Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Duvyzat 8,86 mg/ml suspensión oral

Cada mililitro contiene 8,86 mg de givinostat (en forma de hidrocloruro monohidrato).

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada mililitro contiene 4,4 mg de benzoato de sodio (E-211).

Cada mililitro contiene 400 mg de sorbitol (E-420).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Suspensión oral.

Suspensión de color blanco a blanquecino o rosa pálido, homogénea al mezclarla.

Duvyzat está indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en pacientes ambulantes a partir de 6 años de edad y con tratamiento concomitante de corticoesteroides.

El tratamiento con givinostat lo debe iniciar un médico con experiencia en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.

Posología

Antes de iniciar el tratamiento con givinostat, se deben obtener y evaluar los recuentos basales de plaquetas y triglicéridos. No se debe iniciar el tratamiento con givinostat en pacientes que presenten un recuento de plaquetas inferior a 150 × 109/l. Se deben supervisar los recuentos de plaquetas y triglicéridos, tal como se recomienda durante el tratamiento, para determinar si es necesaria una modificación de la dosis (ver sección 4.4 y las instrucciones del ajuste de la dosis que aparecen a continuación).

En aquellos pacientes que sufran una cardiopatía subyacente o que estén tomando medicamentos que provoquen una prolongación del intervalo QT, también se debe obtener un ECG cuando se inicie el tratamiento con givinostat, durante el uso concomitante y cuando esté indicado desde el punto de vista clínico (ver sección 4.4).

La dosis recomendada de givinostat se basa en el peso corporal y se debe administrar por vía oral dos veces al día (ver Tabla 1).

Tabla 1. Posología recomendada

(a) Basado en el peso corporal real.

La decisión de continuar el tratamiento en aquellos pacientes que dejen de ser ambulantes la debe tomar el médico en función de la evaluación global de la relación beneficio/riesgo.

Ajuste de la dosis en caso de trombocitopenia, diarrea o hipertrigliceridemia

Se debe aplicar una reducción de la dosis (ver Tabla 2) en el caso de pacientes que presenten:

• Un recuento de plaquetas <150 × 109/l verificado mediante dos analíticas con una semana de diferencia

o

• Una diarrea moderada o grave (más de 4 deposiciones al día)

o

• Una concentración de triglicéridos en ayunas > 300 mg/dl verificada mediante dos analíticas con una semana de diferencia.

Según la gravedad de estas reacciones adversas, se debe contemplar la interrupción del tratamiento antes de la modificación de la dosis.

Tabla 2. Modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas

(a) Basado en el peso corporal real.

(b) Si las reacciones adversas persisten después de la primera modificación de la dosis, continuar con la segunda modificación de la dosis.

(c) Si las reacciones adversas persisten después de la segunda modificación de la dosis, se debe suspender el tratamiento con Duvyzat.

Si el paciente olvida una dosis, no debe tomar una dosis doble o extra para compensar la dosis olvidada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Duvyzat en niños menores de 6 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Antes de su uso, la suspensión se debe agitar durante al menos 30 segundos girando el frasco 180° unas 40 veces, y se debe comprobar visualmente la homogeneidad de la suspensión.

Si no se agita adecuadamente, se puede producir una sobredosis o una infradosificación. Duvyzat se debe tomar tal como está, es decir, no se debe diluir con agua ni otros líquidos.

La suspensión se debe administrar con la jeringa graduada que se proporciona para medir el volumen de suspensión adecuado que corresponda a la dosis prescrita para el paciente.

Duvyzat se debe administrar con la ingesta de alimentos para reducir el gusto amargo de givinostat.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Efectos hematológicos

Givinostat está asociado a una trombocitopenia relacionada con la dosis y a otros signos de mielosupresión, incluida la reducción de hemoglobina y neutropenia.

El efecto es más evidente en los recuentos de plaquetas (ver sección 4.8).

Antes de iniciar el tratamiento con givinostat, se debe obtener un hemograma completo. Durante el tratamiento con givinostat, se deben supervisar los recuentos de plaquetas estrechamente, es decir, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, al tercer mes y, a partir de entonces, cada 3 meses.

