Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Yaxwer 120 mg solución inyectable

 

 

Cada vial contiene 120 mg de denosumab en no menos de 1,7 mililitros de solución (70 mg/ml).

 

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG2 producido en una línea celular de mamífero (células de ovario de hámster chino) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipientes con efecto conocido: Cada 1,7 ml de solución contiene 78 mg de sorbitol (E420) y 0,17 mg de polisorbato 20 (E 432).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente, de incolora a ligeramente amarillenta, libre de partículas visibles.

 

 

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea (ver sección 5.1).

 

Tratamiento de adultos y adolescentes con madurez esquelética con tumor de células gigantes de hueso que no es resecable o cuando sea probable que la resección quirúrgica implique morbilidad grave.

 

 

Yaxwer debe ser administrado bajo la responsabilidad de un profesional sanitario.

 

Posología

 

Todos los pacientes deben tomar suplementos de al menos 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D diarios, a no ser que presenten hipercalcemia (ver sección 4.4).

 

Los pacientes tratados con Yaxwer deben recibir el prospecto y la tarjeta de información para el paciente.

 

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en adultos con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea

La dosis recomendada es de 120 mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo.

 

Tumor de células gigantes de hueso

La dosis recomendada de Yaxwer es de 120 mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo con unas dosis adicionales de 120 mg en los días 8 y 15 de tratamiento del primer mes de la terapia.

 

Los pacientes incluidos en el estudio de fase II que se sometieron a una resección completa del tumor de células gigantes de hueso recibieron 6 meses adicionales de tratamiento tras la cirugía, conforme al protocolo del estudio.

 

Los pacientes con tumor de células gigantes de hueso se deben evaluar en intervalos regulares para determinar si continúan beneficiándose del tratamiento. En pacientes cuya enfermedad está controlada con Yaxwer, no se ha evaluado el efecto de la interrupción o cese del tratamiento; sin embargo, los datos limitados en estos pacientes no indican un efecto rebote tras la suspensión del tratamiento.

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4 para las recomendaciones relativas a la monitorización del calcio, y secciones 4.8 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de denosumab en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Yaxwer en pacientes pediátricos (edad < 18), excepto en adolescentes (12-17 años de edad) con madurez esquelética con tumor de células gigantes de hueso.

 

Yaxwer no está recomendado en pacientes pediátricos (edad < 18), excepto en adolescentes (12- 17 años de edad) con madurez esquelética con tumor de células gigantes de hueso (ver sección 4.4).

 

El tratamiento en adolescentes con madurez esquelética con tumor de células gigantes de hueso que no es resecable o cuando sea probable que la resección quirúrgica implique morbilidad grave: la posología es la misma que en adultos.

 

La inhibición del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK, por sus siglas en inglés)/ligando del RANK (RANKL) en estudios con animales se ha asociado con la inhibición del crecimiento óseo y con la falta de aparición de la dentición, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al suspender la inhibición del RANKL (ver sección 5.3).

 

Forma de administración

 

Vía subcutánea.

 

Solución de Yaxwer 120 mg/1,7 ml en vial de un solo uso:

La administración del vial de 120 mg/1,7 ml debe ser realizada únicamente por un profesional sanitario.

 

Para consultar las instrucciones de uso, manipulación y eliminación, ver sección 6.6.

 

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hipocalcemia grave sin tratar (ver sección 4.4).
• Lesiones no curadas debido a una cirugía dental o bucal.

 

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Suplementos de calcio y vitamina D

 

Todos los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, a no ser que presenten hipercalcemia (ver sección 4.2).

 

Hipocalcemia

 

La hipocalcemia preexistente debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Yaxwer. La hipocalcemia puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento con Yaxwer. Se debe monitorizar los niveles de calcio (i) antes de administrar la dosis inicial de Yaxwer, (ii) dentro de las dos semanas siguientes tras la administración de la dosis inicial, (iii) en caso de sospecha de aparición de síntomas de hipocalcemia (ver sección 4.8 para los síntomas). Se debe considerar una monitorización adicional de los niveles de calcio durante el tratamiento en pacientes con factores de riesgo de hipocalcemia, o si por el contrario está indicado en base a la condición clínica del paciente.

 

Se debe animar a los pacientes a notificar los síntomas indicativos de hipocalcemia. Si se produce hipocalcemia mientras recibe Yaxwer, puede ser necesaria una suplementación adicional de calcio y una monitorización adicional.

 

En la fase de poscomercialización, se ha notificado hipocalcemia sintomática grave (incluyendo casos con desenlace mortal) (ver sección 4.8), la mayoría de los casos ocurrieron en las primeras semanas de iniciar el tratamiento, pero puede ocurrir posteriormente.

 

Insuficiencia renal

 

Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o que reciben diálisis presentan un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. El riesgo de desarrollar hipocalcemia y elevaciones concomitantes de hormona paratiroidea aumenta a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. El control regular de los niveles de calcio en estos pacientes es especialmente importante.

 

Osteonecrosis mandibular (ONM)

 

Se ha notificado ONM con frecuencia en pacientes que reciben denosumab (ver sección 4.8).

 

El inicio del tratamiento/nuevo ciclo de tratamiento se debe retrasar en los pacientes con lesiones no curadas y abiertas en el tejido blando de la boca. Se recomienda una revisión dental con odontología preventiva y una evaluación individual del beneficio-riesgo antes del tratamiento con denosumab.

 

Cuando se evalúe el riesgo de un paciente de desarrollar ONM se deben considerar los siguientes factores de riesgo:

• potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo para los compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulativa de tratamiento de resorción ósea.
• cáncer, comorbilidades (p. ej. anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.
• tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cabeza y cuello.
• higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, enfermedad dental preexistente, procedimientos dentales invasivos, (p. ej. extracciones dentales).

 

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, a someterse a revisiones dentales rutinarias y a notificar inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o inflamación, o úlceras que no cicatrizan o que supuran durante el tratamiento con denosumab.

