Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

EXDENSUR 100 mg solución inyectable en pluma precargada

EXDENSUR 100 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

 

Cada ml de solución inyectable contiene 100 mg de depemokimab.

 

Depemokimab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante (IgG1, kappa) producido en células de ovario de hámster chino (CHO), mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada ml de solución inyectable contiene 0,2 mg de polisorbato 80.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

 

Solución incolora, de color amarillo a marrón, de transparente a opalescente, con un pH de 6,0 y una osmolalidad de 350 mOsm/kg.

 

 

Asma

 

EXDENSUR está indicado como tratamiento de mantenimiento adicional en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con asma grave con inflamación tipo 2, caracterizada por recuento de eosinófilos en sangre, que no están adecuadamente controlados a pesar de la administración de corticosteroides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés) a dosis altas en combinación con otro controlador del asma (ver sección 5.1).

 

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

 

EXDENSUR está indicado como tratamiento adicional a los corticosteroides intranasales para el tratamiento en adultos con RSCcPN grave para quienes la terapia con corticosteroides sistémicos y/o cirugía no proporciona un control adecuado de la enfermedad.

 

 

Este medicamento se debe prescribir por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del asma o RSCcPN.

 

Posología

 

Este medicamento está indicado como tratamiento de larga duración. La decisión de continuar el tratamiento debe ser considerada al menos una vez al año, en función del nivel de control de la enfermedad del paciente.

 

Asma

 

Adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad

 

La dosis recomendada de depemokimab es de 100 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 6 meses.

 

RSCcPN

 

Adultos

 

La dosis recomendada de depemokimab es de 100 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 6 meses.

 

Dosis olvidadas

 

Si se olvida una dosis, se debe administrar tan pronto como sea posible. Si la dosis olvidada se administra 1 mes o más después de la dosis programada, se debe reanudar el calendario de inyección de 6 meses tomando como referencia la fecha en que se administró la dosis olvidada.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada ≥ 65 años de edad (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal o hepática

 

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

Asma

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de depemokimab en niños menores de 12 años de edad. No hay datos disponibles.

 

RSCcPN

 

No existe un uso relevante de depemokimab para el tratamiento de la RSCcPN en la población pediátrica.

 

Forma de administración

 

La pluma o la jeringa precargadas solamente se deben utilizar como inyección subcutánea.

 

Este medicamento puede ser autoadministrado por pacientes adultos o adolescentes, o administrado por un cuidador, si el profesional sanitario determina que es apropiado y si el paciente o cuidador han sido entrenados en la técnica de inyección.

 

Los lugares de inyección recomendados para la autoadministración son el abdomen o el muslo, evitando el área de 5 cm alrededor del ombligo. El cuidador también puede inyectar la solución en la parte superior del brazo. No se debe inyectar en zonas donde la piel esté magullada, sensible, enrojecida o dura.

 

Las instrucciones detalladas para la administración se proporcionan en las instrucciones de uso al final del prospecto.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Tras la administración de depemokimab pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia y angioedema (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden aparecer a las pocas horas de la administración, pero algunas pueden tener un inicio tardío (es decir, días). En caso de una reacción de hipersensibilidad, se recomienda el tratamiento adecuado según esté indicado clínicamente. Tras la readministración de depemokimab, se recomienda la monitorización para detectar signos de reacciones de hipersensibilidad recurrentes. En caso de una reacción de hipersensibilidad grave o recurrente, se debe considerar interrumpir permanentemente el tratamiento con depemokimab.

 

Exacerbaciones agudas de asma

 

Depemokimab no se debe utilizar para tratar síntomas agudos de asma o exacerbaciones agudas.

 

Es posible que se produzcan síntomas adversos relacionados con el asma o exacerbaciones durante el tratamiento con depemokimab. Se recomienda indicar a los pacientes que consulten con su médico en caso de que el asma permanezca no controlada o empeore tras el inicio del tratamiento con depemokimab.

 

Corticosteroides

 

Tras el inicio del tratamiento con depemokimab, no se recomienda la interrupción de forma repentina de los tratamientos de base (incluidos los corticosteroides sistémicos e inhalados). Las reducciones en las dosis de los tratamientos de base, si se consideran apropiadas, deben ser graduales y supervisadas por un médico.

 

Infecciones parasitarias (helmintos)

 

Los eosinófilos pueden estar implicados en la respuesta inmunológica a algunas infecciones causadas por helmintos. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos fueron excluidos del programa de desarrollo clínico. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos se deben tratar de su infección antes de iniciar el tratamiento con depemokimab. Si los pacientes se infectan mientras reciben tratamiento con depemokimab, y no responden al tratamiento antihelmíntico, se debe considerar retrasar la administración de la siguiente dosis de depemokimab hasta que la infección se resuelva.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Polisorbatos

Este medicamento contiene 0,2 mg de polisorbato 80 en cada dosis de 100 mg (ver sección 2). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 100 mg; esto es, esencialmente "exento de sodio".

