Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Itovebi 3 mg comprimidos recubiertos con película

Itovebi 9 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Itovebi 3 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 3 mg de inavolisib.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 22 mg de lactosa.

 

Itovebi 9 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 9 mg de inavolisib.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 66 mg de lactosa.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Itovebi 3 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película redondo, de forma convexa, de color rojo, con la inscripción «INA 3» en una cara. Diámetro aproximado: 6 mm.

 

Itovebi 9 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película ovalado, de color rosa, con la inscripción «INA 9» en una cara.

Tamaño aproximado: 13 mm (largo), 6 mm (ancho).

 

 

Itovebi, en combinación con palbociclib y fulvestrant, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con mutación en PIK3CA, receptor de estrógeno positivo (ER), HER2 negativo, tras recurrencia durante o en los 12 meses siguientes tras completar tratamiento endocrino adyuvante (ver sección 5.1).

 

Los pacientes tratados previamente con un inhibidor CDK4/6 en el entorno (neo)adyuvante deberán haber tenido un intervalo de al menos 12 meses entre la finalización del tratamiento con el inhibidor CDK4/6 y la detección de la recurrencia.

 

En mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas y en hombres, el tratamiento endocrino se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH).

 

 

El tratamiento con Itovebi debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

 

Los pacientes con cáncer de mama ER positivo, HER2 negativo localmente avanzado o metastásico deben ser seleccionados para el tratamiento con Itovebi con base a la presencia de una o más mutaciones en PIK3CA en una muestra tumoral o de plasma utilizando un producto sanitario de diagnóstico in vitro (DIV) con marcado CE con la correspondiente finalidad prevista (ver sección 5.1). Si no se dispone de un DIV con marcado CE, se deberá utilizar una prueba validada alternativa. Si no se detecta una mutación en un tipo de muestra, es posible que se detecte una mutación en otro tipo de muestra, si está disponible.

 

Posología

 

La dosis recomendada de Itovebi es de 9 mg administrados por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.

 

Itovebi se debe administrar en combinación con palbociclib y fulvestrant. La dosis recomendada de palbociclib es de 125 mg por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento para completar un ciclo de 28 días. La dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrado por vía intramuscular los días 1, 15, 29 y, posteriormente, una vez al mes. Consulte la ficha técnica de palbociclib y de fulvestrant para más información.

 

El tratamiento con Itovebi de mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas y hombres también debe incluir un agonista de la LHRH de acuerdo a la práctica clínica local.

 

Duración del tratamiento

 

Se recomienda tratar a los pacientes con Itovebi hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Dosis omitidas o retrasos de dosis

 

Se debe instar a los pacientes a tomar la dosis aproximadamente a la misma hora todos los días. Si se omite una dosis de Itovebi, se puede tomar la dosis en las 9 horas siguientes a la hora habitual. Si hubieran pasado ya más de 9 horas, se debe saltar la dosis de ese día. Al día siguiente, se debe tomar Itovebi a la hora habitual. Si el paciente vomita después de tomar la dosis de Itovebi, no debe tomar otra dosis ese día y debe reanudar el esquema habitual al día siguiente a la hora habitual.

 

Ajustes de la dosis

 

El manejo de las reacciones adversas puede requerir una reducción de la dosis, una interrupción temporal de la administración o la suspensión definitiva del tratamiento con Itovebi. Las pautas recomendadas para reducir la dosis en caso de reacciones adversas se recogen en la Tabla 1.

 

Tabla 1:   Pautas para reducir la dosis en caso de reacciones adversas

 

Nivel de dosis	Dosis y pauta
Dosis inicial	9 mg al día
Primera reducción de dosis	6 mg al día
Segunda reducción de dosis	3 mg al díaa
a El tratamiento con Itovebi se debe suspender de manera permanente si los pacientes no toleran la dosis de 3 mg al día.

 

La dosis de Itovebi se puede volver a aumentar posteriormente hasta una dosis diaria máxima de 9 mg en función de la valoración clínica del paciente por parte del médico responsable del tratamiento. Las pautas para modificar la dosis en caso de reacciones adversas específicas se recogen en las Tablas 2-4.

 

Hiperglucemia

 

Tabla 2:         Modificación de dosis y manejo de la hiperglucemia

 