Mientras se esté en tratamiento, los procedimientos dentales invasivos se deben realizar únicamente después de considerarse detenidamente y se deben evitar en periodos cercanos a la administración de denosumab.

 

El plan de manejo de los pacientes que desarrollen ONM debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico que le trata y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con Yaxwer hasta que la afección se resuelva y se mitiguen, en la medida de lo posible, los factores de riesgo contribuyentes.

 

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

 

Se ha notificado osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de denosumab. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Se debe tener en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben denosumab que presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas de oído.

 

Fracturas atípicas de fémur

 

Se han notificado fracturas atípicas de fémur en pacientes que reciben denosumab (ver sección 4.8). Las fracturas atípicas de fémur pueden ocurrir con un traumatismo leve o sin traumatismo en la región subtrocantérea y diafisaria del fémur. Estos eventos se caracterizan por hallazgos radiográficos específicos. Las fracturas atípicas de fémur también se han notificado en pacientes que presentan ciertas comorbilidades (p. ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos medicamentos (p. ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos acontecimientos también han ocurrido sin terapia antirresortiva. Las fracturas similares notificadas en asociación con bisfosfonatos son a menudo bilaterales; por lo tanto se debe examinar el fémur contralateral en los pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura de la diáfisis del fémur. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con denosumab en los pacientes con sospecha de fractura atípica de fémur hasta la evaluación del paciente en base a una evaluación individual del beneficio-riesgo. Durante el tratamiento con denosumab, se debe aconsejar a los pacientes que informen de cualquier dolor nuevo o inusual en el muslo, cadera o ingle. Los pacientes que presenten estos síntomas se deben evaluar para descartar una fractura femoral incompleta.

 

Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor de células gigantes de hueso y en pacientes con esqueleto en crecimiento

 

Se ha notificado hipercalcemia clínicamente significativa, que ha requerido hospitalización y se ha complicado con lesión renal aguda, en pacientes tratados con denosumab por tumor de células gigantes de hueso, semanas o meses tras la interrupción del tratamiento.

 

Tras la interrupción del tratamiento, se deben monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipercalcemia, considerar la evaluación periódica de calcio sérico y reevaluar los requerimientos de suplementación de calcio y vitamina D del paciente (ver sección 4.8).

 

Yaxwer no está recomendado en pacientes con esqueleto en crecimiento (ver sección 4.2). También se ha notificado hipercalcemia clínicamente significativa en este grupo de pacientes de semanas a meses después de la interrupción del tratamiento.

 

Otras

 

Los pacientes que estén siendo tratados con Yaxwer no deben ser tratados concomitantemente con otros medicamentos que contengan denosumab (para indicaciones en osteoporosis).

 

Los pacientes tratados con Yaxwer no deben ser tratados concomitantemente con bisfosfonatos.

 

La neoplasia maligna en el tumor de células gigantes de hueso o la progresión a enfermedad metastásica es un acontecimiento infrecuente y un riesgo conocido en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. Los pacientes se deben monitorizar para detectar signos radiológicos de malignidad, nueva radiolucencia u osteolisis. Los datos clínicos disponibles no sugieren un mayor riesgo de neoplasia maligna en pacientes con tumor de células gigantes de hueso tratados con denosumab.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene 78 mg de sorbitol en cada dosis (1,7 ml). Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

Este medicamento contiene 0,17 mg de polisorbato 20 en cada dosis (1,7 ml). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Informe a su médico si tiene o su hijo tiene cualquier alergia conocida.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis (1,7 ml), esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacción.

 

En los ensayos clínicos, denosumab se ha administrado en combinación con un tratamiento antineoplásico estándar y en pacientes que previamente recibieron bisfosfonatos. No hubo alteraciones clínicamente relevantes en la concentración sérica mínima ni en la farmacodinamia de denosumab (telopéptido N urinario ajustado a la creatinina, uNTX/Cr por sus siglas en inglés) por la quimioterapia concomitante y/o terapia hormonal o por la exposición previa a bisfosfonatos por vía intravenosa.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de denosumab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No se recomienda utilizar Yaxwer en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres no quedarse embarazadas durante el tratamiento con Yaxwer y al menos 5 meses después. Cualquier efecto de denosumab es probable que sea mayor durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que los anticuerpos monoclonales son transportados a través de la placenta de forma lineal mientras el embarazo progresa, con la mayor cantidad transferida durante el tercer trimestre.

 

Lactancia

 

Se desconoce si denosumab se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Los estudios en ratones knockout indican que la ausencia del RANKL durante el embarazo puede interferir en la maduración de las glándulas mamarias alterando la lactancia posparto (ver sección 5.3). Debe tomarse una decisión sobre si abstenerse de la lactancia o de la terapia con Yaxwer teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el recién nacido/lactante y el beneficio del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles del efecto de denosumab sobre la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales no evidencian efectos perjudiciales directos o indirectos relativos a la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Yaxwer sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

El perfil general de seguridad es consistente en todas las indicaciones aprobadas para Yaxwer.

 

Se ha notificado muy frecuentemente hipocalcemia tras la administración de denosumab, mayoritariamente dentro de las 2 primeras semanas. La hipocalcemia puede ser grave y sintomática (ver sección 4.8 – descripción de las reacciones adversas seleccionadas). Las disminuciones de calcio sérico generalmente se trataron de forma adecuada mediante el suplemento de calcio y vitamina D. Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab son los dolores musculoesqueléticos. Se han observado comúnmente casos de osteonecrosis mandibular (ver sección 4.4 y sección 4.8 - descripción de reacciones adversas seleccionadas) en pacientes que toman denosumab.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de las reacciones adversas basadas en la tasa de incidencia en cuatro estudios clínicos de fase III, dos de fase II y en la experiencia poscomercialización (consulte la tabla 1): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia y clasificación por órganos y sistemas, se enumeran las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, mieloma múltiple o con tumor de células gigantes de hueso

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Categoría de frecuencia	Reacciones adversas
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)	Frecuentes	Nuevas neoplasias primaria nueva1
Trastornos del sistema inmunológico	Raras Raras	Hipersensibilidad al medicamento1 Reacción anafiláctica1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes	Hipocalcemia1,2 Hipofosfatemia Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor de células gigantes de hueso3
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes Frecuentes	Diarrea Extracción dental
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes Poco frecuentes	Hiperhidrosis Erupción liquenoide inducidas por medicamentos1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia no conocida	Dolor musculoesquelético1 Osteonecrosis mandibular1 Fractura atípica de fémur1 Osteonecrosis del conducto auditivo externo3,4

 

1 Ver sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

2 Ver sección Otras poblaciones especiales

3 Ver sección 4.4

4 Efecto de clase

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Hipocalcemia

En los ensayos clínicos de prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), se ha observado una mayor incidencia de hipocalcemia entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico.