 

 

No se han realizado estudios de interacciones. Se considera que el potencial de interacciones

farmacológicas es bajo, dado que depemokimab es catabolizado por enzimas proteolíticas

omnipresentes, no restringidas al tejido hepático. El riesgo de interacción farmacológica debido a un efecto indirecto sobre la expresión génica del citocromo P450 (CYP450) o los transportadores también se considera bajo, ya que la diana específica de depemokimab es la citocina interleucina-5 (IL-5).

 

 

Embarazo

 

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de depemokimab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales dirigidos a las vías de señalización de IL-5 no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Se espera que los anticuerpos monoclonales, como depemokimab, se transporten a través de la placenta de manera lineal a medida que avanza el embarazo.

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de EXDENSUR durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si depemokimab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento, disminuyendo las concentraciones poco después; por lo tanto, no se puede excluir un riesgo para el lactante durante este breve período. Posteriormente, EXDENSUR se podría utilizar durante la lactancia si es clínicamente necesario.

 

Fertilidad

 

No hay datos relativos a la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos propios del tratamiento con anti-IL-5 sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de EXDENSUR sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con depemokimab son las reacciones locales en el lugar de la inyección (2%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos se presentan en la siguiente tabla (Tabla 1).

 

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) y muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada intervalo de frecuencia, cuando corresponde, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

 

Tabla 1. Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas	Frecuencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones sistémicas relacionadas con la administración (no alérgicas)	Frecuentes
	Reacciones locales en el lugar de la inyección	Frecuentes

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones sistémicas (alérgicas)

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia y angioedema, con otros anticuerpos monoclonales que tienen como diana la IL-5 o su receptor. Estas reacciones podrían aparecer en base a la experiencia con los medicamentos de su misma clase (ver sección 4.4).

 

Reacciones sistémicas (no alérgicas)

 

Se notificaron reacciones no alérgicas relacionadas con la administración (p. ej., cefalea, fatiga, erupción) en el 1% de los pacientes que recibieron depemokimab durante todo el programa de desarrollo clínico. En los estudios controlados con placebo a 52 semanas en asma y RSCcPN, se notificaron reacciones sistémicas no alérgicas en < 1% de los pacientes que recibieron depemokimab.

 

Las reacciones sistémicas (no alérgicas) notificadas con depemokimab fueron no-graves, de intensidad leve o moderada. La mayoría de los acontecimientos fueron transitorios: el 88% de los acontecimientos se resolvieron en ≤ 7 días desde el inicio, mientras que el 67% de los acontecimientos se resolvieron en ≤ 2 días desde su inicio.

 

Reacciones locales en el lugar de la inyección

 

Se notificaron reacciones locales en el lugar de la inyección (p. ej., dolor, eritema, hinchazón, picazón) en el 2% de los pacientes que recibieron depemokimab durante todo el programa de desarrollo clínico. Las reacciones notificadas con depemokimab fueron no-graves, de intensidad leve y transitorias (79% se resolvieron en ≤ 7 días, y la mayoría de los acontecimientos (56%) se resolvieron en ≤ 2 días desde su inicio).

 

En los estudios controlados con placebo en asma y RSCcPN, se notificaron reacciones locales en el lugar de la inyección en el 1% de los pacientes que recibieron depemokimab en comparación con el < 1% de los pacientes que recibieron placebo.

 

Población pediátrica

 

En dos estudios controlados con placebo para el asma (SWIFT-1 y SWIFT-2) de 52 semanas de duración, quince adolescentes (de 12 a 17 años de edad) recibieron depemokimab. El perfil de seguridad fue en general similar al observado en adultos. No se identificaron reacciones adversas adicionales.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Se han administrado dosis únicas de hasta 300 mg por vía subcutánea sin evidencia de toxicidad relacionada con la dosis.

 

No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis de depemokimab. Si se produce una sobredosis, se debe tratar al paciente con medidas complementarias y realizar una monitorización adecuada según sea necesario.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, inhalatorios para uso sistémico, código ATC: R03DX12.

 

Mecanismo de acción

 

Depemokimab actúa sobre la interleucina-5 humana (IL-5), con una afinidad de unión de 10,5 pM (picomolar), bloqueando la unión al receptor alfa de IL-5 expresado en la superficie celular con potencia picomolar (concentración inhibitoria máxima media-50 4 pM) in vitro. Depemokimab contiene una triple modificación de aminoácidos (YTE) en la región cristalizable del fragmento (Fc), que aumenta la unión al receptor Fc neonatal y, por lo tanto, prolonga la vida media en comparación con la IgG1 de tipo silvestre.

