Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Imaavy 185 mg/ml concentrado para solución para perfusión

 

 

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 185 mg de nipocalimab.

 

Un vial de 1,62 ml contiene 300 mg de nipocalimab.

 

Un vial de 6,5 ml contiene 1200 mg de nipocalimab.

 

Nipocalimab es un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G1 completamente humano producido en células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial contiene 0,97 mg (vial de 300 mg) o 3,9 mg (vial de 1200 mg) de polisorbato 80, lo que equivale a 0,60 mg/ml.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril)

 

Incoloro a ligeramente parduzco, transparente a ligeramente opalescente, pH 6,0.

 

 

Imaavy está indicado como complemento de la terapia estándar de la Miastenia Gravis generalizada (MGg) en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad, con anticuerpos positivos frente al receptor de la acetilcolina (AChR), o frente al receptor muscular específico de la tirosina cinasa (MuSK).

 

 

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos neuromusculares y debe ser administrado por un profesional sanitario.

 

Posología

 

La pauta posológica recomendada se muestra en la Tabla 1.

 

Tabla 1: Pauta posológica recomendada

 

Población	Dosis recomendada (i.v.)
	Dosis única inicial	Dosis de mantenimiento (cada 2 semanas)
Adultos y adolescentes (a partir de 12 años)	30 mg/kg	15 mg/kg

 

Dosis olvidadas

Si se omite una cita programada para la perfusión, se administrará la dosis de mantenimiento lo antes posible. A partir de entonces, las administraciones se deben programar cada 2 semanas.

 

Poblaciones especiales

 

Personas de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes a partir de 65 años de edad (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de nipocalimab en niños menores de 12 años de edad. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Este medicamento se debe administrar exclusivamente mediante perfusión intravenosa con una vía de perfusión con filtro o con un filtro adicional como se describe en la sección 6.6. No administrar en forma de perfusión intravenosa rápida ni en forma de inyección intravenosa en bolo.

 

La dosis inicial única del medicamento se debe administrar durante aproximadamente 30 minutos y la dosis de mantenimiento durante aproximadamente 15 minutos.

 

Se debe vigilar a los pacientes durante 30 minutos después de cada perfusión para detectar signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad o relacionada con la perfusión. Si se produce una reacción adversa durante la administración del tratamiento, se puede reducir la velocidad de perfusión o suspenderse (ver sección 4.4).

 

Antes de su administración, este medicamento requiere dilución en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para perfusión. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Pacientes con MGg Clase V de la clasificación de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)

 

No se ha estudiado el tratamiento con nipocalimab en pacientes con MGg Clase V de la clasificación MGFA (es decir, crisis miasténica), definida como intubación con o sin ventilación mecánica, excepto en el contexto de la asistencia postoperatoria habitual. Se deben tener en cuenta tanto la secuencia de inicio del tratamiento entre los tratamientos probados para las crisis de MG y nipocalimab, como sus posibles interacciones (ver sección 4.5).

 

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad

 

La administración de nipocalimab puede producir reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad. Las reacciones relacionadas con la perfusión notificadas con más frecuencia fueron cefalea, erupción, náuseas, cansancio, mareo, escalofríos y eritema. Las reacciones de hipersensibilidad notificadas con más frecuencia fueron erupción, urticaria y eccema. La mayoría de las reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad fueron no graves, leves o moderadas, y no motivaron la suspensión del tratamiento. Se ha notificado un caso de anafilaxia que motivó la suspensión del tratamiento.

 

Debe observarse al paciente durante al menos 30 minutos después de cada perfusión para detectar signos y síntomas clínicos de reacciones relacionadas con la perfusión o hipersensibilidad. Si se produce una reacción grave relacionada con la perfusión o hipersensibilidad durante la administración, se interrumpirá la perfusión y se instaurarán las medidas de apoyo adecuadas, en caso necesario. Una vez resuelta, se puede reanudar la administración (ver sección 4.2).

 

Aumento de los niveles plasmáticos de lípidos

 

El aumento de los niveles plasmáticos de lípidos es muy frecuente durante el tratamiento con Imaavy, tanto en adolescentes como en adultos de todas las edades (ver sección 4.8). Por lo tanto, los niveles plasmáticos de lípidos deben evaluarse aproximadamente 12 semanas después del inicio del tratamiento. En adolescentes (de 12 a < 18 años) y en pacientes con alto peso corporal/IMC (p. ej., ≥125 kg o IMC > 35 kg/m²), se debe considerar posteriormente una monitorización periódica más cercana. Al evaluar la continuación del tratamiento con Imaavy, se debe tener en cuenta el potencial impacto negativo sobre el riesgo cardiovascular a largo plazo, considerando también otros factores de riesgo y sopesarlo frente al beneficio esperado del tratamiento de la MGg. Se debería considerar la monitorización continua de los niveles plasmáticos de lípidos y otras opciones de tratamiento.