 

La mayor incidencia de hipocalcemia se observó en un ensayo fase III en pacientes con mieloma múltiple. La hipocalcemia se notificó en un 16,9% de los pacientes tratados con denosumab y en un 12,4% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 3 de las concentraciones séricas de calcio en el 1,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,6% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 4 de las concentraciones séricas de calcio en el 0,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,1% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

 

En tres ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificó hipocalcemia en el 9,6% de los pacientes tratados con denosumab y en el 5,0% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

 

Se experimentó una disminución grado 3 de las concentraciones séricas de calcio en el 2,5% de los pacientes tratados con denosumab y en el 1,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 4 de las concentraciones séricas de calcio en el 0,6% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (ver sección 4.4).

 

En dos ensayos clínicos de fase II de grupo único en pacientes con tumor de células gigantes de hueso, se notificó hipocalcemia en el 5,7% de los pacientes. Ninguno de los acontecimientos adversos se consideró grave.

 

En la fase de poscomercialización, se ha notificado hipocalcemia sintomática grave (incluyendo casos con desenlace mortal), la mayoría de los casos ocurrieron en las primeras semanas de iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y alteración del estado mental (incluyendo coma) (ver sección 4.4). Los síntomas de hipocalcemia en ensayos clínicos incluyeron parestesias o agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.

 

Osteonecrosis mandibular (ONM)

En los ensayos clínicos, la incidencia de ONM fue mayor con una duración más prolongada de la exposición; también se ha diagnosticado ONM tras la interrupción del tratamiento con denosumab, ocurriendo la mayoría de los casos dentro de los 5 meses después de la última dosis. Se excluyeron de los ensayos clínicos a los pacientes con un historial previo de ONM u osteomielitis de la mandíbula, patología dental o mandibular activa que requiere una cirugía oral, cirugía dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo planeado.

 

En los ensayos clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de ONM entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico. La mayor incidencia de ONM se observó en un ensayo de fase III en pacientes con mieloma múltiple. En la fase de tratamiento doble- ciego de este ensayo, la ONM se confirmó en un 5,9% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 19,4 meses; rango 1-52) y en el 3,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

 

Al finalizar la fase de tratamiento doble-ciego de este ensayo, la incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada en el grupo de denosumab (mediana de exposición de 19,4 meses; rango 1-52), fue del 2,0 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 5,0 en el segundo año y 4,5 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta la ONM fue 18,7 meses (rango: 1-44).

 

En las fases primarias de tratamiento de tres ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se confirmó ONM en el 1,8% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 12,0 meses; rango: 0,1-40,5) y en el 1,3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de tratamiento. Entre los pacientes con ONM confirmada, la mayoría (81% en ambos grupos de tratamiento) tenían antecedentes de extracciones dentales, higiene bucal deficiente y/o uso de implantes dentales. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo o habían recibido quimioterapia.

 

Los ensayos en pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyeron una fase de extensión de tratamiento con denosumab (mediana de exposición global de 14,9 meses; rango: 0,1-67,2). Se confirmó ONM en el 6,9% de los pacientes con cáncer de mama y próstata durante la extensión de la fase de tratamiento.

 

La incidencia global ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100 años- paciente durante el primer año de tratamiento, 3,7 en el segundo año y del 4,6 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta ONM fue de 20,6 meses (rango: 4-53).

 

En un estudio observacional retrospectivo no aleatorizado llevado a cabo en 2 877 pacientes con cáncer tratados con denosumab o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega, se demostró que la proporción de incidencia a 5 años de ONM médicamente confirmada fue del 5,7% (IC del 95%: 4,4, 7,3; mediana de tiempo de seguimiento de 20 meses [rango 0,2-60]) en la cohorte de pacientes que recibieron denosumab, y del 1,4% (IC del 95%: 0,8, 2,3; mediana de tiempo de seguimiento de 13 meses [rango 0,1-60]) en una cohorte separada de pacientes que recibieron ácido zoledrónico. En pacientes que cambiaron de ácido zoledrónico a denosumab, la proporción de incidencia fue del 6,6% (IC del 95%: 4,2, 10,0; mediana de tiempo de seguimiento de 13 meses [rango 0,2 - 60]).

 

En un estudio de fase III en pacientes con cáncer de próstata no metastásico (una población de pacientes para la cual denosumab no está indicado), con una exposición más larga al tratamiento de hasta 7 años, la incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 3,0 en el segundo año y del 7,1 a partir de entonces.

 

En un ensayo clínico a largo plazo, de fase II, abierto, en pacientes con tumor de células gigantes de hueso (Estudio 6, ver sección 5.1), la ONM se confirmó en el 6,8% de los pacientes, incluido un adolescente (mediana de 34 dosis; rango 4-116). Al finalizar el ensayo, la mediana de tiempo del ensayo incluida la fase de seguimiento de seguridad fue de 60,9 meses (rango: 0-112,6). La incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue de 1,5 por cada 100 años-paciente en total (0,2 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 1,5 en el segundo año, 1,8 en el tercer año, 2,1 en el cuarto año, 1,4 en el quinto año y 2,2 a partir de entonces). La mediana de tiempo hasta la ONM fue de 41 meses (rango: 11-96).

