Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Ezmekly 1 mg cápsulas duras

Ezmekly 2 mg cápsulas duras

Ezmekly 1 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 1 mg de mirdametinib.

Ezmekly 2 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 2 mg de mirdametinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura (cápsula).

Ezmekly 1 mg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 3 (aproximadamente de 16 mm × 6 mm) compuesta por un cuerpo y una cabeza opacos de color verde claro con la inscripción «MIR 1 mg» impresa en tinta blanca en la cabeza.

Ezmekly 2 mg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 1 (aproximadamente de 19 mm × 7 mm) compuesta por un cuerpo opaco de color blanco y una cabeza opaca de color verde azulado con la inscripción «MIR 2 mg» impresa en tinta blanca en la cabeza.

Ezmekly en monoterapia está indicado para el tratamiento de neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperables en pacientes pediátricos a partir de los 2 años de edad y adultos con neurofibromatosis tipo 1 (NF1).

El tratamiento con Ezmekly debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con tumores relacionados con NF1.

Posología

La dosis recomendada de Ezmekly es de 2 mg/m2 de superficie corporal (SC), dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. La dosis máxima es de 4 mg dos veces al día (ver Tabla 1).

Para los pacientes pediátricos de 2 a <6 años de edad y los pacientes que no pueden tragar cápsulas enteras, Ezmekly también está disponible en forma de comprimidos dispersables de 1 mg que pueden dispersarse en agua. No se ha establecido la dosis recomendada para los pacientes con una SC inferior a 0,40 m2.

Tabla 1: Dosis recomendada en función de la superficie corporal

Duración del tratamiento

El tratamiento con Ezmekly debe continuar hasta la progresión de los NP o el desarrollo de una toxicidad inaceptable.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis de Ezmekly, no se debe tomar una dosis adicional. El paciente debe continuar con la siguiente dosis programada.

Vómitos

Si se producen vómitos después de la administración de Ezmekly, no se debe tomar una dosis adicional. El paciente debe continuar con la siguiente dosis programada. Tratar los episodios de vómitos según esté indicado clínicamente, incluido el uso de antieméticos.

Ajuste de la dosis

Puede ser necesaria la interrupción y/o reducción de la dosis o la suspensión definitiva de Ezmekly en función de la seguridad y tolerabilidad individual (ver las secciones 4.4 y 4.8). Las reducciones de dosis recomendadas se indican en la Tabla 2. Suspender de forma definitiva el tratamiento en aquellos pacientes que no consigan tolerar Ezmekly después de una reducción de la dosis.

Tabla 2: Reducciones de la dosis recomendadas

El manejo clínico de los pacientes en caso de aparición de reacciones adversas asociadas a este medicamento se detalla en la Tabla 3.

Tabla 3: Modificaciones de la dosis recomendadas en caso de reacciones adversas

a Conforme a la versión 5.0 de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes que tienen 65 años o más. Los datos clínicos en pacientes de 65 años o más son limitados (ver sección 5.1).

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada según el análisis farmacocinético poblacional. Ezmekly no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL ≥15 a <30 ml/min) ni en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT), por lo que no se puede hacer ninguna recomendación posológica (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >LSN a 1,5 veces el LSN o bilirrubina total ≤LSN y AST >LSN), según un análisis farmacocinético poblacional. Ezmekly no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, por lo que no se puede hacer una recomendación posológica (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ezmekly en niños menores de 2 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración

Ezmekly se administra por vía oral.

Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Las cápsulas de Ezmekly se deben ingerir enteras con agua. Las cápsulas no se deben masticar, romper ni abrir para garantizar la administración de la dosis completa.

Para los pacientes pediátricos de 2 a <6 años de edad y para los pacientes que no pueden tragar cápsulas enteras, Ezmekly también está disponible en forma de comprimidos dispersables de 1 mg que se pueden dispersar en agua. Consultar la forma de administración en el RCP de Ezmekly comprimidos dispersables.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Toxicidad ocular

Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen la aparición de cualquier alteración visual nueva. En los estudios clínicos se notificaron con frecuencia oclusión venosa retiniana (OVR) y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) en pacientes adultos que recibieron Ezmekly (ver sección 4.8).