En el caso de que exista una trombocitopenia persistente, se debe ajustar la dosis de givinostat. Si las anomalías siguen siendo persistentes, el tratamiento se debe suspender (ver sección 4.2). En pacientes con aumento de dosis debido al aumento de peso, el recuento de plaquetas debe controlarse estrechamente cada 2 semanas durante los 2 primeros meses después de que se haya aumentado la dosis.

Aumento de triglicéridos

Givinostat está relacionado con un aumento de la concentración sérica de triglicéridos.

Las concentraciones de triglicéridos se deben cuantificar antes de iniciar el tratamiento con givinostat. Los triglicéridos se deben supervisar al menos el tercer mes, el sexto mes y, a partir de entonces, cada 6 meses.

En pacientes con DMD con un aumento persistente en las concentraciones de triglicéridos en ayunas (> 300 mg/dl), la dosis de givinostat se debe ajustar tal como se indica en la sección 4.2.

Si los triglicéridos siguen elevados a pesar de una modificación de la dieta y el ajuste de la dosis, se debe suspender el tratamiento con givinostat (ver sección 4.2).

Trastornos gastrointestinales

En los ensayos clínicos llevados a cabo con givinostat en la DMD, la diarrea y los vómitos fueron reacciones adversas medicamentosas muy frecuentes (ver sección 4.8).

La diarrea y los vómitos suelen aparecer en las primeras semanas posteriores al inicio del tratamiento con givinostat.

Durante el tratamiento con givinostat, se puede contemplar el uso de antieméticos y antidiarreicos. Se deben reponer los líquidos y los electrólitos cuando sea necesario para evitar la deshidratación. La dosis de givinostat se debe ajustar en el caso de una diarrea de moderada a grave (más de 4 deposiciones al día) (ver sección 4.2).

Si las anomalías siguen siendo persistentes, el tratamiento se debe suspender (ver sección 4.2).

Prolongación del intervalo QTc

Givinostat puede provocar una prolongación del intervalo QTc con dosis 5 veces superior a la dosis recomendada.

Givinostat se debe usar con precaución en pacientes que presenten un aumento del riesgo de arritmias ventriculares (incluidas las torsades de pointes), pacientes con un síndrome QT prolongado congénito, arteriopatía coronaria, alteraciones electrolíticas o con el uso simultáneo de otros medicamentos de los que se sepa que provocan una prolongación del intervalo QT. En estos pacientes, cuando se inicie el tratamiento con Duvyzat, durante el uso concomitante y cuando esté indicado desde el punto de vista clínico, se debe obtener un ECG.

En aquellos pacientes que presenten hipopotasemia, antes de iniciar el tratamiento con givinostat, esta se debe corregir y supervisar en el caso de existir una deshidratación debida a una diarrea.

Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Duvyzat si el intervalo QTc es > 500 ms o el cambio respecto al valor basal es > 60 ms.

Excipientes con efecto conocido

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene 400 mg de sorbitol en cada mililitro, lo que equivale a 40 mg/kg.

Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

El contenido en sorbitol en los medicamentos por vía oral puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos por vía oral que se administren de forma concomitante.

Este medicamento contiene 4,4 mg de benzoato de sodio en cada mililitro, equivalente a 0,44 mg/kg. Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por dosis; esto es, esencialmente

«exento de sodio».

Se recomienda tener precaución cuando se prescriba Duvyzat con fármacos de los que se conozca que prolongan el intervalo QT y un riesgo conocido o posible de torsades de pointes, como, por ejemplo, anestésicos (p. ej., sevoflurano, propofol), antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol), antieméticos (ondansetrón), antibióticos (azitromicina, claritromicina, ciprofloxacino), antimicóticos (fluconazol), antipsicóticos (aripiprazol, risperidona) y antihistamínicos (p. ej., famotidina). Esta lista es orientativa y no es exhaustiva.

Se desconoce el efecto que pueda tener el uso simultáneo de Duvyzat y antitrombóticos en el recuento de plaquetas.

Duvyzat se debe emplear con precaución en pacientes que estén tomando simultáneamente fármacos de los que se tenga constancia de que aumentan los valores de triglicéridos, ya que podría aumentar el riesgo de hipertrigliceridemia.

