1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Promixin, 1 millón de Unidades Internacionales (UI), polvo para solución para inhalación por nebulizador.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 millón de unidades internacionales (UI), lo que equivale aproximadamente a  

80 mg de colistimetato de sodio.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para inhalación por nebulizador. El polvo es blanco o blanquecino..

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Promixin está indicado

en adultos y pacientes pediátricos para el tratamiento de infecciones pulmonares crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa, en pacientes con fibrosis quística (ver sección 5.1).

 

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2. Posología y forma de administración

Se recomienda que el colistimetato de sodio (CMS) se administre bajo la supervisión de médicos con la experiencia adecuada en su uso.

Posología

La dosificación se puede ajustar en función de la gravedad de la enfermedad y de la respuesta clínica.

 

Intervalo de dosis recomendado:

 

Administración por vía inhalatoria

 

Adultos, adolescentes y niños = 2 años

1-2 MUI dos o tres veces al día (máx. 6 MUI/día)

 

Niños < 2 años

0,5-1 MUI dos veces al día (máx. 2 MUI/día)

 

Deben observarse las guías clínicas pertinentes sobre pautas posológicas, incluyendo la duración del tratamiento, la periodicidad del tratamiento y la administración combinada de otros agentes antibacterianos.

 

Pacientes de edad avanzada

No se considera necesario el ajuste de la dosis

 

Insuficiencia renal

No se considera necesario el ajuste de la dosis, sin embargo, se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se considera necesario el ajuste de la dosis

 

.

Forma de administración

Proximin está indicado para su administración por nebulización mediante un nebulizador adecuado.

A continuación se presentan las características de la administración del medicamento según los datos obtenidos en estudios in vitro con diferentes nebulizadores:

 

Característica

Sistema de nebulización

Sistema I-neb AAD de Respironics con cámara de medicamento (gris)

de 0,3 ml

Pari eflow rapid

Pari LC Sprint con compresor

Pari Boy SX

Dosis de Promixin puesta en el nebulizador

1 millón de UI

en 1 ml

1 millón de UI

en 3 ml

1 millón de UI

en 3 ml

(a)

Distribución del tamaño de las gotículas;

Tamaño medio de partícula: d50

(µm)

4,34

4,56

4,37

(b)

Total de medicamento que sale de la boquilla del nebulizador #

(Millones de UI)

0,333

0,277

0,385

(c)

Fracción de partículas finas

(% < 5µm)

59,55

58,19

57,73

(d)

Dosis de partículas finas que sale de la boquilla del nebulizador #

(Millones de UI < 5 µm)

0,198

0,161

0,222

(e)

Tiempo de administración  # 

3 minutos,

36 segundos

5 minutos,

0 segundos

6 minutos,

40 segundos

(f)

Velocidad de administración del medicamento que sale de la boquilla del nebulizador #

(Millones de UI/minuto)

0,055

0,032

0,033

Medido usando una inhalación simulada; ratio de exhalación (I:E) de 1:1, un volumen corriente de 500ml y 15 respiraciones por minuto.

              Todo el Promixin reconstituido con una mezcla 50:50 de agua para inyección y 0,9% de suero salino, con el volumen recomendado para cada sistema de nebulizador.

              Pari Boy SX que funciona a 1,6 bares de presión, 5,1 l/min de velocidad de flujo.

              (d) se calcula desde (b) / 100 x (c) 

              (f)  = (d) / (e)

 

Característica

Sistema de nebulización

Sistema I-neb AAD de Respironics con cámara de medicamento (lila)

de 0,5 ml

Pari eflow rapid

Pari LC Sprint con compresor

Pari Boy SX

Dosis de Promixin puesta en el nebulizador

1 millón de UI

en 1 ml

2 millones de UI

en 4 ml

2 millones de UI

en 4 ml

(a)

Distribución del tamaño de las gotículas;

Tamaño medio de partícula: d50

(µm)

4,81

4,31

4,35

(b)

Total de medicamento que sale de la boquilla del nebulizador #

(Millones de UI)

0,579

0,601

0,861

(c)

Fracción de partículas finas

(% < 5µm)

53,01

63,11

57,73

(d)

Dosis de partículas finas que sale de la boquilla del nebulizador #

(Millones de UI < 5 µm)

0,307

0,379

0,497

(e)

Tiempo de administración  # 

8 minutos,

29 segundos

6 minutos,

38 segundos

11 minutos,

32 segundos

(f)

Velocidad de administración del medicamento que sale de la boquilla del nebulizador #

(Millones de UI/minuto)

0,036

0,057

0,043

Medido usando una inhalación simulada; ratio de exhalación (I:E) de 1:1, un volumen corriente de 500 ml y 15 respiraciones por minuto.

