Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Jascayd 9 mg comprimidos recubiertos con película

Jascayd 18 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Jascayd 9 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 9 mg de nerandomilast.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 81,1 mg de lactosa (como monohidrato).

 

Jascayd 18 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 18 mg de nerandomilast.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 162,2 mg de lactosa (como monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido)

 

Jascayd 9 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película de color amarillo claro, ovalado y biconvexo, grabado con “F9” en una cara y con el logotipo de Boehringer Ingelheim en la otra (longitud del comprimido: 9,5 mm; anchura del comprimido: 4,6 mm).

 

Jascayd 18 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película de color rojo claro, ovalado y biconvexo, grabado con “F18” en una cara y con el logotipo de Boehringer Ingelheim en la otra (longitud del comprimido: 12 mm; anchura del comprimido: 5,9 mm).

 

 

Jascayd está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

 

Jascayd está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con fibrosis pulmonar progresiva (FPP).

 

 

El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el tratamiento de las enfermedades para las que está aprobado Jascayd.

 

Posología

 

La dosis recomendada es 18 mg dos veces al día, administrada aproximadamente con 12 horas de diferencia.

 

En función de la tolerabilidad individual del paciente frente a las reacciones adversas de diarrea o de disminución del peso (ver las secciones 4.4 y 4.8), y en función del beneficio previsto del tratamiento con nerandomilast (ver sección 5.1), la dosis se puede reducir a 9 mg dos veces al día (excepto en pacientes que usen de manera concomitante, pirfenidona o inductores potentes o moderados del citocromo P450 3A [CYP3A], ver sección 4.5). Una vez que la reacción adversa se haya resuelto o se haya controlado adecuadamente, se puede reanudar el tratamiento a la dosis recomendada de 18 mg dos veces al día.

 

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A

 

Si se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, se debe reducir la dosis a 9 mg dos veces al día (ver sección 4.5).

 

Uso concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A

 

Si se administra de forma concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A, la dosis recomendada es 18 mg dos veces al día y no se debe reducir a 9 mg dos veces al día (ver sección 4.5).

 

Uso concomitante con pirfenidona

 

El uso concomitante con pirfenidona redujo la exposición a nerandomilast en aproximadamente el 50 % (ver sección 4.5). En pacientes tratados concomitantemente con pirfenidona, la dosis recomendada es 18 mg dos veces al día y no se debe reducir a 9 mg dos veces al día.

 

Dosis olvidadas

 

Si se olvida una dosis, se debe tomar la siguiente dosis en la hora programada. El paciente no debe tomar una dosis adicional. No se debe superar la dosis máxima recomendada de 18 mg dos veces al día.

 

Poblaciones especiales

 

Personas de edad avanzada

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (TFGe ≥ 15 y < 90 ml/min, basada en la fórmula CKD‑EPI) (ver sección 5.2).

 

No se recomienda el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal terminal (TFGe < 15 ml/min). No se ha investigado la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de nerandomilast en estos pacientes.

 

Insuficiencia hepática

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A) o moderada (Child‑Pugh B) (ver sección 5.2).

 

No se recomienda el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑Pugh C). No se ha investigado la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de nerandomilast en estos pacientes.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

 

No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Jascayd se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua.

 

Jascayd se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

 

Forma de administración alternativa

 

Para los pacientes que tengan dificultad para tragar el comprimido entero, se puede dispersar un comprimido en un vaso con aproximadamente 100 ml de agua potable sin gas a temperatura ambiente. No se debe usar ningún otro líquido. Se debe introducir el comprimido en el agua sin triturarlo y remover de forma regular durante aproximadamente 15‑20 min hasta que el comprimido se disperse en fragmentos muy pequeños (el comprimido no se disolverá completamente). La dispersión resultante se debe beber en las 2 horas siguientes a la mezcla. Si la dispersión no se bebe inmediatamente, los pacientes la deben remover de nuevo antes de beberla. El vaso se debe aclarar con aproximadamente 100 ml de agua, que también se debe beber para asegurar que se administra la dosis completa.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Diarrea, náuseas y disminución del apetito

 

En ensayos clínicos, la diarrea, las náuseas y la disminución del apetito fueron reacciones adversas notificadas frecuentemente (ver sección 4.8), especialmente en pacientes que recibieron nerandomilast en combinación con nintedanib o pirfenidona. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Se debe vigilar a los pacientes y se deben tratar las reacciones adversas con tratamientos sintomáticos adecuados tales como hidratación y antidiarreicos o antieméticos, según proceda. La reducción del tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona se debe realizar conforme a las recomendaciones indicadas en la ficha técnica correspondiente. Se recomienda precaución en pacientes debilitados, que tengan síntomas gastrointestinales o que hayan experimentado previamente reacciones adversas gastrointestinales significativas con nintedanib o pirfenidona. En pacientes que presenten diarrea grave o persistente, náuseas o disminución del apetito que no respondan al tratamiento sintomático, a la reducción de la dosis (ver sección 4.2) o a la interrupción temporal del tratamiento, se debe suspender el tratamiento con nerandomilast.

 

Disminución del peso

 

El tratamiento con nerandomilast se ha asociado a pérdida de peso dependiente de la dosis, especialmente con el uso concomitante de nintedanib. Se debe vigilar periódicamente el peso corporal durante el tratamiento. Si la pérdida de peso, sin causa aparente, se hace progresiva o clínicamente preocupante, se debe reevaluar el tratamiento y considerar la posibilidad de reducir la dosis o de suspender el tratamiento. Nerandomilast se debe administrar con precaución en pacientes con bajo peso o en aquellos con afecciones en las que una pérdida de peso adicional puede ser médicamente indeseable (ver sección 4.8).

