Cenrifki 60 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg de tolebrutinib.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 140 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, vea sección 6.1.

Comprimido recubierto con película

Comprimidos de color naranja, en forma de gota, de 12,7 mm de longitud, con la inscripción “60” grabada en una cara.

Cenrifki está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP), sin recaídas en los 2 últimos años (ver sección 5.1).

El tratamiento lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Posología

La dosis recomendada es de 60 mg por vía oral una vez al día con una comida. La monitorización hepática se debe realizar antes y durante el tratamiento (ver secciones 4.3 y 4.4).

Modificaciones de la dosis por elevaciones de las aminotransferasas

En la Tabla 1 se resumen las recomendaciones para el ajuste de la dosis y la monitorización en los pacientes que desarrollen elevación de las transaminasas durante el tratamiento (ver sección 4.4).

Tabla 1: Modificaciones del tratamiento y monitorización de la elevación de las transaminasas

† ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior normal

‡ Fatiga, náuseas, vómitos, dolor o sensibilidad abdominal, fiebre, erupción cutánea, anorexia, ictericia y/o eosinofilia

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis en el momento previsto del día, tomar la dosis lo antes posible ese mismo día. No duplicar la dosis al día siguiente para compensar una dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Según estadísticas descriptivas de las concentraciones farmacocinéticas observadas, no es necesario ajustar la dosis en pacientes a partir de 65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh), aunque se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en estos pacientes. Tolebrutinib está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada (Clase B de Child-Pugh) a grave (Clase C de Child-Pugh) y en pacientes con niveles basales de ALT o AST séricos superiores a 1,5 × LSN, fosfatasa alcalina superior a 2 × LSN (a menos que se explique por un trastorno hepático crónico estable) o bilirrubina total superior a 1,5 × LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a un trastorno no relacionado con el hígado) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Existen datos muy limitados en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) deben ser tratados con tolebrutinib solo si el beneficio supera el riesgo y los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos de toxicidad. No hay datos de pacientes en diálisis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cenrifki en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Este medicamento es para administración por vía oral. Cenrifki se debe tomar con una comida, preferiblemente a la misma hora cada día. Trague los comprimidos enteros con agua (ver sección 5.2).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Pacientes con valores basales de ALT o AST en suero superiores a 1,5 × LSN, fosfatasa alcalina superior a 2 × LSN (a menos que se explique por un trastorno hepático crónico estable) o bilirrubina total superior a 1,5 × LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a un trastorno no relacionado con el hígado) (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Pacientes con inmunodeficiencia grave (p. ej., síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad de la médula ósea o infecciones activas graves no controladas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés)

Se han notificado casos de DILI clínicamente significativos, incluida insuficiencia hepática aguda que provocó trasplante y/o muerte, en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, en ensayos clínicos, incluyendo tolebrutinib (ver sección 4.8). Los pacientes con enfermedad hepática preexistente y los pacientes que toman otros medicamentos hepatotóxicos, suplementos a base de hierbas medicinales o suplementos alimenticios pueden tener un mayor riesgo de desarrollar DILI cuando toman tolebrutinib. Se debe efectuar con precaución el uso concomitante de tolebrutinib con otros medicamentos hepatotóxicos, especialmente durante las primeras 12 semanas de administración, y si es posible se deben considerar opciones alternativas para esos medicamentos. Durante el tratamiento con tolebrutinib, se debe evitar el uso de suplementos a base de hierbas medicinales o en aquellos suplementos alimenticios con potencial hepatotóxico.

Tolebrutinib está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.3).

Se deben tomar medidas de seguridad para mitigar el riesgo de lesión hepática grave.

Infecciones

Tolebrutinib puede hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones. Los pacientes con infecciones agudas o crónicas activas, incluidas las infecciones oportunistas, no deben iniciar el tratamiento hasta que la(s) infección(es) se hayan resuelto. Monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección, evaluarlos inmediatamente y tratarlos adecuadamente. Si un paciente desarrolla alguna infección grave, se debe considerar suspender el tratamiento con tolebrutinib y se deben volver a evaluar los beneficios y el riesgo antes de reiniciar el tratamiento. Tolebrutinib está contraindicado en pacientes con inmunodeficiencia grave, enfermedad de la médula ósea o infecciones activas graves no controladas (ver sección 4.3).