              Todo el Promixin reconstituido con una mezcla 50:50 de agua para inyección y 0.9% de suero salino, con el volumen recomendado para cada sistema de nebulizador

              Pari Boy SX que funciona a 1,6 bares de presión, 5,1 l/min de velocidad de flujo.

              (d) se calcula desde (b) / 100 x (c) 

              (f)  = (d) / (e)

 

El colistimetato de sodio en solución acuosa se hidroliza al principio activo colistina.

 

Consulte las precauciones especiales de eliminación y de manipulación de soluciones reconstituidas en la sección 6.6.

 

Si está tomando otros tratamientos, debe tomarlos en el orden recomendado por su médico.

 

Tabla de conversión de dosis:

En la UE, la dosis de colistimetato de sodio (CMS) se debe prescribir y administrar únicamente en forma de Unidades Internacionales (UI). La etiqueta del producto indica el número de UI por vial.

 

Se han producido confusiones y errores de medicación debido a las diferentes formas de expresar la dosis en términos de potencia. En EE.UU. y en otras partes del mundo, la dosis se expresa como miligramos de actividad de colistina base (mg CBA).

 

La siguiente tabla de conversión ha sido preparada a título informativo y los valores recogidos se deben considerar solamente nominales y aproximados.

 

Tabla de conversión de CMS

Potencia

≈ masa de CMS (mg)*

U.I.

≈ mg CBA

12.500

0,4

1

150.000

5

12

1.000.000

34

80

4.500.000

150

360

9.000.000

300

720

*Potencia nominal del principio activo = 12.500 UI/mg

 

4.3. Contraindicaciones

Promixin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al colistimetato de sodio u otras polimixinas.

El colistimetato de sodio disminuye la liberación de acetilcolina presináptica en la unión neuromuscular por lo que no debe utilizarse en pacientes con miastenia gravis..

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Broncocoespasmo

La administración por nebulización de colistimetato de sodio puede provocar tos o broncoespasmo, motivo por el que es aconsejable administrar la primera dosis bajo supervisión médica. Se recomienda administrar previamente un broncodilatador de forma rutinaria, sobre todo si éste forma parte del régimen terapéutico actual del paciente. Debe evaluarse el VEF1 antes y después de la nebulización. Si se observa que el colistimetato de sodio produce hiperreactividad bronquial en un paciente que no está recibiendo broncodilatadores, se deberá repetir la prueba empleando un broncodilatador. La evidencia de broncoespasmo en presencia de tratamiento broncodilatador puede indicar una respuesta alérgica debiéndose interrumpir el tratamiento con Promixin. El broncoespasmo así producido debe tratarse a criterio médico.

El uso continuado de colistimetato de sodio puede dar lugar al desarrollo de hiperreactividad bronquial por lo que se recomienda la evaluación de los valores de VEF1 anteriores y posteriores al tratamiento durante las visitas clínicas regulares.

 

Insuficiencia renal

El colistimetato de sodio se elimina a través del riñón y es nefrotóxico si se alcanzan concentraciones elevadas en suero. Aunque esto es improbable durante un tratamiento por inhalación, se recomienda controlar la concentración en suero, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

 

Nefrotoxicidad

Se ha comunicado insuficiencia renal, que suele ser posterior al uso de dosis intravenosas o intramusculares superiores a las recomendadas en pacientes con la función renal normal, o fallo al reducir la dosificación intravenosa o intramuscular en pacientes con insuficiencia renal o cuando se utiliza de forma concomitante con otros medicamentos nefrotóxicos. El efecto suele ser reversible al interrumpir la terapia.

 

Neurotoxicidad

Las concentraciones elevadas de colistimetato de sodio en suero tras la administración intravenosa o intramuscular, puede estar asociada a sobredosis o fallo al reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y esto puede producir neurotoxicidad. El uso concomitante con relajantes musculares no despolarizantes o antibióticos con similares efectos neurotóxicos también puede producir neurotoxicidad. Una reducción de la dosis de colistimetato de sodio puede aliviar los síntomas. Los efectos neurotóxicos que se han descrito incluyen: vértigo, parestesia facial transitoria, habla mal articulada, inestabilidad vasomotora, alteraciones visuales, confusión, psicosis y apnea, (ver también la sección 4.5).

 

Porfiria

Se debe utilizar con extrema cautela en pacientes con porfiria.

 

Resistencia microbiana

Se han comunicado casos de resistencia adquirida al colistimetato de sodio en Pseudomonas aeruginosa mucoide durante el uso clínico. Deben realizarse tests de sensibilidad en pacientes que se van a tratar durante periodos prolongados (ver sección 5.1), en sus revisiones periódicas y siempre que el paciente sufra una exacerbación de su enfermedad.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos del colismetato de sodio sobre la liberación de acetilcolina, los relajantes musculares no despolarizantes deben emplearse con extrema cautela en los pacientes tratados con Promixin dado que sus efectos pueden prolongarse (ver sección 4.4).

