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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución contiene 100 unidades de insulina degludec/insulina asparta* en una proporción 70/30 (equivalente a 2,56 mg de insulina degludec y 1,05 mg de insulina asparta).
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch solución inyectable en pluma precargada
Una pluma precargada contiene 300 unidades de insulina degludec/insulina asparta en 3 ml de solución.
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexPen solución inyectable en pluma precargada
Una pluma precargada contiene 300 unidades de insulina degludec/insulina asparta en 3 ml de solución.
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
Un cartucho contiene 300 unidades de insulina degludec/insulina asparta en 3 ml de solución.
* Obtenida en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch solución inyectable en pluma precargada
Solución inyectable.
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexPen solución inyectable en pluma precargada
Solución inyectable.
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
Solución inyectable.
Solución transparente, incolora y neutra
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años.
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Este medicamento es una insulina soluble compuesta por la insulina basal degludec y la insulina asparta prandial de acción rápida.
La potencia de los análogos de insulina, entre los que se incluye Ryzodeg, se expresa en unidades. Una (1) unidad de esta insulina corresponde a 1 unidad internacional de insulina humana, 1 unidad de insulina glargina, 1 unidad de insulina detemir o 1 unidad de insulina asparta bifásica.
La dosis de Ryzodeg se determina según las necesidades individuales del paciente. Se recomienda que los ajustes de dosis se basen en mediciones de glucosa plasmática en ayunas.
Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente aumenta su actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Se puede administrar Ryzodeg una o dos veces al día con la(s) principal(es) comida(s), solo o en combinación con antidiabéticos orales y en combinación con bolos de insulina (ver sección 5.1). Cuando se utiliza Ryzodeg una vez al día, se debe considerar el cambio a dos veces al día cuando se necesiten dosis mayores, por ejemplo, para evitar hipoglucemias. Divida la dosis en base a las necesidades individuales del paciente y la administración con las principales comidas.
Pacientes con diabetes mellitus tipo 1
Se puede administrar Ryzodeg una vez al día a la hora de comer en combinación con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas.
Flexibilidad en el horario de administración
Ryzodeg permite flexibilidad respecto al horario de administración de la insulina, siempre que esta se administre con las comidas principales.
Si el paciente olvida una dosis de este medicamento, puede administrarse la dosis olvidada con la siguiente comida principal de ese día y, a continuación, reanudar el esquema de dosificación habitual. Los pacientes no deben administrarse una dosis adicional para compensar la dosis olvidada.
Inicio
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2
La dosis inicial diaria total recomendada es de 10 unidades con las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.
Pacientes con diabetes mellitus tipo 1
La dosis de Ryzodeg inicial recomendada es del 60–70% de las necesidades de insulina diaria total.
Este medicamento debe administrarse una vez al día con una comida en combinación con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.
Cambio desde otras insulinas
Se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio. Puede resultar necesario ajustar la dosis y el horario de administración de insulinas de acción rápida o de acción corta administradas de forma simultánea o del tratamiento concomitante con otros antidiabéticos.
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina basal o premezclada una vez al día pueden cambiar unidad a unidad a Ryzodeg una o dos veces al día con una dosis de insulina total igual a su dosis de insulina diaria total anterior.
Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina basal o premezclada más de una vez al día pueden cambiar unidad a unidad a Ryzodeg una o dos veces al día con una dosis de insulina total igual a su dosis de insulina diaria total anterior.
Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina bolo-basal a Ryzodeg tendrán que convertir su dosis en función de sus necesidades individuales. En general, los pacientes parten del mismo número de unidades basales.
Pacientes con diabetes mellitus tipo 1
La dosis de Ryzodeg inicial recomendada es del 60–70% de las necesidades de insulina diaria total en combinación con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.
Poblaciones especiales
Edad avanzada (≥ 65 años)
Ryzodeg se puede utilizar con edad avanzada. Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal y hepática
Ryzodeg se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No hay experiencia clínica con el uso de este medicamento en niños menores de 2 años de edad.
Este medicamento se puede utilizar en adolescentes y niños a partir de 2 años (ver sección 5.1). Al cambiar de otro régimen de insulina a Ryzodeg, es necesario considerar una reducción del total de insulina necesaria de forma individual, con el fin de minimizar el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).
Ryzodeg se debe utilizar con especial precaución en niños de 2 a 5 años de edad ya que los datos de los ensayos clínicos indican que puede haber un mayor riesgo de hipoglucemia grave en niños de este grupo de edad (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
Forma de administración
Solo debe administrarse por vía subcutánea.