Valores de glucemia en ayunasa	Recomendación
> LSN hasta 160 mg/dl (> LSN hasta 8,9 mmol/l)	No es necesario ajustar la dosis de Itovebi. Considerar la posibilidad de instaurar modificaciones dietéticas (p. ej., dieta baja en carbohidratos) y garantizar una hidratación adecuada. Considerar la posibilidad de iniciar o intensificar el tratamiento antihiperglucemiante oralb en pacientes con factores de riesgo de hiperglucemiac.
De > 160 hasta 250 mg/dl (> 8,9 – 13,9 mmol/l)	Interrumpir la administración de Itovebi hasta que la glucemia en ayunas disminuya a ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Iniciar o intensificar el tratamiento antihiperglucemianteb. Reanudar Itovebi con el mismo nivel de dosis. Si los valores de la glucemia en ayunas continúan siendo > 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) durante 7 días con un tratamiento antihiperglucemiante adecuado, se recomienda consultar con un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia.
De > 250 hasta 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l)	Interrumpir Itovebi. Iniciar o intensificar el tratamiento antihiperglucemianteb. Administrar hidratación adecuada en caso necesario. Si la glucemia en ayunas desciende a ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) en un plazo de 7 días, reanudar la administración de Itovebi con el mismo nivel de dosis. Si la glucemia en ayunas desciende a ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) en un plazo de ≥ 8 días, reanudar la administración de Itovebi con una reducción de dosis en un nivel (ver Tabla 1). Si se repiten valores de glucemia en ayunas de > 250 a 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) en un plazo de 30 días, interrumpir la administración de Itovebi hasta que la glucemia en ayunas descienda a ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Reanudar la administración de Itovebi con una reducción de dosis en un nivel (ver Tabla 1).
> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l)	Interrumpir Itovebi. Iniciar o intensificar el tratamiento antihiperglucemianteb. Comprobar si existe una depleción de volumen y cetosis, y administrar hidratación adecuada. Si la glucemia en ayunas desciende a ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l), reanudar la administración de Itovebi con una reducción de dosis en un nivel (ver Tabla 1). Si se repiten valores de glucemia en ayunas > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) en un plazo de 30 días, suspender definitivamente la administración de Itovebi.
LSN: límite superior de la normalidad. a Se debe comprobar la glucemia en ayunas (glucosa plasmática en ayunas [GPA] o glucosa en sangre en ayunas [GSA]) antes de iniciar el tratamiento. Los valores de glucemia en ayunas indicados en esta tabla reflejan la clasificación de la hiperglucemia según los «Criterios comunes de terminología para eventos adversos» (CTCAE), versión 4.03. b Iniciar los tratamientos antihiperglucemiantes pertinentes como metformina, inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa [SGLT2] o sensibilizadores a la insulina (como tiazolidinedionas), inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) o insulina, y consultar la ficha técnica correspondiente para las recomendaciones posológicas y de ajuste de la dosis, incluidas las directrices locales para el tratamiento de la hiperglucemia. En el estudio INAVO120 se recomendó la metformina como fármaco inicial de elección. Ver las secciones 4.4 y 4.8. c Ver sección 4.4 para los factores de riesgo de hiperglucemia.

 

 

Estomatitis

 

Tabla 3:   Modificación de dosis y manejo de la estomatitis

 

Gradoa	Recomendación
Grado 1	No es necesario ajustar la dosis de Itovebi. Iniciar o intensificar el tratamiento médico adecuado (p. ej., enjuague bucal con corticoesteroides) según esté clínicamente indicado.
Grado 2	Interrumpir la administración de Itovebi hasta la recuperación a Grado ≤ 1. Iniciar o intensificar el tratamiento médico adecuado. Reanudar Itovebi al mismo nivel de dosis. En caso de estomatitis recurrente de Grado 2, suspender Itovebi hasta la recuperación a Grado ≤ 1, y posteriormente reanudar Itovebi con una reducción de dosis en un nivel (ver Tabla 1).
Grado 3	Interrumpir la administración de Itovebi hasta la recuperación a Grado ≤ 1. Iniciar o intensificar el tratamiento médico adecuado. Reanudar Itovebi con una reducción de dosis en un nivel (ver Tabla 1).
Grado 4	Suspender permanentemente Itovebi.
a Según los CTCAE, versión 5.0.

 

Otras reacciones adversas

 

Tabla 4:    Modificación de dosis y manejo de otras reacciones adversas

 

Gradoa	Recomendación
Para todos los grados: iniciar el tratamiento de apoyo y vigilar según esté clínicamente indicado.
Grado 1	No es necesario ajustar la dosis de Itovebi.
Grado 2	Considerar una posible interrupción de la administración de Itovebi, si está clínicamente indicado, hasta la recuperación a Grado ≤ 1. Reanudar Itovebi al mismo nivel de dosis.
Grado 3, primer evento	Interrumpir la administración de Itovebi hasta la recuperación a Grado ≤ 1. Reanudar la administración de Itovebi con la misma dosis o con una reducción de dosis en un nivel, según la evaluación clínica (ver Tabla 1).
Grado 3, recurrente O Grado 4, no potencialmente mortal	Interrumpir la administración de Itovebi hasta la recuperación a Grado ≤ 1. Reanudar Itovebi con una reducción de dosis en un nivel (ver Tabla 1).
Grado 4 potencialmente mortal	Suspender permanentemente Itovebi.
a Según los CTCAE, versión 5.0.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Itovebi en niños y adolescentes de 0 a 17 años. No se dispone de datos.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No es necesario ajustar la dosis de Itovebi en pacientes ≥ 65 años en base al análisis farmacocinético poblacional. Los datos en pacientes ≥ 65 años son limitados (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

La dosis inicial recomendada de Itovebi para pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe de 30 a < 60 ml/min con base en la ecuación de CKD-EPI) es de 6 mg por vía oral una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe de 60 a < 90 ml/min). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Itovebi en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de > LSN a ≤ 1,5 × LSN o AST > LSN y bilirrubina total ≤ LSN). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Itovebi en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

 

Forma de administración

 

Itovebi se administra por vía oral. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos. Los comprimidos se deben tragar enteros y no se deben masticar, triturar, disolver ni partir.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Hiperglucemia

 

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Itovebi en pacientes con diabetes mellitus Tipo 1 o diabetes mellitus Tipo 2 que precisan de un tratamiento antihiperglucemiante continuo, ya que estos pacientes fueron excluidos del estudio INAVO120. Sólo se incluyó 1 paciente con diabetes Tipo 2 en el grupo de Itovebi del estudio INAVO120, lo que debe tenerse en cuenta cuando se prescriba Itovebi a pacientes con diabetes mellitus. Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus pueden requerir un tratamiento antihiperglucemiante intensificado y controles de glucosa en ayunas más frecuentes durante el tratamiento con Itovebi. El tratamiento con Itovebi no se debe iniciar hasta que los niveles de glucosa en ayunas sean óptimos. Se debe considerar consultar con un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia antes de iniciar el tratamiento con Itovebi.

 

Se han notificado con frecuencia casos de hiperglucemia en pacientes tratados con Itovebi. Se han producido casos graves de hiperglucemia, incluida cetoacidosis con desenlace mortal.

 

En el estudio INAVO120, la hiperglucemia se controló con tratamiento antihiperglucemiante y ajustes de la dosis de Itovebi según esté indicado clínicamente (ver sección 4.8). La insulina de acción rápida se puede usar como tratamiento de rescate para la hiperglucemia. La experiencia en pacientes que reciben insulina durante el tratamiento con Itovebi es limitada. Se debe considerar la posibilidad de hipoglucemia con el uso de medicamentos antihiperglucemiantes (p. ej., insulina, sulfonilureas) cuando se utilicen para tratar la hiperglucemia antes de interrumpir o suspender la administración de Itovebi

 

Antes de iniciar el tratamiento con Itovebi, se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas de hiperglucemia (p. ej., sed excesiva, necesidad de orinar con más frecuencia, visión borrosa, confusión mental, dificultad para respirar o aumento del apetito con disminución de peso), y de la necesidad de ponerse inmediatamente en contacto con un profesional sanitario si aparecen estos síntomas. Se debe mantener una hidratación óptima antes y durante el tratamiento.

 

Se debe controlar la glucemia en ayunas (GPA o GSA) y la HbA1C del paciente antes del tratamiento con Itovebi y a intervalos periódicos durante este (ver Tabla 5). Se debe considerar el inicio de una monitorización domiciliaria de la glucemia en ayunas de los pacientes con factores de riesgo de hiperglucemia o que presentan hiperglucemia. En pacientes con factores de riesgo de hiperglucemia, se puede considerar administrar premedicación con metformina. Todos los pacientes deben recibir instrucciones sobre los cambios recomendados en el estilo de vida (p. ej., modificaciones de la alimentación, actividad física).

 

Tabla 5:    Calendario de control de la glucemia en ayunas y de los niveles de HbA1C

 

	Calendario recomendado para el control de la glucemia en ayunas y de los niveles de HbA1C para todos los pacientes en tratamiento con Itovebi
En la selección, antes de iniciar el tratamiento con Itovebi	Medir los niveles de glucosa en ayunas (GPA o GSA) y los niveles de HbA1C y optimizar el nivel de glucemia del paciente (ver Tabla 2).
Después de iniciar el tratamiento con Itovebi	Se debe monitorizar o autocontrolar la glucosa en ayunas una vez cada 3 días durante la primera semana (días 1 a 7), luego una vez cada semana durante las 3 semanas siguientes (días 8 a 28), seguido de una vez cada 2 semanas durante las 8 semanas siguientes, y posteriormente una vez cada 4 semanas a partir de entonces y cuando esté clínicamente indicado*.   Se debe considerar una monitorización o autocontrol de los niveles de glucosa en ayunas con más frecuencia según esté clínicamente indicado* en pacientes con factores de riesgo de hiperglucemia, incluyendo, pero sin limitarse a, (pre)diabetes, HbA1C ≥ 5,7 %, IMC ≥ 30 kg/m2, edad ≥ 45 años, antecedentes de diabetes gestacional e historia familiar de diabetes mellitus.   Se requieren pruebas de glucosa en ayunas más frecuentes en pacientes con uso concomitante de corticosteroides, infecciones intercurrentes u otras afecciones que pueden requerir un mayor control de la glucemia para evitar un empeoramiento de la alteración del metabolismo de la glucosa y posibles complicaciones, incluida la cetoacidosis diabética. En estos pacientes se recomienda la monitorización de los niveles de HbA1C y cetonas (preferiblemente en sangre), además de la glucosa en ayunas.   Iniciar o ajustar el tratamiento antihiperglucemiante según sea necesario (ver sección 4.2).
	Se debe realizar un control de la HbA1C cada 3 meses.
Si el paciente desarrolla hiperglucemia después de iniciar el tratamiento con Itovebi	Controlar más rigurosamente la glucemia en ayunas según esté clínicamente indicado*. Dependiendo de la gravedad de la hiperglucemia, se puede interrumpir, reducir o suspender la administración de Itovebi como se describe en la Tabla 2 (ver sección 4.2).
	Durante el tratamiento antihiperglucemiante, es preciso seguir controlando los valores de glucemia en ayunas al menos una vez por semana durante 8 semanas y, posteriormente, una vez cada 2 semanas y cuando esté clínicamente indicado*.
* El control de la glucemia se llevará a cabo a criterio del médico según esté clínicamente indicado.

 

Estomatitis

 

Se ha notificado estomatitis en pacientes tratados con Itovebi (ver sección 4.8). En función de la gravedad de la estomatitis, se puede interrumpir, reducir o suspender permanentemente la administración de Itovebi (ver Tabla 3).

 

En el estudio INAVO120 se recomendó un enjuague bucal con corticoesteroides para la profilaxis de la estomatitis. En el grupo con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant, el 19,1 % y el 1,2 % de los pacientes siguieron una profilaxis con dexametasona o triamcinolona, respectivamente.

 

Se debe aconsejar a los pacientes que inicien un enjuague bucal con corticosteroides sin alcohol ante el primer signo de estomatitis y que eviten los enjuagues bucales que contengan alcohol o peróxido, ya que pueden exacerbar la afección (ver sección 4.8). Se debe considerar una modificación de la dieta (p. ej., evitar los alimentos picantes).

 

Uso en pacientes que recibieron previamente un inhibidor CDK4/6

 

La información sobre la eficacia de la combinación de Itovebi, palbociclib y fulvestrant es muy limitada en pacientes que recibieron previamente un inhibidor CDK4/6 como parte del tratamiento neoadyuvante o adyuvante. La eficacia podría ser menor en estos pacientes.

 

Lactosa

 

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacción.

 

Inhibidores e inductores del CYP

 

Los resultados de los estudios clínicos indicaron que los metabolitos predominantes de inavolisib no están mediados por las enzimas del CYP, y que la principal vía metabólica fue la hidrólisis. Esto sugiere una baja probabilidad de interacciones clínicamente relevantes entre el inavolisib y los inhibidores o inductores del CYP.

 

Sustratos del CYP

 

Inavolisib induce CYP3A y es un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A in vitro. Por lo tanto, inavolisib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej., alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, quinidina, sirólimus, tacrólimus), ya que inavolisib puede aumentar o reducir la exposición sistémica a estos sustratos.

 

Además, inavolisib induce CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. Por lo tanto, inavolisib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles a estas enzimas con un estrecho margen terapéutico (p. ej., paclitaxel, warfarina, fenitoína, S-mefenitoína), ya que inavolisib puede reducir la exposición sistémica a estos sustratos y, en consecuencia, reducir la eficacia.

 

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Mujeres

 

Se aconsejará a las pacientes que utilicen anticonceptivos no hormonales eficaces durante el tratamiento con Itovebi y durante 1 semana después de la última dosis de Itovebi.

 

Hombres

 

Se desconoce si el inavolisib está presente en el semen. Para evitar una posible exposición fetal durante el embarazo, los pacientes varones con parejas embarazadas o en edad fértil deberán utilizar preservativo durante el tratamiento con Itovebi y durante 1 semana después de la última dosis de Itovebi.

 

Embarazo

 

Antes de comenzar el tratamiento con Itovebi, se debe comprobar si las mujeres en edad fértil están o no embarazadas. Se debe advertir claramente a las embarazadas del riesgo potencial para el feto.

 

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de inavolisib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). No se recomienda el uso de Itovebi durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si inavolisib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se puede descartar el riesgo para los recién nacidos y los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Itovebi y durante 1 semana después de la última dosis de Itovebi.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles sobre el efecto de inavolisib en la fertilidad en humanos. Según los estudios en animales, inavolisib puede afectar a la fertilidad en hombres y mujeres en edad fértil (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Itovebi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, puesto que se ha notificado fatiga durante el tratamiento con Itovebi.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron Itovebi fueron hiperglucemia (59,9 %), estomatitis (51,2 %), diarrea (48,1 %), trombocitopenia (48,1 %), fatiga (37,7 %), anemia (37 %), náuseas (27,8 %), disminución del apetito (23,5 %), erupción (22,8 %), cefalea (21 %), pérdida de peso (17,3 %), vómitos (14,8 %) e infección del tracto urinario (13 %).

 

Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia en pacientes que recibieron Itovebi fueron anemia (1,9 %), diarrea (1,2 %) e infección del tracto urinario (1,2 %).

 

El 3,1 % de los pacientes suspendieron permanentemente Itovebi debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de Itovebi fueron hiperglucemia (1,2 %), estomatitis (0,6 %), aumento de alanina transaminasa (ALT) (0,6 %) y pérdida de peso (0,6 %).

 

Tabla de reacciones adversas a medicamentos

 

Las reacciones adversas, basadas en los datos de 162 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que recibieron Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant en el estudio INAVO120 de fase III, aleatorizado, y de la vigilancia poscomercialización se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA, en la Tabla 6. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento con Itovebi era de 9,2 meses (intervalo: de 0 a 38,8 meses).

 

Dentro del sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia, con la reacción más frecuente primero. La correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa al medicamento se basa en la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro del mismo grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 6:     Reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes tratados con Itovebi

 

Clasificación por órganos y sistemas Reacción adversa	Itovebi + palbociclib + fulvestrant N = 162
	Categoría de frecuencia (todos los grados)	Todos los grados (%)	Grado 3-4 (%)
Infección del tracto urinario	Muy frecuentes	13	1,2*
Trombocitopenia	Muy frecuentes	48,1	14,2
Anemia	Muy frecuentes	37	6,2*
Hiperglucemiaa	Muy frecuentes	59,9	5,6*
Disminución del apetito	Muy frecuentes	23,5	0
Hipopotasemia	Muy frecuentes	16	2,5
Hipocalcemia	Frecuentes	8,6	1,2*
Cetoacidosis	Poco frecuentesb	–	–
Cefalea	Muy frecuentes	21	0
Ojo seco	Frecuentes	8,6	0
Estomatitisc	Muy frecuentes	51,2	5,6*
Diarrea	Muy frecuentes	48,1	3,7*
Náuseas	Muy frecuentes	27,8	0,6*
Dolor abdominal	Muy frecuentes	15,4	0,6*
Vómitos	Muy frecuentes	14,8	0,6*
Disgeusia	Frecuentes	8,6	0
Dispepsia	Frecuentes	8	0
Erupciónd	Muy frecuentes	22,8	0
Alopecia	Muy frecuentes	18,5	0
Piel secae	Muy frecuentes	13	0
Dermatitisf	Frecuentes	2,5	0
Foliculitis	Frecuentes	1,2	0
Fatiga	Muy frecuentes	37,7	1,9*
Aumento de la Alanina aminotransferasa	Muy frecuentes	17,3	3,7*
Pérdida de peso	Muy frecuentes	17,3	3,7*
Aumento de insulina en sangre	Frecuentes	6,2	0
Clasificación según los CTCAE, versión 5.0. * No se observó ningún acontecimiento de Grado 4. a Incluye hiperglucemia, glucosa elevada, crisis hiperglucémicas, proteína glicada en suero elevada, alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, diabetes mellitus Tipo 2 y hemoglobina glucosilada elevada. b Reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización. La categoría de frecuencia se estimó como el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado sobre la base del número total de pacientes expuestos a Itovebi en los ensayos clínicos. c Incluye úlcera aftosa, glositis, glosodinia, ulceración labial, ulceración de la boca, inflamación de mucosa y estomatitis. d Incluye erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica y erupción pustular. e Incluye piel seca, fisuras de la piel, xerosis y xeroderma. f Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme y dermatitis ampollar.

 

Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas

 

Hiperglucemia

 

En el estudio INAVO120, se notificó hiperglucemia de cualquier grado en el 59,9 % de los pacientes tratados con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant; se notificaron eventos de Grado 2 y Grado 3 en el 38,3 % y el 5,6 % de los pacientes, respectivamente (según los CTCAE, versión 5.0).

Entre los pacientes que experimentaron hiperglucemia, la tasa de nueva aparición de eventos de hiperglucemia fue máxima durante los dos primeros meses de tratamiento, con una mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de 7 días (intervalo: de 2 a 955 días).

 

De los 97 pacientes que recibieron Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant y que experimentaron hiperglucemia, el 74,2 % (72/97) recibieron medicamentos antihiperglucemiantes, incluidos inhibidores de SGLT2, tiazolidinedionas e inhibidores de la DPP-4 para la profilaxis o el tratamiento de la hiperglucemia. Todos los pacientes que recibieron medicamentos antihiperglucemiantes recibieron metformina en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes (es decir, insulina, inhibidores de la DPP-4 y sulfonilureas); y el 11,3 % (11/97) recibieron insulina (ver sección 4.4).

 

En los pacientes con valores de glucemia en ayunas > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) y mejoría mínima de un nivel (ver Tabla 2) en los valores de glucemia en ayunas (n = 52), la mediana de tiempo transcurrido hasta la mejoría fue de 8 días (intervalo: de 2 a 43 días).

 

La hiperglucemia dio lugar a la interrupción de Itovebi en el 27,8 % de los pacientes, a la reducción de dosis de Itovebi en el 2,5 % de los pacientes y a la suspensión de Itovebi en el 1,2 % de los pacientes.

 

Estomatitis

 

Se notificó estomatitis en el 51,2 % de los pacientes tratados con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant; se notificaron eventos de Grado 1 en el 32,1 % de los pacientes, eventos de Grado 2 en el 13,6 % de los pacientes y eventos de Grado 3 en el 5,6 % de los pacientes. Entre los pacientes que experimentaron estomatitis, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición fue de 13 días (intervalo: de 1 a 610 días).

 

La estomatitis dio lugar a la interrupción de Itovebi en el 9,9 % de los pacientes, a la reducción de dosis de Itovebi en el 3,7 % de los pacientes y a la suspensión de Itovebi en el 0,6 % de los pacientes.

 

En el grupo con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant, el 24,1 % de los pacientes utilizaron un enjuague bucal con dexametasona para tratar la estomatitis (ver sección 4.4).

 

Diarrea

 

Se notificó diarrea en el 48,1 % de los pacientes tratados con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant; se notificaron eventos de Grado 1 en el 27,8 % de los pacientes, eventos de Grado 2 en el 16,7 % de los pacientes y eventos de Grado 3 en el 3,7 % de los pacientes. Entre los pacientes que experimentaron diarrea, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición fue de 15 días (intervalo: de 2 a 602 días).

 

La diarrea dio lugar a la interrupción de Itovebi en el 6,8 % de los pacientes y a la reducción de dosis de Itovebi en el 1,2 % de los pacientes, si bien no provocó la suspensión de Itovebi en ningún paciente.

 

Para controlar los síntomas, se emplearon medicamentos antidiarreicos (p. ej., loperamida) en el 28,4 % de los pacientes del grupo con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant.

 

Pacientes de edad avanzada

 

El análisis de la seguridad de Itovebi en pacientes ≥ 65 años (14,8 %) en comparación con pacientes más jóvenes (85,2 %) apunta a una mayor incidencia de modificaciones/interrupciones de la dosis de Itovebi (79,2 % frente a 68,1 %) en pacientes de edad avanzada.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

La dosis más alta de Itovebi administrada en el estudio INAVO120 fue de 18 mg en un único paciente. Este acontecimiento de sobredosis accidental se resolvió en un día y no precisó tratamiento ni obligó a modificar la dosis de ninguno de los medicamentos del estudio.

 

En caso de sobredosis, se debe hacer un seguimiento estrecho del paciente y proporcionar tratamiento sintomático de soporte. No existen antídotos conocidos para Itovebi.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de PI3K, código ATC: no se ha asignado aún

 

Mecanismo de acción

 

Inavolisib es un inhibidor de la subunidad catalítica de la isoforma α de la proteína fosfatidilinositol- 4,5-bisfosfato 3-cinasa (PI3K) (p110α; codificada por el gen PIK3CA). Además, inavolisib promueve la degradación de la proteína p110α mutada (degradador de la forma mutante). La vía de señalización de PI3K suele estar desregulada en el cáncer de mama receptor hormonal positivo (RH+), a menudo debido a la presencia de mutaciones activadores en PIK3CA. A través de su doble mecanismo de acción, inavolisib inhibe la actividad de las dianas posteriores de la vía de señalización de PI3K, incluida la AKT, lo que reduce la proliferación celular e induce la apoptosis en líneas celulares de cáncer de mama con mutación en PIK3CA.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

 

En base a los datos del estudio INAVO120, los pacientes en este contexto se definen como pacientes con resistencia endocrina (tras recaída durante o en los 12 meses siguientes tras completar tratamiento endocrino adyuvante) que no recibieron tratamiento previo para su enfermedad localmente avanzada o metastásica.

 

INAVO120

 

La eficacia de Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant se evaluó en un estudio de fase III, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo en pacientes adultos con cáncer de mama RH+, HER2−, localmente avanzado o metastásico, con mutación en PIK3CA y progresión de la enfermedad durante o en los 12 meses siguientes tras completar tratamiento endocrino adyuvante (resistente a terapia endocrina), que no habían recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer localmente avanzado o metastásico. El estudio incluyó a pacientes que habían recibido tratamiento endocrino (neo)adyuvante previo, incluyendo un inhibidor de CDK4/6, si la progresión se produjo > 12 meses después de finalizar la parte de tratamiento (neo)adyuvante con un inhibidor de CDK4/6 y si la HbA1C del paciente era < 6% y la glucosa en sangre en ayunas < 126 mg/dl. El estudio no incluyó a pacientes con diabetes mellitus Tipo 1 o diabetes mellitus Tipo 2 que precisaban de tratamiento antihiperglucemiante en curso al inicio del tratamiento del estudio, pacientes que habían recibido tratamiento previo con fulvestrant (excepto como parte del tratamiento neoadyuvante con una duración del tratamiento ≤ 6 meses) ni pacientes con metástasis conocidas y no tratadas o metástasis activas en el SNC (progresivas o que precisaban de tratamiento con anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático).

 

El estado de mutación en PIK3CA se determinó de manera prospectiva mediante un análisis del ADN tumoral circulante (ADNtc) derivado del plasma con un ensayo de secuenciación de nueva generación (NGS) (ensayo FoundationOne® Liquid CDx o PredicineCARETM) realizado en un laboratorio central (87,4 %), o en los laboratorios locales (12,6 %), con diversos ensayos validados de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o NGS en tejido tumoral o plasma.

Las siguientes mutaciones en PIK3CA en las posiciones de aminoácidos indicadas fueron elegibles para la inclusión: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q y M1043I/T/V. Se identificó al menos una mutación PIK3CA elegible en al menos una de esas posiciones de aminoácidos en cada una de las muestras de los pacientes incluidos.

Según los resultados del ensayo central de FoundationOne® Liquid CDx, las alteraciones más frecuentes de PIK3CA fueron variantes cortas en los aminoácidos H1047(n = 115, 42,6 %), E545 (n = 58, 21,5 %) y E542 (n = 39, 14,4 %). Hubo 25 pacientes cuyas muestras albergaban más de una alteración de PIK3CA, (es decir, múltiples mutaciones de PIK3CA) y 33 con alteraciones menos comunes de PIK3CA.

 

En total, 325 pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir 9 mg de Itovebi (n = 161) o placebo (n = 164) por vía oral una vez al día, en combinación con palbociclib y fulvestrant, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Además, las mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas y los varones recibieron un agonista de la LHRH durante todo el tratamiento. La aleatorización se hizo con estratificación en función de los siguientes criterios: afectación visceral (sí o no), resistencia a endocrina (primaria o secundaria) y región geográfica (Norteamérica/Europa occidental, Asia u otras).

 

Las características demográficas y de la enfermedad basal fueron las siguientes: mediana de edad de 54 años (intervalo: 27 a 79 años; el 18,2 % ≥ 65 años); el 98,2 % mujeres; el 38,2 % premenopáusicas o perimenopáusicas; el 58,8 % pacientes de raza blanca, el 38,2 % de raza asiática, el 2,5 % de raza desconocida, el 0,6 % de raza negra o afroamericana; el 6,2 % hispanos o latinos; y estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era de 0 (63,4 %) o 1 (36,3 %). El tamoxifeno (56,9 %) y los inhibidores de la aromatasa (50,2 %) fueron los fármacos más utilizados como tratamiento endocrino adyuvante. Tres pacientes (0,9 %) recibieron tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6. Las características demográficas y de la enfermedad basal estaban bien balanceadas y fueron comparables entre ambos grupos del estudio.

 

La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador según los «Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos» (RECIST), versión 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la mejor respuesta global (MRG), la tasa de beneficio clínico (TBC), la duración de la respuesta (DR) y el tiempo transcurrido hasta el deterioro confirmado (TTDC) en cuanto al dolor, el funcionamiento físico, el funcionamiento de rol y el estado general de salud o la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL por sus siglas en inglés).

 

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 7, en la Figura 1 y en la Figura 2. Los resultados de SLP evaluada por el investigador se vieron respaldados por resultados consistentes en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (BICR por sus siglas en inglés).

 

Tabla 7:    Resultados de eficacia en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en el estudio INAVO120

 

Variable de eficacia	Itovebi + palbociclib + fulves trant N = 161	Placebo + palbociclib + fulvestr ant N = 164
Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigadora
Pacientes con eventos, n (%)	82 (50,9)	113 (68,9)
Mediana, meses (IC del 95 %)	15 (11,3; 20,5)	7,3 (5,6; 9,3)
Hazard Ratio (IC del 95 %)	0,43 (0,32; 0,59)
Valor-p	< 0,0001
Supervivencia globalb,c
Pacientes con evento, n (%)	72 (44,7)	82 (50)
Mediana, meses (IC del 95 %)	34 (28,4; 44,8)	27 (22, 8; 38,7)
Hazard Ratio (IC del 95 %)	0, 67 (0,48; 0,94)
Valor-p	0,0190
Tasa de respuesta objetiva (TROb,d
Pacientes con RC o RP, n (%)	101 (62,7)	46 (28)
IC del 95 %	(54,8; 70,2)	(21,3; 35,6)
Valor-p	< 0,0001
Duración de la respuestab
Mediana de la DR, meses (IC del 95 %)	19,2 (14,7; 28,3)	11,1 (8,5; 20,2)
IC: intervalo de confianza; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial. a Según los criterios RECIST, versión 1.1. Basado en el análisis principal (fecha de corte de datos clínicos: 29 de septiembre de 2023). b Basado en el análisis final de la supervivencia global fecha de corte de datos clínicos: 15 de noviembre de 2024). c El límite predefinido para la significación estadística fue p < 0,0469. d Según los criterios RECIST, versión 1.1. La TRO se define como la proporción de pacientes con RC o RP en dos ocasiones consecutivas separadas entre sí por al menos 4 semanas, según el investigador.

 

 

Figura 1:    Supervivencia libre de progresión según la evaluación del investigador en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en el estudio INAVO120

 

 

Figura 2     Supervivencia global en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en el estudio INAVO120

 

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Itovebi en todos los grupos de la población pediátrica en el cáncer de mama (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

La farmacocinética de inavolisib se caracterizó en voluntarios sanos y en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con mutación en PIK3CA, incluido cáncer de mama, con un esquema posológico de 6 a 12 mg por vía oral una vez al día, y en voluntarios sanos con una dosis única de 9 mg.

 

La farmacocinética de inavolisib se presenta como media geométrica (% de coeficiente de variación de la media geométrica [CV geométrico]) tras la administración de la dosis recomendada autorizada, a menos que se especifique lo contrario. Según el análisis de farmacocinética poblacional, el AUC en estado estacionario de inavolisib fue de 1 019 h*ng/ml (29 %) y la Cmáx fue de 67 ng/ml (28 %). Se predijo que las concentraciones en estado estacionario se alcanzarían en el día 5.

 

Con esa misma dosis de 9 mg una vez al día, la media geométrica del índice de acumulación fue aproximadamente 2 veces superior.

 

Absorción

 

La mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) fue de 3 horas (intervalo: de 0,5 a 4 horas) en estado estacionario tras la administración de 9 mg de inavolisib una vez al día, en ayunas.

 

La biodisponibilidad oral absoluta de inavolisib fue del 76 %.

 

Efecto de los alimentos

 

No se observó efecto alguno de relevancia clínica de los alimentos sobre la exposición a inavolisib. El cociente entre medias geométricas (CMG) (IC del 90 %) para el AUC0-24h al comparar la administración en situación posprandial con la administración en ayunas fue de 0,895 (0,737 – 1,09) tras una dosis única y de 0,876 (0,701 – 1,09) en estado estacionario. El CMG (IC del 90 %) para la Cmáx al comparar la administración en situación posprandial con la administración en ayunas fue de 0,925 (0,748 – 1,14) tras la administración de una dosis única y de 0,910 (0,712 – 1,16) en estado estacionario.

 

Distribución

 

La unión a proteínas plasmáticas de inavolisib en humanos es del 37 % y no pareció ser dependiente de la concentración en el intervalo de concentración analizado (0,1 – 10 μM). Con base en el análisis farmacocinético poblacional, en humanos, el volumen de distribución oral estimado en estado estacionario es de 155 litros (26 %).

 

Biotransformación

 

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 9 mg de inavolisib radiomarcado a voluntarios sanos, el fármaco original fue el compuesto relacionado con el fármaco más abundante en el plasma y la orina. La principal vía metabólica fue la hidrólisis. No se identificaron enzimas hidrolíticas específicas involucradas en el metabolismo de inavolisib.

 

Eliminación

 

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 9 mg de inavolisib radiomarcado a voluntarios sanos, el 48,5 % de la dosis administrada se recuperó en la orina (el 40,4 % en forma inalterada) y el 48 % en las heces (el 10,8 % en forma inalterada).

 

En los estudios clínicos, según el análisis de farmacocinética poblacional, la media geométrica de la semivida de eliminación individual estimada para inavolisib fue de 15 horas (24 %) tras una dosis única de 9 mg. El aclaramiento total estimado de inavolisib es de 8,8 l/h (29 %).

 

Linealidad/No linealidad

 

Los datos limitados sugieren proporcionalidad de la dosis dentro del intervalo de dosis evaluado (de 6 a 12 mg) para la Cmáx y el AUC0-24 h tras una dosis única y el AUC0-24h en estado estacionario; sin embargo, para la Cmáx en estado estacionario, los datos sugieren no proporcionalidad.

 

Interacciones farmacológicas

 

Los resultados de los estudios clínicos indicaron que los metabolitos predominantes de inavolisib no están mediados por las enzimas del CYP, lo que indica una baja probabilidad de interacciones clínicamente relevantes entre inavolisib e inhibidores o inductores del CYP. Es más, los resultados in vitro indicaron que inavolisib no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.