Efecto de givinostat en la farmacocinética de otros medicamentos

En un estudio de interacciones farmacológicas (IF) llevado a cabo en humanos, se mostró una inhibición leve de la CYP3A4, principalmente en el intestino. Se debe extremar la precaución cuando se administre givinostat de manera concomitante con medicamentos que sean sustratos de la CYP3A4 y que posean un margen terapéutico estrecho.

No se puede descartar la posible inhibición de la proteína transportadora intestinal P-gp. Los medicamentos de los que se conozca que son sustrato de la proteína transportadora P-gp y que posean un margen terapéutico estrecho se deben usar con precaución con givinostat.

En los ensayos in vitro y los ensayos clínicos con givinostat, se ha observado una inhibición débil del transportador OCT2 de recaptación renal mediante las cuantificaciones de la creatinina. Los medicamentos de los que se conozca que son sustrato del transportador OCT2 y que posean un margen terapéutico estrecho se deben usar con precaución con givinostat.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de givinostat en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de givinostat durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si givinostat o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. No se debe utilizar givinostat durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos relativos al efecto de givinostat en la fertilidad. Givinostat mostró reacciones adversas en las glándulas genitales accesorias en ratas macho. No obstante, la fertilidad de los animales no se vio afectada (ver sección 5.3). Se desconoce la importancia que pueda tener este hecho para los humanos.

La influencia de givinostat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Tras la administración de givinostat, pueden aparecer mareo y fatiga (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de Duvyzat se basa en un estudio en fase III, doble ciego, controlado con placebo y de 18 meses de duración, llevado a cabo en un total de 179 pacientes con DMD ambulantes, a partir de 6 años de edad y en tratamiento concomitante con corticoesteroides. De ellos, 118 recibieron givinostat hasta 62 mg, dos veces al día, y 61 recibieron placebo (estudio EPIDYS).

Los acontecimientos adversos que se produjeron con mayor frecuencia en el estudio controlado con placebo (basado en términos agregados cuando corresponda) fueron diarrea (38,1 %), dolor abdominal (33,9 %), trombocitopenia (32,2 %), vómitos (28,8 %) e hipertrigliceridemia (22,9 %).

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se presentan las reacciones adversas de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia (ver Tabla 3). La tabla contiene acontecimientos adversos que se notificaron en pacientes tratados con givinostat con una frecuencia mayor del 2 %, en comparación con los que recibieron placebo en el estudio EPIDYS.

Los grupos de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes tratados con givinostat con una frecuencia superior al 2 %, en comparación con los que recibieron placebo, en el estudio EPIDYS

(a) La trombocitopenia incluye la reducción del recuento de plaquetas y la trombocitopenia.

(b) La hipertrigliceridemia incluye la hipertrigliceridemia y el aumento de las concentraciones sanguíneas de triglicéridos.

(c) La diarrea incluye diarrea y heces sueltas.

(d) El dolor abdominal incluye dolor abdominal y dolor en la parte superior del abdomen.

(e) La tirotropina en sangre elevada incluye un resultado anómalo en las pruebas de la función tiroidea y la tirotropina en sangre elevada.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Variaciones hematológicas

Se ha observado que givinostat disminuye el recuento de plaquetas, donde la mayor reducción se observó después de aproximadamente 88 días y los recuentos de plaquetas siguieron bajos a lo largo del tratamiento. No se observaron episodios de sangrado graves relacionados con la trombocitopenia. Tras la reducción de la dosis de givinostat, el recuento de plaquetas volvió a los valores normales en aproximadamente 3-4 semanas.

La trombocitopenia se produjo en el 32,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Duvyzat y en ninguno de los que recibieron el placebo. De estas reacciones, el 86,8 % se notificaron como leves y el 13,2 % como moderadas.

La reducción en los recuentos de plaquetas tuvo como consecuencia la reducción de la dosis de givinostat en el 28 % de los pacientes. En el estudio, se excluyó a los pacientes que mostraban recuentos de plaquetas basales inferiores al límite de la normalidad.

En los pacientes que fueron tratados con givinostat también se observaron disminuciones de las concentraciones de hemoglobina y del recuento de neutrófilos, en comparación con el placebo.