Este medicamento no se debe administrar por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave.
Este medicamento no se debe administrar por vía intramuscular, ya que puede cambiar la absorción.
Este medicamento no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.
Este medicamento no se debe extraer del cartucho de la pluma precargada a una jeringa (ver sección 4.4).
Ryzodeg se administra por vía subcutánea mediante inyección en la pared abdominal, la zona superior del brazo o el muslo. Siempre se debe rotar el punto de inyección dentro de la misma zona para reducir el riesgo de lipodistrofia y amiloidosis cutánea (ver secciones 4.4 y 4.8).
Se debe instruir a los pacientes para utilizar siempre una aguja nueva. La reutilización de las agujas de las plumas de insulina incrementa el riesgo de bloqueo de las mismas, lo que puede dar lugar a infradosificación o sobredosificación. En el caso de bloqueo de las agujas, los pacientes deben seguir las instrucciones descritas en las instrucciones de uso que acompañan el prospecto (ver sección 6.6).
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch solución inyectable en pluma precargada
Ryzodeg viene en una pluma precargada diseñada para ser utilizada con las agujas NovoFine o NovoTwist. La pluma precargada administra 1–80 unidades en incrementos de 1 unidad.
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexPen solución inyectable en pluma precargada
Ryzodeg viene en una pluma precargada diseñada para ser utilizada con las agujas NovoFine o NovoTwist. La pluma precargada administra 1–60 unidades en incrementos de 1 unidad.
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
Ryzodeg viene en un cartucho diseñado para ser utilizado con los sistemas de administración de insulina de Novo Nordisk y con las agujas NovoFine o NovoTwist.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipoglucemia
La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.
Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina (ver secciones 4.5, 4.8 y 4.9).
En niños, se debe tener un cuidado especial para ajustar la dosis de insulina con la ingesta de alimentos y actividades físicas con el fin de minimizar el riesgo de hipoglucemia. Ryzodeg se puede asociar con una mayor frecuencia de hipoglucemia grave en comparación con un régimen bolo-basal en la población pediátrica, particularmente en niños de 2 a 5 años (ver sección 5.1). Para este grupo de edad, Ryzodeg debe ser considerado de forma individual.
Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida (por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensiva) pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.
Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.
Como ocurre con otras insulinas basales o insulinas con un componente basal, el efecto prolongado de Ryzodeg puede retrasar la recuperación de una hipoglucemia.
Hiperglucemia
Se recomienda la administración de insulina de acción rápida en situaciones de hiperglucemia grave.
La dosificación inadecuada y/o la interrupción del tratamiento en pacientes con necesidades de insulina puede ocasionar hiperglucemia y potencialmente cetoacidosis diabética. Asimismo, enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones, pueden provocar hiperglucemia y, por tanto, aumentar la necesidad de insulina.
Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes mellitus tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden acabar dando lugar a una cetoacidosis diabética, la cual es potencialmente letal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Se debe enseñar a los pacientes a realizar una rotación continua del punto de inyección para reducir el riesgo de sufrir lipodistrofia y amiloidosis cutánea. Hay un posible riesgo de retraso de la absorción de insulina y empeoramiento del control de la glucemia tras las inyecciones de insulina en puntos con estas reacciones. Se ha notificado que un cambio repentino en el punto de inyección en una zona no afectada produce hipoglucemia. Se recomienda vigilar la glucosa en sangre después de cambiar el punto de inyección de una zona afectada a una zona no afectada, y podrá considerarse el ajuste de las medicaciones antidiabéticas.
Cambio desde otras insulinas
El cambio de un paciente a otro tipo, marca o fabricante de insulina se debe realizar bajo supervisión médica y puede hacer que sea necesario un cambio en la dosis.
Combinación de pioglitazona e insulinas
Cuando la pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto se debe tener en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y Ryzodeg. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.
Trastornos oculares
La intensificación del tratamiento con insulina, con una mejora brusca del control glucémico, puede asociarse a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un control glucémico mejorado a largo plazo reduce el riesgo del avance de dicha enfermedad.
Cómo evitar confusiones entre insulinas
Debe indicarse a los pacientes que comprueben siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección para evitar confusiones entre Ryzodeg y otras insulinas.
Los pacientes deben comprobar visualmente las unidades marcadas en el contador de dosis de la pluma. Por lo tanto, para que puedan inyectarse es imprescindible que sean capaces de leer dicho contador. Los pacientes invidentes o con visión reducida siempre deben pedir ayuda a otra persona sin problemas de visión y formada en el uso del dispositivo de administración de insulina.