El estudio 7 se llevó a cabo para continuar el seguimiento de los sujetos con tumor de células gigantes de hueso (GCTB, por sus siglas en inglés) que habían sido tratados en el estudio 6 durante 5 años adicionales o más. Se notificó ONM en 6 pacientes (11,8%) de los 51 pacientes expuestos con una mediana total de 42 dosis de denosumab. Tres de estos casos de ONM fueron medicamente confirmados.

 

Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento

En la fase de poscomercialización, se han notificado eventos de hipersensibilidad, incluidos eventos raros de reacciones anafilácticas, en pacientes que reciben denosumab.

 

Fracturas atípicas de fémur

En el programa global de ensayos clínicos, se han notificado de manera poco frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab y el riesgo se incrementaba conforme aumentaba la duración del tratamiento. Estos eventos han ocurrido durante el tratamiento y hasta 9 meses tras haber interrumpido el tratamiento (ver sección 4.4).

En el programa de ensayos clínicos para GCTB, se han notificado de manera frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab. En el estudio 6, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur (AFF, por sus siglas en inglés) fue del 0,95% (5/526) en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. En el estudio 7 de seguimiento, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del 3,9% (2/51) en los pacientes expuestos a denosumab.

 

Dolor musculoesquelético

En la fase de poscomercialización, se ha notificado dolor musculoesquelético, incluidos casos graves, en pacientes tratados con denosumab. En los ensayos clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de tratamiento de denosumab como en el grupo de ácido zoledrónico. El dolor musculoesquelético que provocara la suspensión del tratamiento fue poco frecuente.

 

Nuevas neoplasias malignas primarias

En las fases primarias de tratamiento doble-ciego de cuatro ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificó nueva neoplasia maligna primaria en 54/3 691 (1,5%) de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 13,8 meses; rango: 1,0-51,7) y en 33/3 688 (0,9%) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (mediana de exposición de 12,9 meses; rango: 1,0-50,8).

 

La incidencia acumulada al año fue del 1,1% para denosumab y del 0,6% para ácido zoledrónico, respectivamente.

 

No se evidenció ningún patrón relacionado con el tratamiento en cánceres individuales ni en los grupos de cáncer.

En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, la incidencia de nuevas neoplasias malignas, incluidas neoplasias malignas con y sin afectación ósea, fue del 3,8% (20/526) en el estudio 6. En el estudio 7 de seguimiento, la incidencia fue del 11,8% (6/51) en los pacientes expuestos a denosumab.

 

Erupciones liquenoides inducidas por medicamentos

Se han notificado erupciones liquenoides inducidas por medicamentos en pacientes (p. ej., reacciones tipo liquen plano) en la fase de poscomercialización.

 

Población pediátrica

 

Denosumab se estudió en un ensayo abierto que reclutó a 28 adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso. En base a estos datos limitados, el perfil de los acontecimientos adversos pareció similar al de los adultos.

 

Se han notificado en la fase de poscomercialización, en pacientes pediátricos, casos de hipercalcemia clínicamente significativos, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Otras poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

En un estudio clínico en pacientes sin cáncer avanzado con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o que reciben diálisis, hubo un riesgo mayor de desarrollar hipocalcemia en ausencia de suplementación con calcio. El riesgo de desarrollar hipocalcemia durante el tratamiento con Yaxwer es mayor a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. En un estudio clínico en pacientes sin cáncer avanzado, el 19% de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y el 63% de los pacientes en tratamiento con diálisis, desarrollaron hipocalcemia a pesar de la suplementación con calcio. La incidencia global de hipocalcemia clínicamente relevante fue de 9%.

 

En pacientes que reciben denosumab con insuficiencia renal grave o que reciben diálisis también se han observado aumentos concomitantes de la hormona paratiroidea. La monitorización de los niveles de calcio y una adecuada ingesta de calcio y vitamina D es especialmente importante en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se dispone de experiencia de sobredosis en los ensayos clínicos. Denosumab se ha administrado en ensayos clínicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas y 120 mg cada semana durante 3 semanas.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas – Otros fármacos que afectan la estructura ósea y la mineralización, código ATC: M05BX04

 

Yaxwer es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu

 

Mecanismo de acción

 

El RANKL se expresa como una proteína soluble o transmembrana. El RANKL es esencial para la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, el único tipo de célula responsable de la resorción ósea. El aumento de la actividad osteoclástica, estimulada por el RANKL, es un mediador clave de la destrucción ósea en la enfermedad ósea metastásica y en el mieloma múltiple. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo que la interacción del RANKL/RANK se produzca y provoca la reducción del número y la función de los osteoclastos, lo que disminuye la resorción ósea y la destrucción ósea inducida por el cáncer.

 

Los tumores de células gigantes de hueso se caracterizan por células estromales neoplásicas que expresan el ligando RANK y células gigantes tipo osteoclasto que expresan RANK. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, denosumab se une al ligando del RANK, reduciendo significativamente o eliminando las células gigantes tipo osteoclasto. Consecuentemente, la osteolisis se reduce y el estroma tumoral proliferativo se remplaza por hueso nuevo densamente entrelazado, diferenciado y no proliferativo.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En ensayos clínicos de fase II realizados en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, la administración subcutánea (SC) de denosumab administrada ya fuese cada 4 semanas o cada 12 semanas produjo una rápida reducción de los marcadores de resorción ósea (uNTX/Cr, CTx sérico), con reducciones medianas de aproximadamente el 80 % en uNTx/Cr producidas en el plazo de 1 semana, independientemente del tratamiento previo con bisfosfonatos o del valor basal de uNTX/Cr. En ensayos clínicos de fase III en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se mantuvieron reducciones medianas de uNTx/Cr de aproximadamente el 80 % a lo largo de 49 semanas de tratamiento con denosumab (120 mg cada 4 semanas).

 

Inmunogenicidad

 

Durante el tratamiento con denosumab pueden desarrollarse anticuerpos anti-denosumab. No se ha observado ninguna correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la farmacocinética, la respuesta clínica o de acontecimientos adversos.