Uso concomitante con inmunosupresores

No se ha estudiado la seguridad del uso concomitante de inmunosupresores con tolebrutinib. Sin embargo, se observaron tasas de infección más altas cuando se utilizó tolebrutinib de forma concomitante con inmunosupresores incluyendo corticosteroides. Se debe tener precaución al utilizar otros medicamentos inmunosupresores de forma concomitante con tolebrutinib. Los datos, en sí, no son concluyentes, el uso concomitante de esteroides para el tratamiento sintomático de las recaídas se asoció con un mayor riesgo de infecciones (ver sección 4.5).

Inmunizaciones

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas atenuadas o vivas tras el tratamiento con tolebrutinib. Sin embargo, el uso de vacunas vivas atenuadas o vivas puede conllevar un riesgo de infecciones y por tanto se debe evitar. Si se necesitan vacunas vivas atenuadas o vivas, se deben administrar al menos 2 meses antes de iniciar el tratamiento con tolebrutinib. Debido a su mecanismo de acción sobre la función de las células B, tolebrutinib puede interferir con la respuesta inmune de las vacunas inactivadas. Cuando sea posible, complete todas las vacunaciones inactivadas apropiadas según la edad de acuerdo con las guías de inmunización actuales antes de iniciar el tratamiento con tolebrutinib (ver sección 4.5).

Hemorragias

Se notificaron eventos hemorrágicos en pacientes tratados con tolebrutinib (ver sección 4.8). Los eventos de sangrado más frecuentemente notificados fueron manifestaciones mucocutáneas incluyendo petequias, contusiones, aumento de la tendencia a la formación de hematomas, y sangrado menstrual abundante. La mayoría de los casos fueron leves. Ningún evento de sangrado se asoció con trombocitopenia. Monitorice a los pacientes para detectar signos y síntomas de sangrado, incluyendo petequias, hematomas y sangrado inusual. Tenga precaución en pacientes con trastornos de la coagulación, disfunción plaquetaria conocida, recuentos plaquetarios por debajo de 150.000/mcL o cuando use tolebrutinib de forma concomitante con anticoagulantes, agentes antiplaquetarios u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de sangrado (ver sección 4.5). Si no se puede evitar la administración concomitante, aumente la frecuencia de monitorización de signos y síntomas de sangrado. Cuando se planeen intervenciones quirúrgicas, evalúe los beneficios y riesgos de suspender el tratamiento con tolebrutinib durante 3 a 7 días tanto antes como después del procedimiento, considerando la naturaleza de la cirugía y el riesgo de sangrado. Dependiendo de la gravedad del sangrado, interrumpa o discontinúe tolebrutinib y proporcione el tratamiento sintomático apropiado.

Neoplasias malignas

No parece haber un riesgo aumentado de neoplasia maligna con tolebrutinib en la experiencia de los ensayos clínicos. Sin embargo, se han notificado neoplasias malignas primarias y secundarias en pacientes oncológicos tratados con inhibidores de BTK, siendo el tipo más frecuente los cánceres de piel no melanoma.

Fibrilación/aleteo auricular

Se notificó fibrilación/aleteo auricular en pacientes tratados con tolebrutinib. Los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas, particularmente fibrilación/aleteo auricular, y aquellos con factores de riesgo para desarrollar fibrilación auricular (como insuficiencia cardíaca o hipertensión) pueden tener un riesgo aumentado. Monitorice signos y síntomas de fibrilación/aleteo auricular incluyendo palpitaciones, mareos, dificultad para respirar o molestias en el pecho, y maneje según sea apropiado.

Ideación y comportamiento suicida

No se ha establecido una asociación causal entre el tratamiento con tolebrutinib y el aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida; sin embargo, se notificaron casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes que recibían tolebrutinib. Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que estén alerta ante cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento o pensamientos sobre autolesión, y que informen inmediatamente de tales síntomas a los profesionales sanitarios.

Interacción con inhibidores moderados o potentes del citocromo CYP2C8

Se espera que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de CYP2C8 produzca un aumento de los niveles de tolebrutinib y una disminución de los niveles del metabolito activo M2. Como precaución, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores moderados o potentes del CYP2C8 con tolebrutinib (ver sección 4.5).