Variaciones en los triglicéridos

Se ha observado que givinostat aumenta las concentraciones de triglicéridos, donde el mayor aumento se observó transcurridos aproximadamente 221 días. Tras la interrupción de la dosis de givinostat, las concentraciones de triglicéridos regresaron a los valores basales en aproximadamente 90 días.

Las concentraciones elevadas de triglicéridos (es decir, niveles de > 300 mg/dl) tuvieron como resultado la retirada y la modificación de la dosis en el 2 % y el 8 %, respectivamente, de los pacientes que recibieron Duvyzat.

La hipertrigliceridemia se produjo en el 22,9 % de los pacientes que recibieron Duvyzat. De estos acontecimientos, el 70,4 % se notificaron como leves, el 25,9 % como moderados y un caso (3,7 %) como grave.

Trastornos gastrointestinales

En los pacientes que fueron tratados con givinostat, se produjeron trastornos gastrointestinales, lo que incluye diarrea, vómitos y dolor abdominal.

La diarrea se notificó en el 38 % de los pacientes que recibieron Duvyzat (en los que se notificó un caso grave), en comparación con el 18 % de los que recibieron el placebo. La diarrea se produjo habitualmente en las primeras semanas posteriores al inicio del tratamiento con Duvyzat.

Los vómitos se notificaron en el 29 % de los pacientes que recibieron Duvyzat (en los que se notificaron dos casos graves), en comparación con el 13 % de los que recibieron el placebo. Los vómitos aparecieron por lo general en los dos primeros meses de tratamiento.

El dolor abdominal se notificó en el 34 % de los pacientes que recibieron Duvyzat, en comparación con el 23 % de los que recibieron el placebo. Un caso de dolor abdominal fue grave.

Descripción de otras anomalías en las pruebas analíticas

En el 5 % de los pacientes tratados con Duvyzat, se produjeron reacciones adversas de hipotiroidismo o aumento de tirotropina (TSH), en comparación con el 2 % de los que recibieron el placebo.

Durante el tratamiento prolongado, también se ha observado hipotiroidismo (frecuente). Las concentraciones sanguíneas de tirotropina fueron, por lo general, del doble del límite de normalidad, con ausencia o variaciones mínimas en las hormonas tiroideas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

En el caso de que se tenga la sospecha de una sobredosis, se debe proporcionar asistencia médica de soporte, lo que incluye la monitorización cardíaca.

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para alteraciones musculoesqueléticas, código ATC: M09AX14.

Mecanismo de acción

Givinostat es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) de clase I y II que modula la actividad no controlada de la HDAC en los músculos distróficos, lo que contribuye a la afección de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Se ha demostrado que la inhibición de la HDAC por parte de givinostat reduce el daño en las fibras musculares, la inflamación muscular crónica, la fibrosis y los depósitos grasos y promueve la biogénesis mitocondrial.

El mecanismo de acción de givinostat es independiente de la mutación genética subyacente de la distrofina que causa la enfermedad.

Fracción grasa muscular evaluada mediante espectroscopia por resonancia magnética (RM)

El porcentaje de la fracción grasa presente en el músculo vasto interno (MVI) del muslo se cuantificó en el estudio EPIDYS mediante espectroscopia por resonancia magnética. A los 18 meses, en el caso de los pacientes que en el momento basal mostraban una fracción grasa en el MVI comprendida en el intervalo de > 5 % a ≤30 %, el aumento de la media de mínimos cuadrados (MC) de la fracción grasa en el MVL fue del 7,63 % en los pacientes que recibieron Duvyzat, en comparación con un aumento del 10,56 % en los que recibieron el placebo.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de Duvyzat en pacientes con DMD se evaluó en el estudio EPIDYS. Este ensayo clínico fue un estudio en fase III, de 18 meses de duración, aleatorizado en una proporción 2:1, doble ciego y controlado con placebo de 179 pacientes ambulantes con DMD a partir de 6 años de edad. Givinostat o el placebo se administraron además de una dosis estable de corticoesteroides a lo largo del estudio. Los pacientes fueron incluidos en 2 grupos:

• Grupo A (120 pacientes): sujetos con una FG-MVI basal comprendida en el intervalo de > 5 % y ≤ 30 %, evaluado mediante ERM.
• Grupo B (59 pacientes): sujetos con una FG-MVI basal fuera del intervalo indicado anteriormente (al igual que con otros criterios).