 

El uso concomitante de colistimetato de sodio inhalado con otros medicamentos nefrotóxicos o neurotóxicos (p.ej. cefalotina sódica, aminoglucósidos, relajantes musculares no despolarizantes) incluyendo aquellos que se administran por vía i.v. o i.m. sólo debe realizarse tomando las máximas precauciones (ver sección 4.4).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de este medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican un potencial teratogénico. Sin embargo hay datos que indican que el colistimetato de sodio atraviesa la placenta por lo que existe la posibilidad de toxicidad fetal si se administra durante el embarazo. Promixin sólo se debe administrar durante el embarazo en caso de que los beneficios superen cualquier posible riesgo.

No se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento debido a que el colistimetato de sodio se excreta a través de la leche materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se han comunicado casos de neurotoxicidad consistente en mareos, confusión o alteraciones visuales tras la administración parenteral de colistimetato de sodio. Es necesario advertir a los pacientes que no deben conducir ni utilizar máquinas si aparecen estos efectos.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comunes después de la nebulización de colistimetato de sodio son tos y broncoespasmo (que se manifiesta en forma de opresión en el pecho que se puede detectar mediante un descenso del VEF1) en aproximadamente el 10% de los pacientes (Ver también la sección 4.4).

Las reacciones adversas se tabulan a continuación según la clasificación de órgano- sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100); raras (= 1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Órgano-sistema

Frecuencia

Reacción adversa comunicada

Trastornos del sistema inmunológico

No conocida

Reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

Tos, opresión en el pecho, broncoconstricción o broncoespasmo

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

No conocida

Dolor de garganta e irritación bucal.

 

Los casos de dolor de garganta o irritación bucal pueden ser debidos a hipersensibilidad o superinfección con especies de Candida.

Si se producen reacciones de hipersensibilidad tales como erupción cutánea, debe retirarse el tratamiento con colistimetato de sodio.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del:

Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

La sobredosis puede provocar apnea, debilidad muscular, vértigo, parestesia facial transitoria, habla mal articulada, inestabilidad vasomotora, alteraciones visuales, confusión, psicosis e insuficiencia renal.

 

No hay ningún antídoto disponible. El tratamiento de la sobredosis consiste en medidas de soporte y otras encaminadas a aumentar la eliminación del colistimetato de sodio, mediante inducción de la diuresis osmótica con manitol, diálisis peritoneal o hemodiálisis prolongada..

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:Otros antibacterianos, polimixinas. Código ATC: J01XB01

 

Propiedades generales

 

Modo de acción

El colistimetato de sodio, que es un profármaco de la colistina, es un antibiótico del grupo de las polimixinas (que pertenece al grupo E de polimixinas). Es una estructura de polipétido que se obtiene del Bacillus polymyxa var. colistinus.

 

Las polimixinas son agentes que actúan al nivel de la superficie celular uniéndose a la membrana celular de la bacteria y modificando su permeabilidad, causando la muerte de la célula bacteriana. Las polimixinas presentan acción bactericida frente a bacterias Gram-negativas dotadas de membrana externa hidrofóbica.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Según se ha descrito, las polimixinas tienen un efecto bactericida sobre las bacterias susceptibles que depende de la concentración.

 

Mecanismos de resistencia

La resistencia se desarrolla debido a las modificaciones de lipopolisacáridos (LPS) u otros componentes de la membrana celular bacteriana.

 

Susceptibilidad

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar según el área geográfica, y con el tiempo, para determinadas especies, por lo que es deseable disponer de información local especialmente cuando se están tratando infecciones graves. Si es necesario, se debe buscar el consejo de un experto, cuando la prevalencia local de la resistencia es tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, es cuestionable.

 

Especies frecuentemente sensibles

Acinetobacter spp.

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

 

Especies para las cuales puede ser un problema la resistencia adquirida

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (anteriormente Alcaligenes xylosoxidans)

 

Organismos inherentemente resistentes

Burkholderia cepacia y especies relacionadas

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

 

Resistencia

La resistencia adquirida al colistimetato de sodio en cepas mucoides de Pseudomonas aeruginosa es, según se ha descrito, aproximadamente del 3%. Sin embargo, las tasas locales de resistencia pueden variar, e incluso aumentar (ver sección 4.4).

Resistencia cruzada

No existe resistencia cruzada entre las polimixinas y otras familias de antibióticos..

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

 

La absorción gastrointestinal es insignificante, por lo que es improbable que la ingestión de

colistimetato de sodio depositado en la nasofaringe contribuya a aumentar la exposición sistémica.