Para evitar errores de dosificación y posibles sobredosis, los pacientes y los profesionales sanitarios no deben usar nunca una jeringa para extraer el medicamento del cartucho de la pluma precargada.
En el caso de bloqueo de las agujas, los pacientes deben seguir las instrucciones descritas en las instrucciones de uso que acompañan al prospecto (ver sección 6.6).
Anticuerpos anti-insulina
La administración de insulina puede provocar la formación de anticuerpos. En casos raros la presencia de estos anticuerpos anti-insulina puede hacer necesario el ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiper o hipoglucemia.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa.
Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina
Antidiabéticos orales, agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), salicilatos, esteroides anabólicos y sulfonamidas.
Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina
Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.
Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.
La octreotida y lanreotida pueden aumentar o reducir los requerimientos de insulina.
El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay experiencia clínica con el uso de este medicamento en mujeres embarazadas.
Los estudios sobre reproducción animal no han revelado diferencia alguna entre la insulina degludec y la insulina humana por lo que respecta a la embriotoxicidad y la teratogenicidad.
En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de mujeres embarazadas con diabetes durante todo el embarazo y cuando se planifica el mismo. Los requerimientos de insulina generalmente disminuyen en el primer trimestre del embarazo y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.
Lactancia
No hay experiencia clínica con el uso de Ryzodeg durante la lactancia. En ratas, la insulina degludec se excretó en la leche; la concentración en leche fue inferior a la concentración en plasma.
Se desconoce si la insulina degludec/insulina asparta se excreta en la leche materna. No se prevén efectos metabólicos en niños/recién nacidos lactantes.
Fertilidad
Los estudios sobre reproducción animal con insulina degludec no han revelado efectos adversos sobre la fertilidad.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, la capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades sean de especial importancia (por ejemplo conducir o utilizar máquinas).
Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento (ver sección “Descripción de los efectos adversos señalados” más adelante).
Tabla de efectos adversos
Los efectos adversos descritos a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
|
Clasificación por órganos y sistemas |
Frecuencia |
Reacción adversa |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Raras |
Hipersensibilidad Urticaria |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
Hipoglucemia |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuencia no conocida |
Lipodistrofia Amiloidosis cutánea† |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Frecuentes |
Reacciones en la zona de inyección |
|
Poco frecuentes |
Edema periférico |
† RAM de fuentes postcomercialización.
Descripción de los efectos adversos señalados
Trastornos del sistema inmunológico
Las insulinas pueden producir reacciones alérgicas. Las reacciones alérgicas inmediatas a la propia insulina o a los excipientes pueden poner en peligro la vida de los pacientes.
Se han notificado casos raros de hipersensibilidad (manifestada por hinchazón de la lengua y los labios, diarrea, náuseas, cansancio y prurito) y urticaria derivados del uso de Ryzodeg.
Hipoglucemia
Puede aparecer hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Puede producirse lipodistrofia (incluidas lipohipertrofia y lipoatrofia) y amiloidosis cutánea en el punto de inyección y retrasar la absorción local de insulina. La rotación continua del punto de inyección dentro la zona de administración de la inyección puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones (ver sección 4.4).
Reacciones en la zona de inyección
Se han producido reacciones en la zona de inyección (como hematoma, dolor, hemorragia, eritema, nódulos, hinchazón, cambio de color, prurito, calor y abultamiento en el lugar de inyección) en pacientes tratados con Ryzodeg. Estas reacciones suelen ser leves y transitorias y normalmente desaparecen durante el tratamiento continuado.
Población pediátrica
Se ha administrado Ryzodeg a niños y adolescentes menores de 18 años para la investigación de sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2). Se ha demostrado la seguridad y eficacia en un ensayo en niños de 2 a menores de 18 años. La frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos en la población pediátrica no muestran diferencias a la experiencia en la población diabética general con excepción de una mayor incidencia de hipoglucemia grave en comparación con un régimen bolo basal en la población pediátrica, particularmente en niños de 2 a 5 años de edad (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).
Otras poblaciones especiales
En base a los resultados de los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en la edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
No es posible fijar definiciones específicas relativas a la sobredosificación de las insulinas.Ssin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis de insulina superior a sus requerimientos:
• Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos azucarados encima.
• Los episodios hipoglucémicos graves en los que el paciente no puede administrarse el tratamiento a sí mismo pueden tratarse con glucagón o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes. Insulinas y análogos para inyección, intermedia o de acción prolongada combinados con acción rápida, código ATC: A10AD06.