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos

 

La eficacia y la seguridad de 120 mg de denosumab por vía SC cada 4 semanas o 4 mg de ácido zoledrónico (dosis ajustada a la función renal reducida) por vía I.V. cada 4 semanas se compararon en tres ensayos aleatorizados, doble ciego y con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea que nunca habían sido tratados con bisfosfonatos por vía I.V.: adultos con cáncer de mama (ensayo 1), otros tumores sólidos o mieloma múltiple (ensayo 2) y cáncer de próstata resistente a la castración (ensayo 3). En estos ensayos clínicos con control activo, se evaluó la seguridad en 5 931 pacientes. Los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, una afección dental o mandibular activa que requería cirugía oral, cirugía dental/oral no cicatrizada o cualquier procedimiento dental invasivo planificado, no fueron elegibles para su inclusión en estos estudios. Las variables primarias y secundarias evaluaron la aparición de uno o más acontecimientos relacionados con el esqueleto (ERE). En estudios que demuestran la superioridad de denosumab frente a ácido zoledrónico, se ofreció a los pacientes denosumab en abierto en una fase de extensión de tratamiento de 2 años predefinida. Un ERE se definió como cualquiera de los siguientes eventos: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluyendo el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión medular.

 

Denosumab redujo el riesgo de desarrollar un ERE y de desarrollar múltiples EREs (primero y posteriores) en pacientes con metástasis óseas procedentes de tumores sólidos (Ver Tabla 2).

 

Tabla 2. Resultados de eficacia en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea

 

	Ensayo 1 cáncer de mama			Ensayo 2 otros tumores sólidos** o mieloma múltiple			Ensayo 3 cáncer de próstata				Cáncer avanzado combinado
	Denosumab	ácido zoledrónico		denosumab	ácido zoledrónico		denosumab	ácido zoledrónico			denosumab	ácido zoledrónico
N	1 026	1 020		886	890		950	951			2 862	2 861
Primer ERE
Mediana de tiempo (meses)	NR	26,4		20,6	16,3		20,7	17,1			27,6	19,4
Diferencia en la mediana de tiempo (meses)	NA			4,2			3,5				8,2
HR (IC del 95%) /RRR (%)	0,82 (0,71- 0,95) / 18			0,84 (0,71- 0,98) / 16			0,82 (0,71- 0,95) / 18				0,83 (0,76- 0,90) / 17
Valores p de no inferioridad / superioridad	< 0,0001† / 0,0101†			0,0007† / 0,0619†			0,0002† / 0,0085†				< 0,0001 / < 0,0001
Proporción de pacientes (%)	30,7		36,5	31,4	36,3		35,9	40,6			32,6	37,8
Primer y posteriores ERE*
Número medio/ paciente	0,46		0,60,	0,44		0,49	0,52	0,61			0,48	0,57
Razón de tasas (IC del 95%) / RRR (%)	0,77 (0,66- 0,89) / 23			0,90 (0,77- 1,04) / 10			0,82 (0,71- 0,94) / 18				0,82 (0,75- 0,89) / 18
Valor p de superioridad	0,0012†			0,1447†			0,0085†				< 0,0001
SMR por año	0,45		0,58	0,86		1,04	0,79,			0,83	0,69			0,81
Primer ERE o HCM
Mediana de tiempo (meses)	NR		25,2	19,0		14,4	20,3			17,1	26,6			19,4
HR (IC del 95%) / RRR (%)	0,82 (0,70- 0,95) / 18			0,83 (0,71- 0,97) / 17			0,83 (0,72- 0,96) / 17				0,83 (0,76- 0,90) / 17
Valor p de superioridad	0,0074			0,0215			0,0134				< 0,0001
Primera radioterapia ósea
Mediana de tiempo (meses)	NR		NR	NR		NR	NR		28,6		NR		33,2
HR (IC del 95%) / RRR (%)	0,74 (0,59- 0,94) / 26			0,78 (0,63- 0,97) / 22			0,78 (0,66- 0,94) / 22				0,77 (0,69- 0,87) / 23
Valor p de superioridad	0,0121			0,0256			0,0071				? 0, 0001

 

 

NA = no alcanzado; ND = no disponible; HCM = hipercalcemia maligna; SMR = tasa de morbilidad esquelética; HR = hazard ratio; RRR = reducción del riesgo relativo †Se presentan valores p ajustados para los estudios 1, 2 y 3 (variables del primer ERE y del primer y posteriores ERE); * Abarca todos los eventos esqueléticos a lo largo del tiempo; sólo se tienen en cuenta los eventos ocurridos ≥ 21 días después del evento previo.

** Incluidos el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), el cáncer de células renales, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón microcítico, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer genitourinario/GI y otros, excepto el cáncer de próstata y de mama.

 

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio

 

 

Progresión de la enfermedad y supervivencia global con metástasis ósea de tumores sólidos

 

La progresión de la enfermedad fue similar entre denosumab y ácido zoledrónico en los tres ensayos y en el análisis preespecificado de los tres ensayos combinados.

 

En los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global estuvo equilibrada entre denosumab y ácido zoledrónico en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea: pacientes con cáncer de mama (hazard ratio e IC del 95% fue de 0,95 [0,81- 1,11]), pacientes con cáncer de próstata (hazard ratio e IC del 95% fue de 1,03 [0,91- 1,17]) y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (hazard ratio e IC del 95% fue de 0,95 [0,83- 1,08]). Un análisis post-hoc en el ensayo 2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) se examinó la supervivencia global en los 3 tipos de tumores utilizados para la estratificación (cáncer de pulmón no microcítico, mieloma múltiple y otros). La supervivencia global fue mayor para denosumab en el cáncer de pulmón no microcítico (hazard ratio [IC del 95%] de 0,79 [0,65 - 0,95]; n = 702) y mayor para el ácido zoledrónico en el mieloma múltiple (hazard ratio [IC del 95%] de 2,26 [1,13 - 4,50]; n = 180) y similar entre denosumab y ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (hazard ratio [IC del 95%] de 1,08 [0,90 - 1,30]; n = 894). Este ensayo no controló los factores pronósticos ni los tratamientos antineoplásicos. En un análisis preespecificado combinado de los ensayos 1, 2 y 3, la supervivencia global fue similar entre denosumab y ácido zoledrónico (hazard ratio e IC del 95%: 0,99 [0,91- 1,07]).