 

Infecciones

 

Dado que nipocalimab reduce los niveles de IgG, puede aumentar el riesgo de infecciones, incluida la activación de infecciones víricas latentes como el herpes zóster (ver sección 4.8). El inicio de la administración del tratamiento debe retrasarse en los pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección durante el tratamiento. En pacientes con una infección activa clínicamente importante, se debe administrar el tratamiento adecuado y se debe interrumpir el tratamiento con nipocalimab hasta que la infección se haya resuelto.

 

Inmunizaciones

 

Se desconoce la seguridad de la inmunización con vacunas con microorganismos vivos o con microorganismos vivos atenuados, así como la respuesta a la inmunización con estas vacunas durante el tratamiento.

 

No se recomienda la vacunación con vacunas con microorganismos vivos o atenuados en pacientes tratados con nipocalimab. Si fuera necesaria la vacunación con vacunas con microorganismos vivos o atenuados, estas vacunas deben administrarse al menos 4 semanas antes del tratamiento y al menos 2 semanas después de la última dosis de nipocalimab.

 

Pueden administrarse vacunas inactivadas según sea necesario en cualquier momento durante el tratamiento (ver secciones 4.5 y 5.1). Todas las vacunas deben administrarse de acuerdo con las directrices de vacunación.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Este medicamento contiene 0,97 mg (vial de 300 mg) o 3,9 mg (vial de 1200 mg) de polisorbato 80 en cada vial de un solo uso, lo que equivale a 0,60 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

 

 

Efectos de nipocalimab sobre otros medicamentos

 

Es probable que el uso concomitante de nipocalimab reduzca la exposición sistémica de medicamentos que se unen al sitio de unión para la inmunoglobulina G (IgG) del receptor neonatal para el Fc humano (FcRn) (p. ej., productos de IgG, anticuerpos monoclonales basados en IgG, derivados de anticuerpos que contienen el dominio Fc humano de la subclase IgG, o proteínas de fusión de Fc).

 

En un estudio específico de interacciones clínicas en participantes sanos, nipocalimab (dosis única de 30 mg/kg por vía intravenosa) redujo la Cmáx y el AUC sistémicos de fremanezumab (un anticuerpo monoclonal completo basado en IgG), administrado conjuntamente el mismo día, en un 42 % y un 66 %, respectivamente. Cuando en este estudio se administró la misma dosis de nipocalimab 14 días después de la dosis de fremanezumab, la Cmáx de fremanezumab no se alteró, mientras que su AUC disminuyó un 53 %.

 

En otro estudio específico de interacciones clínicas en participantes sanos, la administración concomitante de nipocalimab (15 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas) y etanercept, una proteína de fusión Fc, redujo la exposición sistémica a etanercept (Cmáx en ~9 % y AUC en ~28 %).

 

Si los pacientes en tratamiento con nipocalimab necesitan tratamientos con medicamentos que se unan al sitio de unión para la IgG del FcRn, se recomienda iniciar estos medicamentos 2 semanas después de la dosis previa de nipocalimab.

 

Cuando el uso concomitante a largo plazo de estos medicamentos sea esencial para la atención médica de los pacientes, se vigilará estrechamente la reducción de su eficacia y se considerará la posibilidad de suspender la administración de nipocalimab o de utilizar tratamientos alternativos.

 

Efectos de otros medicamentos sobre nipocalimab

 

El recambio plasmático, la inmunoadsorción y la plasmaféresis pueden reducir las concentraciones circulantes de nipocalimab.

 

Vacunas

 

Se evaluó el efecto de nipocalimab sobre la respuesta a una vacuna dependiente de los linfocitos T (Tdap) o independiente de los linfocitos T (VNP23) en voluntarios sanos (n = 16). Los participantes pudieron generar una respuesta específica tipo IgG a estas vacunas, pero los niveles de anticuerpos IgG específicos frente a la vacuna se redujeron durante el tratamiento con nipocalimab y se recuperaron a niveles similares al grupo de control después de la interrupción del tratamiento.

(ver secciones 4.4 y 5.1).

 

No se recomienda la vacunación con vacunas con microorganismos vivos o atenuados en pacientes tratados con nipocalimab. Si fuera necesaria la vacunación con vacunas con microorganismos vivos o atenuados, estas vacunas deben administrarse al menos 4 semanas antes del tratamiento y al menos 2 semanas después de la última dosis de nipocalimab. (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

Pacientes pediátricos a partir de 12 años con MGg

En pacientes adolescentes a partir de 12 años de edad pueden producirse las mismas interacciones que se han observado en la población adulta.

 

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de nipocalimab en mujeres embarazadas. No se dispone de datos sobre el uso de nipocalimab en mujeres embarazadas con MGg y se dispone de datos limitados de un estudio clínico abierto de fase II en 13 mujeres embarazadas con alto riesgo de desarrollar enfermedad hemolítica perinatal, en el que nipocalimab se estudió en el segundo y tercer trimestres del embarazo. En este estudio, la administración materna de nipocalimab no produjo concentraciones farmacológicamente activas en recién nacidos o lactantes, debido a la alta afinidad de nipocalimab a pH neutro (extracelular) (ver sección 5.1).