Mecanismo de acción
La insulina degludec y la insulina asparta se unen específicamente al receptor de insulina humana y producen los mismos efectos farmacológicos que esta.
El efecto hipoglucemiante de la insulina se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas, y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.
Efectos farmacodinámicos
El efecto farmacodinámico de Ryzodeg está claramente diferenciado para cada uno de los dos componentes (Figura 1) y el perfil de acción resultante refleja los componentes individuales, la insulina asparta de acción rápida y la insulina basal degludec.
El componente basal de Ryzodeg (insulina degludec) forma multihexámeros solubles cuando se inyecta por vía subcutánea, dando lugar a la formación de un depósito desde el que se absorbe a la circulación esta insulina de forma continuada y lenta, produciendo un efecto hipoglucemiante plano y estable. Este efecto se mantiene en la coformulación con insulina asparta y no interfiere con los monómeros de insulina asparta de acción rápida.
Ryzodeg tiene un inicio de acción rápido que ocurre tan pronto como se administra la inyección que cubre la comida, mientras que el componente basal tiene un perfil de acción plano y estable que proporciona una cobertura continua de las necesidades de insulina basal. La duración de la acción de una sola dosis de Ryzodeg es superior a 24 horas.
Figura 1: Farmacodinámica, dosis única - Perfil de índice de perfusión de glucosa medio - Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 - 0,8 U/kg Ryzodeg - Ensayo 3539
El efecto hipoglucemiante total y máximo de Ryzodeg aumenta en proporción lineal al aumento de la dosis. Este efecto se estabiliza a los 2–3 días de la administración de la dosis.
No hay diferencia alguna en el efecto farmacodinámico de este medicamento entre la edad avanzada y pacientes más jóvenes.
Eficacia clínica y seguridad
Se realizaron siete estudios clínicos “treat to target”, multinacionales, aleatorizados, controlados y abiertos de entre 26 y 52 semanas de duración en los que se administró Ryzodeg a un total de 1.761 pacientes con diabetes mellitus (1 estudio con 362 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 6 estudios con 1.399 pacientes con diabetes mellitus tipo 2). Se comparó la administración de Ryzodeg una vez al día con insulina glargina (100 unidades/ml) (IGlar) una vez al día en dos ensayos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 1). La administración de Ryzodeg dos veces al día se comparó con insulina asparta bifásica 30 (BIAsp 30) dos veces al día en dos ensayos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 2) e insulina degludec (IDeg) una vez al día junto con insulina asparta (IAsp) de 2 a 4 veces al día en un ensayo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se comparó Ryzodeg una vez al día con insulina glargina (IGlar) una vez al día junto con IAsp una vez al día en un ensayo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Después de 26 semanas de tratamiento se puede dividir la dosis de Ryzodeg a dos veces al día. En todos los ensayos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se permitió la administración de antidiabéticos orales (ADOs). La administración de Ryzodeg una vez al día junto con insulina asparta (IAsp) se comparó también con insulina detemir (IDet) una o dos veces al día junto con IAsp en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (Tabla 3).
Se confirmó la no inferioridad en el cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el final del ensayo en 6 de los 7 estudios con respecto a todos los comparadores, cuando se trató a los pacientes hasta alcanzar el objetivo, mientras que no se confirmó la no inferioridad en un estudio (que comparaba IDegAsp dos veces al día con IDeg una vez al día junto con IAsp de 2 a 4 veces al día) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
No hay un desarrollo clínicamente relevante de anticuerpos anti-insulina después del tratamiento a largo plazo con Ryzodeg.
Pacientes con diabetes mellitus tipo 2
En dos ensayos con el tratamiento combinado de insulina y ADO en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tanto en pacientes sin tratamiento previo de insulina (inicio de insulina), como en pacientes que ya recibían insulina (intensificación de insulina), Ryzodeg una vez al día demostró un control glucémico (HbA1c) similar al de IGlar (administrada según ficha técnica) (Tabla 1). Como Ryzodeg contiene una insulina de acción rápida relacionada con la comida (insulina asparta), el control glucémico prandial mejoró con su administración en las comidas en comparación con la administración de una insulina basal solo (ver resultados del ensayo en la Tabla 1). Se observó un índice más bajo de hipoglucemia nocturna (definida como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m. confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia por parte de terceras personas) con Ryzodeg en comparación con IGlar (Tabla 1).
Ryzodeg dos veces al día demostró un control glucémico (HbA1c) similar al de BIAsp 30 dos veces al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. También demuestra mejoras superiores en los niveles de glucosa en plasma en ayunas en comparación con los pacientes tratados con BIAsp 30. Ryzodeg produce un índice inferior de hipoglucemia global y nocturna (Tabla 2).
