1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Liofora Diario 3 mg / 0,02 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimidos recubiertos con película de color rosa pálido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 3 mg de drospirenona y 0,020 mg de etinilestradiol (clatrato de betadex).

Excipiente con efecto conocido: 46 mg de lactosa por comprimido (48,18 mg como lactosa monohidrato)

 

Comprimidos recubiertos con película blancos:

Estos comprimidos no contienen principios activos.

Excipiente con efecto conocido: 22 mg de lactosa por comprimido (23,21 mg como lactosa monohidrato)

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

 

Los comprimidos activos, de color rosa pálido, son redondos, de caras convexas y marcados por un lado con las letras “DS” incluidas en un hexágono regular.

 

Los comprimidos de placebo, de color blanco, son redondos, de caras convexas y marcados por un lado con las letras “DP” incluidas en un hexágono regular.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Anticoncepción oral.

 

La decisión de prescribir Liofora Diario debe tener en cuenta los factores de riesgo actuales de cada mujer en particular, concretamente los de tromboembolismo venoso (TEV), y cómo se compara el riesgo de TEV con Liofora Diario con el de otros anticonceptivos hormonales combinados (AHCs) (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2. Posología y forma de administración

Forma de administración

 

Vía oral

 

Posología

 

Cómo tomar Liofora Diario

 

Los comprimidos deben tomarse todos los días aproximadamente a la misma hora, con un poco de líquido si es necesario, y en el orden que se indica en el envase blíster. La toma de comprimidos es contínua. Se debe tomar un comprimido diariamente durante 28 días. Cada envase se inicia al día siguiente de terminar el último comprimido del envase anterior. La hemorragia por privación suele dar comienzo 2-3 días después de tomar el último comprimido de placebo (última fila) y es posible que no haya terminado antes de empezar el siguiente envase.

 

Cómo empezar a tomar Liofora Diario

 

  • Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal anteriormente (en el mes anterior)

 

Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual).

 

  • Para sustituir a un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico)

 

La mujer debe empezar a tomar Liofora Diario preferiblemente el día después de tomar el último comprimido activo (el último comprimido que contiene los principios activos) de su AOC previo, pero a más tardar al día siguiente de finalizar el intervalo habitual sin tomar comprimidos o la toma de los comprimidos de placebo de su AOC previo. En caso de uso de un anillo vaginal o parche transdérmico, la mujer debe empezar a tomar Liofora Diario preferiblemente el día de la retirada, o a más tardar cuando se hubiera tenido que volver a aplicar.

 

  • Para sustituir a un método basado exclusivamente en progestágenos (píldora de progestágenos solos, inyección, implante) o a un sistema de liberación intrauterino (SLI)

 

La mujer puede sustituir la píldora de progestágenos solos por Liofora Diario cualquier día (si se trata de un implante o un SLI, el mismo día de su retirada; si se trata de un inyectable, el día que corresponda la siguiente inyección), pero en todos los casos se debe recomendar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos.

 

  • Tras un aborto en el primer trimestre

 

La mujer puede empezar a tomar Liofora Diario inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

 

  • Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre

 

Se debe recomendar a la mujer que empiece a tomar Liofora Diario en los días 21 a 28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, debe aconsejarse que adicionalmente utilice un método de barrera durante los 7 primeros días. No obstante, si la relación sexual ya ha tenido lugar, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio real del uso de AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer período menstrual.

 

Para mujeres en periodo de lactancia, ver sección 4.6.

 

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

 

Los comprimidos de la última fila del envase son comprimidos de placebo y, por tanto, su olvido no tiene consecuencias. No obstante, éstos deben ser desechados para evitar prolongar la fase de toma de comprimidos de placebo. Los siguientes consejos se refieren sólo al olvido de comprimidos activos (filas 1-3 del envase):

 

Si la mujer se retrasa menos de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva no se ve reducida. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

 

Si se retrasa más de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dos normas básicas:

 

  1. Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.