 

En un estudio con animales en el que se administró nipocalimab a macacas cangrejeras (monas Cynomolgus) gestantes durante el primer, segundo y tercer trimestres de gestación, se observaron infartos placentarios centrales grandes y trombosis de las arterias espirales maternas. En algunos casos, los hallazgos se asociaron a muerte fetal. Sin embargo, este estudio no indica toxicidad materna ni efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el desarrollo pre o posnatal. Se demostraron reducciones reversibles inducidas por nipocalimab en los niveles de IgG en monos lactantes (ver sección 5.3).

 

Se puede considerar el uso de Imaavy en mujeres embarazadas sólo tras evaluar si los beneficios superan a los riesgos.

 

Dado que se espera que nipocalimab reduzca las concentraciones de anticuerpos frente a la IgG materna, se prevé una reducción de la protección pasiva al recién nacido. Antes de administrar vacunas con microorganismos vivos o atenuados a lactantes expuestos a nipocalimab in utero se debe considerar los riesgos y los beneficios.

 

Lactancia

 

Hay datos limitados que demuestren que nipocalimab administrado durante el embarazo se excreta en el calostro y la leche materna en concentraciones bajas hasta 8 días después del parto.

 

Se sabe que la IgG materna está presente en la leche materna durante los primeros días tras el nacimiento, y que disminuye a niveles bajos poco después: en consecuencia, no se puede excluir el riesgo en niños durante este breve periodo. Después, se puede considerar el tratamiento de mujeres lactantes con Imaavy si los beneficios superan a los riesgos.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre los efectos de nipocalimab sobre la fertilidad en humanos. Los estudios con animales no han indicado efectos perjudiciales sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Imaavy sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron calambres musculares (12 %) y edema periférico (12 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Un total de 250 pacientes adultos con MGg recibieron tratamiento con nipocalimab en estudios fase II y III. De ellos, 205 pacientes fueron tratados en el estudio fase III, incluyendo 98 en la fase doble ciego. En total, 178 estuvieron expuestos a la dosis de mantenimiento recomendada (15 mg/kg cada 2 semanas, ver sección 4.2) durante al menos 6 meses y 132 estuvieron expuestos durante al menos 12 meses.

 

Las reacciones adversas se enumeran en la Tabla 2 que figura a continuación, clasificadas por la Clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar.

 

Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 2: Reacciones adversas
Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Categoría de frecuencia
Infecciones e infestaciones	Herpes zóster1	Frecuentes
	Infección del tracto urinario*	Frecuentes
	Infección de las vías respiratorias inferiores*2	Frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Elevación de los lípidos*3	Muy frecuentes
	Disminución de la albúmina sérica*	Muy frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Mareos	Frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Frecuentes
	Dolor abdominal4	Frecuentes
	Náuseas	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Calambres musculares	Muy frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema periférico5	Muy frecuentes
	Pirexia	Frecuentes

• Ver el apartado Descripción de reacciones adversas seleccionadas

1. Incluye Herpes zóster y Herpes zóster ótico; evaluación y frecuencia basadas en estudios fase II y III controlados con placebo completados en varias indicaciones en estudio.
2. Incluye neumonía y bronquitis.
3. Incluye hipercolesterolemia, elevación de las lipoproteínas de baja densidad, elevación del colesterol en sangre e hiperlipidemia.
4. Incluye dolor abdominal y dolor en la zona superior del abdomen
5. Incluye edema periférico, edema e hinchazón periférica

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Infecciones

 

En el estudio clínico fase III, doble ciego y controlado con placebo en MGg, la tasa global de infecciones fue la misma entre los pacientes del grupo de nipocalimab y los del grupo de placebo (42 [42,9 %] en cada grupo). La mayoría de los casos fueron de intensidad leve o moderada y no motivaron la suspensión del tratamiento con nipocalimab. Se notificó infección del tracto urinario en 5 pacientes (5,1 %) del grupo de nipocalimab en comparación con 0 pacientes (0 %) del grupo de placebo. Los episodios de infección del tracto urinario fueron de intensidad leve (3 [3,1 %]) y moderada (2 [2,0 %]). Se notificó neumonía o bronquitis en 5 pacientes (5,1 %) del grupo de nipocalimab en comparación con 2 pacientes (2,0 %) del grupo de placebo.