Se comparó Ryzodeg dos veces al día con IDeg una vez al día junto con IAsp (de 2 a 4 inyecciones al día) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina basal que necesitaban una intensificación del tratamiento con insulina en las comidas. El diseño del estudio incluyó un programa de tratamiento estandarizado, pero permitió algunos ajustes para satisfacer las necesidades individuales. Ambos tratamientos mejoraron el control glucémico con una reducción media estimada con Ryzodeg (-1,23%) frente a IDeg junto con IAsp (-1,42%) para la variable primaria de cambio desde el inicio de HbA1c a las 26 semanas. Esto no cumplió con el margen de no inferioridad preespecificado de 0,4% [0,18 (-0,04; 0,41)]. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento.
Se comparó Ryzodeg una vez al día con IGlar una vez al día junto con IAsp una vez al día más de 26 semanas en un ensayo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina basal que necesitaban una intensificación del tratamiento con insulina en las comidas. Después de 26 semanas, la dosis de Ryzodeg se pudo dividir a dos dosis al día en el grupo de Ryzodeg y se administraron las dosis adicionales de IAsp en otras comidas (hasta 3 veces al día) en el grupo de IGlar. El diseño del estudio incluyó un programa de tratamiento estandarizado, pero permitió algunos ajustes para satisfacer las necesidades individuales. Ryzodeg una vez al día demostró un control glucémico similar (HbA1c) en comparación con IGlar una vez al día junto con IAsp una vez al día después de 26 semanas (las reducciones medias estimadas son -1,01% vs -1,09%). Ryzodeg una o dos veces al día demostró un control glucémico similar (HbA1c) en comparación con IGlar una vez al día junto con IAsp de 1 a 3 veces al día después de 38 semanas (las reducciones medias estimadas son -1,17% vs -1,26%). Ryzodeg mostró un índice más bajo de hipoglucemia nocturna comparado con IGlar una vez al día junto con IAsp durante 26 semanas (0,42 vs 0,76 índices estimados por paciente y año de exposición) y 38 semanas (0,51 vs 0,83 índices estimados por paciente y año de exposición).
Pacientes con diabetes mellitus tipo 1
En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el tratamiento con Ryzodeg una vez al día junto con IAsp para las comidas restantes demostró un control glucémico (HbA1c y glucosa en plasma en ayunas) similar con un índice más bajo de hipoglucemia nocturna en comparación con una posología bolo-basal con IDet e IAsp en todas las comidas (Tabla 3).
No se produce un desarrollo clínicamente significativo de anticuerpos anti-insulina tras el tratamiento prolongado con Ryzodeg.
Tabla 1 Resultado de dos ensayos de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con Ryzodeg administrado una vez al día
|
|
Ryzodeg Pacientes sin tratamiento de insulina previo |
IGlar Pacientes sin tratamiento de insulina previo |
Ryzodeg |
IGlar Pacientes que reciben insulina |
|
N |
266 |
263 |
230 |
233 |
|
HbA1c media (%) |
||||
|
Final del ensayo Cambio medio |
7,2 -1,65 |
7,2 -1,72 |
7,3 -0,98 |
7,4 -1,00 |
|
|
Diferencia: 0,03 [-0,14;0,20] |
Diferencia: -0,03 [-0,20;0,14] |
||
|
Glucosa en plasma en ayunas (GPA) (mmol/l) |
||||
|
Final del ensayo Cambio medio |
6,8 -3,32 |
6,3 -4,02 |
6,3 -1,68 |
6,0 -1,88 |
|
|
Diferencia: 0,51 [0,09;0,93] |
Diferencia: 0,33 [-0,11;0,77] |
||
|
Incremento de glucosa prandial en sangre 90 minutos después de la administración junto con la comida (plasma) (mmol/l) |