 

  1. Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

 

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

 

  • Semana 1

 

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como un preservativo. Si la mujer ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos al olvido del comprimido, se debe considerar la posibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca estén del intervalo usual de toma de comprimidos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

 

  • Semana 2

 

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ha olvidado tomar más de un comprimido, se debe aconsejar a la mujer que tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

 

  • Semana 3

 

El riesgo de reducción de la fiabilidad anticonceptiva es inminente debido a la cercanía del intervalo de toma de comprimidos de placebo de 7 días. No obstante, ajustando el calendario de toma de comprimidos aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si este no es el caso, la mujer debe seguir la primera de estas dos opciones, y además tomar precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

 

  1. La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual hasta terminar los comprimidos activos. Los 7 comprimidos de la última fila (comprimidos de placebo) deben ser desechados. El siguiente envase debe comenzarse inmediatamente. Es improbable que la mujer tenga hemorragia por privación hasta el final del segundo envase, pero puede presentarse manchado (spotting) o hemorragia intermenstrual en los días de toma de comprimidos.

 

  1. También se puede aconsejar a la mujer parar la toma de los comprimidos del envase actual. Entonces debe tomar los comprimidos de la última fila del envase (comprimidos de placebo) durante 7 días como máximo, incluidos los días en que olvidó el/los comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

 

Si la mujer olvida tomar varios comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por privación en el intervalo normal de toma de comprimidos de placebo, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

 

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales

 

En caso de alteraciones gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), la absorción puede no ser completa, y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido activo, se debe tomar un nuevo comprimido (de reemplazo) lo antes posible. El nuevo comprimido se debe tomar, si es posible, no más de 12 horas después de la hora habitual en que se toman los comprimidos. Si han transcurrido más de 12 horas, se deberán seguir los consejos referentes al olvido de la toma de comprimidos, tal como se exponen en la sección 4.2 “Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido recubierto”. Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el/los comprimido/s adicionales de otro envase.

 

Cómo retrasar una hemorragia por privación

 

Para retrasar un periodo, la mujer debe continuar con el siguiente envase blíster de Liofora Diario sin tomar los comprimidos de placebo del envase actual. Puede mantener esta extensión tanto como desee hasta el final de los comprimidos activos del segundo envase. Durante la extensión, la mujer puede experimentar hemorragia intermenstrual o manchado (spotting). La toma regular de Liofora Diario se reanuda tras el intervalo de toma de comprimidos de placebo.

 

Para cambiar sus periodos a otro día de la semana al que la mujer esté acostumbrada con su esquema actual, se le puede aconsejar que acorte el siguiente intervalo de toma de comprimidos de placebo tantos días como desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor es el riesgo de que no tenga hemorragia por privación, y de que experimente hemorragia intermenstrual y manchado (spotting) durante la toma del segundo envase (igual que cuando se retrasa un periodo).

 

Información adicional sobre poblaciones especiales

 

Población pediátrica

Liofora Diario sólo está indicado después de la menarquia.

 

Pacientes de edad avanzada

Liofora Diario no está indicado después de la menopausia.

 

Pacientes con insuficiencia hepática

Liofora Diario está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave. Ver secciones 4.3 y 5.2.

 

Pacientes con insuficiencia renal

Liofora Diario está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave o fallo renal agudo. Ver secciones 4.3 y 5.2.

Posología

 

4.3. Contraindicaciones

No se deben utilizar anticonceptivos hormonales combinados (AHCs) en las siguientes condiciones. Si cualquiera de estos cuadros aparece por primera vez durante el uso de AHC, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.

 

  • Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).
  • Tromboembolismo venoso: TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes del mismo (p. ej., trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)).
  • Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, como resistencia a la PCA (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S.
  • Cirugía mayor con inmovilización prolongada (ver sección 4.4).
  • Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo (ver sección 4.4).
  • Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA).
  • Tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial actual, antecedentes de tromboembolismo arterial (p. ej. infarto de miocardio) o afección prodrómica (p. ej. angina de pecho).
  • Enfermedad cerebrovascular: ictus actual, antecedentes de ictus o afección prodrómica (p. ej. accidente isquémico transitorio, AIT).
  • Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
  • Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.
  • Riesgo elevado de tromboembolismo arterial debido a múltiples factores de riesgo (ver sección 4.4) o a la presencia de un factor de riesgo grave como:
  • diabetes mellitus con síntomas vasculares
  • hipertensión grave
  • dislipoproteinemia grave
  • Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de las pruebas de función hepática no se hayan normalizado.
  • Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo.
  • Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
  • Procesos malignos, conocidos o sospechosos dependientes de los esteroides sexuales (p. ej.: de los órganos genitales o de las mamas).
  • Hemorragia vaginal no diagnosticada.
  • Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Liofora Diario está contraindicado en el uso concomitante con medicamentos que contengan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, medicamentos que contengan glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

  • Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se debe comentar con la mujer la idoneidad de Liofora Diario.