La absorción tras administración pulmonar se ve influenciada por el sistema de nebulización, por el tamaño de la partícula del aerosol y por el estadío de la enfermedad pulmonar.

 

Farmacocinética

 

En un estudio en voluntarios sanos que inhalaron colistimetato de sodio, se demostró que la Cmax de la polimixina E1 (la fracción activa) variaba entre 40,0 y 69,9 ng/ml y que el AUC oscilaba entre 350 y 668 ng/ml/h, dependiendo del nebulizador y del volumen de llenado y la concentración, que a su vez varió la dosis de 0,3 millones de UI a 2 millones de UI. La semivida fue aproximadamente de 5,2 horas.

La biodisponibilidad absoluta se calculó que oscilaba entre el 5% y el 18% dependiendo del nebulizador. El AUC después de una dosis intravenosa de 0,5 milllones de UI fue de 3.352 ng/ml/h y la Cmax de 1.232 ng/ml.

 

Biotransformación

 

In vivo, el colistimetato de sodio sufre conversión a su base.

 

Eliminación

No se dispone de información acerca de la eliminación del colistimetato de sodio tras su administración mediante nebulización.

Tras administración por vía i.v., la excreción es fundamentalmente renal recuperándose en orina el 62

% de una dosis parenteral en las primeras 8 horas y alrededor del 80% a las 24 horas..

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios con colistimetato de sodio en animales no demuestran que existan efectos adversos sobre la fertilidad o sobre el desarrollo embrio-fetal. No se han realizado estudios peri-postnatales.

 

No se dispone de datos sobre el potencial genotóxico y potencial carcinogénico del colistimetato de sodio. In vitro se ha demostrado que produce aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos, efecto que podría estar relacionado con una reducción del índice mitótico, efecto que también se observó. La colistina no fue mutagénica tampoco en una serie de otros test.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Ninguno.

6.2. Incompatibilidades

La adición de otros antibióticos a soluciones de Promixin puede dar lugar a precipitación.

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos a excepción de los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Sin abrir: 2 años.

 

Después de la reconstitución:  Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución reconstituida en el vial original durante un máximo de 24 horas a 2 a 8ºC.

 

Se debe recomendar a los pacientes que se autotraten con antibiótico nebulizado que usen las soluciones inmediatamente después de su preparación. Si ello no es posible, las soluciones no deben conservarse durante un período superior a 24 horas en un frigorífico.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación..

6.5. Naturaleza y contenido del envase

El producto se proporciona en  un vial 10R ISO de vidrio transparente de tipo I (volumen nominal 10 ml) sellado con un tapón de goma de clorobutilo siliconizado de tipo I y protegido por una cápsula de aluminio desprendible de 20 mm, que incluye una cubierta central de plástico rojo “flip-up”. El producto se suministra en envases de 30 viales. En los estados miembros donde se utiliza el sistema I-neb, cada envase también contiene un Disco Promixin que puede usarse con el sistema I-neb AAD.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Promixin se puede reconstituir para producir una solución transparente incolora o amarillenta ya sea con agua para inyección (API) para producir una solución hipotónica, con una mezcla al 50:50 de API y  cloruro de sodio al 0,9%, con el fin de preparar una solución isotónica, o bien con cloruro de sodio al 0,9% para obtener una solución hipertónica. El volumen utilizado para la reconstitución deberá concordar con las instrucciones de uso que acompañan al dispositivo nebulizador, y que normalmente no supera los 4 ml. Durante la reconstitución, haga girar el recipiente con cuidado para evitar la formación de espuma. Una vez reconstituido, Promixin se puede utilizar con cualquier nebulizador convencional apropiado para la administración de soluciones de antibióticos.

 

Las soluciones se deben usar inmediatamente después de su reconstitución; sin embargo, si esto no es posible, las soluciones deben usarse en un plazo de 24 horas y conservarse en un frigorífico. Se debe desechar todo resto de solución sin usar que quede en el nebulizador tras el tratamiento. Para obtener información acerca del uso de Promixin con el sistema I-neb AAD, consulte las instrucciones detalladas que se facilitan con el dispositivo.

 

Los nebulizadores convencionales utilizan un flujo continuo y es probable que se libere alguna cantidad de fármaco nebulizado al medio ambiente. Cuando se usa con un nebulizador convencional, la administración de Promixin debe realizarse en una habitación bien ventilada, especialmente en hospitales en los que es posible que varios pacientes estén empleando nebulizadores simultáneamente.

Se pueden usar conexiones o filtros para evitar que pasen residuos de aerosol al ambiente.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Italia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.387

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

20 de febrero de 2003/Abril 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero  2018

Top