||||
|
Final del ensayo Cambio medio |
1,9 -1,5 |
3,4 -0,3 |
1,2 -1,5 |
2,6 -0,6 |
|
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición) |
||||
|
Grave |
0,01 |
0,01 |
0,00 |
0,04 |
|
Confirmada3 |
4,23 |
1,85 |
4,31 |
3,20 |
|
|
Índice: 2,17 [1,59;2,94] |
Índice: 1,43 [1,07;1,92] |
||
|
Nocturna confirmada3 |
0,19 |
0,46 |
0,82 |
1,01 |
|
|
Índice: 0,29 [0,13;0,65] |
Índice: 0,80 [0,49;1,30] |
||
1 Una dosis diaria + metformina
2 Una dosis diaria + metformina ± pioglitazona ± inhibidor de DPP-4
3 La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.
Tabla 2 Resultado de dos ensayos de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con Ryzodeg administrado dos veces al día
|
|
Ryzodeg Pacientes que reciben insulina |
BIAsp 30 |
Ryzodeg Pacientes que reciben insulina |
BIAsp 30 Pacientes que reciben insulina |
|
N |
224 |
222 |
280 |
142 |
|
HbA1c media (%) |
||||
|
Final del ensayo Cambio medio |
7,1 -1,28 |
7,1 -1,30 |
7,1 -1,38 |
7,0 -1,42 |
|
|
Diferencia: -0,03 [-0,18;0,13] |
Diferencia: 0,05 [-0,10;0,20] |
||
|
GPA (mmol/l) |
||||
|
Final del ensayo Cambio medio |
5,8 -3,09 |
6,8 -1,76 |
5,4 -2,55 |
6,5 -1,47 |
|
|
Diferencia: -1,14 [-1,53;-0,76] |
Diferencia: -1,06 [-1,43;-0,70] |
||
|
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición) |
||||
|
Grave |
0,09 |
0,25 |
0,05 |
0,03 |
|
Confirmada3 |
9,72 |
13,96 |
9,56 |
9,52 |
|
|
Índice: 0,68 [0,52;0,89] |
Índice: 1,00 [0,76;1,32] |
||
|
Nocturna confirmada3 |
0,74 |
2,53 |
1,11 |
1,55 |
|
|
Índice: 0,27 [0,18;0,41] |
Índice: 0,67 [0,43;1,06] |
||
1 Dos dosis diarias + metformina ± pioglitazona ± inhibidor de DPP-4
2 Dos dosis diarias ± metformina
3 La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.
Tabla 3 Resultado de un ensayo de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 con Ryzodeg administrado una vez al día
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|
Ryzodeg (una vez al día)1 |
IDet (una/dos veces al día)2 |
|
N |
366 |
182 |
|
HbA1c media (%) |
||
|
Final del ensayo Cambio medio |
7,6 -0,73 |
7,6 -0,68 |
|
|
Diferencia: -0,05 [-0,18;0,08] |
|
|
GPA (mmol/l) |
||
|
Final del ensayo Cambio medio |
8,7 -1,61 |
8,6 -2,41 |
|
|
Diferencia: 0,23 [-0,46;0,91] |
|
|
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición) |
||
|
Grave |
0,33 |
0,42 |
|
Confirmada3 |
39,2 |
44,3 |
|
|
Índice: 0,91 [0,76;1,09] |
|
|
Nocturna confirmada3 |
3,71 |
5,72 |
|
|
Índice: 0,63 [0,49;0,81] |
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1 Una dosis diaria + insulina asparta para cubrir las necesidades de insulina durante las comidas
2 Una o dos dosis diarias + insulina asparta para cubrir las necesidades de insulina durante las comidas
3 La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.
Seguridad cardiovascular
DEVOTE fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado por eventos centrado en la insulina degludec, el componente de acción prolongada de Ryzodeg. El estudio tuvo una duración media de 2 años y comparó la seguridad cardiovascular de la insulina degludec vs insulina glargina (100 unidades/ml) en 7.637 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo de episodios cardiovasculares.
La variable primaria fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición del primer acontecimiento adverso cardiovascular importante (MACE, por sus siglas en inglés) de los tres componentes definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El estudio se diseñó como un ensayo de no inferioridad para excluir un margen de riesgo preespecificado de 1,3 para el cociente de riesgo (HR) de MACE que comparaba la insulina degludec con insulina glargina. Se confirmó la seguridad cardiovascular de la insulina degludec en comparación con la insulina glargina (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Figura 2).
Los resultados de los análisis de subgrupos (por ejemplo, sexo, duración de la diabetes, grupo de riesgo CV y régimen de insulina anterior) se alinearon con la variable primaria. Al inicio, la HbA1c era de 8,4% en ambos grupos de tratamiento y después de 2 años la HbA1c fue de 7,5% tanto con insulina degludec como con insulina glargina.
N: Número de sujetos con un primer evento confirmado por CAE durante el ensayo. %: Porcentaje de sujetos con un primer evento confirmado por CAE en relación con el número de sujetos aleatorizados. CAE: Comité de adjudicación de eventos. CV: Cardiovascular. IM: Infarto de miocardio. IC: Intevalo de confianza 95%.