 

Trastornos psiquiátricos

 

Los trastornos psiquiátricos pueden ser una comorbilidad frecuente en pacientes con FPI y FPP. Se han notificado acontecimientos psiquiátricos, incluidos casos muy raros de ideación y comportamiento suicidas, en estudios clínicos de nerandomilast en todos los grupos de tratamiento. Se recomienda una vigilancia rutinaria de los trastornos psiquiátricos.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Lactosa

 

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Según una evaluación in vitro, nerandomilast es metabolizado principalmente por el CYP3A y es un sustrato de la glicoproteína P (gpP).

 

Efectos de otros productos en nerandomilast

 

Inhibidores potentes del CYP3A

 

Impacto clínico:	Cuando se administró una dosis única de 6 mg de nerandomilast de forma concomitante con dosis múltiples de itraconazol (inhibidor potente doble del CYP3A y de la gpP) en voluntarios sanos, la exposición a nerandomilast aumentó en 2,2 veces para el AUC y en 1,3 veces para la Cmax.
Intervención:	Si se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, se debe reducir la dosis a 9 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
Ejemplos:	Claritromicina, itraconazol, ritonavir.

 

Inductores potentes o moderados del CYP3A

 

Impacto clínico:	Cuando se administró una dosis única de 18 mg de nerandomilast junto con dosis múltiples de carbamazepina (inductor potente del CYP3A) en voluntarios sanos, la exposición a nerandomilast disminuyó en un 51 % para el AUC y en un 31 % para la Cmax. Cuando se administró una dosis única de 18 mg de nerandomilast junto con dosis múltiples de bosentán (inductor moderado del CYP3A) en voluntarios sanos, la exposición a nerandomilast disminuyó en un 41 % para el AUC y en un 15 % para la Cmax.
Intervención:	Si se usa de forma concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A, la dosis recomendada es 18 mg dos veces al día y no se debe reducir a 9 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
Ejemplos:	Carbamazepina, hierba de san Juan, rifampicina, fenitoína, bosentán, metamizol.

 

Pirfenidona

 

Impacto clínico:

El uso concomitante con pirfenidona disminuyó la exposición a nerandomilast en aproximadamente un 50 %, basada en la concentración mínima en el estado estacionario (Cmin,ss) observada en el estudio de fase III en pacientes con FPI. Según los datos in vitro, pirfenidona puede inducir la actividad del CYP3A, dando lugar a una disminución de la exposición a nerandomilast. Cuando nerandomilast se administró de forma concomitante con pirfenidona en pacientes con FPI en este ensayo de fase III, no se observó eficacia con la dosis de 9 mg pero se observó una reducción del descenso de la capacidad vital forzada (CVF) con la dosis de 18 mg (ver sección 5.1).

Intervención:

En pacientes con tratamiento concomitante con pirfenidona, la dosis recomendada es 18 mg dos veces al día y no se debe reducir a 9 mg dos veces al día (ver sección 4.2).

 

Nintedanib

 

El uso concomitante con nintedanib no alteró la exposición a nerandomilast basada en las concentraciones mínimas en el estado estacionario.

 

Efectos de nerandomilast en otros productos

 

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de los siguientes principios activos cuando se usaron de forma concomitante con nerandomilast: pirfenidona, nintedanib y midazolam oral (sustrato del CYP3A4). Teniendo en cuenta los resultados para el uso concomitante con midazolam, no se prevé que nerandomilast disminuya o aumente la exposición sistémica a otros medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP3A, como los anticonceptivos orales.

 

 

Anticoncepción

 

En base a los hallazgos de los estudios en animales, nerandomilast puede causar aborto (ver el apartado Embarazo más adelante y la sección 5.3).

 

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de nerandomilast en mujeres embarazadas. En base a los hallazgos de los estudios en animales, nerandomilast puede causar aborto (ver sección 5.3).

 

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Jascayd. No se recomienda utilizar Jascayd durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

 

Se debe indicar a las pacientes que informen a su profesional sanitario si se quedan embarazadas o sospechan que pueden estar embarazadas durante el tratamiento con Jascayd. Se debe advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil del posible riesgo de aborto.

 

Lactancia

 

No hay datos relativos a la presencia de nerandomilast en la leche materna o a sus efectos en el niño lactante o en la producción de leche. Los estudios en ratas han mostrado evidencia de excreción de nerandomilast en la leche (ver sección 5.3).

 

No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Jascayd.

 

Fertilidad

 

No hay datos relativos al efecto de nerandomilast en la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos en la fertilidad en ratas macho y hembra a una exposición 4 veces mayor que la exposición en el ser humano (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Jascayd sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea y disminución del peso.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la tabla 1 se muestran las frecuencias de reacciones adversas basadas en los datos de 52 semanas de los dos ensayos clínicos de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (FIBRONEER‑IPF en FPI y FIBRONEER‑ILD en FPP) con dosis de 9 mg o 18 mg de nerandomilast dos veces al día. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA.

 

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1. Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia
		FPIb	FPP
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Apetito disminuido	Frecuentes	Frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Diarreaa	Muy frecuentes	Muy frecuentes
	Náuseas	Frecuentes	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor de espalda	Frecuentes	Frecuentes
Exploraciones complementarias	Peso disminuidoa	Frecuentes	Frecuentes

a Ver sección Descripción de determinadas reacciones adversas

b Las frecuencias se calcularon excluyendo a los pacientes del grupo de la dosis de 9 mg que recibieron pirfenidona de forma concomitante, ya que no se recomienda esta combinación debido a una interacción farmacológica clínicamente relevante (ver las secciones 4.2 y 4.5).