En los niños, adolescentes y adultos se debe hacer una evaluación oftalmológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, a intervalos regulares durante el tratamiento y en cualquier momento en que el paciente notifique cambios visuales nuevos o que empeoren como, por ejemplo, visión borrosa. En caso de reacciones adversas oculares, se debe interrumpir el tratamiento con mirdametinib y, a continuación, reducir la dosis o suspender el tratamiento de forma definitiva en función de la gravedad de la reacción adversa. Si se diagnostica OVR, se debe suspender el tratamiento con mirdametinib de forma definitiva. Si se diagnostica DEPR sintomática, se debe interrumpir el tratamiento con mirdametinib hasta su resolución y reducir la dosis cuando se reanude el tratamiento. En los pacientes diagnosticados de DEPR sin reducción de la agudeza visual, se puede continuar el tratamiento; sin embargo, se debe hacer una evaluación oftalmológica cada 3 semanas hasta su resolución (ver sección 4.2).

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuida

Se produjo una disminución asintomática de la FEVI ≥10 % con respecto al valor inicial en el 17 % de los pacientes adultos y en el 27 % de los pacientes pediátricos del estudio ReNeu. Todos los casos de FEVI disminuida en pacientes adultos o pediátricos en los estudios clínicos fueron asintomáticos (ver sección 4.8).

No se ha estudiado a pacientes con antecedentes de FEVI disminuida o con una fracción de eyección basal por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) institucional. La FEVI se debe evaluar con un ecocardiograma antes de iniciar el tratamiento para establecer los valores basales, cada 3 meses durante el primer año y, posteriormente, según indicación clínica. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben tener una fracción de eyección superior al LIN institucional.

La FEVI disminuida se puede controlar mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento (ver sección 4.2).

Toxicidad cutánea

En el estudio ReNeu se han notificado reacciones adversas cutáneas, incluidas erupción (dermatitis acneiforme y erupciones no acneiformes), piel seca, prurito, eczema y cambios en el pelo (ver sección 4.8).

Los pacientes se deben poner en contacto con su médico o enfermero si experimentan alguna reacción cutánea. Ante los primeros signos de toxicidad cutánea, se debe iniciar un tratamiento sintomático como, por ejemplo, el uso de cremas emolientes. Se debe interrumpir, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con mirdametinib en función de la gravedad de la reacción adversa (ver sección 4.2).

Riesgo de carcinogenicidad

No pudo excluirse un posible riesgo de carcinogenicidad en humanos al intervalo de exposición clínica (ver sección 5.3).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda el uso de mirdametinib en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos (ver las secciones 4.5 y 4.6). Se debe indicar tanto a los hombres como a las mujeres (con capacidad de procrear) que utilicen métodos anticonceptivos efectivos.

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios clínicos de interacciones (ver sección 5.2).

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de mirdametinib

Los estudios in vitro demostraron que mirdametinib es metabolizado por múltiples enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) y carboxilesterasas (CES). No se han realizado estudios clínicos que evalúen el efecto de un potente inductor e inhibidor de estas enzimas. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utilice mirdametinib junto con otros medicamentos que se sabe que inducen o inhiben estas enzimas: probenecid, diclofenaco (inhibidores de UGT), rifampicina (inductor de UGT) (ver sección 5.2).

Efectos de mirdametinib sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Anticonceptivos hormonales

No se ha evaluado el efecto de mirdametinib sobre la exposición de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por lo tanto, se debe recomendar el uso de un método de barrera adicional a las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales de acción sistémica (ver sección 4.6).