Se aplicó un tratamiento con la dosis basada en el peso. La dosis inicial fue en un principio de 17,7- 62 mg de givinostat oral dos veces al día, con una dosis reducida de 11,8-41,4 mg dos veces al día. Posteriormente, se hizo una enmienda al protocolo para reducir la dosis de inicio para los nuevos participantes a 11,8-41,4 mg dos veces al día, lo que permitió otra reducción más de 9,4-33,1 mg dos veces al día.

La variable primaria del Grupo A (población principal del análisis preespecificada) fue el cambio del tiempo en el test de 4 escalones (4SC) a los 18 meses.

La variable primaria se cumplió: givinostat redujo de forma significativa (p = 0,035) la disminución de la prueba 4SC, en comparación con el placebo, según el análisis logarítmico especificado previamente (Tabla 4). Cuando se analizaron los resultados en una escala no logarítmica, el 4SC medio aumentó 1,25 segundos en el grupo de givinostat, frente a los 3,03 segundos en el grupo de placebo (ver Tabla 4). Por tanto, el efecto terapéutico (variación respecto al valor basal, givinostat menos placebo) fue de –1,78 segundos (p = 0,037).

Tabla 4. Estudio EPIDYS: Tiempo (segundos) transcurrido hasta lograr la 4SC, variación respecto al momento basal a los 18 meses (Grupo A)

* Se llevó a cabo un análisis con la escala logarítmica puesto que los datos no estaban distribuidos de forma normal.

§ Givinostat o el placebo se administraron además de una dosis estable de corticoesteroides a lo largo del estudio.

Nota: Las medias de los mínimos cuadrados (LS), los intervalos de confianza (IC) y los valores de la p se obtuvieron a partir de un análisis del modelo de la covarianza (ANCOVA) sobre el cambio respecto al momento basal en la prueba 4SC en el Mes 18.

El cambio de las medias de mínimos cuadrados generalizados (LSM) se debe interpretar como una variación del cociente (fin del estudio [FE]/momento basal).

En la Figura 1 se describe el tiempo medio observado en realizar la prueba de 4SC durante las 72 semanas de tratamiento en los dos grupos.

Figura 1. Estudio 48: Variación media observada en segundos en realizar la prueba 4SC según el tratamiento a lo largo del tiempo (Grupo A)

* Givinostat o el placebo se administraron además de una dosis estable de corticoesteroides a lo largo del estudio.

Las principales variables secundarias de la eficacia en el Grupo A fueron el cambio respecto al valor basal hasta los 18 meses en la función física, evaluada mediante la Evaluación North Star de la deambulación (NSAA, por sus siglas en inglés, North Star Ambulatory Assessment) y el tiempo para levantarse del suelo (TTR); la distancia recorrida en la prueba de deambulación de 6 minutos (6MWT); la fuerza muscular evaluada mediante la extensión de la rodilla y la flexión del codo medidas mediante una miometría manual (MM); y la fracción grasa del vago lateral evaluada mediante la técnica de espectroscopia por resonancia magnética (ERM). En términos generales, los resultados de las variables secundarias principales que evaluaban la función, la fuerza y la morfología muscular no lograron una significación estadística según el análisis de Hochberg preespecificado, aunque todos los resultados favorecían al givinostat (Figura 2).

Figura 2. Estudio EPIDYS: Variables primarias y secundarias principales de eficacia de givinostat, frente al placebo (Grupo A)§

§ Givinostat o el placebo se administraron además de una dosis estable de corticoesteroides a lo largo del estudio.

La seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la eficacia de givinostat se están evaluando en un estudio de extensión a largo plazo (EELP), prospectivo, abierto, denominado ESTUDIO 51. Los pacientes que finalizaron el estudio en fase II de givinostat (ESTUDIO 43) y los que finalizaron los estudios en fase III (EPIDYS) fueron incluidos en el ESTUDIO 51. Además, 30 pacientes que no habían recibido previamente givinostat también fueron incluidos en la cohorte EELP. En total, se incluyó a 207 pacientes varones que recibieron givinostat con una pauta posológica basada en el peso corporal que oscilaba entre 9,4 mg dos veces al día y 62 mg dos veces al día. Antes de la inclusión, todos los pacientes llevaban una dosis estable de corticoesteroides, cuyo tratamiento mantuvieron a lo largo de todo el estudio.

No se ha determinado la relación beneficio/riesgo de givinostat, en ausencia de un tratamiento simultáneo con corticoesteroides, en pacientes con DMD.

No se ha determinado la relación beneficio/riesgo de givinostat en pacientes que no sean ambulantes.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Duvyzat en uno o más grupos de la población pediátrica en DMD

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año, y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (FT) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

Givinostat se absorbe bien después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas medias aumentan de forma proporcional a la dosis, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 2-3 horas después de la administración. Una comida normal elevada en grasas tuvo como resultado cierto aumento de la exposición (un aumento de alrededor del 30 % del área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo [AUC] y de aproximadamente el 20 % en la concentración plasmática máxima [Cmax]), así como un retraso en el tiempo transcurrido para obtener la concentración máxima (Tmax) de 2 a 3 horas. Las concentraciones en estado estacionario se logran en los 5-7 días posteriores de la administración de una vez y dos veces al día. Después de la administración de dos veces al día, se observó una acumulación moderada de menos del doble.

Un análisis farmacocinético basado en la fisiología, que incluyó los datos de voluntarios sanos, predijo una biodisponibilidad oral en humanos de ≥ 50 % después de la administración oral única en el intervalo de dosis de 44,3 a 177,2 mg.

Distribución

Givinostat se une a las proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente el 96 % y se reparte ligeramente en los eritrocitos (cociente sangre/plasma = 1,3).

Biotransformación

En los estudio in vitro llevados a cabo con preparaciones enzimáticas de origen humano, junto con el metabolismo animal in vitro e in vivo, se mostró que givinostat se metaboliza ampliamente y forma diversos metabolitos. El sistema del citocromo P450 y las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) no están implicadas en las reacciones metabólicas principales. Las enzimas formantes de los metabolitos primarios solo se han identificado parcialmente. Se han caracterizado cuatro metabolitos principales, que son inactivos, en humanos y especies animales, aunque con cantidades cuantitativas distintas.

Eliminación

En el plasma, givinostat muestra un perfil de eliminación bifásico, con una fase de eliminación terminal aparente media (semivida) de alrededor de 6 horas. La eliminación de givinostat depende probablemente del metabolismo, seguido de la excreción renal y biliar. La excreción urinaria de givinostat y de los metabolitos principales en humanos se ha evaluado en voluntarios sanos después de dosis únicas y repetidas de givinostat. El porcentaje de givinostat inalterado recuperado en la orina fue muy bajo después de la administración diaria de dos veces al día única y repetida (< 3 % de la dosis).

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de givinostat es lineal, ya que el AUC, obtenida después de la administración única, es comparable a la obtenida con la administración repetida de una vez al día, con una posible acumulación aparente del principio activo con el paso del tiempo (intervalo de cocientes de acumulación encontrados: 1,0-1,7).

La linealidad se analizó después de la administración única de dosis de 44,3-354,4 mg y la administración múltiple de dosis de 44,3-177,2 mg.

Peso

Según los análisis de farmacocinética (FC) poblacional, se obtuvo que el peso afectaba ligeramente al aclaramiento de givinostat.

El efecto no es lineal, es decir, que el efecto es mayor con pesos menores y menor en pesos a partir de 30 kg. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis en función del peso.

Características en grupos específicos

Los análisis de FC poblacional muestran que la edad o la administración conjunta con corticoesteroides no afectan a la farmacocinética de givinostat.

La farmacocinética de givinostat se ha evaluado en pacientes masculinos con DMD a partir de 6 años de edad.

Insuficiencia hepática

Givinostat no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. En este tipo de pacientes, se debe extremar la precaución cuando se administre y se supervise el fármaco.