 

Efecto sobre el dolor

 

El tiempo hasta la mejora del dolor (es decir, una disminución ≥ 2puntos respecto al nivel basal en la puntuación del peor dolor de BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form; Inventario Breve del Dolor – Versión Corta)) fue similar para denosumab y ácido zoledrónico en cada ensayo y en los análisis integrados. En un análisis post-hoc del conjunto de datos combinados, la mediana de tiempo hasta el empeoramiento del dolor (> 4 puntos en la puntuación del peor dolor), en pacientes con dolor leve o sin dolor a nivel basal, se retrasó con denosumab en comparación con ácido zoledrónico (198 frente a 143 días) (p = 0,0002).

 

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple

 

Denosumab se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado (1:1), doble-ciego, con control activo que comparaba denosumab con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, estudio 4.

 

En este ensayo, 1 718 pacientes con mieloma múltiple y al menos una lesión ósea fueron aleatorizados para recibir 120 mg de denosumab por vía subcutánea cada 4 semanas (Q4W) o 4 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa (IV) cada 4 semanas (dosis ajustada según la función renal). La variable primaria fue demostrar la no inferioridad en el tiempo hasta la primera complicación ósea en el ensayo (ERE) en comparación con ácido zoledrónico. Las variables secundarias incluyeron la superioridad en el tiempo hasta la primera ERE, la superioridad en el tiempo hasta la primera y las sucesivas ERE, y la supervivencia global. Una ERE se definió como cualquiera de los siguientes acontecimientos: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluido el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión medular.

 

En ambos brazos del estudio, un 54,5% de los pacientes tuvieron la intención de someterse a un trasplante autólogo de células madre sanguíneas periféricas (CMSP o PBSC, por sus siglas en inglés), el 95,8% de los pacientes utilizaron/planificaron utilizar un agente novedoso frente al mieloma (las terapias novedosas incluyen bortezomib, lenalidomida o talidomida) en la primera línea de tratamiento, y el 60,7% de los pacientes habían presentado un ERE previo. El número de pacientes en ambos grupos del ensayo con estadio I, estadio II y estadio III según el sistema de estadificación ISS (International Staging System) al diagnóstico fue del 32,4 %, 38,2 % y 29,3 %, respectivamente.

 

La mediana del número de dosis administradas fue de 16 para denosumab y 15 para ácido zoledrónico. Los resultados de eficacia del estudio 4 se presentan en la figura 2 y en la tabla 3.

 

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

 

 

Tabla 3. Resultados de eficacia de denosumab en comparación con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

 

	Denosumab (n = 859)	Á cido zoledrónico (n = 859)
Primer ERE
Número de pacientes que han presentado EREs (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Tiempo medio hasta el ERE (meses)	22,8 (14,7; NE)	23,98 (16,56; 33,31)
Hazard ratio (IC del 95%)	0,98 (0,85; 1,14)
Primer ERE y posteriores
Número medio de eventos/paciente	0,66	0,66
Razón de tasas (IC del 95%)	1,01 (0,89; 1,15)
Tasa de morbilidad esquelética por año	0,61	0,62
Primer ERE o HCM
Mediana de tiempo (meses)	22,14 (14,26; NE)	21,32 (13,86; 29,7)
Hazard ratio (IC del 95%)	0,98 (0,85; 1,12)
Primera radiación ósea
Hazard ratio (IC del 95%)	0,78 (0,53; 1,14)
Supervivencia global
Hazard ratio (IC del 95%)	0,90 (0,70; 1,16)

NE = no se puede estimar

HCM= hipercalcemia maligna

 

Eficacia clínica y seguridad en adultos y adolescentes con esqueleto maduro con tumor de células gigantes del hueso

 

La seguridad y la eficacia de denosumab se estudiaron en dos ensayos de fase II abiertos, de un solo brazo (estudios 5 y 6), que reclutaron a 554 pacientes con tumor de células gigantes de hueso tanto no resecable o para los que la cirugía se asociaba con una morbilidad grave, y un estudio de fase IV abierto (estudio 7), prospectivo y multicéntrico, que proporcionó un seguimiento de la seguridad a largo plazo a los pacientes que completaron el estudio 6. Los pacientes recibieron 120 mg de denosumab por vía subcutánea cada 4 semanas con una dosis de carga de 120 mg en los días 8 y 15. Los pacientes que interrumpieron denosumab pasaron a la fase de seguimiento de seguridad durante un mínimo de 60 meses.

Durante el seguimiento de seguridad se permitió volver a tratar con denosumab a pacientes que mostraron inicialmente una respuesta a denosumab (por ejemplo, en el caso de recurrencia).

 

El estudio 5 reclutó a 37 pacientes adultos con tumor de células gigantes del hueso confirmado histológicamente no resecable o recurrente. La variable principal del ensayo fue la tasa de respuesta, definida como una eliminación de al menos el 90% de las células gigantes en relación con el nivel basal (o una eliminación completa de las células gigantes en los casos en que las células gigantes constituyeran < 5% de las células tumorales), o la ausencia de progresión de la lesión diana mediante evaluaciones radiográficas en los casos en aquellos casos en los que no se disponía de histopatología. De los 35 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, 85,7% (IC del 95%: 69,7; 95,2) obtuvieron una respuesta al tratamiento de denosumab. Los 20 pacientes (100%) con valoraciones histológicas cumplieron los criterios de respuesta. De los 15 pacientes restantes, las evaluaciones por radiografía de 10 (67%) no mostraron progresión de la lesión diana.