Efectos de los fármacos reductores del ácido gástrico sobre mirdametinib

No se espera que la combinación de mirdametinib con inhibidores de la bomba de protones, antiácidos o antagonistas de los receptores H2 sea clínicamente significativa, ya que mirdametinib no presenta una disolución dependiente del pH. Ezmekly se puede utilizar concomitantemente con fármacos modificadores del pH gástrico (es decir, antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones) sin restricciones.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que Ezmekly puede causar daño fetal y que eviten quedarse embarazadas mientras reciben Ezmekly. Se recomienda hacer una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento. Se debe aconsejar tanto a las mujeres como a los hombres (con capacidad de procrear) que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 6 meses y 3 meses, respectivamente, después de la última dosis. No se ha evaluado el efecto de mirdametinib sobre la exposición de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por lo que se debe recomendar a las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales de acción sistémica que añadan un método de barrera.

Embarazo

Los datos relativos al uso de mirdametinib en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se debe utilizar Ezmekly durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si una paciente o la pareja de un paciente que recibe Ezmekly se queda embarazada, debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si mirdametinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Ezmekly y no se debe reanudar hasta 1 semana después de la última dosis.

Fertilidad

Según los hallazgos en animales, Ezmekly puede afectar a la fertilidad en machos y hembras con capacidad de procrear. Se desconoce la reversibilidad de los efectos sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos en animales (ver sección 5.3). No hay datos relativos al efecto de mirdametinib sobre la fertilidad humana. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

La influencia de Ezmekly sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser moderada. Se han notificado casos de fatiga y visión borrosa durante el tratamiento con mirdametinib (ver sección 4.8). Los pacientes que experimenten estos síntomas deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

En el grupo de pacientes adultos con NF1, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado fueron dermatitis acneiforme (83 %), diarrea (55 %), náuseas (55 %), creatinfosfoquinasa en sangre elevada (47 %), dolor musculoesquelético (41 %), vómitos (37 %) y fatiga (36 %). Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en >1 paciente adulto fueron dermatitis acneiforme, diarrea, náuseas, erupción y vómitos. Se notificaron las siguientes reacciones adversas graves: dolor abdominal (3 %), dolor musculoesquelético (1,3 %) y oclusión venosa retiniana (1,3 %).

En el grupo de pacientes pediátricos con NF1, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado fueron creatinfosfoquinasa en sangre elevada (59 %), diarrea (53 %), dermatitis acneiforme (43 %), dolor musculoesquelético (41 %), dolor abdominal (40 %), vómitos (40 %) y cefalea (36 %). Se notificó la siguiente reacción adversa grave: dolor musculoesquelético (1,7 %).

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad de mirdametinib se ha determinado tras la evaluación de una población de seguridad combinada de 75 pacientes adultos y 58 pacientes pediátricos a los que se les administró una dosis de 2 mg/m2 dos veces al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. Este grupo de pacientes estaba formado por 114 pacientes (58 adultos, 56 pediátricos) en el estudio ReNeu (el conjunto de datos esencial) y 19 pacientes (17 adultos, 2 pediátricos) en el estudio NF-106.

En el grupo de pacientes adultos (N = 75), la mediana de la duración total del tratamiento con mirdametinib fue de 18,7 meses (intervalo: 0,4 a 45,6 meses).

En el grupo de pacientes pediátricos (N = 58, incluidos 32 pacientes de ≥2 a 11 años), la mediana de la duración total del tratamiento con mirdametinib fue de 21,9 meses (intervalo: 1,6 a 40,1 meses).

En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas identificadas en la población de seguridad.

Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferidos se presentan por orden decreciente de frecuencia y, a continuación, por orden decreciente de gravedad. Las frecuencias de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥{21/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000).

Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en la población de seguridad

a El dolor abdominal incluye dolor abdominal y dolor en la zona superior del abdomen.

b La estomatitis incluye estomatitis, ulceración de la boca y úlcera aftosa.

c La erupción incluye erupción, erupción maculopapular, erupción pustular, erupción eritematosa, erupción papular, erupción exfoliativa, pápula, erupción macular y erupción prurítica.

d El dolor musculoesquelético incluye dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en una extremidad, dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco, artralgia, dolor óseo.

e El edema periférico incluye edema periférico, hinchazón periférico.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Toxicidad ocular

En el estudio ReNeu, se observó oclusión venosa retiniana (OVR) en el 3 % de los pacientes adultos, incluida OVR de grado 3 en el 1,7 % de los pacientes, lo que provocó la suspensión definitiva del tratamiento. Se produjo desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) asintomático de grado 1 en el 1,7 % de los pacientes, que se trató sin modificar la dosis. El 12 % de los pacientes adultos presentaron visión borrosa. La mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de toxicidad ocular en adultos fue de 147 días. La mediana de tiempo transcurrido hasta la resolución fue de 267 días. En estos adultos, el 38 % de los pacientes notificaron la resolución de la toxicidad ocular, mientras que el 25 % notificaron la resolución de los acontecimientos con secuelas.

El 7 % de los pacientes pediátricos presentaron visión borrosa. La mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de visión borrosa en pacientes pediátricos fue de 161 días. La mediana de tiempo transcurrido hasta la resolución fue de 29 días. Todos los pacientes pediátricos notificaron la resolución de los acontecimientos de visión borrosa (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuida

En el estudio ReNeu, se notificó FEVI disminuida y asintomática en el 16 % de los adultos. De estos pacientes, solo uno notificó una FEVI <50 %, lo que provocó la interrupción del tratamiento seguida de una recuperación de los valores normales. De los pacientes adultos restantes con una FEVI disminuida, cinco requirieron una interrupción de la dosis y uno una reducción de la misma. La mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de FEVI disminuida en adultos fue de 70 días. La FEVI disminuida se resolvió en el 89 % de los pacientes adultos.

En el estudio ReNeu, se notificó FEVI disminuida y asintomática en el 27 % de los pacientes pediátricos. De estos pacientes, uno notificó una FEVI <50 %, que volvió a los valores normales sin necesidad de modificar la dosis. Un paciente presentó FEVI disminuida de grado 3 que se resolvió sin necesidad de modificar la dosis, mientras que otro paciente con FEVI disminuida de grado 2 requirió la interrupción de la dosis. Los acontecimientos de FEVI disminuida de los 12 pacientes restantes fueron de grado 2 y no se tomó ninguna medida en relación con el tratamiento del estudio en respuesta a ninguno de estos acontecimientos. La mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de FEVI disminuida en los pacientes pediátricos fue de 132 días. La FEVI disminuida se resolvió en el 67 % de los pacientes pediátricos (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Toxicidad cutánea

En el estudio ReNeu, se produjo dermatitis acneiforme y erupciones no acneiformes en el 90 % de los pacientes adultos. Se produjo dermatitis acneiforme de grado 3 y otras erupciones en el 9 % y el 1,7 % de los pacientes adultos, respectivamente. Las erupciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 10 % de los adultos y la reducción de la dosis en el 10 % de los adultos. La mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de erupciones fue de 9 días en los pacientes adultos. La mediana de tiempo transcurrido hasta la resolución fue de 115 días. En estos pacientes adultos, 33 (64 %) notificaron la resolución de las erupciones, 3 (6 %) notificaron la resolución con secuelas y 8 (15 %) notificaron que las erupciones se estaban resolviendo.

En el estudio ReNeu, se produjo dermatitis acneiforme y erupciones no acneiformes en el 70 % de los pacientes pediátricos. Se produjo dermatitis acneiforme y erupciones no acneiformes de grado 3 en el 1,8 % y el 1,8 %, respectivamente. Las erupciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 4 % de los pacientes pediátricos y la reducción de la dosis en el 4 % de los pacientes pediátricos. La dermatitis acneiforme se produjo con mayor frecuencia en los pacientes de 12 a 17 años, mientras que las otras erupciones se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes de 2 a 11 años. La mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de las erupciones en los pacientes pediátricos fue de 15 días. La mediana de tiempo transcurrido hasta la resolución fue de 155 días. En estos pacientes pediátricos, 27 (69 %) notificaron la resolución de las erupciones y 3 (8 %) notificaron que las erupciones se estaban resolviendo (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Dolor musculoesquelético

En el estudio ReNeu, el 41 % de los pacientes adultos y el 41 % de los pacientes pediátricos notificaron dolor musculoesquelético (incluido dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en una extremidad, dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco, artralgia y dolor óseo). Los medicamentos concomitantes utilizados para tratar el dolor musculoesquelético incluían fármacos antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos no opioides y glucocorticoides. Tratar el dolor musculoesquelético según esté clínicamente indicado.

AST y ALT elevadas

En el estudio ReNeu, se observaron alteraciones analíticas de ALT elevada en el 9 % de los pacientes adultos y en el 21 % de los pacientes pediátricos. Se observaron alteraciones analíticas de AST elevada en el 18 % de los pacientes adultos y en el 9 % de los pacientes pediátricos. Todos los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada y no se notificaron acontecimientos de grado 3. Los aumentos de ALT y AST no dieron lugar a interrupciones, reducciones de dosis ni suspensiones definitivas del tratamiento. Controlar y tratar los aumentos de ALT y AST según esté clínicamente indicado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay ningún tratamiento específico para la sobredosis. Si se produce una sobredosis, los pacientes deben ser estrechamente vigilados para detectar signos y síntomas de reacciones adversas y recibir tratamiento de apoyo con la monitorización adecuada según sea necesario. La diálisis es ineficaz en el tratamiento de la sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK), código ATC: L01EE05

Mecanismo de acción

Mirdametinib es un inhibidor selectivo y no competitivo de las proteínas cinasas activadas por mitógenos 1 y 2 (MEK1/2). Mirdametinib bloquea la actividad de MEK y la vía del sarcoma de rata (RAS)/fibrosarcoma rápidamente acelerado (RAF)/MEK. Por tanto, la inhibición de MEK bloquea la proliferación y la supervivencia de las células tumorales en las que está activada la vía RAF/MEK/de las cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK).

Eficacia clínica

La eficacia de mirdametinib se evaluó en 114 pacientes en ReNeu, un estudio de fase II, multicéntrico, abierto y de un solo grupo llevado a cabo en pacientes ≥2 años con NP sintomáticos e inoperables con NF1 que causan morbilidad significativa. Un NP inoperable se definió como un NP que no puede extirparse quirúrgicamente por completo sin riesgo de morbilidad sustancial debido a: atrapamiento o proximidad a estructuras vitales, invasividad o alta vascularidad del NP. Los pacientes recibieron Ezmekly 2 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.

Un total de 58 pacientes adultos recibieron Ezmekly. La mediana de edad era de 34,5 años (intervalo: 18 a 69 años); el 85 % eran de raza blanca, el 64 % eran mujeres y el 3,4 % tenían más de 65 años.

Aproximadamente la mitad de los pacientes (53 %) tenían un NP progresivo en el momento de entrar en el estudio, el 48 % tenían un tumor en la cabeza y el cuello, y el 69 % se habían sometido a una cirugía previa. Todos los pacientes presentaban afectaciones significativas. Las afectaciones notificadas con mayor frecuencia fueron dolor (90 %), desfiguración o deformidad importante (52 %) y disfunción motora (40 %).

Un total de 56 pacientes pediátricos recibieron Ezmekly; el 57 % tenían entre 2 y 11 años y el 43 % entre 12 y 17 años. La mediana de edad fue de 10,0 años (intervalo: 2 a 17 años); el 66 % eran de raza blanca y el 54 % eran mujeres. La mitad de los participantes (50 %) tenían un tumor en la cabeza y el cuello, la mayoría de los participantes tenían un NP progresivo al entrar en el estudio (63 %) y el 36 % se habían sometido a una cirugía previa. La mayoría de los pacientes (96 %) presentaban afecciones importantes. Las afectaciones notificadas con mayor frecuencia fueron dolor (70 %), desfiguración o deformidad importante (50 %) y disfunción motora (27 %).

La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada, definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (desaparición del NP diana) o respuesta parcial confirmada (reducción ≥20 % del volumen del NP confirmada en evaluaciones tumorales consecutivas realizadas aproximadamente cada cuatro ciclos en un plazo de 2 a 6 meses durante la fase de tratamiento de 24 ciclos). El estado de respuesta tumoral se evaluó según una revisión central independiente enmascarada (RCIE) realizada aproximadamente cada cuatro ciclos utilizando un análisis volumétrico de resonancia magnética (RM). La tasa de respuesta objetiva se evaluó de conformidad con los criterios de Evaluación de la Respuesta en Neurofibromatosis y Schwannomatosis (REiNS) mediante dos evaluaciones consecutivas de respuesta parcial o respuesta completa de una RCIE en un plazo de 2 a 6 meses durante la fase de tratamiento de 24 ciclos.

Un objetivo de eficacia secundario fue determinar la duración de la respuesta de los pacientes que alcanzaron una respuesta objetiva confirmada.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 5. La mediana de tiempo transcurrido hasta el inicio de la respuesta fue de 7,8 meses (intervalo: 4,0 meses a 19,0 meses) para la cohorte de adultos y de 7,9 meses (intervalo: 4,1 meses a 18,8 meses) para la cohorte pediátrica. No se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta en ninguna de las cohortes.

Tabla 5. Resultados de eficacia en el estudio ReNeu

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; RCIE = revisión central independiente enmascarada;

REiNS = Evaluación de la Respuesta en Neurofibromatosis y Schwannomatosis; DR = duración de la respuesta.

a La respuesta objetiva confirmada se definió como dos evaluaciones consecutivas de respuesta parcial o respuesta completa evaluadas por una RCIE en un plazo de 2 a 6 meses durante la fase de tratamiento de 24 ciclos.

b Los pacientes que no tuvieron una RM posbasal o una respuesta objetiva no confirmada fueron tratados como no respondedores.

c Obtenido mediante el método de Clopper-Pearson.

d La duración de la respuesta (fecha de corte de los datos, junio de 2024) se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos en uno o más grupos de la población pediátrica. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Se estudió la farmacocinética de mirdametinib en sujetos sanos, pacientes con NP-NF1 y pacientes con cáncer avanzado.

Absorción

Después de múltiples dosis orales de 2 mg/m2 dos veces al día, la media geométrica [porcentaje de coeficiente de variación geométrico (CV)] de la Cmáx y el AUCúltimo en participantes adultos con NP- NF1 fue de 188 (52 %) ng/ml y 431 (43 %) ng × h/ml, respectivamente. Tras la dosis oral, mirdametinib produjo concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario (Tmáx) aproximadamente una hora después de la dosis.

Efecto de los alimentos

En sujetos adultos sanos con una dosis única de 20 mg, la administración conjunta de mirdametinib con una comida rica en grasas y calorías dio lugar a una Cmáx un 43 % inferior, mientras que el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC) no se modificó significativamente (el AUCinf disminuyó un 7 %). El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmáx) se retrasó aproximadamente 3 horas. El efecto sobre la Cmáx no se considera clínicamente relevante debido a la ausencia de efecto sobre la exposición global.

Distribución

Tras una dosis oral única de 4 mg de [14C]mirdametinib en sujetos sanos, el volumen aparente medio de distribución de mirdametinib fue de 255 l. La unión a proteínas plasmáticas humanas es >99 %. Mirdametinib se une principalmente a la albúmina sérica humana (>99 %). La unión a la glicoproteína ácida α1 (GAA) osciló entre el 17,2 % y el 54,3 %. La relación sangre-plasma para mirdametinib es de 0,61.