Interacciones con inductores moderados o potentes de CYP3A/2C8

Se debe evitar el uso concomitante de tolebrutinib con inductores moderados o potentes de CYP3A/2C8. En caso de que se deba utilizar un inductor moderado o potente de CYP3A/2C8 a corto plazo (< 2 semanas), se puede continuar el tratamiento con tolebrutinib. Los efectos de tolebrutinib pueden estar disminuidos durante este tiempo (ver sección 4.5).

Excipiente con efecto conocido:

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Tolebrutinib se metaboliza principalmente por CYP2C8 y, en menor medida, por CYP3A4. El metabolito activo M2 se forma a partir de tolebrutinib exclusivamente a través de CYP2C8 y se metaboliza principalmente por CYP3A4/5 y, en menor medida, por CYP2D6.

Inhibidores potentes o moderados del CYP2C8

La administración conjunta de un inhibidor potente del CYP2C8 (gemfibrozilo 600 mg dos veces al día) aumentó el AUC y la Cmáx de tolebrutinib 8,4 veces y 5,4 veces, mientras que el AUC y la Cmáx de M2 disminuyeron 25 veces y 50 veces, en comparación con la administración única de tolebrutinib con alimentos. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo) o inhibidores moderados del CYP2C8 (p. ej., deferasirox, letermovir, selpercatinib) con tolebrutinib (ver sección 4.4). En caso de que se sepa que el paciente es un metabolizador lento de CYP2C8, se debe tener precaución debido a los posibles cambios en la exposición a tolebrutinib y M2.

Inductores potentes o moderados de CYP3A/2C8

La administración conjunta de un inductor potente de CYP3A/2C8 (600 mg de rifampicina una vez al día) disminuyó 6,2 veces el AUC y la Cmáx de tolebrutinib, mientras que el AUC y la Cmáx de M2 disminuyeron 2,4 veces y 1,9 veces en sujetos sanos. El inductor moderado de CYP3A/2C8 efavirenz también puede disminuir la exposición a tolebrutinib y a los metabolitos M2. Se debe evitar la administración conjunta de tolebrutinib con inductores potentes de CYP3A/2C8 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A/2C8 (p. ej., bosentán, efavirenz, etravirina, nafcilina). En caso de que se deba utilizar un inductor moderado o potente de CYP3A/2C8 a corto plazo (<2 semanas), se puede continuar el tratamiento con tolebrutinib (ver sección 4.4).

Inmunosupresores

Se debe tener precaución al utilizar otros medicamentos inmunosupresores (ej., corticosteroides crónicos, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad [FAMEs] no biológicos y biológicos, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, azatioprina) de forma concomitante con tolebrutinib (ver sección 4.4).

Inmunizaciones

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas atenuadas o vivas (ej., varicela herpes zóster, polio oral, vacunas nasales contra la gripe) tras el tratamiento con tolebrutinib y se debe evitar debido al riesgo potencial de infecciones. La eficacia de las vacunas inactivadas se puede reducir durante el tratamiento con tolebrutinib (ver sección 4.4).

Agentes antiplaquetarios o anticoagulantes

Se debe tener precaución al utilizar tolebrutinib de forma concomitante con anticoagulantes (ej., warfarina, heparina, apixabán, rivaroxabán, edoxabán) o agentes antiplaquetarios (ej., clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) debido al riesgo de eventos de sangrado. Si no se puede evitar la administración concomitante, aumente la frecuencia de monitorización de signos y síntomas de sangrado (ver sección 4.4).

Sustratos transportadores

Tolebrutinib ha mostrado potencial para inhibir in vitro los transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 y MATE1. Existe un posible riesgo de interacciones entre medicamentos, por tanto, se debe tener precaución al administrar tolebrutinib conjuntamente con sustratos sensibles a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o MATE1 con un rango terapéutico estrecho (p. ej., digoxina, ciclosporina, tacrolimus).

Inhibidores potentes del CYP3A

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de tolebrutinib cuando se administró conjuntamente con un inhibidor potente del CYP3A (200 mg diarios de itraconazol). La administración conjunta de 60 mg de tolebrutinib e itraconazol con alimentos (200 mg una vez al día × 4 días) aumentó el AUC y la Cmáx de tolebrutinib en 1,88 y el AUC y la AUC y la Cmáx de M2 en 1,78. No es necesario ajustar la dosis de tolebrutinib durante la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP3A.

Embarazo

Los datos disponibles sobre el uso de tolebrutinib en mujeres embarazadas son limitados. Tolebrutinib y/o sus metabolitos atraviesan la placenta en conejos. Los estudios en animales con tolebrutinib no indican toxicidad reproductiva. Sin embargo, no se dispone de suficiente información sobre el desarrollo embriofetal en relación con el metabolito activo M2, por tanto, no se puede descartar un riesgo para el feto (ver sección 5.3). No se recomienda el uso de Cenrifki durante el embarazo o  en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se dispone de información suficiente sobre la excreción de tolebrutinib o sus metabolitos en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Se desconocen los efectos de Cenrifki sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales con tolebrutinib y su metabolito M2 no mostraron efectos adversos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de Cenrifki sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son COVID-19 (25,5 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (16,9 %) (ver sección 4.4). La reacción adversa grave más frecuente es la neumonía por COVID-19 (1,1 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con tolebrutinib en ensayos clínicos se enumeran a continuación en la Tabla 2. Las reacciones adversas se enumeran por la clasificación por órganos y sistemas y categorías de frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 2: Reacciones adversas

1. Incluye varios términos preferentes.
2. Datos agrupados de los estudios clínicos EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) y EFC16034 (GEMINI II).
3. ALT superior a 3 veces el LSN.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Lesión hepática inducida por fármacos (DILI)

En el estudio pivotal EFC16645 (HERCULES), se observaron elevaciones de ALT superiores a 3 veces el límite superior del valor normal (LSN) en el 4,0 % de los pacientes tratados con tolebrutinib y en el 1,6 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre los 754 pacientes tratados con tolebrutinib, el 0,5 % experimentó elevaciones de ALT superiores a 20 veces el LSN, y el 0,3 % presentó elevaciones de ALT superiores a 3 veces el LSN con aumentos de bilirrubina simultáneos superiores a 2 veces el LSN, todas sin causas alternativas de DILI y todas se produjeron en los tres meses siguientes de iniciar del tratamiento con tolebrutinib. En la mayoría de los pacientes, las enzimas hepáticas de los pacientes se normalizaron espontáneamente sin secuelas tras la interrupción permanente de tolebrutinib. Un paciente desarrolló insuficiencia hepática que requirió un trasplante hepático y posteriormente falleció debido a una complicación postrasplante (ver sección 4.4).

Infecciones

En el estudio pivotal EFC16645 (HERCULES), el 54,4 % de los pacientes que recibieron tolebrutinib experimentaron infecciones, con un 5,2 % que informó infecciones graves (grado 3 o superior) en comparación con los pacientes tratados con placebo (2,9 %). Las reacciones adversas de infección más frecuentes fueron COVID-19 (25,5 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (16,9%). La mayoría de estos pacientes tuvieron resolución de los síntomas sin interrupción permanente de tolebrutinib. Sin embargo, se produjo un caso mortal de neumonía (bacteriana) en un paciente discapacitado en un entorno de tratamiento tardío tratado con 60 mg de tolebrutinib durante 1,8 años (ver sección 4.4).

Petequias, aumento de la tendencia a la formación de hematomas, sangrado menstrual abundante, contusiones

En el estudio pivotal EFC16645 (HERCULES), el 2,7 % de los pacientes tratados con tolebrutinib experimentaron petequias, en comparación con el 0,3 % de los tratados con placebo, y el 3,9% de los tratados con tolebrutinib experimentaron contusiones, en comparación con el 1,1% de los tratados con placebo. A través de los estudios clínicos EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) y EFC16034 (GEMINI II), el 1,5 % de los pacientes tratados con tolebrutinib mostraron una mayor tendencia a sufrir hematomas, en comparación con el 0% de los que recibieron placebo y con el 0,3 % de los tratados con teriflunomida, y el 1,7% de los tratados con tolebrutinib experimentaron sangrado menstrual abundante, en comparación con el 0,3% de las que recibieron placebo y con el 1 % de los tratadas con teriflunomida. El 1 % de las pacientes con sangrado menstrual abundante también desarrollaron anemia de leve a moderada. Ninguna de las petequias, hematomas, sangrado menstrual abundante o contusiones se asoció a trombocitopenia en los ensayos clínicos. La mayoría de los casos fueron leves. Fueron excluidos de los ensayos los pacientes que recibían tratamientos anticoagulantes o antiplaquetarios, aquellos con antecedentes de hemorragia significativa en los 6 meses anteriores a la selección, trastornos hemorrágicos, disfunción plaquetaria conocida, recuentos plaquetarios por debajo de 150 000/mcl o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la selección (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Cenrifki 240 mg al día durante un máximo de 14 días fue bien tolerado por sujetos adultos sanos. No se han establecido signos y síntomas de sobredosis de tolebrutinib y no existe ningún tratamiento específico para la sobredosis. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes que presenten sobredosis y proporcionar el tratamiento de apoyo adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA62

Mecanismo de acción

Tolebrutinib es principalmente un inhibidor de la Tirosina Kinasa de Bruton (BTK). Aunque no se conoce por completo el mecanismo exacto por el que tolebrutinib ejerce su efecto terapéutico en la EM, hay evidencias que respaldan que inhibe la activación de las células B, los macrófagos y la microglía en la periféria y SNC.

Efectos farmacodinámicos

La mediana del estado estacionario de la ocupación de BTK en las células mononucleares de sangre periférica se mantuvo por encima del 90 % durante 24 horas, en sujetos sanos tratados con 60 mg/día de tolebrutinib con alimentos.

Electrofisiología cardíaca

Se evaluó el efecto de tolebrutinib y del metabolito activo M2 sobre el intervalo QTc mediante modelización del efecto concentración-QTc de los datos obtenidos durante un estudio en fase 1 con registro de ECG de alta calidad. No hubo efectos sobre el intervalo QTc ni sobre otros parámetros del ECG a dosis únicas de hasta 300 mg de tolebrutinib.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluó la eficacia de tolebrutinib en la EMSP en pacientes adultos en el estudio pivotal EFC16645 (HERCULES) aleatorizado, doble ciego, de 2 grupos, controlado con placebo, de grupos paralelos, multicéntrico, dirigido por eventos, con una duración de tratamiento variable que oscila entre 24 y 48 meses aproximadamente.

Un total de 1131 pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 para recibir 60 mg diarios de tolebrutinib (n = 754) o un placebo equivalente diario (n = 377). Todos los pacientes (de 18 a 60 años de edad, ambos inclusive) tenían un diagnóstico previo de esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR), un diagnóstico actual de EMSP, evidencia documentada de progresión de la discapacidad observada durante los 12 meses anteriores a la selección, una puntuación inicial en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) de 3 a 6,5 y ausencia de recaídas clínicas durante al menos 24 meses. No se realizaron exclusiones basadas en la actividad de la RM al inicio del estudio. Se excluyeron a los pacientes con ALT, AST, bilirrubina total superior a 1,5 x LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a un trastorno no relacionado con el hígado) o Fosfatasa Alcalina superior a 2 x LSN. Las evaluaciones neurológicas se realizaron cada 12 semanas y en el momento de una sospecha de recaída. Las RM cerebrales se realizaron al inicio y en los meses 6, 12, 18, 24 y 36, y luego anualmente hasta el final del estudio.

Las características demográficas y de la enfermedad al inicio fueron equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Al inicio, la media de edad de los pacientes era de 48,9 años; el 61,5 % eran mujeres. La mediana del tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas de EMRR fue de 16,2 años y la puntuación media de la EDSS fue de 5,5. Al inicio, el 12,7 % de los pacientes presentaban una o más lesiones realzadas con Gd en T1.

La variable principal fue el tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad confirmada (PDC) a los 6 meses. La progresión de la discapacidad se definió como un aumento de 1,0 punto o más respecto a la puntuación inicial de la EDSS cuando la puntuación inicial de la EDSS era de 5,0 o menos, o de 0,5 puntos o más cuando la puntuación inicial de la EDSS era superior a 5,0. La progresión de la discapacidad se consideró confirmada cuando se estableció el aumento de la puntuación de la EDSS en una visita programada regularmente al menos 6 meses después de la documentación inicial del empeoramiento neurológico, sin recaídas en los 90 días anteriores tanto en la evaluación de inicio como en la de confirmación de EDSS. Los criterios de valoración adicionales incluyeron lesiones T2 hiperintensas nuevas o aumentadas, retraso en la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses, mejoría confirmada de la discapacidad (CDI) a los 6 meses, y un aumento del 20 % en la prueba de la marcha cronometrada de 25 pies (T25-FW, por sus siglas en inglés) y en la prueba de clavijas de 9 agujeros (9-HPT) confirmada durante al menos 3 meses.

Basado en un análisis de tiempo hasta el evento, el riesgo de PDC a 6 meses se redujo significativamente en un 31% en pacientes tratados con tolebrutinib comparado con placebo (ver Figura 1). Tolebrutinib también redujo significativamente el riesgo de PDC  a los 3 meses en un 24 %. El análisis por RM demostró que los pacientes tratados con tolebrutinib presentaron una reducción significativa del 38 % en el número medio ajustado de lesiones T2 hiperintensas nuevas y/o aumentadas por año en comparación con los pacientes tratados con placebo. En general, los resultados de los criterios de valoración secundarios “tiempo hasta el inicio de un aumento sostenido del 20% en la 9-HPT” no alcanzó significancia estadística; el “tiempo hasta el inicio de un aumento sostenido del 20% en el T25-FW durante al menos 3 meses” y “CDI a 6 meses”, no alcanzaron significancia estadística formal basada en un orden de prueba jerárquico preespecificado.

Los resultados de eficacia más detallados se presentan en la Tabla 3 y las curvas de Kaplan-Meier para la PDC a los 6 meses se proporcionan en la Figura 1.

Tabla 3: Variables clínicas y de RM en pacientes adultos con EMSP para el Estudio EFC16645 (HERCULES)

* Controlado por multiplicidad, estadísticamente significativo

Figura 1: Estudio EFC16645 (HERCULES) - Gráfico de Kaplan-Meier de la tasa de incidencia acumulada del inicio de la PDC a los 6 meses - Población por IDT

Tolebrutinib demostró un beneficio general en el tiempo hasta la aparición de DCP a los 6 meses en pacientes con o sin lesiones basales realzadas con Gd en T1, a pesar de las diferencias numéricas en la magnitud de los efectos del tratamiento obtenidos. El efecto del tratamiento con tolebrutinib en el tiempo hasta la aparición de DCP  a los 6 meses en el subgrupo de pacientes con lesiones basales realzadas con Gd en T1 (es decir, EMSP activa) (N = 142) (reducción del riesgo del 65 %, HR 0,35 [IC del 95 %: 0,18; 0,66]) fue numéricamente mayor en comparación con el del subgrupo de pacientes sin lesiones basales realzadas con Gd en T1 (es decir, EMSP no activa) (N = 989) (reducción del riesgo del 22 %, HR 0,78 [IC del 95 %: 0,60; 1,01]).

Los estudios EFC16033 (GEMINI I) y EFC16034 (GEMINI II) fueron aleatorizados, doble ciego, con doble simulación y controlados con el activo teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple recurrente (EMR). Aproximadamente el 99% de los pacientes incluidos fueron diagnosticados con EMRR y alrededor del 1% con EMSP.

Ambos estudios no lograron su objetivo primario de demostrar una mejoría significativa en las tasas anualizadas de brotes (TAB) en comparación con teriflunomida.

Un análisis preespecificado de datos agrupados de ambos estudios demostró una reducción del riesgo relativo del 29% en el empeoramiento confirmado de la discapacidad (CDW) a 6 meses para tolebrutinib comparado con teriflunomida (HR 0,71 [IC 95% 0,53; 0,95]), donde el 77,9% de los eventos de CDW a 6 meses fue debido  a la  progresión independiente de la actividad de recaídas (PIRA, por sus siglas en inglés) definida por la ausencia de recaídas adjudicadas dentro de los 90 días antes o después del inicio del empeoramiento de la discapacidad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con tolebrutinib en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso en la población pediátrica).

Se estudió la farmacocinética de tolebrutinib en sujetos sanos y pacientes con EM. Los valores de concentración plasmática máxima media (Cmáx) y AUC de tolebrutinib aumentaron de forma desproporcionada con dosis entre 5 y 60 mg, pero se aproximaron a la proporcionalidad

para dosis entre 60 y 300 mg. A la dosis recomendada de 60 mg diarios con  alimentos, la media del estado de equilibrio (% del coeficiente de variación [CV]) y la concentración plasmática máxima (Cmáx) para tolebrutinib fueron de 29,6 (60 %) ng•h/mL y 9,94 (62 %) ng/mL, respectivamente, y para el metabolito M2 fueron de 84,6 (62 %) ng•h/mL y 27,5 (59 %) ng/mL, respectivamente. El metabolito M2 circula con una exposición que oscila entre 2,4 y 6,5 veces mayor que el compuesto original y muestra una potencia de unión covalente similar a nivel nanomolar en BTK a tolebrutinib.

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta de tolebrutinib después de una única dosis oral de 60 mg con alimentos fue de 10,3 %, dos veces superior en comparación con el estado de ayuno. La administración de una única dosis oral de 60 mg con alimentos dio lugar a un aumento de la exposición a tolebrutinib 1,77 veces sin aumento de la exposición a los metabolitos M2. La mediana del tiempo hasta alcanzar la Cmáx de tolebrutinib y M2 fue de alrededor de 1,3 horas en todas las poblaciones estudiadas.

Distribución

El volumen de distribución en estado de equilibrio de tolebrutinib fue de aproximadamente 255 L. La fracción libre de tolebrutinib y M2 in vitro osciló entre el 11,1 % y el 12,5 % y entre el 8,65 % y el 38 %, respectivamente. En sujetos sanos, tolebrutinib y el metabolito M2 aparecen en líquido cefalorraquídeo (LCR), con una proporción media de LCR/plasma de hasta 1,16 y 0,45, respectivamente.

Metabolismo

Tolebrutinib se metaboliza principalmente por CYP2C8 y, en menor medida, por CYP3A4. El metabolito M2 se forma a partir de tolebrutinib exclusivamente a través de CYP2C8 y se metaboliza principalmente por CYP3A4/5 y, en menor medida, por CYP2D6. El M2 circula con una exposición de 2,4 a 6,5 veces mayor que el compuesto original y muestra una potencia de unión covalente a nivel nanomolar similar en la BTK a tolebrutinib.

Eliminación

Después de dosis únicas de hasta 300 mg y dosis repetidas de hasta 240 mg, las semividas terminales de tolebrutinib y M2 fueron similares (de 4,4 a 7,8 horas) y no variaron en función de la dosis después de la administración única y repetida una vez al día, sin acumulación medible después de la administración repetida.

Excreción

Después de una dosis única de 60 mg de tolebrutinib radiomarcado en sujetos sanos, más del 90 % de la dosis se recuperó en 216 horas, con la mayoría (85 %) de la radioactividad en 72 horas. El 78% de la dosis se recuperó en las heces y el 14 % de la dosis se recuperó en la orina. Tolebrutinib sin cambios representó el 3,8 % de la dosis excretada radiomarcada en heces y ninguna en orina.

Características en grupos específicos de pacientes

Sexo, peso corporal, raza y edad avanzada

Según estadísticas descriptivas de las concentraciones farmacocinéticas observadas en pacientes, el sexo, la edad (en el intervalo de 18 a 76 años), el peso corporal (en el intervalo de 37 a 143 kg) y la raza no tuvieron ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de tolebrutinib.

Insuficiencia renal

Después de una dosis oral única de 60 mg de tolebrutinib con alimentos en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG inferior a 30 mL/min) que no requirieron diálisis, la Cmáx y el AUC totales y libres de tolebrutinib en los participantes fueron ligeramente superiores (≤1,6 veces) en comparación con los sujetos con función renal normal. La Cmáx de M2 total y libre fue similar, y el AUC fue ligeramente superior (≤1,2 veces). Los datos son muy limitados en pacientes con insuficiencia renal grave. Tolebrutinib no se ha estudiado en pacientes que requieren diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Después de una dosis oral única de 60 mg de tolebrutinib con alimentos en sujetos con insuficiencia hepática leve, el AUC total y libre de tolebrutinib y el AUC de M2 fueron similares (entre 0,87 veces y 1,26 veces). No se realizaron estudios formales para examinar los efectos de la insuficiencia hepática moderada o grave sobre la farmacocinética de tolebrutinib. Tolebrutinib está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en pacientes con niveles basales de ALT o AST séricos superiores a 1,5 × LSN, fosfatasa alcalina superior a 2 × LSN (a menos que se explique por un trastorno hepático crónico estable) o bilirrubina total superior a 1,5 × LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a un trastorno no relacionado con el hígado) (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Toxicidad a dosis repetidas

En ratas, se observó toxicidad limitante de la dosis en el estudio de toxicidad de 6 meses con tolebrutinib oral, consistente en efectos adversos inmunes (disminución de la respuesta antigénica y aumento de la susceptibilidad a parásitos rectales), hemorragia en diversos tejidos y órganos (incluyendo sangrado intraocular), y lesiones cutáneas. Los hallazgos microscópicos en el páncreas (fibrosis, inflamación crónica y hemorragias) se correlacionaron con la toxicidad pancreática específica de especie de los inhibidores de BTK en ratas. En general, se observaron toxicidades a la dosis más baja administrada correspondientes a 23 y 29 veces el AUC en estado estacionario en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (DMHR), en ratas macho y hembra.

En un estudio de toxicidad de 6 meses en ratas con administración oral del metabolito M2, se observaron toxicidades similares a las de tolebrutinib en la dosis más baja administrada, correspondientes a 6 y 12 veces el AUC en estado estacionario de M2, en la DMHR de tolebrutinib en ratas macho y hembra.

En el estudio de carcinogenicidad de tolebrutinib, realizado a 2 años de duración en ratas, se observaron hemorragias, lesiones cutáneas, efectos sobre el sistema inmunitario y hallazgos pancreáticos con la dosis más baja administrada, correspondiente a 1,2 y 4,4 veces el AUC en estado estacionario de la DMHR, en ratas macho y hembra. Se observó un aumento de la mortalidad en ratas macho con exposiciones 10 veces superiores al AUC en estado estacionario de la DMHR, en particular como resultado de la eutanasia prematura por hemorragias intraoculares graves. En conjunto, estos hallazgos indican que el tratamiento prolongado con tolebrutinib parece reducir el margen de exposición a toxicidades en el área de interés clínicamente relevante.

En el estudio de toxicidad de 9 meses con tolebrutinib en perros, se observó un aumento no adverso de la tendencia hemorrágica en múltiples órganos a partir de 15 veces el AUC en estado estacionario de la DMHR.

Potencial genotóxico y carcinogénico

Según estudios in vitro e in vivo convencionales, no se observó potencial genotóxico o carcinogénico para tolebrutinib o el metabolito M2

Toxicidad para la reproducción

No se observaron efectos del tolebrutinib sobre el desarrollo reproductivo, embriofetal ni pre/postnatal en ratas y conejos con exposiciones que superaban considerablemente la exposición humana (>100 veces el AUC en estado estacionario a la DMHR).

Sin embargo, en el estudio de desarrollo embrionario-fetal de tolebrutinib en conejos se observó una osificación incompleta del hueso hioides dependiente de la dosis, con exposiciones clínicamente relevantes del metabolito M2 (<1,3 veces el AUC en estado estacionario de M2 a la DMHR de tolebrutinib). Se desconoce la relevancia en humanos.

No se observaron efectos biológicamente significativos del metabolito M2 después,de la administración oral directa en estudios de fertilidad o de desarrollo pre y postnatal en ratas con exposiciones clínicamente relevantes.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Crospovidona tipo A

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Hipromelosa

Dióxido de titanio

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Macrogol - polietilenglicol (400)

No procede.

4 años.

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Poliamida/aluminio/poli.(cloruro de vinilo): blísteres de aluminio insertados en estuches (7 o 28 comprimidos recubiertos con película) y envasados en envases de cartón que contienen 7, 28 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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94250 Gentilly,

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Fecha de la primera autorización: 19 junio 2026