 

La IL-5 es una citocina pleiotrópica con impacto establecido en los eosinófilos y otras células inmunitarias y estructurales. En el asma grave, la inhibición de la IL-5 ha demostrado una mejora en la integridad epitelial, tapones de moco y en la reducción en la remodelación tisular. Sin embargo, no se ha establecido definitivamente el mecanismo de acción.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En un estudio farmacológico clínico de pacientes con asma de leve a moderada, una única dosis de 100 mg de depemokimab administrado por vía subcutánea produjo una rápida reducción en el recuento de eosinófilos en sangre. Tras la administración de la primera dosis, a las 24 horas, se observó una reducción del 54% de los eosinófilos en sangre en comparación con placebo, coincidiendo con la primera evaluación posdosis.

 

En los estudios de fase 3 en asma y RSCcPN, estas reducciones se mantuvieron durante el período de tratamiento, y las reducciones en el recuento de eosinófilos en sangre en la semana 52 fueron del 79% y 85% en comparación con placebo, respectivamente.

 

Inmunogenicidad

 

En los pacientes que recibieron al menos una dosis de 100 mg de depemokimab administrada por vía subcutánea cada 6 meses, el 9% (44/499) de los pacientes con asma (SWIFT-1 y SWIFT-2) y el 8% (21/272) de los pacientes con RSCcPN (ANCHOR-1 y ANCHOR-2) dieron positivo para los anticuerpos antidepemokimab (ADA) durante los estudios de 52 semanas.

 

El porcentaje de pacientes que dieron positivo para ADA fue del 9% (55/622) en un estudio de extensión abierto de 52 semanas en asma (AGILE; n = 395 con datos recopilados durante 104 semanas).

 

En los estudios controlados con placebo para las indicaciones de asma y RSCcPN, y el estudio de extensión abierto de 52 semanas en asma (AGILE), el < 1% de los pacientes (n = 7) dieron positivo para los anticuerpos neutralizantes.

 

Se detectaron, con frecuencia, anticuerpos antifármacos (ADA). No se observó evidencia del impacto de los ADA en la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia o seguridad; sin embargo, los datos aún son limitados.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Asma

 

La eficacia de depemokimab se evaluó en 2 estudios clínicos replicados, multicéntricos, de grupos paralelos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados (proporción 2:1, depemokimab a placebo), de 52 semanas de duración de tratamiento (SWIFT-1 y SWIFT-2). Los dos estudios reclutaron pacientes a partir de 12 años con asma con inflamación tipo 2 caracterizada por un fenotipo eosinofílico. En estos estudios, se administró depemokimab 100 mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses, con un total de 2 dosis al año, en combinación con el tratamiento estándar (SoC, por sus siglas en inglés). Se requería que los pacientes tuvieran 2 o más exacerbaciones de asma que requiriesen tratamiento con corticosteroides sistémicos (SCS, por sus siglas en inglés) en los últimos 12 meses, mientras recibían dosis medias a altas de ICS (≥ 440 μg de propionato de fluticasona o equivalente) combinado con al menos un controlador adicional del asma. También se requirió que los pacientes tuvieran un recuento de eosinófilos en sangre de ≥ 150 cél/µl en la visita basal o ≥ 300 cél/µl documentado en el año anterior al inicio del estudio y una función pulmonar reducida en el momento basal (volumen espiratorio forzado prebroncodilatador en 1 segundo [FEV1] < 80% del valor teórico en adultos y [FEV1] < 90% o FEV1: Razón de CVF < 0,8 en adolescentes). Los pacientes se reclutaron sin requerir una puntuación mínima inicial del Cuestionario de Control del Asma-5 (ACQ-5, por sus siglas en inglés). Depemokimab se administró como tratamiento adicional al tratamiento de base para el asma, que continuó durante toda la duración de los estudios. La población del Grupo de Análisis Completo (FAS, por sus siglas en inglés) incluyó a 762 pacientes que fueron asignados al azar y recibieron al menos una dosis de depemokimab o placebo en los dos estudios (382 en SWIFT-1 y 380 en SWIFT-2).

 

Las características demográficas y basales de los pacientes de estos dos estudios se proporcionan en la Tabla 2:

 

Tabla 2. Características demográficas y basales (población FAS)

	SWIFT-1 (N = 382)	SWIFT-2 (N = 380)
Edad (años) de los pacientes, media (DE)	54 (14,2)	53 (16,2)
Pacientes ≥ 65 años de edad, n (%)	98 (26)	96 (25)
Mujeres, n (%)	223 (58)	241 (63)
Raza blanca, n (%)	316 (83)	272 (72)
Duración del asma, años, media (DE)	22 (16,2)	25 (18,5)
Media del FEV1 prebroncodilatador (% del valor teórico) (DE)	62 (15,2)	62 (15,9)
Media del % de reversibilidad (DE)	17 (15,3)	18 (17,4)
Media del número de exacerbaciones en el año anterior (DE)	2,2 (0,69)	2,7 (1,92)
Mediana del recuento de eosinófilos, cél/µl, (min, máx.)	310 (20; 2 360)	340 (10; 4 440)
Mediana de la IgE total, U/µl (min, máx.)	185 (1,9; 12 142)	180 (2,2; 16 198)
Puntuación total media de SGRQ (DE), rango 0-100	44,3 (20,70)	44,5 (18,69)
Pacientes con ACQ ≥1,5 al inicio del estudio, n (%)	280 (75)	279 (75)
Uso de ICS en dosis media, n (%)a	179 (47)	154 (41)
Uso de ICS en dosis alta, n (%)a	203 (53)	226 (59)
Uso de ICS + LAMA + LABA, n (%)	95 (25)	127 (33)
Uso de OCS de mantenimiento, n (%)	21 (5)	19 (5)