Figura 2 Diagrama de Forest del análisis de MACE combinado de 3 puntos y de las variables individuales cardiovasculares en DEVOTE
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Ryzodeg en los diferentes grupos de la población pediátrica:
• Neonatos y bebés desde el nacimiento hasta menos de 12 meses de edad con diabetes mellitus tipo 1.
• En todos los subgrupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Se ha estudiado la eficacia y seguridad de Ryzodeg en niños y adolescentes con diabetes mellitus tipo 1 en un ensayo clínico aleatorizado y controlado de 16 semanas (n=362). Los pacientes en el grupo de Ryzodeg incluyeron 40 niños expuestos de 2 a 5 años, 61 niños de 6 a 11 años y 80 adolescentes de 12 a 17 años. Ryzodeg administrado una vez al día en la comida principal e insulina asparta en las comidas restantes, mostró una reducción similar en la HbA1c en la semana 16 y ninguna diferencia de la GPA y AMGP frente al comparador insulina detemir administrado una o dos veces al día junto con insulina asparta a la hora de la comida. En la semana 16, la media total diaria de la dosis de insulina fue 0,88 frente a 1,01 unidades/kg en los grupos de Ryzodeg e insulina detemir respectivamente. Las tasas (acontecimientos por paciente y año de exposición) de hipoglucemia confirmada (definición ISPAD 2009: 46,23 frente a 49,55) e hipoglucemia nocturna confirmada (5,77 frente a 5,40) fueron comparables con Ryzodeg frente a insulina detemir donde la tasa de hipoglucemia grave (0,26 frente a 0,07) fue mayor en el grupo de Ryzodeg aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Se notificaron pocos episodios de hipoglucemia grave en cada grupo; la tasa observada de hipoglucemia grave dentro del grupo de Ryzodeg fue mayor en sujetos de 2 a 5 años en comparación con sujetos de 6 a 11 años o de 12 a 17 años (0,42 vs 0,21 y 0,21 respectivamente). La evaluación de la eficacia y seguridad en pacientes adolescentes con diabetes mellitus tipo 2 se ha realizado utilizando los datos de pacientes adolescentes y adultos con diabetes mellitus tipo 1 y pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2. Esta evaluación respalda el uso de Ryzodeg en pacientes adolescentes con diabetes mellitus tipo 2.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de la inyección subcutánea, se forman multihexámeros de insulina degludec solubles y estables que crean un depósito de insulina en el tejido subcutáneo, sin interferir en la liberación rápida de los monómeros de insulina asparta en la circulación. Los monómeros de insulina degludec se separan gradualmente de los multihexámeros, dando como resultado un paso lento y continuo de insulina degludec a la circulación. Se alcanza una concentración en suero estable del componente basal (insulina degludec) a los 2–3 días de la administración diaria de Ryzodeg.
Ryzodeg mantiene las características de absorción rápida de la insulina asparta consolidada. El perfil farmacocinético de la insulina asparta aparece 14 minutos después de la inyección, con una concentración máxima tras 72 minutos.
Distribución
La afinidad de la insulina degludec con la albúmina en suero corresponde a una unión con proteínas plasmáticas de >99% en plasma humano. La insulina asparta tiene una unión baja con proteínas plasmáticas (<10%), similar a la observada en la insulina humana normal.
Biotransformación
La degradación de la insulina degludec y la insulina asparta es similar a la de la insulina humana. Todos los metabolitos formados son inactivos.
Eliminación
La vida media después de la administración subcutánea de Ryzodeg es determinada por la velocidad de absorción desde el tejido subcutáneo. La vida media del componente basal (insulina degludec) en estado estable es de 25 horas, con independencia de la dosis.
Linealidad
La exposición total a Ryzodeg aumenta proporcionalmente al aumento de la dosis del componente basal (insulina degludec) y del componente de comidas (insulina asparta) en la diabetes mellitus tipos 1 y 2.
Sexo
No hay diferencia entre sexos en cuanto a las propiedades farmacocinéticas de Ryzodeg.
Edad avanzada, raza, insuficiencia renal y hepática
No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de Ryzodeg entre pacientes de edad avanzada y adultos más jóvenes, entre razas o entre sujetos sanos y pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Población pediátrica
Las propiedades farmacocinéticas de Ryzodeg en diabetes tipo 1 se han estudiado en niños (6–11 años) y adolescentes (12–18 años) y se han comparado con adultos tras la administración de una sola dosis.
Se investigaron las propiedades farmacocinéticas en estado estacionario de la insulina degludec de Ryzodeg mediante el análisis farmacocinético de la población en niños de hasta 1 año de edad.