 

Elevación de los lípidos

 

En pacientes adultos y adolescentes con MGg que recibieron nipocalimab se observaron elevaciones de los lípidos en la mayoría de los pacientes. En adultos, un 30 % mostró un colesterol total marcadamente anómalo surgido durante el tratamiento (≥6,2 mmol/l), en comparación con un 4 % en el grupo de placebo. El cambio medio con respecto a los valores basales de colesterol total, colesterol HDL y colesterol LDL en ayunas alcanzó su valor máximo en la Semana 4, después disminuyó y se estabilizó en la Semana 24, con una elevación media de 0,37 mmol/l, 0,12 mmol/l y 0,19 mmol/l, respectivamente. De los pacientes con valores de colesterol LDL <4,1 mmol/l antes de iniciar el tratamiento, el 11,3 % de los pacientes tratados con nipocalimab presentaron valores de colesterol LDL ≥4,1 mmol/l en la Semana 24, en comparación con el 4,6 % de los pacientes tratados con placebo. Ver sección 4.4.

 

Disminución de los niveles de albúmina sérica

 

En el estudio clínico fase 3, doble ciego y controlado con placebo en MGg, el cambio porcentual medio (DE) con respecto al valor inicial en los niveles de albúmina sérica durante la fase doble ciego fue del -8,4 % (5,27 %) en la Semana 2 y del -7,2 % (5,37 %) en la Semana 24 en los pacientes tratados con nipocalimab, en comparación con el -0,5 % (6,29 %) en la Semana 2 y el - 2,1 % (7,08 %) en la Semana 24 en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente presentó niveles de albúmina sérica por debajo del límite inferior normal de laboratorio (LIN = 33 g/L) en la fase doble ciego, ni niveles de albúmina sérica significativamente bajos (≤ 20 g/L) en la fase doble ciego o en la fase abierta.

 

Población pediátrica

 

La seguridad de nipocalimab se evaluó en un estudio abierto en el que participaron adolescentes a partir de 12 años con MGg (n = 8) durante un máximo de 24 semanas (ver sección 5.1). No se observaron diferencias importantes en el perfil de seguridad entre los pacientes adultos y adolescentes. El aumento de las concentraciones de lípidos en los adolescentes siguió una tendencia similar a la observada en los adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En los ensayos clínicos se han administrado por vía intravenosa dosis únicas de hasta 60 mg/kg sin que haya aparecido toxicidad limitante de la dosis. No se conocen signos ni síntomas específicos de sobredosis con nipocalimab. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes en busca de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático y de apoyo apropiado inmediatamente.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AL03.

 

Mecanismo de acción

 

Nipocalimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano dirigido específicamente al sitio de unión para el Fc de las IgG del FcRn, al que se une con alta especificidad y afinidad tanto a pH neutro (extracelular) como ácido (intracelular), lo que reduce los niveles de IgG circulantes, incluidos los autoanticuerpos IgG, sin afectar a otras inmunoglobulinas (IgA, IgE o IgM). Nipocalimab no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en las concentraciones circulantes de albúmina, la cual se une al FcRn en un sitio diferente.

 

Los autoanticuerpos de tipo IgG son la causa subyacente de la patogenia de la MG. Los autoanticuerpos de tipo IgG alteran la transmisión neuromuscular al unirse a AChR, MuSK o LRP4.

 

Nipocalimab reduce la transferencia placentaria de la IgG de la madre al feto (ver sección 4.6).

 

Efectos farmacodinámicos

 

En un estudio doble ciego y controlado con placebo en pacientes con MGg, la administración intravenosa de nipocalimab según la pauta posológica recomendada (ver sección 4.2) produjo una reducción rápida significativa del 75 % de las concentraciones séricas de IgG total en las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento, en comparación con los niveles basales, seguida de una reducción mantenida de aproximadamente el 70 % en comparación con los niveles basales entre las semanas 4 y 24. Se observaron reducciones dependientes de la dosis similares en todas las subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4).

 

Inmunizaciones (vacunas)

 

Se evaluó el efecto de nipocalimab en una respuesta a la vacuna dependiente de los linfocitos T (Tdap) e independiente de los linfocitos T (VNP23) en un estudio aleatorizado, sin enmascaramiento, en participantes sanos (n = 15 para el control, n = 16 para el nipocalimab). En el grupo de nipocalimab, los participantes recibieron nipocalimab en la semana 0 (30 mg/kg i.v.), la semana 2 (15 mg/kg i.v.) y la semana 4 (15 mg/kg i.v.), y Tdap y VNP23 se administraron por vía subcutánea 3 días después de la primera dosis de nipocalimab.

 

Los participantes pudieron generar una respuesta de IgG específica a estas vacunas, pero los niveles de anticuerpos IgG específicos de la vacuna se redujeron durante el tratamiento con nipocalimab y se recuperaron a niveles similares al grupo de control después de la interrupción del tratamiento. Los niveles de IgG específicos anti-TT (toxoide tetánico) se muestran en la Tabla 3. En los participantes que recibieron nipocalimab, los niveles de IgG específica anti-TT alcanzaron el pico de respuesta en la Semana 2, disminuyeron en la Semana 4 y luego aumentaron hasta la Semana 16, 12 semanas después de la última dosis de nipocalimab en la semana 4. Los niveles específicos de IgG anti-PCP (polisacárido capsular neumocócico) siguieron un patrón similar a lo largo del tiempo. Ver secciones 4.4 y 4.5.

 

Tabla 3: niveles de IgG anti-TT (media±EE) a lo largo del tiempo

Momento de evaluación	Nipocalimab (n=16) IU/mL	Control (n=15) IU/mL
Valor inicial	1,97±0,612	2,38±0,538
Semana 2	3,38±0,325	4,92±0,619
Semana 4	1,63±0,269	4,56±0,591
Semana 8 (4 semanas después de la última dosis)	2,39±0,491	3,87±0,538
Semana 16 (12 semanas después de la última dosis)	2,53±0,223	3,20±0,474

 

Inmunogenicidad

 

Se detectaron anticuerpos antifármaco (AcAF) a títulos bajos con mucha frecuencia. Sin embargo, no se observaron indicios de efectos de los AcAF sobre la farmacocinética, la farmacodinámica, la eficacia o la seguridad.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Estudio MOM-M281-011 (adultos)

 

La seguridad y la eficacia de nipocalimab para el tratamiento de adultos con MGg fueron estudiadas en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio pudieron entrar posteriormente en una fase de extensión abierta durante la cual todos los pacientes recibieron nipocalimab.

 

Se incluyó en el estudio a pacientes que cumplían los siguientes criterios en el momento de la selección:

• Clasificación clínica de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) de II a IV
• Puntuación total en la escala MG-Actividades de la vida diaria (MG-ADL) ≥ 6
• Recibir una dosis estable del tratamiento habitual antes de su inclusión en el estudio, incluidos inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), esteroides o tratamientos inmunosupresores no esteroideos (ISNE), ya sea en combinación o en solitario.

 

Se aleatorizó a un total de 196 pacientes (con o sin autoanticuerpos) que recibieron nipocalimab más el tratamiento habitual (n = 98) o placebo más el tratamiento habitual (n = 98). De ellos, 153 pacientes tenían anticuerpos (n = 77 para nipocalimab, n = 76 para placebo). Los pacientes recibieron tratamiento con nipocalimab según la pauta posológica recomendada (ver sección 4.2).

 

De los 153 pacientes con anticuerpos, el 88 % tenía anticuerpos frente a AChR, el 10 % frente a MuSK y el 2 % frente a LRP4. Las características basales eran similares entre los grupos de tratamiento, incluida la mediana de edad en el momento de su inclusión en el estudio (52 [20-81] años, 24 % de pacientes ≥65 años), la mediana del tiempo desde el diagnóstico (6 [0-38] años), el sexo (60 % mujeres) y la raza (63 % de raza blanca, 32 % de raza asiática). La puntuación total media de la MG-ADL era de 9,2, y la puntuación total media de la escala cuantitativa de miastenia gravis era de 15,4.

 

Al inicio del estudio, más del 97 % de cada grupo de tratamiento recibía un tratamiento estándar de base estable. Durante el tratamiento, el 85 % recibió inhibidores de la AChE, el 66 % recibió esteroides y el 54 % recibió tratamiento con ISNE en dosis estables.

 

La eficacia de nipocalimab se midió mediante la escala MG-ADL (Escala de actividades de la vida diaria para la miastenia gravis), que evalúa el efecto de la MGg en las funciones diarias. La puntuación total oscila entre 0 y 24, de modo que las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro. En este estudio, la respuesta MG-ADL se definió como una reducción ≥2 puntos en la puntuación total de la escala MG-ADL en comparación con la situación basal. La eficacia de nipocalimab fue también evaluada mediante la utilización de la puntuación total de la escala cuantitativa de miastenia gravis (QMG), que mide la debilidad muscular. La puntuación total puede oscilar entre 0 y 39, de modo que unas puntuaciones más altas indican un deterioro más grave. La respuesta de la QMG se definió como una reducción ≥3 puntos de la puntuación total de la escala QMG en comparación con la situación basal.

 

Los principales resultados de eficacia de la variable primaria y de las variables secundarias más relevantes se muestran en la Tabla 4. Se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor de nipocalimab en las variaciones en las escalas MG-ADL y QMG con respecto de las puntuaciones basales.

 

Tabla 4:               Resumen de las respuestas clínicas primaria y secundaria clave
	Nipocalimab (n = 77) Media de MC (EE)	Placebo (n = 76) Media de MC (EE)	Variación con nipocalimab en comparación con placebo Diferencia media de MC (IC del 95 %)	Valor de p
MG-ADL1	-4,68 (0,324)	-3,29 (0,333)	-1,39 (-2,31, -0,47)	0,003
QMG2	-4,77 (0,488)	-1,90 (0,491)	-2,87 (-4,23, -1,50)	<0,001
Pacientes respondedores según la variación media en la puntuación de la escala MG-ADL durante las semanas 22, 23 y 243	68,8 %	52,6 %	16,2 (0,9, 31,5)	0,021
Pacientes respondedores en la escala MG-ADL desde la semana 4 hasta la semana 244	55,8 %	26,3 %	29,5 (14,7, 44,4)	-
Mejora ≥50 % en la escala MG- ADL según la variación media durante las semanas 22, 23 y 245	46,8 %	25,0 %	21,8 (7,0, 36,6)	-