Biotransformación

Mirdametinib se metaboliza en gran medida por glucuronidación y oxidación a través de las enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) y carboxilesterasas (CES), dando lugar a M22 (un metabolito O-glucurónido secundario) y M15 (un metabolito ácido carboxílico), respectivamente.

Menos del 10 % se excreta inalterado.

Interacciones

Efecto de mirdametinib sobre las enzimas CYP450

In vitro, mirdametinib no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ni CYP2C19. Mirdametinib es un inductor de CYP3A4 in vitro; sin embargo, existe un bajo potencial de inducción de CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Efecto de mirdametinib sobre la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)

In vitro, mirdametinib no es un inhibidor de las isoformas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni UGT2B15 a concentraciones clínicamente relevantes.

Efecto de mirdametinib sobre los transportadores de fármacos

Los estudios in vitro sugieren que mirdametinib y su metabolito principal no inhiben la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), la glicoproteína P (P-gp) ni los transportadores OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.

Según los estudios in vitro, mirdametinib es un sustrato para los transportadores BCRP y P-gp y su metabolito principal es un sustrato para BCRP, pero es poco probable que sean clínicamente relevantes.

Eliminación

En sujetos adultos sanos, tras una dosis única de 4 mg de mirdametinib radiomarcado, el 68 % de la dosis se recuperó en la orina (0,7 % inalterado), mientras que el 27 % se recuperó en las heces (8,7 % inalterado en la orina y las heces). La semivida terminal media es de 28 horas. El aclaramiento sistémico aparente (CL/F) es de 6,34 l/h.

Linealidad

La exposición a mirdametinib, medida por la Cmáx y el AUCtau, aumentó en general de forma proporcional a la dosis desde 1 mg 1 vez al día/2 veces al día hasta 30 mg 2 veces al día. Se determinó una relación lineal entre la dosis y la exposición mediante análisis farmacocinéticos poblacionales en el intervalo de dosis de 1 mg a 20 mg de mirdametinib 2 veces al día. La relación de acumulación media osciló entre 1,1 y 1,9 en los diferentes niveles de dosis de 1 a 30 mg.

Las concentraciones en estado estacionario en pacientes con NP-NF1 se alcanzan de media aproximadamente 6 días después de repetir la administración.

Poblaciones especiales

Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad (de 2 a 86 años), el sexo y la raza (72 % blancos, 11 % negros o afroamericanos y 12 % asiáticos) no influyen significativamente en la farmacocinética de mirdametinib.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ERT).

En los estudios clínicos de mirdametinib participaron pacientes con un aclaramiento de creatinina indicativo de insuficiencia renal leve o moderada. Los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que la insuficiencia renal leve o moderada (estimada por el aclaramiento de creatinina) no afecta a la exposición de mirdametinib.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en pacientes con insuficiencia hepática. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con insuficiencia hepática leve no indican efectos significativos sobre la exposición.

Población pediátrica

El perfil farmacocinético en niños es similar al de los adultos.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad.

Genotoxicidad/Carcinogenicidad

Mirdametinib no fue genotóxico en un ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames) ni en un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro, pero fue equívoco en el estudio de micronúcleos in vivo y en el estudio de aberraciones cromosómicas in vivo en ratas. No pudo excluirse un riesgo de genotoxicidad para los seres humanos al intervalo de exposición clínica.

Mirdametinib no fue carcinogénico en ratones transgénicos a una dosis de 5 mg/kg/día (3 veces la exposición en humanos). Dado que no pudo excluirse un riesgo de genotoxicidad para los seres humanos a la exposición clínica y que el estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años se realiza a exposiciones inferiores a la exposición clínica, no pudo excluirse un riesgo de carcinogenicidad.