La exposición total y la concentración máxima de insulina asparta fueron más altas en niños que en adultos y fueron similares en adolescentes y adultos.
Las propiedades farmacocinéticas de la insulina degludec en niños (1-11 años) y adolescentes (12-18 años) en estado estacionario fueron comparables con las de los adultos con diabetes mellitus tipo 1. La exposición total a la insulina degludec tras una sola dosis fue, sin embargo, más alta en niños y adolescentes que en adultos con diabetes mellitus tipo 1.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos de seguridad para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.
La relación entre la potencia mitógena y la potencia metabólica de la insulina degludec es comparable a la de la insulina humana.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Glicerol
Metacresol
Fenol
Cloruro de sodio
Acetato de zinc
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro.
Las sustancias añadidas a Ryzodeg pueden provocar la degradación de la insulina degludec y/o la insulina asparta.
Ryzodeg no se debe añadir a los fluidos de perfusión.
6.3. Periodo de validez
30 meses.
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch/FlexPen solución inyectable en pluma precargada
Tras la primera apertura o si se lleva como repuesto, el medicamento se puede guardar durante un máximo de 4 semanas. No conservar a temperatura superior a 30 °C. Se puede conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). Conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
Tras la primera apertura o si se lleva como repuesto, el medicamento se puede guardar durante un máximo de 4 semanas. No conservar a temperatura superior a 30 °C. No refrigerar. Conservar los cartuchos en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch/FlexPen solución inyectable en pluma precargada
Antes del primer uso:
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
No guardar cerca del elemento refrigerador.
Conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
Antes del primer uso:
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
No guardar cerca del elemento refrigerador.
Conservar los cartuchos en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch solución inyectable en pluma precargada
3 ml de solución en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (halobutilo) y una membrana de goma laminada (halobutilo/poliisopreno) contenido en una pluma precargada multidosis desechable de polipropileno.
Tamaños de envase de 1 (con o sin agujas), 5 (sin agujas) y envase múltiple con 10 plumas precargadas (2 envases de 5) (sin agujas).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexPen solución inyectable en pluma precargada
3 ml de solución en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (halobutilo) y una membrana de goma laminada (halobutilo/poliisopreno) contenido en una pluma precargada multidosis desechable de polipropileno.
Tamaño de envase de 5 plumas precargadas.
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
3 ml de solución en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (halobutilo) y una membrana de goma laminada (halobutilo/poliisopreno) en un envase de cartón.
Tamaños de envase de 5 y 10 cartuchos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Este medicamento está destinado a utilizarse en una sola persona. No se debe rellenar.
Ryzodeg no se debe utilizar si la solución no tiene un aspecto transparente e incoloro.
Si Ryzodeg se ha congelado, no se debe utilizar.
Se debe colocar siempre una aguja nueva antes de cada uso. Las agujas no se deben reutilizar. El paciente debe desechar la aguja después de cada inyección.
En el caso de bloqueo de las agujas, los pacientes deben seguir las instrucciones descritas en las instrucciones de uso que acompañan al prospecto.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Para ver instrucciones de uso detalladas, consulte el prospecto.
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch solución inyectable en pluma precargada
La pluma precargada está diseñada para utilizarse con agujas NovoFine/NovoTwist de hasta 8 mm de longitud. Administra 1–80 unidades en incrementos de 1 unidad. Se deben seguir las instrucciones detalladas que acompañan a la pluma precargada.
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexPen solución inyectable en pluma precargada
La pluma precargada está diseñada para utilizarse con agujas NovoFine/NovoTwist de hasta 8 mm de longitud. Administra 1–60 unidades en incrementos de 1 unidad. Se deben seguir las instrucciones detalladas que acompañan a la pluma precargada.
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
El cartucho está diseñado para utilizarse con los sistemas de administración de Novo Nordisk (dispositivos duraderos para uso repetido no incluidos en el envase) y con agujas NovoFine/NovoTwist de hasta 8 mm de longitud. Se deben seguir las instrucciones detalladas que acompañan al sistema de administración.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dinamarca
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexTouch solución inyectable en pluma precargada
EU/1/12/806/001
EU/1/12/806/002
EU/1/12/806/003
EU/1/12/806/004
EU/1/12/806/005
Ryzodeg 100 unidades/ml FlexPen solución inyectable en pluma precargada
EU/1/12/806/009
Ryzodeg 100 unidades/ml Penfill solución inyectable en cartucho
EU/1/12/806/007
EU/1/12/806/008
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 21/enero/2013
Fecha de la última renovación: 21/septiembre/2017
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu