratados con crema de clascoterona 10 mg/g y 50 mg/g.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano llevado a cabo en ratas, no se observaron efectos sobre la fertilidad en dosis subcutáneas de hasta 12,5 mg/kg/día; aunque sí se observaron aumentos de la pérdida preimplantacional y cambios en el recuento de espermatozoides en este nivel de dosis, pero no con dosis de 2,5 mg/kg/día (4,7 a 8,0 veces la exposición humana con base en la comparación del AUC).

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas con dosis subcutáneas de 1, 5 o 25 mg/kg/día, se observaron malformaciones relacionadas con la clascoterona en todas las dosis, sin que existiera relación con la dosis: se observó onfalocele en un solo feto en cada dosis y se observaron malformaciones externas y viscerales (dilatación grave de los ventrículos cerebrales laterales y tercero; piel fina, tamaño pequeño y lengua protuberante) en otros dos fetos con 1 mg/kg/día (2,5 veces la exposición humana con base en la comparación del AUC).

En conejos, aumentaron los casos de pérdida postimplantacional y de reabsorciones fetales con la dosis subcutánea de 1,5 mg/kg/día, mientras que no se observaron efectos relacionados con el tratamiento en el desarrollo embriofetal con dosis de hasta 0,4 mg/kg/día (3,7 veces la exposición humana con base en el AUC). En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas, no se observó toxicidad del desarrollo significativa con dosis subcutáneas de hasta 12,5 mg/kg/día.

Evaluación del riesgo medioambiental (ERA, por sus siglas en inglés)

Con base en su mecanismo de acción endocrino, la clascoterona puede suponer un riesgo para el/los compartimento/s, en particular el/los compartimento/s acuático/s.

Alcohol cetílico

Ácido cítrico monohidrato (E330) (para ajustar el pH)

Monoestearato de glicerol 40-55 tipo I

Parafina líquida

Polisorbato 80

Propilenglicol (E1520)

Agua purificada

Edetato disódico

todo-rac-α-tocoferol (E307)

No procede.

3 años.

Desechar el producto no utilizado 1 mes después de la primera apertura.

Antes de la dispensación: conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Una vez dispensado al paciente: antes de abrir, conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). Después de la primera apertura, no conservar a temperatura superior a 25 °C.

No congelar.

Tubo de aluminio con revestimiento de resina epoxi con tapón de rosca de polipropileno.

Tamaños del envase: tubos de 10 g, 30 g o 60 g.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Cassiopea S.p.A.

Via C. Colombo, 1

Lainate, 20045

Milán

Italia

EU/1/25/1927/001

EU/1/25/1927/002

EU/1/25/1927/003

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).