FAS = Grupo de Análisis Completo, FEV1 = Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo, IgE = inmunoglobulina E, SGRQ = Cuestionario Respiratorio de St. George, ACQ-5 = Cuestionario de Control del Asma, ICS = corticosteroide inhalado, OCS = corticosteroide oral

a Dosis media de ICS = 440 μg de propionato de fluticasona (FP, por sus siglas en inglés) diarios o equivalente; Dosis alta de ICS > 440 μg de FP diarios o equivalente.

 

Exacerbaciones

 

La variable primaria de eficacia de los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2 fue la tasa anualizada de exacerbaciones clínicamente significativas durante el período de tratamiento de 52 semanas. Una exacerbación clínicamente significativa se definió como un empeoramiento del asma que requirió el uso de esteroides intravenosos u orales durante al menos 3 días o una dosis única de corticosteroides intramuscular (SCS, por sus siglas en inglés) y/o hospitalización y/o visita a urgencias. Para los pacientes con SCS de mantenimiento, se requirió al menos el doble de la dosis de mantenimiento existente durante al menos 3 días. Todos los pacientes que experimentaron una exacerbación fueron tratados con SCS. La mayoría de los pacientes (95% y 92% para SWIFT-1 y SWIFT-2, respectivamente) completaron los estudios.

 

En los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, la tasa anualizada de exacerbaciones del asma fue significativamente menor en los pacientes que recibieron depemokimab en comparación con placebo (Tabla 3). El porcentaje de pacientes con exacerbaciones que requirieron hospitalización y/o visita a urgencias fue menor en los pacientes tratados con depemokimab (1% y 4%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (8% y 10%) en los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, respectivamente.

 

Tabla 3. Resultados de la variable primaria de exacerbación (población FAS)

	SWIFT-1		SWIFT-2
	Depemokimab N = 250	Placebo N = 132	Depemokimab N = 252	Placebo N = 128
Tasa anualizada de exacerbaciones del asma
Porcentaje de pacientes con una exacerbación	32%	46%	32%	50%
Tasa de exacerbación por año	0,46	1,11	0,56	1,08
Razón de tasas (IC del 95%) Porcentaje de reducción (IC del 95%)	0,42 (0,30; 0,59) 58% (41; 70)		0,52 (0,36; 0,73) 48% (27; 64)
Valor de p	<0,001		<0,001

FAS = Grupo de Análisis Completo

 

Variables secundarias

 

Las evaluaciones adicionales de eficacia incluyeron la calidad de vida relacionada con la salud medida con el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ), el control del asma medido con el Cuestionario de Control del Asma (ACQ-5) y la función pulmonar (FEV1 prebroncodilatador). La Tabla 4 proporciona los resultados de estas variables secundarias para la población de FAS de los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2.

 

Tabla 4. Resultados de las variables secundarias (población FAS)

	SWIFT-1		SWIFT-2
	Depemokimab N = 250	Placebo N = 132	Depemokimab N = 252	Placebo N = 128
Puntuación total del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) en la semana 52
na	224	114	224	116
Cambio en la medida ajustada por MC desde el valor basal (EE)	-13,0 (1,11)	-9,7 (1,55)	-14,8 (1,04)	-12,5 (1,46)
Diferencia de tratamiento ajustadab	-3,4		-2,3
(IC del 95%)	(-7,1; 0,4)		(-5,8; 1,2)
Puntuación del Cuestionario de Control del Asma-5 (ACQ-5) en la semana 52
na	224	114	224	116
Cambio en la media ajustada por MC desde el valor basal (EE)	-0,82 (0,066)	-0,77 (0,091)	-0,81 (0,065)	-0,70 (0,091)
Diferencia de tratamiento ajustadab	-0,04		-0,11
(IC del 95%)	(-0,27; 0,18)		(-0,33; 0,11)
FEV1 prebroncodilatador (ml) en la semana 52
na	224	115	226	112
Cambio en la media ajustada por MC desde el valor basal (EE)	160 (26,3)	160 (36,4)	240 (28,6)	184 (40,7)
Diferencia de tratamiento ajustadab	-1		56
(IC del 95%)	(-89; 88)		(-43; 154)

FAS = Grupo de Análisis Completo, MC = Mínimos Cuadrados, FEV1 = Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo, EE = error estándar

a Número de pacientes con datos analizables en el punto temporal

b Diferencia de tratamiento ajustada (depemokimab vs. placebo)

 

Estudio de extensión abierto en asma (AGILE)

 

Los pacientes que completaron el estudio SWIFT-1 o el estudio SWIFT-2 pudieron participar en un estudio de extensión abierto (AGILE) en el que todos recibieron hasta dos dosis de depemokimab durante 52 semanas adicionales. El análisis de AGILE (n = 629) mostró una tasa anualizada de exacerbación de 0,56 (IC del 95%: 0,49; 0,65).

 

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

 

La eficacia de depemokimab en pacientes adultos con RSCcPN se evaluó en 2 estudios clínicos replicados, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, multicéntricos de 52 semanas de duración (ANCHOR-1 y ANCHOR-2). Estos estudios evaluaron la eficacia de 100 mg de depemokimab administrados por vía subcutánea una vez cada 6 meses, con un total de 2 dosis al año, en combinación con el tratamiento estándar (SoC). Los pacientes habían sido tratados con corticosteroides sistémicos (SCS) en algún momento de los 2 últimos años; y/o tenían una contraindicación/intolerancia médica a los SCS; y/o tenían antecedentes de cirugía previa de pólipos nasales (PN) documentados antes de la visita basal. Se requería que los pacientes aleatorizados tuvieran una puntuación endoscópica bilateral de pólipos nasales (PN) de al menos 5 puntos, de un máximo de 8 puntos (con una puntuación mínima de 2 en cada cavidad nasal) y una puntuación media de la Escala de Respuesta Verbal (VRS, por sus siglas inglés) de obstrucción nasal de ≥ 2 al inicio del estudio. Aparte de la obstrucción nasal, no hubo otros requisitos de criterio de inclusión relacionados con los síntomas o con la calidad de vida en el momento de la aleatorización. Un total de 528 pacientes (271 en ANCHOR-1 y 257 en ANCHOR-2) se incluyeron en la población del Grupo de Análisis Completo (FAS).

 

Las características demográficas y basales de los pacientes de estos dos estudios se proporcionan a continuación en la Tabla 5:

 

Tabla 5. Características demográficas y basales (población FAS)

	ANCHOR-1 N = 271	ANCHOR-2 N = 257
Edad (años) de los pacientes, media (DE)	54 (13,4)	50 (12,9)
Pacientes ≥ 65 años, n (%)	57 (21)	43 (17)
Mujeres, n (%)	83 (31)	80 (31)
Raza blanca, n (%)	185 (70)	197 (77)
Duración (años) de RSCcPN, media (DE)	13 (11,2)	11 (8,7)
Mediana del recuento de eosinófilos en sangre, cél/µl, (min, máx.)	360 (10; 10 550)	360 (30; 1 670)
Uso de corticosteroides intranasales, n (%)	265 (98)	249 (97)
Pacientes con ≥ 1 cirugía previa de PN, n (%)	171 (63)	162 (63)
Uso de SCS para PN en los últimos 12 meses, n (%)	190 (70)	172 (67)
Contraindicación/intolerancia médica a los SCS, n (%)	11 (4)	13 (5)
Asma, n (%)	161 (59)	131 (51)
EREA, n (%)	43 (16)	42 (16)
Puntuación total endoscópica de PNa b c, media (DE), puntuación máxima = 8	6,0 (1,35)	5,9 (1,29)
Puntuación media de la VRS de obstrucción nasala d, media (DE), puntuación máxima = 3	2,5 (0,48)	2,6 (0,42)
Puntuación media de la VRS de pérdida del olfatoa d, media (DE), puntuación máxima = 3	2,7 (0,55)	2,8 (0,41)
Puntuación totala e de SNOT-22, media (DE), puntuación máxima = 110	57,4 (22,15)	60,1 (19,95)
Pacientes con puntuación total de SNOT-22 ≥ 40, n (%)	204 (75)	207 (81)

FAS = Grupo de Análisis Completo, RSCcPN = rinosinusitis crónica con pólipos nasales, SCS = corticosteroide sistémico, PN = pólipo nasal, EREA = enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, VRS = Escala de Respuesta Verbal, SNOT-22 = Cuestionario de Resultados Nasosinusales

a Las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de la enfermedad.

b Según la calificación de evaluadores ciegos independientes.

c La puntuación de PN es la suma de las puntuaciones de ambas fosas nasales (escala 0-8) donde se calificó cada fosa nasal (0 = sin pólipos; 1 = pólipos pequeños restringidos al meato medio; no pasan por debajo del borde inferior del cornete medio; 2 = pólipos que se extienden por debajo del borde inferior del cornete medio; 3 = pólipos grandes que se extienden por debajo del borde inferior del cornete inferior o pólipos intermedios en el cornete medio ; 4=pólipos grandes que obstruyen completamente la cavidad nasal).

d Datos recogidos diariamente por los pacientes en una escala de 0 a 3 donde 0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados, 3 = síntomas graves.

e SNOT-22 es una herramienta de evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud e incluye 22 ítems clasificados en 6 dominios de síntomas e impacto asociados con RSCcPN (rinológico, extrarinológico, de otológico/facial, sueño, fatiga, consecuencias emocionales). Las puntuaciones más altas indican una peor calidad de vida relacionada con la salud.

 

Puntuación total endoscópica de pólipos nasales y puntuación de la VRS de obstrucción nasal

 

Las variables coprimarias de eficacia en cada estudio fueron el cambio desde la situación basal en la puntuación total endoscópica de PN (escala de 0 a 8) en la Semana 52, según la calificación por los lectores ciegos centrales, y el cambio desde la situación basal en la puntuación media de la VRS de obstrucción nasal (escala de 0 a 3 [0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados, 3 = síntomas graves]) durante las Semanas 49 a 52, según lo notificado por los pacientes mediante un registro diario. Los resultados de las variables coprimarias en los estudios ANCHOR-1 y ANCHOR-2 se presentan en la Tabla 6.

 

Tabla 6. Resultados de las variables coprimarias (población FAS)

	ANCHOR-1		ANCHOR-2
	Depemokimab N = 143	Placebo N = 128	Depemokimab N = 129	Placebo N = 128
Puntuación total endoscópica de PN en la Semana 52 a b
nc	128	120	120	115
Media ajustada por MC (EE)	5,4 (0,14)	6,2 (0,15)	5,4 (0,14)	6,0 (0,15)
Cambio en la media ajustada por MC cuadrados desde el valor basal (EE)	-0,6 (0,14)	0,2 (0,15)	-0,5 (0,14)	0,1 (0,15)
Diferencia de tratamiento ajustadad (IC del 95%)	-0,7 (-1,1; -0,3)		-0,6 (-1,0; -0,2)
Valor p	<0,001		0,004
Puntuación media de la VRS de la obstrucción nasal en las Semanas 49 a 52 a b
nc	125	116	119	111
Media ajustada por MC (EE)	1,77 (0,079)	2,00 (0,083)	1,83 (0,076)	2,07 (0,078)
Cambio en la media ajustada por MC desde el valor basal (EE)	-0,76 (0,079)	-0,53 (0,083)	-0,77 (0,076)	-0,53 (0,078)
Diferencia de tratamiento ajustadad (IC del 95%)	-0,23 (-0,46; 0,00e)		-0,25 (-0,46; -0,03)
Valor p	0,047		0,025

FAS = Grupo de Análisis Completo, PN = pólipo nasal, MC = Mínimos Cuadrados, VRS = Escala de Respuesta Verbal, EE  = error estándar

a A los pacientes que, previo al punto temporal de interés, se habían sometido a cirugía nasal o usaron otro tratamiento de mantenimiento con efecto en la inflamación tipo 2 (incluidos biológicos indicados para RSCcPN, el uso crónico de corticosteroides sistémicos y corticosteroides intranasales) se les asignó el peor valor posible de la puntuación en cuestión para todas las evaluaciones posteriores a la cirugía o al inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afectara a la inflamación tipo 2.

b Basado en análisis de Modelos Mixtos de Medidas Repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) con covariables de tratamiento, puntuación basal, log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre, región, cirugía previa para pólipos nasales, visitas y términos de interacción entre la visita basal y la visita por el tratamiento.

c Número de pacientes con datos analizables en el punto temporal

d Diferencia ajustada del tratamiento (depemokimab vs. placebo)

e El límite superior del IC del 95% representa un número redondeado de -0,003.

 

En los análisis de los estudios individuales ANCHOR-1 y ANCHOR-2, se observó una diferencia de tratamiento a favor de depemokimab, en la Semana 12 (primer punto temporal evaluado) para la puntuación total endoscópica de PN y en las Semanas 1-4 (primer punto temporal evaluado) para la puntuación media de la VRS de obstrucción nasal, que se mantuvo hasta la semana 52 (Figuras 1 y 2).

 

Figura 1. Cambio en la media ajustada por MC desde el valor basal (IC del 95%) en la puntuación total endoscópica de PN hasta la semana 52 de los estudios ANCHOR-1 y ANCHOR-2 (población FAS)

 

 

Figura 2. Cambio en la media ajustada por MC desde el valor basal (IC del 95%) en la puntuación de la VRS de obstrucción nasal hasta las semanas 49-52 de los estudios ANCHOR-1 y ANCHOR-2 (población FAS)

 

 

Cirugía nasal, uso de corticosteroides sistémicos, inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afecte a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN

 

En los dos estudios ANCHOR, la variable secundaria principal de la proporción de pacientes que requirieron cirugía nasal (realizada o planificada) o el inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afectara a la inflamación tipo 2 (incluidos los biológicos indicados para RSCcPN, el uso crónico de corticosteroides sistémicos y corticosteroides intranasales), fue del 16% (44/272) en el grupo de depemokimab y del 22% (56/256) en el grupo de placebo (reducción del riesgo del 27%; HR: 0,735; IC del 95%: 0,495; 1,092, Figura 3). La proporción de pacientes que se sometieron a cirugía nasal o iniciaron otro tratamiento de mantenimiento que afectó a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN, fue del 12% (33/272) en el grupo de depemokimab, en comparación con el 17% (43/256) en el grupo de placebo, lo que representa una reducción del riesgo del 29% (HR: 0,713; IC del 95%: 0,453; 1,124).

 

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de tiempo hasta la primera cirugía de pólipos nasales (realizada o planificada) o el inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afecte a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN, hasta la Semana 52 (población FAS agrupada).

 

 

En los dos estudios ANCHOR, la proporción de pacientes que requirieron al menos 1 ciclo de SCS para tratar la RSCcPN, u otro tratamiento de mantenimiento que afectara a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN, o cirugía nasal fue del 26% (72/272) en el grupo de depemokimab en comparación con el 36% (92/256) en el grupo de placebo (OR: 0,58; IC del 95%: 0,40; 0,86).

 

Población pediátrica

 

Asma

 

En los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, participaron 30 adolescentes (de 12 a 17 años de edad), de los cuales 15 recibieron placebo y 15 recibieron una dosis de 100 mg de depemokimab por vía subcutánea. En un análisis combinado de estos estudios, se observó una reducción clínicamente significativa del 43% de las exacerbaciones en adolescentes que recibieron tratamiento con depemokimab en comparación con placebo (razón de tasa 0,57; IC del 95%: 0,15; 2,13).

 

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

 

No hay datos clínicos disponibles en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con EXDENSUR en todos los subgrupos de la población pediátrica en asma y RSCcPN (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Depemokimab mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis en un rango de dosis de 10 a 300 mg en pacientes con asma tras la administración subcutánea. Tras la administración subcutánea de 100 mg de depemokimab cada 6 meses, las concentraciones medias (%CV) en estado estacionario fueron de 5,9 µg/ml (28%) y 5,2 µg/ml (27%) en pacientes con asma y RSCcPN, respectivamente. Las concentraciones mínimas en la Semana 26 fueron de 1,2 µg/ml (37%) y 1,0 µg/ml (36%) en pacientes con asma y RSCcPN, respectivamente.

 

Absorción

 

Tras una única administración subcutánea (en un rango de dosis de 2 a 300 mg), las concentraciones máximas observadas en plasma (Cmax) se alcanzaron en una mediana de tiempo que varió en un rango entre 8 y 14 días. Tras una única administración subcutánea de 100 mg de depemokimab, la media de Cmax (%CV) fue de 12,2 µg/ml (16%).

Tras dos administraciones subcutáneas repetidas una vez cada 6 meses, alcanzando condiciones de estado estacionario, la acumulación de depemokimab fue insignificante (< 10%).

 

Distribución

 

Tras la administración subcutánea de una sola dosis de depemokimab, el volumen de distribución aparente medio fue de 6 a 9 l.

 

Biotransformación

 

Depemokimab es un anticuerpo monoclonal catabolizado por enzimas proteolíticas omnipresentes, no restringidas al tejido hepático.

 

Eliminación

 

Tras la administración subcutánea de una sola dosis de depemokimab, la media geométrica de la semivida terminal osciló entre 38 y 53 días, con valores de la media geométrica del aclaramiento aparente entre 0,081 y 0,16 l/día.

 

Poblaciones especiales

 

Peso corporal

 

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que la exposición a depemokimab disminuye con el aumento del peso corporal. El peso fue el principal determinante de la exposición a depemokimab y cumplió con la alometría convencional con coeficientes de 0,841 para CL/F y 0,887 para V/F, típicos de un anticuerpo monoclonal como depemokimab. En el rango de peso corporal de 54 a 108 kg (correspondiente a los percentiles del 5 al 95), la diferencia en todas las métricas de exposición fue inferior a un factor de 1,3. Por lo tanto, la magnitud del efecto del peso corporal en la exposición a depemokimab no se considera clínicamente relevante en este rango de peso corporal. Para pacientes con un peso corporal elevado (140-160 kg), la exposición puede reducirse hasta a la mitad. En estos pacientes, no se puede descartar una eficacia reducida.

 

Género, etnia

 

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que no hubo un efecto clínicamente relevante del género o la raza en la farmacocinética de depemokimab.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Los datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años, N = 176), en todos los estudios clínicos, mostraron que la farmacocinética de depemokimab fue similar entre pacientes adultos y pacientes a partir de 65 años (hasta 93 años), según el análisis farmacocinético poblacional.

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de depemokimab. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con función renal deteriorada. Los datos en pacientes (n = 2) con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73m² son limitados, pero los valores de CL/F de estos dos pacientes se encontraban dentro del rango de los pacientes con función renal normal.

 

No se espera que la insuficiencia renal tenga un impacto significativo en el aclaramiento, ya que depemokimab no se elimina por vía renal.

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de depemokimab. Dado que depemokimab es degradado por enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas, no restringidas al tejido hepático, es poco probable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de depemokimab. Según el análisis farmacocinético poblacional, los biomarcadores de la función hepática basal (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) no tuvieron un efecto clínicamente relevante en el aclaramiento aparente de depemokimab.

 

Población pediátrica

 

Asma

 

Los datos farmacocinéticos disponibles en población pediátrica son limitados (15 pacientes adolescentes con asma). La farmacocinética de depemokimab en adolescentes de 12 a 17 años fue similar a la de los adultos (ver sección 4.2) y los principales parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla 7.

 

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos secundarios derivados en pacientes que recibieron depemokimab 100 mg subcutáneamente cada 26 semanas en los estudios agrupados SWIFT-1 y SWIFT-2

 

Parámetro – media geométrica (%CV)	Adolescentes N = 15	Adultos N = 479	Población total N = 494
AUCtau, ss (µg*día/ml)	1 051 (31)	1 082 (28)	1 081 (28)
Cprom, ss (µg/ml)	5,8 (31)	5,9 (28)	5,9 (28)
Cmáx, 26-52 (µg/ml)	14,6 (30)	13,6 (28)	13,6 (28)
Tmáx, 26-52 (día)	10,8 (9)	13,7 (18)	13,6 (18)
Cmín, semana 52 (µg/ml)	1,1 (39)	1,3 (38)	1,3 (38)
t1/2 (días)	44,7 (9)	48,7 (10)	48,6 (10)

AUCtau, ss: área bajo la curva de concentración-tiempo durante un intervalo de dosificación en estado estacionario; Cprom, ss: concentración promedio durante un intervalo de dosificación; Cmáx, 26-52: concentración máxima durante el segundo intervalo de dosificación; Tmáx, 26-52: tiempo hasta la concentración máxima durante el segundo intervalo de dosificación; Cmín, semana 52: concentración mínima al final de la segunda administración; t1/2: vida media.

 

No se ha establecido la farmacocinética de depemokimab en pacientes pediátricos con asma menores de 12 años de edad.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

Existe una relación clara entre la farmacocinética de depemokimab y la reducción en el recuento de eosinófilos en sangre (farmacodinámica), con una reducción máxima alcanzable de alrededor del 85% y una concentración efectiva media máxima (EC50) de 0,19 µg/ml. La concentración asociada con el 90% del efecto máximo (EC90) fue de 0,75 µg/ml.

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas con variables farmacológicas de seguridad.

 

No se han realizado estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad ni toxicidad para la reproducción con depemokimab.

 

En estudios en animales dirigidos a las vías de señalización de IL-5 (por ejemplo, datos de animales knockout y efectos de clase), no se observaron efectos en el desarrollo.

 

Es poco probable que la fertilidad masculina y femenina se vean afectadas, basándose en la ausencia de hallazgos histopatológicos adversos en los órganos reproductivos de monos cynomolgus con exposiciones suficientemente superiores a la exposición máxima humana. El apareamiento y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados en ratones CD-1 machos y hembras que recibieron un anticuerpo análogo, el cual inhibe la actividad de la IL-5 murina.

 

 

Histidina

Histidina hidroclorhidrato

Trehalosa dihidrato

Hidrocloruro de arginina

Edetato de disodio

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

2 años

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

No agitar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

La pluma y jeringa precargadas se pueden retirar de la nevera y conservar en el embalaje exterior sin abrir hasta un máximo de 7 días a temperatura ambiente (por debajo de 30 ºC), protegidas de la luz.

Desechar el envase si se deja fuera de la nevera más de 7 días.

 

La pluma y jeringa precargada se deben administrar en las siguientes 8 horas tras la apertura del embalaje. Desechar si no se administra en las siguientes 8 horas.

 

 

EXDENSUR 100 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio Tipo 1 con una aguja fija (acero inoxidable) en una pluma precargada.

 

Tamaño del envase:

1 pluma precargada

 

EXDENSUR 100 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio Tipo 1 con una aguja fija (acero inoxidable) y un protector de aguja de seguridad pasiva.

 

Tamaño del envase:

1 jeringa precargada

 

 

Antes de la administración, la solución debe ser inspeccionada visualmente. No se debe usar si la solución está turbia, descolorida o contiene partículas.

 

Después de retirar la pluma o jeringa precargada de la nevera, deje que la pluma o jeringa alcance la temperatura ambiente durante al menos 30 minutos antes de inyectar la solución.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

D24 YK11

Irlanda

 

 

EXDENSUR 100 mg solución inyectable en pluma precargada

 

EU/1/25/2007/001

 

EXDENSUR 100 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

EU/1/25/2007/002

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es).