 

El estudio 6 reclutó a 535 adultos o adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso. De estos pacientes, 28 tenían entre 12 y 17 años de edad. Los pacientes se asignaron a una de las tres cohortes: la cohorte 1 incluyó pacientes con enfermedad quirúrgicamente insalvable (por ejemplo, lesiones sacras, espinales o múltiples, incluida metástasis pulmonar); la cohorte 2 incluyó pacientes con enfermedad quirúrgicamente salvable cuya cirugía programada estaba asociada a morbilidad grave (por ejemplo, resección articular, amputación de miembro o hemipelvectomía); la cohorte 3 incluyó pacientes que participaron previamente en el estudio 5 y que pasaron a este estudio. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad de denosumab en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. Las variables secundarias del estudio incluyeron el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (según la valoración del investigador) para la cohorte 1 y la proporción de pacientes sin cirugía en el mes 6 para la cohorte 2.

 

En el análisis final de la cohorte 1, 28 de los 260 pacientes tratados (10,8%) tuvieron progresión de la enfermedad. En la cohorte 2, 219 de los 238 (92,0%; IC del 95%: 87,8%, 95,1%) pacientes evaluables tratados con denosumab no se habían sometido a cirugía en el mes 6. De los 239 pacientes de la cohorte 2 con localización de lesión diana basal o localización en el estudio fuera de los pulmones o de el tejido blando, un total de 82 pacientes (34,3%) lograron evitar la cirugía durante el estudio. En total, los resultados de eficacia en adolescentes con esqueleto maduro fueron similares a los observados en adultos.

 

El estudio 7 reclutó a 85 pacientes adultos que previamente habían estado inscritos y habían completado el estudio 6. Se permitió que los pacientes recibieran tratamiento con denosumab para el tumor de células gigantes de hueso, y todos los pacientes fueron monitorizados durante 5 años. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad a largo plazo de denosumab en pacientes con tumor de células gigantes de hueso.

 

Efecto sobre el dolor

 

En el análisis final de las cohortes 1 y 2 combinadas, se notificó una reducción clínicamente significativa del peor dolor (es decir, disminución > 2 puntos respecto al nivel basal) para 30,8% de pacientes en riesgo (es decir, aquellos que tenían una puntuación del peor dolor ≥ 2 al nivel basal) en 1 semana de tratamiento, y ≥ 50% a la semana 5. Estas mejoras del dolor se mantuvieron en las evaluaciones siguientes.

 

Población pediátrica

 

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene denosumab en todos los grupos de la población pediátrica en para la prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas y en los subgrupos de la población pediátrica menores de 12 años para el tratamiento del tumor de células gigantes del hueso (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

En el estudio 6, denosumab se ha evaluado en un subgrupo de 28 pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con tumor de células gigantes de hueso que habían alcanzado madurez esquelética definida por presentar al menos 1 hueso largo maduro (p ej., placa de crecimiento epifisaria cerrada del húmero) y peso corporal ≥ 45 kg. Un paciente adolescente con enfermedad quirúrgicamente insalvable (N = 14) presentó recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento inicial. Trece de los 14 pacientes con enfermedad quirúrgicamente salvable cuya cirugía programada estaba asociada con morbilidad grave no se habían sometido a cirugía en el mes 6.

 

 

Absorción

 

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue del 62%.

 

Biotransformación

 

Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos e hidratos de carbono como las inmunoglobulinas nativas y es improbable que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos. Se prevé que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, lo que resulta en su degradación a pequeños péptidos y aminoácidos simples.

 

Eliminación

 

En pacientes con cáncer avanzado, que recibieron múltiples dosis de 120 mg cada 4 semanas, se observó una acumulación aproximadamente 2 veces mayor en las concentraciones séricas de denosumab y el estado estacionario se alcanzó al cabo de 6 meses, lo que coincide con una farmacocinética independiente del tiempo. En pacientes con mieloma múltiple que recibieron 120 mg cada 4 semanas, la mediana de los niveles valle varió menos de un 8% entre los meses 6 y 12. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso que recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga en los días 8 y 15, los niveles de estado estacionario se alcanzaron en el primer mes de tratamiento. Entre las semanas 9 y 49, la mediana de los niveles valle varió en menos del 9%. En los pacientes que interrumpieron el tratamiento con 120 mg cada 4 semanas, la semivida media fue de 28 días (intervalo de 14 a 55 días).

 

Un análisis farmacocinético de la población no indicó cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de denosumab en estado estacionario en relación con la edad (de 18 a 87 años), la raza/etnia (negros, hispanos, asiáticos y caucásicos), el sexo o los tipos de tumores sólidos o pacientes con mieloma múltiple. El aumento del peso corporal se asoció con disminuciones en la exposición sistémica y viceversa. Las alteraciones no se consideraron clínicamente relevantes, ya que los efectos farmacodinámicos basados en los marcadores de recambio óseo fueron constantes en un amplio rango de pesos corporales.

 

Linealidad/No linealidad

 

Denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis en un amplio intervalo de dosis, pero con incrementos en la exposición aproximadamente proporcionales a la dosis para dosis de 60 mg (o 1 mg/kg) y mayores. La no linealidad se debe probablemente a una vía de eliminación mediada por su diana saturable, relevante a bajas concentraciones.

 

Insuficiencia renal

 

En estudios de denosumab (60 mg, n = 55 y 120 mg, n = 32) en pacientes sin cáncer avanzado pero con distintos grados de función renal, incluidos los pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab; en consecuencia no se requiere el ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal. No es necesario realizar una monitorización de la función renal con la dosis de denosumab.

 

Insuficiencia hepática

 

No se realizaron estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan a través de mecanismos metabólicos hepáticos. No se espera que la farmacocinética de denosumab se vea afectada por la insuficiencia hepática.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Los estudios clínicos controlados de denosumab en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea mayores de 65 años revelaron una eficacia y seguridad similares en los pacientes de edad avanzada y en los más jóvenes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

 

Población pediátrica

 

En adolescentes con esqueleto maduro (12-17 años de edad) con tumor de células gigantes de hueso que recibieron 120 mg cada 4 semanas con una dosis de carga en los días 8 y 15, la farmacocinética de denosumab fue similar a la observada en pacientes adultos con GCTB.