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

 

Diarrea

 

En la mayoría de los pacientes tratados con nerandomilast, la diarrea fue de intensidad leve a moderada y generalmente ocurrió en los 3 primeros meses de tratamiento.

La mayoría de los casos se trataron con tratamiento sintomático mediante antidiarreicos y, si procedía, con reducción del tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona.

Se ha notificado diarrea grave con mayor frecuencia en pacientes tratados con nerandomilast en combinación con nintedanib.

La frecuencia de diarrea dependió de la presencia y del tipo de tratamiento de base (ver tabla 2).

 

Tabla 2. Frecuencias de diarrea por subgrupo de tratamiento de base durante 52 semanas en el ensayo FIBRONEER‑IPF (pacientes con FPI) y en el ensayo FIBRONEER-ILD (pacientes con FPP).

 

	FPI (FIBRONEER-IPF)			FPP (FIBRONEER-ILD)
	Placebo	Nerandomilast 9 mg 2 v/d	Nerandomilast 18 mg 2 v/d	Placebo	Nerandomilast 9 mg 2 v/d	Nerandomilast 18 mg 2 v/d
Sin tratamiento de base	8 %	17 %	26 %	16 %	15 %	27 %
Tratamiento de base con nintedanib	27 %	49 %	62 %	36 %	48 %	49 %
Tratamiento de base con pirfenidona	8 %	n.p.a	23 %	n.p.b	n.p.b	n.p.b

a No procede, ya que la dosis de 9 mg 2 veces/día de nerandomilast no es una dosis recomendada en pacientes que reciben pirfenidona.

b No procede, ya que no se permitió el uso de pirfenidona como tratamiento de base en el ensayo FIBRONEER-ILD.

2 v/d = dos veces al día

 

FPI

 

En el ensayo FIBRONEER‑IPF, no se notificó diarrea grave en los pacientes que no recibieron tratamiento de base para la FPI; en aquellos que recibieron nintedanib como tratamiento de base, se notificó en el 5 % de los pacientes tratados con 18 mg, en el 2 % de los tratados con 9 mg y en < 1 % de los que recibieron placebo; en los que recibieron pirfenidona como tratamiento de base, no se notificó.

 

La diarrea fue la reacción adversa más frecuentemente asociada a la interrupción del tratamiento y se produjo con mayor frecuencia en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base. En los pacientes que no recibieron tratamiento de base para la FPI, las interrupciones se produjeron en el 1 % de los pacientes tratados con 18 mg mientras que no se notificaron en los pacientes tratados con 9 mg ni en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, se notificaron en el 13 % de los tratados con 18 mg, en el 2 % de los tratados con 9 mg y en el 1 % de los que recibieron placebo; en los pacientes con pirfenidona como tratamiento de base, no se notificaron interrupciones del tratamiento ni en los pacientes tratados con 18 mg ni con placebo.

 

FPP

 

En el ensayo FIBRONEER ILD, no se notificó diarrea grave en los pacientes que no recibieron tratamiento de base con nintedanib; en aquellos que recibieron nintedanib como tratamiento de base, se notificó en el 2 % de los pacientes tratados con 18 mg, en el 1 % de los tratados con 9 mg y en < 1 % de los que recibieron placebo.

 

La diarrea fue la reacción adversa más frecuentemente asociada a la interrupción del tratamiento y se produjo con mayor frecuencia en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base. En los pacientes que no recibieron tratamiento de base con nintedanib, las interrupciones se produjeron en el 1 % de los pacientes tratados con 18 mg mientras que no se notificaron en los pacientes tratados con 9 mg ni en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, se notificaron en el 4 % de los pacientes tratados con 18 mg, en el 3 % de los tratados con 9 mg y en el 1 % de los que recibieron placebo.

 

Disminución del peso

 

En ensayos clínicos, la disminución del peso comenzó a partir de la segunda semana de tratamiento y se estabilizó después de 12 semanas de tratamiento.

 

FPI

 

En el ensayo FIBRONEER‑IPF, el cambio medio absoluto del peso corporal desde el valor basal  hasta la semana 52 fue de –2,6 kg en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast, –2,4 kg en los pacientes tratados con 9 mg de nerandomilast y –1,8 kg en los pacientes que recibieron placebo.

 

La frecuencia de disminución del peso dependió de la presencia y del tipo de tratamiento de base para la FPI: en los pacientes sin tratamiento de base para la FPI, fue del 7 % en los pacientes tratados con 18 mg, del 1 % en los tratados con 9 mg y del 6 % en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, fue del 16 % en los pacientes tratados con 18 mg, del 13 % en los tratados con 9 mg y del 11 % en los que recibieron placebo; en los pacientes con pirfenidona como tratamiento de base, fue del 5 % en los pacientes tratados con 18 mg y con placebo.

 

FPP

 

En el ensayo FIBRONEER‑ILD, el cambio medio absoluto del peso corporal desde el valor basal hasta la semana 52 fue de –3,2 kg en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast, –2,0 kg en los tratados con 9 mg de nerandomilast y –2,0 kg en los pacientes que recibieron placebo.

 

La frecuencia de disminución del peso dependió de la presencia o no de tratamiento de base con nintedanib: en los pacientes sin tratamiento de base con nintedanib, fue del 10 % en los pacientes tratados con 18 mg, del 5 % en los tratados con 9 mg y del 4 % en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, fue del 11 % en los pacientes tratados con 18 mg, del 9 % en los tratados con 9 mg y del 8 % en los que recibieron placebo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Síntomas

 

En ensayos clínicos, se han estudiado dosis únicas de hasta 48 mg de nerandomilast en voluntarios sanos sin evidencia de toxicidades limitantes de dosis. Se notificaron casos de sobredosis accidental en pacientes que recibieron dosis de hasta 72 mg/día durante un máximo de 17 días.

 

Las reacciones adversas observadas coincidieron con el perfil de seguridad conocido de nerandomilast.

 

Tratamiento

 

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA61.

 

Mecanismo de acción

 

Nerandomilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) con una inhibición preferente de la isoenzima PDE4B sobre las isoenzimas PDE4A, C y D. Existe una selectividad 9 veces mayor en comparación con la PDE4D, 24 veces mayor en comparación con la PDE4A y 870 veces mayor en comparación con la PDE4C según los datos in vitro. A las dosis recomendadas, cabe esperar la inhibición de la PDE4B y una inhibición más débil de la PDE4D. La PDE4 hidroliza e inactiva el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Nerandomilast ejerce efecto tanto antifibrótico como inmunomodulador debido a que la inhibición preferente de la isoenzima PDE4B eleva los niveles intracelulares de AMPc y reduce la expresión de factores de crecimiento profibróticos y citocinas inflamatorias, que se sobreexpresan en la enfermedad pulmonar fibrótica.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Electrofisiología cardiaca

 

No se observó una prolongación del intervalo QTc clínicamente significativa con nerandomilast a dosis única de hasta 48 mg (2,2 veces la exposición estimada basada en la Cmax,ss a la dosis máxima recomendada en el ser humano).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

 

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (FIBRONEER‑IPF) se evaluó la eficacia clínica y la seguridad de nerandomilast en pacientes adultos con FPI con o sin tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona. Los pacientes debían tener una capacidad vital forzada (CVF) igual o superior al 45 % del valor previsto y una capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO, por sus siglas en inglés) igual o superior al 25 % del valor normal previsto corregido para la hemoglobina (Hb). Se asignó aleatoriamente a 1177 pacientes en una razón de 1:1:1 para recibir 9 mg de nerandomilast dos veces al día, 18 mg de nerandomilast dos veces al día o placebo dos veces al día durante al menos 52 semanas. La aleatorización se estratificó en función de la presencia de nintedanib o pirfenidona frente a la ausencia de estos tratamientos de base en el momento basal. La variable primaria del ensayo fue el cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF en mililitros a las 52 semanas en comparación con placebo. La variable secundaria clave fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los componentes de la variable compuesta: primera exacerbación aguda en la FPI, primera hospitalización por causa respiratoria o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante una media de 14,6 meses en el momento del análisis principal y de 17,0 meses en el análisis del final del ensayo.

 

La población del estudio estaba compuesta por un 83 % de hombres y un 17 % de mujeres con una edad media de 70 años (intervalo: entre 42 y 90 años). El 31 % de los pacientes tenía 75 años de edad o más. El 68 % de la población del estudio era de raza blanca, el 32 % era asiático y el 0,5 % era de raza negra/afroamericana. Se notificó hipertensión pulmonar en el 3 % de los pacientes en el momento basal. El 78 % de los pacientes estaba recibiendo un tratamiento estable con nintedanib (46 %) o con pirfenidona (32 %) y el 22 % no estaba recibiendo ninguno de estos tratamientos (el 15 % de los pacientes no había recibido previamente tratamiento con nintedanib o con pirfenidona y el 8 % había interrumpido previamente el tratamiento con nintedanib o con pirfenidona). En el momento basal, la CVF media era de 2 843 ml y del 78 % del valor normal previsto. Los pacientes que estaban recibiendo tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona tenían una enfermedad más avanzada en el momento basal en comparación con los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento de base, tal como se muestra con un porcentaje medio de la CVF prevista menor (77 % frente a 82 %), un menor porcentaje medio de la DLCO prevista (50 % frente a 55 %), un tiempo medio transcurrido desde el primer diagnóstico mayor  (3,7 años frente a 2,8 años) y un uso más frecuente de oxigenoterapia (23 % frente a 16 %).

 

Cambio en la CVF respecto del valor basal

 

Globalmente, la variable primaria del cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (en mililitros) a las 52 semanas, mejoró de forma estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron nerandomilast en comparación con lo que recibieron placebo. El descenso medio ajustado en los pacientes que recibieron 18 mg o 9 mg de nerandomilast dos veces al día fue de –115 ml y –139 ml, respectivamente, mientras que en el grupo placebo se observó un descenso medio ajustado de –183 ml. La diferencia respectiva de los tratamientos en comparación con el grupo placebo fue de 69 ml (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 30, 107; valor de p: 0,0005) y 45 ml (IC del 95 %: 6, 83; valor de p: 0,0222).

 

En los pacientes que recibían pirfenidona como tratamiento de base para la FPI, se observó una interacción farmacológica (ver sección 4.5). En estos pacientes, no se observó efecto del tratamiento cuando recibieron 9 mg de nerandomilast dos veces al día.

 

Los resultados de la variable primaria en la población global y según el tratamiento de base para la FPI para las dosis de 18 mg y 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo, se presentan en la figura 1 y en la figura 2, respectivamente.

 

Figura 1. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52 semanas en el ensayo FIBRONEER‑IPF en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

Para los pacientes que fallecieron antes de la semana 52 se asignó el percentil 10 del cambio respecto del valor basal.

2 v/d = dos veces al día

 

Figura 2. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52 semanas en el ensayo FIBRONEER‑IPF en los pacientes tratados con 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

Para los pacientes que fallecieron antes de la semana 52 se asignó el percentil 10 del cambio respecto del valor basal.

2 v/d = dos veces al día

 

En la figura 3 se muestra el cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo en pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo. Cuando se representó la media ajustada del cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo, las curvas comenzaron a separarse en la semana 2 y continuaron divergiendo hasta la semana 52 y en adelante. Este efecto a lo largo del tiempo se observó de manera consistente en los subgrupos según el tratamiento de base para la FPI.

 

Figura 3. Cambio respecto del valor basal en la CVF (ml) a lo largo del tiempo en el ensayo FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

 

Tiempo hasta la primera exacerbación aguda en la FPI, la primera hospitalización por causas respiratorias o muerte

 

La variable secundaria clave compuesta fue el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de exacerbación aguda en la FPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se definió exacerbación aguda en la FPI como el empeoramiento agudo o la aparición de disnea generalmente de menos de 1 mes de duración, nueva opacidad en vidrio deslustrado bilateral y/o consolidación superpuesta a un patrón de base compatible con FPI en la tomografía computarizada y un deterioro no explicado completamente por una insuficiencia cardíaca o una sobrecarga de volumen. No se validaron ni las exacerbaciones agudas de la FPI ni las hospitalizaciones por causas respiratorias. En general, no observó una diferencia estadísticamente significativa de los tratamientos para los grupos de 18 mg o 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo en cuanto a la variable secundaria clave compuesta. En el momento del análisis principal, los acontecimientos de la variable secundaria clave habían ocurrido en 85 pacientes (22 %) en el grupo de 18 mg, en 79 pacientes (20 %) en el grupo de 9 mg y en 80 pacientes (20 %) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 1,17 (IC del 95 %: 0,86, 1,59; p = 0,3102) para la dosis de 18 mg y 1,03 (IC del 95 %: 0,75, 1,41; p = 0,8568) para la dosis de 9 mg.

 

En la figura 4 y en la figura 5 se presentan los resultados de 18 mg y 9 mg de nerandomilast frente a placebo para la variable secundaria clave y sus componentes a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑IPF en el momento del análisis del final del ensayo.

 

Figura 4. Exacerbación aguda en la FPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

2 v/d = dos veces al día

 

Figura 5. Exacerbación aguda en la FPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

Se muestran los resultados para la población global que recibió 9 mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo.

2 v/d = dos veces al día

 

En el análisis del final del ensayo, habían fallecido 26 pacientes (7 %) en el grupo de 18 mg, 36 pacientes (9 %) en el grupo de 9 mg y 42 pacientes (11 %) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (Hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta la muerte fue de 0,66 (IC del 95 %: 0,41, 1,08) para la dosis de 18 mg y 0,95 (IC del 95 %: 0,61, 1,49) para la dosis de 9 mg.

 

En la figura 6 y en la figura 7 se muestra el análisis del tiempo hasta la muerte durante todo el ensayo (análisis al final del ensayo) en los grupos de dosis de 18 mg y 9 mg de nerandomilast, respectivamente, en comparación con placebo para los subgrupos en función del tratamiento de base.

 

Figura 6. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

2 v/d = dos veces al día

 

Figura 7. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

Se muestran los resultados para la población global que recibió 9 mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo.

2 v/d = dos veces al día

 

Fibrosis pulmonar progresiva (FPP)

 

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (FIBRONEER‑ILD) se evaluó la eficacia clínica y la seguridad de nerandomilast en pacientes adultos con FPP. Se seleccionó a pacientes con FPP si presentaban fibrosis relevante (más del 10 % de características fibróticas) en una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y signos clínicos de progresión (definida como un descenso de la capacidad vital forzada [CVF] igual o superior al 10 %, un descenso de la CVF igual o superior al 5 % e inferior al 10 % con empeoramiento de los síntomas respiratorios o de la imagen torácica, o empeoramiento de los síntomas respiratorios y empeoramiento de la imagen torácica, todo ello en los 24 meses previos a la selección). Los pacientes debían tener una capacidad vital forzada (CVF) igual o superior al 45 % del valor previsto y una capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO, por sus siglas en inglés) igual o superior al 25 % del valor normal previsto corregido en función de la hemoglobina (Hb). Los pacientes elegibles estaban recibiendo o no un tratamiento de base estable con nintedanib. Se aleatorizó a un total de 1178 pacientes en una razón de 1:1:1 para recibir 9 mg de nerandomilast dos veces al día, 18 mg de nerandomilast dos veces al día o placebo dos veces al día durante al menos 52 semanas. La aleatorización se estratificó en función de la presencia o no de tratamiento de base con nintedanib y en función del patrón observado en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) (patrón fibrótico de neumonía intersticial usual [NIU] o similar al de NIU frente a otros patrones fibróticos) valorado por revisión centralizada.

 

La variable primaria del ensayo fue el cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF en mililitros a las 52 semanas en comparación con placebo. La variable secundaria clave fue el tiempo hasta la primera aparición de alguno de los componentes de la variable compuesta: primera exacerbación aguda en la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), primera hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante una media de 15,4 meses en el momento del análisis principal y de 17,2 meses en el análisis del final del ensayo.

 

La población del estudio estaba compuesta por un 56 % de hombres y un 44 % de mujeres con una media de edad de 66 años (intervalo: entre 26 y 88 años). El 20 % de los pacientes tenía 75 años de edad o más. El 58 % de la población del estudio era de raza blanca, el 39 % era asiático y el 1 % de raza negra o afroamericana. Se notificó hipertensión pulmonar en el 5 % de los pacientes en el momento basal.

 

El 44 % de los pacientes estaba recibiendo tratamiento estable con nintedanib y el 56 % no lo estaba recibiendo (el 44 % de los pacientes no había recibido previamente tratamiento con nintedanib y el 12 % lo había interrumpido previamente). En la TCAR inicial, el 71 % de los pacientes presentaba patrón fibrótico NIU o similar al de NIU y el 29 % de los pacientes presentaba otros patrones fibróticos. Los diagnósticos clínicos subyacentes de EPI fueron EPI autoinmunes (28 %), neumonitis por hipersensibilidad (20 %), neumonía intersticial idiopática inclasificable (20 %), neumonía intersticial idiopática inespecífica (19 %) y otras EPI (14 %). En el momento basal, la CVF media era de 2353 ml y del 70 % del valor normal previsto. Los pacientes que estaban recibiendo tratamiento de base con nintedanib tenían una enfermedad más avanzada en el momento basal en comparación con los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento de base, tal como se muestra con un porcentaje medio de la CVF prevista ligeramente menor (69 % frente a 71 %), un menor porcentaje medio de la DLCO prevista (45 % frente a 52 %), un tiempo medio transcurrido desde el primer diagnóstico de EPI ligeramente mayor (4,4 años frente a 4,0 años) y un uso más frecuente de oxigenoterapia (38 % frente a 19 %).

 

Cambio en la CVF respecto del valor basal

 

Globalmente, la variable primaria del cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (en mililitros) a las 52 semanas en los pacientes tratados con nerandomilast mejoró de manera estadísticamente significativa en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

 

La media ajustada del descenso en los pacientes tratados con 18 mg o 9 mg de nerandomilast dos veces al día fue de –99 ml y –85 ml, respectivamente, mientras que en el grupo placebo se observó una media ajustada del descenso de –166 ml. La diferencia respectiva de los tratamientos en comparación con el grupo placebo fue de 67 ml (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 32, 102; valor de p: 0,0002) y 81 ml (IC del 95 %: 46, 116; valor de p: < 0,0001).

 

El análisis principal fue consistente en los subgrupos preespecificados en función de la presencia o no  de tratamiento de base con nintedanib, del patrón en la TCAR y de los diagnósticos clínicos subyacentes de EPI. Ver figura 8 y figura 9.

 

Figura 8. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52 semanas en el ensayo FIBRONEER‑ILD en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

Para los pacientes que fallecieron antes de la semana 52 se asignó el percentil 10 del cambio respecto del valor basal.

2 v/d = dos veces al día

 

Figura 9. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52 semanas en el ensayo FIBRONEER‑ILD en los pacientes tratados con 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

Para los pacientes que fallecieron antes de la semana 52 se asignó el percentil 10 del cambio respecto del valor basal.

2 v/d = dos veces al día

 

En la figura 10 se muestra el cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo. Cuando se representó la media ajustada del cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo, las curvas comenzaron a separarse en la semana 2 y la separación se mantuvo hasta la semana 52 y en adelante. Este efecto a lo largo del tiempo se observó de manera consistente independientemente del tratamiento de base con nintedanib.

 

Figura 10. Cambio respecto del valor basal en la CVF (ml) a lo largo del tiempo en el ensayo FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

2 v/d = dos veces al día

 

Tiempo hasta la primera exacerbación aguda en la EPI, la primera hospitalización por causas respiratorias o muerte

 

La variable secundaria clave compuesta fue el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de exacerbación aguda en la EPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se definió exacerbación aguda en la EPI como el empeoramiento agudo o la aparición de disnea generalmente de menos de 1 mes de duración, nueva opacidad en vidrio deslustrado bilateral y/o consolidación superpuesta a un patrón de fondo compatible con EPI fibrosante en la tomografía computarizada y deterioro no explicado completamente por insuficiencia cardíaca o sobrecarga de volumen. No se validaron ni las exacerbaciones agudas de la EPI ni las hospitalizaciones por causas respiratorias.

 

El riesgo para la variable secundaria clave fue numéricamente inferior para los dos grupos de dosis de nerandomilast en comparación con placebo. En el momento del análisis principal, habían ocurrido acontecimientos de la variable secundaria clave en 95 pacientes (24 %) en el grupo de 18 mg, en 110 pacientes (28 %) en el grupo de 9 mg y en 122 pacientes (31 %) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 0,77 (IC del 95 %: 0,59, 1,01; valor de p: 0,0602) para la dosis de 18 mg y 0,88 (IC del 95 %: 0,68, 1,14; valor de p: 0,3398) para la dosis de 9 mg.

 

En la figura 11 y en la figura 12 se presentan los resultados de 18 mg y 9 mg de nerandomilast frente a placebo para la variable secundaria clave y sus componentes a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑ILD en el análisis del final del ensayo.

 

Figura 11. Exacerbación aguda en la EPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

2 v/d = dos veces al día

 

Figura 12. Exacerbación aguda en la EPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

2 v/d = dos veces al día

 

Los resultados de la variable secundaria clave fueron por lo general consistentes independientemente del tratamiento de base con nintedanib o del patrón en la TCAR.

 

En el análisis del final del ensayo, habían fallecido 34 pacientes (9 %) en el grupo de 18 mg, 36 pacientes (9 %) en el grupo de 9 mg y 64 pacientes (16 %) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta la muerte fue de 0,51 (IC del 95 %: 0,34, 0,78) para la dosis de 18 mg y 0,51 (IC del 95 %: 0,34, 0,78) para la dosis de 9 mg.

 

En la figura 13 y en la figura 14 se muestra el análisis del tiempo hasta la muerte durante todo el ensayo (análisis al final del ensayo) en los grupos de dosis de 18 mg y 9 mg de nerandomilast, respectivamente, en comparación con placebo para los subgrupos en función del tratamiento de base y del patrón en la TCAR, así como en función del diagnóstico clínico subyacente de EPI.

 

Figura 13. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

2 v/d = dos veces al día

 

Figura 14. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.

 

2 v/d = dos veces al día

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Jascayd en uno o más grupos de la población pediátrica en la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

La farmacocinética de nerandomilast se ha caracterizado en voluntarios sanos, pacientes con FPI y pacientes con FPP. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de nerandomilast entre estas poblaciones.

 

Absorción

 

Nerandomilast alcanzó la concentración plasmática máxima (Cmax) en un tiempo medio (tmax) de 1,00‑1,25 h (intervalo 0,5‑4 horas) después de la administración oral de dosis de 9 mg y 18 mg. La biodisponibilidad oral absoluta del nerandomilast fue del 73 % (IC del 90 %: 67‑79 %).

 

La administración de 18 mg de nerandomilast con una comida alta en grasas y muy calórica no modificó la exposición a nerandomilast de manera clínicamente relevante (aumento del AUC de aproximadamente el 15 % y disminución de la Cmax de aproximadamente el 14 %).

 

Distribución

 

Tras la administración única intravenosa de nerandomilast, el volumen de distribución medio geométrico Vss fue de aproximadamente 94 l (CVg 32,0 %). In vitro, nerandomilast fue un sustrato de la proteína transportadora gpP, pero no de BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT2.

 

In vitro, la unión a proteínas plasmáticas humanas de nerandomilast fue del 77 %, independientemente de la concentración.

 

En voluntarios sanos, nerandomilast se distribuyó preferentemente en el plasma con una proporción sangre/plasma de 0,6‑0,8.

 

Biotransformación

 

Nerandomilast se metaboliza principalmente mediante oxidación por el CYP3A y por glucuronidación por múltiples enzimas uridina-5′-difosfo-glucuronosiltransferasa.

 

Tras una única administración oral, nerandomilast fue el principal componente circulante y representaba aproximadamente el 50 % de la radiactividad circulante.

 

Tras múltiples administraciones orales de 12 mg de nerandomilast dos veces al día, el único metabolito importante identificado en el plasma en el estado estacionario fue el metabolito dioxidativo BI 764333/M480(4). Este metabolito farmacológicamente inactivo representaba el 12 % del material plasmático total en el estado estacionario constituido por el compuesto original y todos sus metabolitos.

 

Nerandomilast tiene un átomo de azufre quiral y Jascayd contiene predominantemente nerandomilast quiralmente puro (enantiómero R). Tras la administración oral de nerandomilast, se produce inversión quiral del enantiómero R al enantiómero S a través del metabolismo. El enantiómero S se identificó como metabolito minoritario (3 % de la radiactividad circulante total) de nerandomilast y es farmacológicamente inactivo. El enantiómero R, farmacológicamente activo, seguía siendo el enantiómero circulante predominante.

 

Eliminación

 

Tras múltiples dosis orales de 18 mg de nerandomilast dos veces al día, la semivida terminal fue de aproximadamente 10‑17 h y la media geométrica del aclaramiento plasmático aparente en el estado estacionario fue de 274 ml/min con una variabilidad interindividual (CVg%) del 23,6 %. Tras la administración oral de una dosis única de 18 mg de nerandomilast radiomarcado, se recuperó aproximadamente el 95 % de la dosis en los 9 días siguientes a la administración, recuperándose el 58 % en las heces (13 % sin transformar) y el 36 % en la orina (12 % sin transformar).

 

Linealidad/No linealidad

 

Nerandomilast mostró una farmacocinética proporcional a la dosis tras la administración oral tanto de dosis únicas (entre 0,06 y 48 mg) como de dosis múltiples (entre 1 y 18 mg dos veces al día).

Tras la administración oral de 18 mg de nerandomilast dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó en un plazo de 4 días con una tasa de acumulación de hasta 1,38 basada en el AUC y en la Cmax.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Edad, sexo, origen étnico, insuficiencia renal e insuficiencia hepática

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nerandomilast basadas en la edad (18‑90 años), el sexo, el origen étnico (hispanos/latinos o no hispanos/latinos), insuficiencia renal leve, moderada y grave (TFGe ≥ 15 y < 90 ml/min basada en la fórmula CKD‑EPI) o insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B). No se ha estudiado a sujetos con insuficiencia renal terminal ni a sujetos con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

 

Raza

 

Los pacientes asiáticos presentan una concentración mínima de nerandomilast hasta un 47 % mayor que los pacientes de raza blanca. No se prevé que este efecto sea clínicamente significativo.

 

Peso corporal

 

Un análisis farmacocinético poblacional indicó una exposición más alta a nerandomilast en pacientes con un peso corporal menor y una exposición más baja en pacientes con un peso corporal mayor. No se prevé que el impacto del peso corporal en la concentración plasmática de nerandomilast sea clínicamente significativo.

 

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

 

Los aumentos en las concentraciones mínimas en el estado estacionario de nerandomilast se asociaron a una mayor eficacia en pacientes con FPI y FPP, tal como indica una reducción menor de la capacidad vital forzada (CVF) absoluta con respecto al momento basal durante 52 semanas.

 

 

Toxicología general

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y carcinogenicidad. No hay evidencia de potencial fototóxico.

 

Se realizaron estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, minicerdos y monos. La vasculopatía (inflamación, hemorragia y necrosis de los vasos sanguíneos) fue el hallazgo principal observado en ratas y minicerdos. No se observaron efectos vasculares adversos en monos a los que se administró hasta 30 mg/kg/día (10 veces la exposición humana basada en el AUC a la dosis máxima recomendada en los seres humanos [DMRH]) (ver sección 4.2). Los efectos vasculares adversos observados en ratas y minicerdos afectaron a diversos tejidos (es decir, mesenterio y tracto gastrointestinal en ratas, y corazón y pulmones en minicerdos). En los estudios a largo plazo, no se observaron cambios vasculares adversos en ratas con 2 mg/kg/día y se observaron cambios vasculares en un minicerdo con 3 mg/kg/día (ambas dosis equivalentes a la exposición humana, basada en el AUC a la DMRH). El margen de exposición en el mono, considerada la especie más relevante para el ser humano, sugiere que los primates son menos sensibles a los efectos vasculares que otras especies.

 

En estudios de toxicología en monos a exposiciones 10 veces superiores a la exposición humana basada en el AUC a la DMRH, se observaron emesis y hallazgos cardiacos (necrosis o degeneración focales no acompañadas de cambios vasculares).

 

Toxicología para la reproducción y el desarrollo

 

Fertilidad y desarrollo embrionario temprano

 

En un estudio de fertilidad en ratas macho, la administración de nerandomilast a una dosis de 6 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la exposición humana basada en el AUC a la DMRH) no mostró ningún efecto sobre el apareamiento, la fertilidad ni en los índices espermáticos.

 

En ratas hembra, se observaron disminuciones en los índices de apareamiento y fertilidad con la dosis más alta evaluada, de 9 mg/kg/día (aproximadamente 9 veces la exposición humana basada en el AUC a la DMRH), y estuvieron relacionadas con la toxicidad general. No se observaron estos efectos con la dosis correspondiente al nivel sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés), de 6 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la exposición humana a la DMRH). En los estudios de fertilidad, del desarrollo embrionario temprano y del desarrollo embriofetal, se observó un aumento de las reabsorciones tempranas en ratas a dosis ≥ 6 mg/kg/día. No se observaron esos efectos a la dosis del NOAEL de 3 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición humana a la DMRH).

 

Las monas sexualmente maduras a las que se administró nerandomilast durante 39 semanas mostraron prolongaciones esporádicas del ciclo menstrual con dosis de 10 mg/kg/día y 30 mg/kg/día (aproximadamente 3 o 10 veces la exposición humana basada en el AUC a la DMRH). Los ciclos menstruales no se vieron afectados en las monas que recibieron 3 mg/kg/día (exposición equivalente a la humana basada en el AUC a la DMRH).

No se observaron cambios en los ciclos estrales en ratas.

 

Desarrollo embriofetal

 

Tras la administración de nerandomilast radiomarcado a ratas gestantes, se detectó radiactividad en la placenta y en la sangre y los tejidos embriofetales, lo cual sugiere transferencia a través de la barrera placentaria.

 

Los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos no mostraron teratogenicidad, ni variaciones esqueléticas ni fetotoxicidad hasta las dosis más altas estudiadas de 9 mg/kg/día y 15 mg/kg/día, equivalentes a 7 y 4 veces la exposición humana basada en el AUC a la DMRH, respectivamente. Se observó letalidad embriofetal por pérdida posimplantación relacionada con un aumento de las reabsorciones tempranas en ratas a la dosis de 6 mg/kg/día (5 veces la exposición humana basada en el AUC a la DMRH) administrada entre los días 6 y 17 de gestación. No se observó letalidad embriofetal en ratas y conejos a la dosis del NOAEL de 3 mg/kg/día y 15 mg/kg/día (aproximadamente 3 y 4 veces la exposición humana basada en el AUC a la DMRH, respectivamente).

 

Desarrollo pre- y posnatal

 

En un estudio del desarrollo pre- y posnatal de determinación de la dosis en ratas, una dosis materna de 6 mg/kg/día (aproximadamente entre 5 y 6 veces la exposición humana a la DMRH) desde el día 6 de gestación hasta el día 6 de la lactancia, dio lugar a un peso menor de las crías. En el estudio pivotal  de desarrollo pre- y posnatal, la administración de nerandomilast a ratas gestantes desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de la lactancia no tuvo efectos adversos en el rendimiento o la toxicidad materna, ni en el desarrollo, comportamiento, o rendimiento reproductivo de la generación (descendencia) F1 hasta la dosis más alta estudiada de 3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición humana basada en el AUC a la DMRH). En este estudio, nerandomilast estuvo presente en el plasma de las crías de rata durante el período de lactancia.

En un estudio de secreción en leche tras la administración de una dosis única en ratas lactantes a las que se administró nerandomilast radiomarcado por vía oral, se observaron concentraciones similares de radiactividad total en la leche y en el plasma de las hembras lactantes; la concentración máxima de radiactividad se observó 1 hora después de la dosis y disminuyó significativamente 24 horas después de la dosis. La concentración de radiactividad total en la leche de los animales no predice necesariamente la concentración del principio activo en la leche materna humana.

 

 

Comprimidos recubiertos con película de 9 mg

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio

Hipromelosa 2910

Talco

Manitol

Macrogol 8000

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

Comprimidos recubiertos con película de 18 mg

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio

Hipromelosa 2910

Talco

Manitol

Macrogol 8000

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

 

 

No procede.

 

 

2 años

 

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

 

 

Blísteres precortados unidosis de PVC/aluminio.

Tamaños de envases de 10 × 1, 30 × 1 o 60 × 1 comprimidos recubiertos con película.

 

Frasco de HDPE con cierre de seguridad a prueba de niños.

Tamaños de envases de 60 o 180 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

 

 

Jascayd 9 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/26/2040/001

EU/1/26/2040/002

EU/1/26/2040/003

EU/1/26/2040/004

EU/1/26/2040/005

 

Jascayd 18 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/26/2040/006

EU/1/26/2040/007

EU/1/26/2040/008

EU/1/26/2040/009

EU/1/26/2040/010

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.