 

Estudios in vitro han demostrado que inavolisib no parece tener el potencial de inhibir ninguno de los transportadores de fármacos relevantes evaluados. Además, inavolisib es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) in vitro. Sin embargo, teniendo en cuenta las características farmacocinéticas generales de inavolisib, no se espera que los inhibidores o inductores de P-gp o BCRP causen interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con inavolisib.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

Según el análisis farmacocinético poblacional, no se apreciaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de inavolisib entre los pacientes mayores y menores de 65 años. De los 162 pacientes que recibieron Itovebi en el estudio INAVO120, 24 pacientes tenían ≥ 65 años.

 

Insuficiencia renal

 

Según los análisis de farmacocinética poblacional, la insuficiencia renal leve no constituye una covariable clínicamente relevante para la exposición a inavolisib. La farmacocinética de inavolisib en pacientes con insuficiencia renal leve (TGFe de 60 a < 90 ml/min) fue parecida a la descrita en pacientes con función renal normal. El AUC y la Cmáx de inavolisib fueron un 73 % y un 11 % mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada en comparación con los pacientes con función renal normal (TFGe ≥ 90 ml/min), respectivamente. No se ha establecido el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de inavolisib.

 

Insuficiencia hepática

 

Según los análisis de farmacocinética poblacional, la insuficiencia hepática leve no constituye una covariable clínicamente relevante para la exposición a inavolisib. La farmacocinética de inavolisib en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > LSN a ≤ 1,5 × LSN o AST > LSN) fue similar a la de los pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática moderada o grave sobre la farmacocinética de inavolisib.

 

 

Genotoxicidad

 

Inavolisib no fue mutagénico en el ensayo de mutagénesis bacteriana.

 

Inavolisib presentó clastogenicidad in vitro; sin embargo, no hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (clastogenicidad, aneugenicidad o daño del ADN) inducida por inavolisib en el estudio de micronúcleos y cometa en ratas con dosis hasta la dosis máxima tolerada (DMT) de 16 veces la exposición alcanzada con la dosis clínica de 9 mg.

 

Carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con inavolisib.

 

Toxicidad para el desarrollo

 

En un estudio de desarrollo embrionario fetal en ratas Sprague-Dawley se identificaron efectos dependientes de la dosis sobre el desarrollo embrionario fetal relacionados con inavolisib, entre ellos una reducción del peso corporal fetal y del peso placentario, pérdida fetal tras la implantación, disminución de la viabilidad fetal y teratogenicidad (malformaciones fetales externas, viscerales y esqueléticas), siendo la exposición materna al NOAEL 0,2 veces superior a la exposición a una dosis clínica de 9 mg.

 

Fertilidad

 

No se ha llevado a cabo ningún estudio específico de la fertilidad con inavolisib.

 

En ratas macho se observó atrofia de la próstata y las vesículas seminales dependiente de la dosis y disminución del peso de los órganos sin correlación microscópica en el epidídimo y los testículos (a un NOAEL ≥ 0,4 veces superior a la exposición alcanzada con una dosis clínica de 9 mg). Estos hallazgos fueron reversibles. En perros macho, se observó espesamiento focal del contenido de los túbulos seminíferos y espermátidas multinucleadas en el testículo, y degeneración o necrosis epitelial en el epidídimo después de 4 semanas de tratamiento (con una exposición ≥ 2 veces superior a la exposición alcanzada con una dosis clínica de 9 mg). Después de 3 meses de tratamiento con dosis hasta 1,2 veces superiores a la exposición alcanzada con una dosis clínica de 9 mg, se observó una disminución reversible en el recuento total de espermatozoides, sin efectos adversos observables (NOAEL) con un nivel de dosis 0,4 veces superior a la exposición alcanzada con la dosis clínica de 9 mg, pero no hubo hallazgos microscópicos relacionados con inavolisib en los testículos ni epidídimos, ni efectos sobre la concentración, la motilidad o la morfología de los espermatozoides.

 

En ratas hembra, se observó atrofia mínima o leve en el útero y la vagina, disminución de los folículos ováricos y hallazgos indicativos de una interrupción/alteración del ciclo estral (a una exposición ≥ 1,2 veces superior a la exposición a una dosis clínica de 9 mg), con un NOAEL 0,5 veces superior a la exposición a la dosis clínica de 9 mg. Estos hallazgos no se observaron después del período de recuperación en el estudio de toxicidad de 4 semanas. No se evaluó la recuperación en el estudio de 3 meses en ratas.

 

Otras

 

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia en el uso clínico, incluían inflamación en perros y degeneración del cristalino en ratas. La inflamación es consistente con los efectos farmacológicos previstos de la inhibición de PI3K, fue por lo general dependiente de la dosis y reversible. La degeneración mínima de las fibras del cristalino observada en algunas ratas (con una exposición ≥ 3,6 veces superior a la exposición alcanzada con la dosis clínica de 9 mg) se consideró irreversible.

 

 

Núcleo del comprimido de Itovebi 3 mg y 9 mg

 

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio (E 470b)

Celulosa microcristalina (E 460)

Glicolato sódico de almidón

 

Película de Itovebi 3 mg

 

Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol

Talco (E 553b)

Óxido de hierro rojo (E 172)

 

Película de Itovebi 9 mg

 

Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol

Talco (E 553b)

Óxido de hierro rojo (E 172)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

 

 

No procede.

 

 

2 años.

 

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

 

Blísteres unidosis perforados de Alu/Alu (aluminio/aluminio) en cajas de 28 x 1 comprimidos recubiertos con película.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

 

 

EU/1/25/1942/001

EU/1/25/1942/002

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.