1. Variación media con respecto a la puntuación basal durante las semanas 22, 23 y 24.
2. Variación media con respecto a la puntuación basal durante las semanas 22 y 24.
3. La variación media durante las semanas 22, 23 y 24 representa una mejora de al menos 2 puntos con respecto a la puntuación basal.
4. Mejora de al menos 2 puntos en la puntuación total de la escala MG-ADL en las semanas 4 y 24, y mejora de al menos 2 puntos entre las semanas 6 a 23, no presentando más de 2 desviaciones no consecutivas (mejora inferior a 2 puntos).
5. La variación media durante las semanas 22, 23 y 24 representa una mejora de al menos el 50 % con respecto a la puntuación basal.

 

Respuesta a lo largo del tiempo (fase doble ciego)

Se observaron mejoras con nipocalimab en comparación con placebo hasta la semana 24.

 

La evolución temporal de la respuesta para el criterio de valoración principal de eficacia (MG-ADL) y el criterio de valoración secundario de eficacia clave (QMG) se muestran en la Figura 1.

 

Figura 1:         Variación media de mínimos cuadrados con respecto de la situación basal en la puntuación total de la escala MG-ADL (A) y la puntuación total de la escala QMG (B) durante 24 semanas

 

Una mayor proporción de pacientes lograron respuestas mantenidas en el tiempo en las escalas MG-ADL (mejora >2 puntos desde la semana 2 hasta la semana 24) y QMG (mejora >3 puntos desde la semana 2 hasta la semana 24) en el grupo de nipocalimab (45,5 % y 33,8 %, respectivamente) en comparación con el grupo de placebo (21,1 % y 7,9 %, respectivamente).

 

Respuesta a lo largo del tiempo (fase de extensión abierta)

De los 153 pacientes con anticuerpos en la fase doble ciego controlada con placebo, 137 entraron en la fase de extensión abierta para recibir nipocalimab. En el momento del análisis, en los pacientes que recibieron inicialmente nipocalimab durante la fase doble ciego y siguieron recibiendo nipocalimab durante las primeras 48 semanas (n = 52) y 84 semanas (n = 20) de la fase de extensión abierta, se mantuvieron las mejoras medias de las puntuaciones totales de las escalas MG-ADL y QMG.

 

Población pediátrica

 

Estudio 80202135MYG2001 (cohorte de adolescentes)

 

La farmacodinamia, la farmacocinética y la eficacia de nipocalimab para el tratamiento de la MGg en pacientes adolescentes se evalúan en la Semana 24 en un estudio abierto en curso.

 

Los principales criterios de inclusión del estudio son los siguientes:

• Clasificación clínica de la MGFA de clase II a IV
• Con autoanticuerpos frente a AChR o MuSK
• Recibir tratamiento habitual con una dosis estable antes de la selección, incluyendo inhibidores de la AChE, esteroides o ISNE, ya sea en combinación o en monoterapia.

 

Ocho pacientes con una mediana de edad de 13,5 años en el momento de la selección (entre 12 a 16 años) y una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 3,6 años (intervalo de 0,8 a 11,5). Siete pacientes eran mujeres; 5 eran asiáticos, 1 era de raza negra y 2 eran de raza desconocida. La puntuación total media (DE) en la escala MG-ADL en el momento basal era de 4,4 (2,26) y la puntuación total media (DE) en la escala QMG era de 13,3 (4,13). Todos los pacientes tenían anticuerpos frente a la AChR. Al inicio del estudio, 4 pacientes estaban recibiendo inhibidores de la AChE, 6 estaban recibiendo esteroides y 7 estaban recibiendo ISNE en dosis estables.

 

Siete de los ocho pacientes adolescentes fueron evaluados hasta la Semana 24 y recibieron nipocalimab a la dosis recomendada (ver sección 4.2). El criterio de valoración principal fue el efecto de nipocalimab sobre la IgG sérica total. En la Semana 24, la mediana de la reducción porcentual de la IgG total antes de la dosis con respecto al valor basal (n = 7) fue del 73,3 %, lo que concuerda con la reducción de la IgG observada en el estudio de MGg en adultos. La variación media (DE) en la Semana 24 en la escala MG- ADL fue de -2,57 (0,535) y la variación media en la Semana 24 en la escala QMG fue de -4,93 (3,81).

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Imaavy en uno o más grupos de la población pediátrica con miastenia gravis (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Distribución

 

El volumen de distribución medio (DE) es de 2,84 (0,63) l, o 0,0359 (0,0087) l/kg.

 

Biotransformación

 

Se espera que nipocalimab se degrade mediante enzimas proteolíticas en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que la IgG endógena.

 

Eliminación

 

Nipocalimab presenta una farmacocinética dependiente de la concentración. Después de una sola administración intravenosa de 15 mg/kg de nipocalimab, la media de aclaramiento es de 0,0627 l/h y la semivida es de 29,3 horas. Tras interrumpir la administración, las concentraciones séricas de IgG se recuperan hacia los niveles basales en aproximadamente 8 semanas.

 

Linealidad/No linealidad

 

Nipocalimab presenta una farmacocinética no lineal, dependiente de la dosis. Tras una sola perfusión intravenosa de nipocalimab en dosis de 0,3 a 60 mg/kg en participantes sanos, la Cmáx aumentó de forma proporcional a la dosis, mientras que el AUC aumentó de manera mayor que de forma proporcional a la dosis.

 

Debido a la semivida relativamente corta de nipocalimab, la administración de dosis repetidas de acuerdo con la posología de mantenimiento recomendada (ver sección 4.2) no produce acumulación del fármaco con el tiempo.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

Se evaluó la farmacocinética de nipocalimab en pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad con MGg (n = 8). Después del tratamiento con nipocalimab en la pauta posológica recomendada (ver sección 4.2), las concentraciones séricas de nipocalimab observadas fueron comparables entre pacientes adultos y adolescentes con MGg (Tabla 4).

Tabla 5:          Concentraciones séricas de nipocalimab en pacientes adultos y adolescentes con MGg

 

Punto temporal	Parámetro de exposición	Adolescentes (n = 8) Mediana (amplitud intercuartílica)	Adultos (n = 97) Mediana (amplitud intercuartílica)
Dosis inicial	Ceoi,ld (μg/ml)	701 (673, 922)	864 (774, 1000)
	Ctrough,ld (μg/ml)	0,01 (BLC, 0,02)	0,02 (BLC, 0,03)
	Ceoi,ss (μg/ml)	394 (335, 491)	424 (392, 479)
	Ctrough,ss (μg/ml)	BLC	BLC

BLC = Bajo el límite de cuantificación (es decir, <0,01 µg/ml); Ceoi,ld = concentración al final de la infusión tras una dosis inicial de 30 mg/kg; Ctrough,ld = concentración predosis en la semana 2 tras una dosis inicial de 30 mg/kg; Ceoi,ss = concentraciones al final de la infusión en estado de equilibrio tras la dosis de mantenimiento de 15 mg/kg cada dos semanas; Ctrough,ss = concentración predosis en estado de equilibrio tras la dosis de mantenimiento de 15 mg/kg cada dos semanas.

 

Personas de edad avanzada

En los estudios clínicos con nipocalimab no se incluyó un número suficiente de pacientes a partir de 65 años de edad para determinar si tienen una respuesta diferente a la de los pacientes adultos más jóvenes. No se observaron diferencias aparentes en el aclaramiento y el volumen de distribución en pacientes ≥65 años en comparación con los pacientes <65 años, lo que indica que no es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).

 

Edad, sexo y etnia

Un análisis farmacocinético poblacional en el que se evaluaron los efectos de la edad, el sexo y la raza no indicó ningún efecto clínicamente relevante de estas covariables sobre las exposiciones a nipocalimab.

 

Peso corporal

El peso corporal influye en la exposición sistémica a nipocalimab. La dosis recomendada según el peso (en mg/kg) tiene en cuenta las diferencias en el peso corporal del paciente.

 

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. No se espera que la insuficiencia renal afecte a la farmacocinética de nipocalimab. Según un análisis farmacocinético poblacional, en el que se incluyó a pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la función renal no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento aparente de nipocalimab. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Nipocalimab no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450, por lo que no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de nipocalimab. Según un análisis farmacocinético poblacional, en el que se incluyó participantes con insuficiencia hepática leve y un número limitado de participantes con insuficiencia hepática moderada, no hubo efectos clínicamente relevantes sobre el aclaramiento aparente de nipocalimab. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas.

 

No se observaron efectos adversos relacionados con nipocalimab sobre la fertilidad de machos y hembras en macacos cangrejeros no gestantes en un estudio de dosis repetidas de 6 meses de duración cuando se evaluaron los cambios en los órganos reproductores (peso de los órganos e histopatología). Todas las hembras y el 80 % de los machos, con la dosis más alta probada, alcanzaron la madurez sexual durante el periodo de tratamiento de 6 meses, en el que se evaluaron niveles de exposición de hasta 44 veces el nivel de exposición esperado en pacientes que recibirían la dosis de mantenimiento recomendada (ver sección 4.2).

 

En un estudio mejorado del desarrollo pre y posnatal, en el que se expuso por vía intravenosa a macacas cangrejeras gestantes a nipocalimab durante el final del primer, el segundo y tercer trimestres de gestación, el 16 % (4/25) de las placentas mostraron grandes infartos placentarios centrales y trombosis de las arterias espirales maternas. Tres de los 4 casos de infarto placentario se asociaron a muertes fetales en el segundo o tercer trimestre. Los infartos placentarios pueden estar relacionados con la inmunogenicidad materna en macacas cangrejeras gestantes. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones.

Los niveles de exposición (AUC) a nipocalimab en macacas cangrejeras gestantes alcanzaron al menos de 5 a 24 veces el nivel de exposición esperado en mujeres no embarazadas en base a la pauta posológica de mantenimiento recomendada (ver sección 4.2). No se plantearon problemas relacionados con el desarrollo pre ni posnatal. Los fetos y lactantes de las madres tratadas mostraron una exposición insignificante a nipocalimab materno, pero presentaron concentraciones bajas de IgG al nacer. Las concentraciones de IgG del lactante se recuperaron en 6 meses. No se observaron efectos adversos en la función inmunitaria de los lactantes de las madres tratadas, según lo evaluado mediante un ensayo de Respuesta de anticuerpos dependiente de linfocitos T.

 

No se ha evaluado el potencial mutagénico de nipocalimab; sin embargo, no se espera que los anticuerpos monoclonales alteren ni el ADN ni los cromosomas.

 

No se han realizado estudios de carcinogénesis con nipocalimab.

 

 

Hidrocloruro de arginina

Histidina

Monoclorhidrato de histidina monohidratado

Metionina

Polisorbato 80 (E433)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

 

Vial sin abrir

 

2 años.

 

Tras la dilución

 

Desde un punto de vista microbiológico, salvo que el método de dilución descarte el riesgo de contaminación microbiana, la solución diluida preparada (ver sección 6.6) debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario. Si no es posible la administración inmediata, la solución diluida puede refrigerarse hasta 24 horas entre 2 °C y 8 °C, con 12 horas adicionales de conservación a temperatura ambiente, incluido el tiempo de perfusión, a entre 15 °C y 30 °C. No congelar.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

1,62 ml de concentrado para solución de perfusión en un vial de vidrio de tipo 1 de un solo uso con tapón elastomérico y cierre de aluminio con cápsula de cierre extraíble que contiene 300 mg de nipocalimab.

Envase de 1 vial.

 

6,5 ml de concentrado para solución de perfusión en un vial de vidrio de tipo 1 de un solo uso con tapón elastomérico y cierre de aluminio con tapa a presión que contiene 1200 mg de nipocalimab. Envase de 1 vial.

 

 

Antes de la administración, los viales monodosis de Imaavy deben diluirse en una solución para perfusión de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %).

 

Preparación

Preparar la solución para perfusión intravenosa utilizando una técnica aséptica, según se indica a continuación:

• Calcular la dosis (mg), el volumen total (ml) de concentrado necesario y el número de viales necesarios en función del peso actual del paciente para la dosis única inicial recomendada de 30 mg/kg o 15 mg/kg para las dosis posteriores cada 2 semanas. Cada vial está a una concentración de 185 mg/ml.
• Comprobar que la solución de cada vial sea incolora o ligeramente parduzca, transparente a ligeramente opalescente y sin partículas visibles. No utilizar si hay partículas visibles o si la solución presenta cambios de color (que no sean incoloras o ligeramente parduzcas). No agitar.
• Extraer con cuidado el volumen calculado de concentrado del vial/viales. Desechar cualquier porción no utilizada que quede en los viales.
• Diluir el volumen total del concentrado extraído añadiéndolo a una bolsa de perfusión que contenga 250 ml de solución para perfusión de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para pacientes que pesen 40 kg o más, o 100 ml de solución para perfusión de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9 %) para pacientes que pesen menos de 40 kg. Utilizar únicamente bolsas de perfusión de poliolefina, polipropileno o cloruro de polivinilo.
• Invertir suavemente la bolsa de perfusión al menos diez veces para mezclar la solución. No agitar.
• Verificar que se ha logrado una solución uniforme mediante inspección visual. No utilizar en caso de presencia de partículas o decoloración.

 

Administración

• Administrar la solución diluida mediante perfusión intravenosa utilizando un equipo de perfusión dotado de un filtro en vía /catéter o adicional, estéril, apirógeno, de baja unión a proteínas, de polietersulfona o polisulfona (tamaño de poro 0,2 micrómetros o menos). Los equipos de administración deben estar compuestos de polibutadieno, polietileno, poliuretano, polipropileno o cloruro de polivinilo.
• No perfundir el concentrado diluido simultáneamente en la misma vía intravenosa con otros fármacos.
• Administrar la perfusión por vía intravenosa durante aproximadamente 30 minutos para la dosis inicial (30 mg/kg) y aproximadamente 15 minutos para las dosis posteriores (15 mg/kg).
• Si se produce una reacción adversa durante la administración, la perfusión podrá ralentizarse o interrumpirse a criterio del profesional sanitario.

 

La eliminación del medicamento no utilizado se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

 

 

EU/1/25/1989/001

EU/1/25/1989/002

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.