Toxicidad a dosis repetidas

En estudios de toxicidad oral a dosis repetidas realizados durante un máximo de 3 meses en ratas y perros, las principales toxicidades debidas a la inhibición de MEK se produjeron en la piel y el tracto gastrointestinal a dosis inferiores a la exposición en humanos. En el estudio de 3 meses de duración con mirdametinib en ratas, a dosis aproximadamente equivalentes a la exposición en humanos, las ratas mostraron displasia en el cartílago de crecimiento epifisario femoral, hipocelularidad metafisaria de la médula ósea de los huesos largos y engrosamiento metafisario de las trabéculas óseas de los huesos largos. Las ratas macho fueron más sensibles a estos efectos. Estos efectos óseos no se observaron en otras especies (perros, monos o ratones). No se evaluó la reversibilidad de la displasia en el cartílago de crecimiento epifisario. En ratas, se observó mineralización sistémica y hallazgos oculares (opacidades corneales y atrofia o adelgazamiento del epitelio corneal) en estudios de toxicidad a dosis repetidas a dosis inferiores a la exposición en humanos. Se observaron aumentos de las enzimas hepáticas (ratas) y necrosis hepatocelular (ratas, ratones y perros) a exposiciones similares a la exposición clínica. En un estudio de 2 semanas de duración en monos cinomolgos, se observó toxicidad en la vesícula biliar a exposiciones >2,5 veces la exposición en humanos.

En el estudio de 3 meses de duración, se observaron efectos en el SNC de los perros a exposiciones aproximadamente 1,5 veces la exposición en humanos; estos efectos en los perros, incluidos problemas de equilibrio y temblores, fueron reversibles y no hubo ninguna correlación microscópica.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

En un estudio de fertilidad en ratas macho y hembra, mirdametinib a una dosis de hasta 1,0 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a la exposición en humanos con la dosis recomendada en función del AUC) no afectó a la conducta de apareamiento ni a la fertilidad en ambos sexos. En un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 3 meses de duración en ratas, mirdametinib causó una disminución del peso de los ovarios y un aumento de los quistes foliculares asociados a una disminución del número de cuerpos lúteos a dosis ≥0,3 mg/kg/día (0,5 veces la exposición en humanos), así como hipocelularidad testicular y disminución del peso de los epidídimos a 1 mg/kg/día (2,1 veces la exposición en humanos).

En estudios preliminares de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas y conejas preñadas, la dosis oral de mirdametinib indujo pérdida posimplantación (reabsorciones tempranas y tardías) y disminución del peso corporal del feto a exposiciones inferiores a las exposiciones en humanos con la dosis recomendada. En el estudio preliminar en ratas, un solo feto presentó malformaciones de las extremidades a dosis 3,6 veces superiores a la dosis recomendada en humanos. Con mirdametinib no se realizaron estudios definitivos de desarrollo embriofetal ni de desarrollo prenatal y posnatal.

Fototoxicidad

Mirdametinib fue equívoco en un ensayo in vitro de fototoxicidad en fibroblastos de ratón a concentraciones significativamente superiores a las exposiciones clínicas y no se almacenó en la piel ni en los ojos de las ratas, lo que indica que existe un riesgo bajo de fototoxicidad en aquellos pacientes que toman mirdametinib.

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina (E 460)

Croscarmelosa sódica (E 468)

Estearato de magnesio (E 572)

Cubierta de la cápsula

Gelatina (E 441)

Dióxido de titanio (E 171)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

Azul brillante (E 133)

Tinta de impresión

Hidróxido de potasio (E 525)

Propilenglicol (E 1520)

Agua purificada

Goma laca (E 904)

Dióxido de titanio (E 171)

No procede.

42 meses

Conservar por debajo de 30 ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con cierre de seguridad para niños y precinto de inducción de lámina de aluminio.

Las cápsulas duras de 1 mg se suministran en una caja que contiene un frasco de 42 cápsulas.

Las cápsulas duras de 2 mg se suministran en una caja que contiene un frasco de 42 u 84 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/25/1950/003

EU/1/25/1950/004

EU/1/25/1950/005

Fecha de la primera autorización: 17 de julio de 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.