 

 

Como la actividad biológica de denosumab en animales es específica de los primates no humanos, la evaluación de ratones manipulados genéticamente (knockout) o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc, se utilizaron para evaluar las propiedades farmacodinámicas de denosumab en modelos de roedores.

 

En modelos murinos con metástasis óseas de cáncer de mama humano con receptores estrogénicos positivos y negativos, cáncer de próstata y cáncer de pulmón no microcítico, OPG-Fc redujo las lesiones osteolíticas, osteoblásticas y osteolíticas/osteoblásticas, retrasó la formación de metástasis óseas de novo y redujo el crecimiento tumoral esquelético. Cuando OPG-Fc se combinó con terapia hormonal (tamoxifeno) o quimioterapia (docetaxel) en estos modelos, se produjo una inhibición aditiva del crecimiento tumoral esquelético en el cáncer de mama, próstata y pulmón, respectivamente. En un modelo murino con tumor mamario inducido, RANK-Fc redujo la proliferación epitelial mamaria inducida por hormonas y retrasó la formación tumoral.

 

No se han evaluado las pruebas estándar para investigar el potencial genotóxico de denosumab, ya que tales pruebas no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, debido a su naturaleza, es poco probable que denosumab tenga potencial genotóxico.

 

El potencial carcinogénico de denosumab no se ha evaluado en estudios a largo plazo en animales.

 

En estudios de toxicidad con dosis única y repetida en monos cynomolgus, las dosis de denosumab que dieron lugar a exposiciones sistémicas entre 2,7 y 15 veces superiores a la dosis recomendada en humanos no tuvieron impacto en la fisiología cardiovascular, la fertilidad masculina o femenina, ni produjeron toxicidad específica en órganos diana.

 

En un estudio en monos cynomolgus que recibieron dosis de denosumab durante el periodo equivalente al primer trimestre de embarazo, las dosis de denosumab que dieron lugar a una exposición sistémica 9 veces mayor que la dosis recomendada en humanos, no indujeron toxicidad materna ni daño fetal durante un período equivalente al primer trimestre, aunque no se examinaron los ganglios linfáticos fetales.

 

En otro estudio en monos cynomolgus, que recibieron dosis de denosumab durante el embarazo, con exposiciones sistémicas 12 veces superiores a la dosis en humanos, se observaron un aumento de nacimientos de fetos muertos y de mortalidad postnatal; crecimiento óseo anormal que resultó en una disminución de la resistencia ósea, reducción de la hematopoyesis, y mala alineación dental; ausencia de los ganglios linfáticos periféricos; y disminución de crecimiento del recién nacido. No se estableció un nivel sin efectos adversos observados para los efectos reproductivos. Tras un periodo de 6 meses después del nacimiento, los cambios óseos mostraron recuperación y no se observó efecto sobre la erupción dentaria. Sin embargo, los efectos sobre los ganglios linfáticos y la mala alineación dental persistieron, y se observó mineralización mínima a moderada en múltiples tejidos en un animal (relación incierta con el tratamiento). No hubo evidencia de daño materno antes del parto; efectos adversos maternos fueron poco frecuentes durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

 

En estudios preclínicos de calidad ósea en monos tratados a largo plazo con denosumab, la disminución del recambio óseo se asoció con una mejora en la resistencia ósea y una histología ósea normal.

 

En ratones macho modificados genéticamente para expresar huRANKL (ratones con activación genética o ratones knockin), sometidos a una fractura transcortical, denosumab retrasó la eliminación del cartílago y el remodelado del callo de fractura en comparación con el grupo control, pero la resistencia biomecánica no se vio afectada negativamente.

 

En estudios preclínicos, los ratones knockout que carecían de RANK o RANKL presentaron ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de la glándula mamaria (desarrollo lóbulo- alveolar de la glándula mamaria durante el embarazo) y mostraron una alteración en la formación de los ganglios linfáticos. Los ratones knockout neonatales para RANK/RANKL presentaron peso corporal disminuido, crecimiento óseo reducido, placas de crecimiento alteradas y ausencia de erupción dentaria.

El crecimiento óseo reducido, las placas de crecimiento alteradas y la erupción dentaria deficiente también se observaron en estudios con ratas neonatales a las que se administraron inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al interrumpir la administración del inhibidor de RANKL. En primates adolescentes que recibieron dosis de denosumab a exposiciones 2,7 y 15 veces la exposición clínica (dosis de 10 y 50 mg/kg) se observaron placas de crecimiento anómalas. Por lo tanto, el tratamiento con denosumab puede alterar el crecimiento óseo en niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción dentaria.

 

 

Ácido acético glacial*

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)* Sorbitol (E420)

Polisorbato 20 (E432)

Agua para preparaciones inyectables

* El tampón de acetato se forma mezclando ácido acético con hidróxido de sodio

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

3 años.

 

Una vez fuera de la nevera, Yaxwer puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un máximo de 30 días en el envase original y en el envase exterior para protegerlo de la luz. Se debe utilizar dentro de este plazo de 30 días.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

 

La solución de 1,7 ml se presenta en un vial de inyección de vidrio transparente (vidrio tipo I según Ph. Eur.), sellado con tapón de goma de bromobutilo recubierto con una capa fluorada y una tapa abatible de plástico con cierre de aluminio.

 

Tamaños de envase de uno, tres o cuatro.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

• Antes de la administración, la solución de Yaxwer debe inspeccionarse visualmente. No inyecte la solución si contiene partículas o está turbia o descolorida.
• No agitar.
• Para evitar molestias en el lugar de inyección, deje que el vial alcance la temperatura ambiente (hasta 25 ºC) antes de la inyección e inyecte lentamente.
• Debe inyectarse el contenido completo del vial.
• Se recomienda una aguja de calibre 27 para la administración de denosumab.
• No reinserte la aguja en el vial.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Gedeon Richter Plc.

Gyömroi út 19-21.

1103 Budapest Hungría

 

 

EU/1/25/1934/001

EU/1/25/1934/002

EU/1/25/1934/003

 

 

Fecha de la primera autorización: {DD/mes/AAAA}

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.