Insuficiencia renal

Givinostat no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, no se prevé que la insuficiencia renal tenga ningún efecto negativo en la exposición a givinostat puesto que la excreción renal no es una vía importante de eliminación de dicho fármaco.

En los estudios de toxicidad con dosis repetidas de givinostat llevados a cabo en ratas y monos, se ha observado una reducción dependiente de la dosis en los recuentos de leucocitos, acompañada de atrofia de los órganos linfáticos (timo, ganglios linfáticos y bazo), los recuentos de eritrocitos y plaquetas, así como en la celularidad de la médula ósea. También se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas. En monos, también se vio inducida la hiperplasia de los conductos biliares. Por lo general, estas toxicidades fueron reversibles tras la suspensión del fármaco, pero progresaron con exposiciones más bajas de givinostat en animales a quienes se les administró la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH).

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Givinostat mostró ser positivo en las mutaciones del patrón de lectura con dosis elevadas in vitro en bacterias (prueba de Ames), negativo en células de mamíferos (TK+/– en células de linfoma de ratón) y negativo in vivo en ratas transgénicas Big Blue® y en el locus Pig-a.

En conclusión, givinostat no posee un potencial genotóxico importante in vivo.

En la actualidad, no se dispone de datos de estudios de carcinogenicidad con givinostat.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Givinostat produjo reducciones dependientes de la dosis en el tamaño y el peso de los órganos reproductores accesorios masculinos incluso ya con la dosis más baja. Los animales que recibieron dosis leves y elevadas mostraron un aumento en el intervalo precoital y un menor número de tapones de apareamiento debido, probablemente, a la alteración en la producción del esperma. No obstante, los parámetros del esperma y el número de hembras preñadas no se vieron afectados.

Con niveles de dosis altos se observaron efectos adversos maternos en los estudios de toxicidad para el desarrollo embriofetal y en el pre y posnatal. Los efectos en la gestación, el desarrollo embriofetal y los parámetros de la camada se consideraron secundarios a la toxicidad materna. No obstante, los efectos en el desarrollo embriofetal y los parámetros de las crías ya se habían observado con niveles de dosis medias en el estudio sobre el desarrollo embriofetal realizado en ratas y conejos, así como en el grupo de dosis baja del estudio sobre el desarrollo pre/posnatal. No se observó ningún efecto en el comportamiento, el crecimiento neurológico, la maduración sexual y la función reproductora de la camada.

En términos generales, los efectos en la toxicidad para la reproducción se observaron con las exposiciones más bajas a givinostat en animales que llegaron a la DMRH, a excepción del estudio sobre el desarrollo embriofetal en conejos que se llevó a cabo con un margen de seguridad de aproximadamente 10 respecto a la exposición humana con la DMRH.

Toxicidad juvenil

En las ratas, se observaron algunos efectos en los parámetros hemáticos y los órganos linfáticos con los niveles de dosis altos, que fueron total o parcialmente reversibles. Estos efectos se observaron en animales con exposiciones de givinostat más bajas que las alcanzadas con la DMRH. No se observó ningún efecto relacionado con el tratamiento en el crecimiento, la maduración sexual, la función reproductiva y el comportamiento neuroconductual de los animales.

Polisorbato 20 (E-432)

Glicerol (E-422)

Goma de tragacanto (E-413)

Benzoato de sodio (E-211)

Aroma de melocotón: aromatizantes naturales, aromatizantes, propilenglicol (E-1520)

Aroma de crema: aromatizantes naturales, aromatizantes, propilenglicol (E-1520)

Sacarina sódica (E-954)

Sorbitol líquido (E-420)

Ácido tartárico (E-334)

Hidróxido de sodio (E-524)

Agua purificada

No procede.

3 años

Tras la primera apertura: 60 días

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Frasco de color ámbar de tereftalato de polietileno, que contiene 140 ml de suspensión oral, cerrado con tapón a prueba de niños de polietileno de alta densidad, con adaptador de jeringa de polietileno de baja densidad.

Cada envase contiene un frasco y una jeringa oral graduada de 5 ml.

La jeringa de 5 ml está graduada de 1 a 5 ml, con aumentos de 0,5 ml.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Italfarmaco S.p.A.

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Fecha de la primera autorización: 6/junio/2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.