 

  • Si alguna de estas afecciones o de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte a su médico para determinar si se debe interrumpir el uso de Liofora Diario.

 

  • En caso de sospecha o confirmación de TEV o TEA, se debe suspender el uso de AHC. En caso de iniciar un tratamiento anticoagulante, se deberá empezar un método de anticoncepción alternativo adecuado debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarinas).

 

  • Trastornos circulatorios

 

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

 

El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado (AHC) aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), comparado con la no utilización. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. Otros medicamentos como Liofora Diario pueden tener hasta el doble de este nivel de riesgo. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con Liofora Diario, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más.

 

Entre las mujeres que no utilizan un AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada 10.000 presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a continuación).

 

Se estima[1] que de cada 10.000 mujeres que utilizan un AHC que contiene drospirenona, entre 9 y 12 mujeres presentarán un TEV en un año; esto se compara con unas 6[2] en mujeres que utilizan un AHC que contiene levonorgestrel.

En ambos casos, el número de TEVs por año es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período de posparto. El TEV puede ser mortal en el 12 % de los casos.

 

 

 

Número de episodios de TEV por cada 10.000 mujeres en un año

 

 

De forma extremadamente rara, se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, en usuarias de AHC p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas,.

 

Factores de riesgo de TEV

 

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHC puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla).

 

Liofora Diario está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

 

Tabla: Factores de riesgo de TEV

Factor de riesgo

Comentario

Obesidad (índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m²).

El riesgo aumenta de forma sustancial con el aumento del IMC.

 

Especialmente importante si existen factores de riesgo adicionales.

Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica de las piernas o pelvis, neurocirugía o traumatismo grave.

 

 

 

 

Nota: La inmovilización temporal, incluyendo los viajes en avión >4 horas, también puede ser un factor de riesgo de TEV, en especial en mujeres con otros factores de riesgo.

En estas circunstancias es aconsejable interrumpir el uso del comprimido (en caso de intervención quirúrgica programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. Se debe utilizar otro método anticonceptivo para evitar un embarazo involuntario.

Se debe considerar un tratamiento antitrombótico si no se ha interrumpido con antelación la toma de Liofora Diario.

 

Antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo venoso en un hermano o en un progenitor, especialmente a una edad relativamente temprana, p. ej. antes de los 50 años).

Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer se debe derivar a un especialista antes de tomar la decisión de usar un AHC.

Otras enfermedades asociadas al TEV.

Cáncer, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.

Aumento de la edad.

En especial por encima de los 35 años.

 

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa.

 

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio (para obtener información sobre “Embarazo y lactancia”, ver sección 4.6).

 

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

 

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

 

Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

- Hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna.

- Dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar.

- Aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna.

 

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

- Aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificadas.

- Tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis.

- Dolor torácico agudo.

- Aturdimiento intenso o mareo.

- Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

 

Algunos de estos síntomas (p. ej. “falta de aliento”, “tos”) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio).

 

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad.

 

Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar hasta pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato.

 

Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)

 

Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHCs con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

 

Factores de riesgo de TEA

 

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en usuarias de AHC aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla). Liofora Diario está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

 

Tabla: Factores de riesgo de TEA

Factor de riesgo

Comentario

Aumento de la edad.

En especial por encima de los 35 años.

Tabaquismo.

Se debe aconsejar a las mujeres que no fumen si desean utilizar un AHC. Se debe aconsejar encarecidamente a las mujeres de más de 35 años que continúan fumando que utilicen un método anticonceptivo diferente.

 

Hipertensión arterial.

 

Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²).

El riesgo aumenta de forma sustancial con el aumento del IMC.

Especialmente importante en mujeres con factores de riesgo adicionales.

Antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo arterial en un hermano o en un progenitor, especialmente a una edad relativamente temprana, p. ej. menos de 50 años).

Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser derivada a un especialista antes de tomar la decisión de usar un AHC.

Migraña.

Un aumento de la frecuencia o la intensidad de las migrañas durante el uso de AHC (que puede ser prodrómico de un acontecimiento cerebrovascular) puede motivar su interrupción inmediata.

Otras enfermedades asociadas a acontecimientos vasculares adversos.

Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, valvulopatía y fibrilación auricular, dislipoproteinemia y lupus eritematoso sistémico.

 

Síntomas de TEA

 

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

 

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

- Entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo.

- Dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación.

- Confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender.

- Dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos.

- Cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida.

- Pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones.

 

Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT).

 

Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

- Dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón.

- Malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo, el estómago.

- Sensación de plenitud, indigestión o ahogo.

- Sudoración, náuseas, vómitos o mareo.

- Debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento.

- Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

 

  • Tumores

 

En algunos estudios epidemiológicos se ha asociado un aumento del riesgo de cáncer cervical a la toma de AOC durante largos periodos de tiempo (> 5 años), sin embargo sigue existiendo controversia sobre el hecho de hasta qué punto este hallazgo puede ser atribuido a factores de confusión relacionados con la conducta sexual u otros factores como el virus del papiloma humano (VPH).

 

En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando AOC. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias, que toman AOC en el momento actual o que los han tomado recientemente, es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a que el diagnóstico de cáncer de mama es más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

 

En raros casos, se han notificado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, en usuarias de AOC. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en abdomen superior, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

 

El uso de AOCs de dosis alta (con 50µg de etinilestradiol) disminuye el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario. No se ha confirmado si esto también es aplicable a los AOCs de baja dosis.

 

  • Otras afecciones

 

El componente progestagénico de Liofora Diario es un antagonista de la aldosterona con propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos no es de esperar un aumento de los niveles de potasio. No obstante, en un estudio clínico realizado en pacientes con daño renal leve o moderado y uso concomitante de medicamentos ahorradores de potasio, los niveles plasmáticos de potasio aumentaron de forma leve, aunque no significativamente, durante la toma de drospirenona. Por lo tanto, se recomienda monitorizar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia, particularmente durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio. Ver sección 4.5.

 

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de dicho trastorno, pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC.

 

Aunque se ha notificado la aparición de pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los casos con relevancia clínica. La suspensión inmediata del uso de AOC sólo está justificada en estos casos raros. Si, durante el uso de un AOC, en caso de hipertensión preexistente, se dan valores constantemente elevados de la presión arterial o un aumento significativo de ésta, que no responden adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, debe retirarse el AOC. Cuando se considere apropiado, puede reanudarse la toma del AOC si gracias al tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial.

 

Se ha informado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como durante el uso de AOC, pero la evidencia de su asociación con los AOC no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con la otosclerosis.

 

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

 

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la suspensión del uso de AOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestática y/o un prurito relacionado con colestasis que aparecieron por primera vez durante un embarazo, o durante el uso previo de esteroides sexuales, requiere la suspensión del AOC.

 

Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que usan AOC de baja dosis (con < 0,05 mg de etinilestradiol). En cualquier caso, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente, en especial durante la etapa inicial del uso de AOC.

 

Durante la utilización de AOC, se ha registrado un empeoramiento de la epilepsia, de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa.

 

Un estado de ánimo depresivo y depresión son reacciones adversas reconocidas debidas al uso de anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y al suicidio. Se debe recomendar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso si aparecen poco después de iniciar el tratamiento.

 

Ocasionalmente se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando AOC.

 

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Exploración/consulta médica

 

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Liofora Diario, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartarse un posible embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (ver sección 4.3) y por las advertencias (ver sección 4.4). Es importante dirigir la atención de la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de Liofora Diario en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de una sospecha de trombosis.

 

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas  establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

 

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

 

Disminución de la eficacia

 

La eficacia de los AOC puede disminuir en caso de, p. ej., olvido en la toma de los comprimidos activos (ver sección 4.2), trastornos gastrointestinales (ver sección 4.2) o uso de medicación concomitante (ver sección 4.5).

 

Reducción del control de los ciclos

 

Todos los AOC pueden dar lugar a sangrados irregulares (manchado (spotting) o hemorragia intermenstrual), especialmente durante los primeros meses de uso. Por lo tanto, la evaluación de cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos.

 

Si las irregularidades en el sangrado persisten o se producen tras ciclos previamente regulares, deberán tenerse en cuenta posibles causas no hormonales, y están indicadas medidas diagnósticas adecuadas para excluir procesos malignos o embarazos. Éstas pueden incluir el legrado.

 

En algunas mujeres puede no producirse la hemorragia por privación durante el intervalo de toma de comprimidos de placebo. Si el AOC se ha tomado siguiendo las instrucciones descritas en la sección 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si el AOC no se ha tomado siguiendo estas instrucciones antes de producirse la primera falta de la hemorragia por privación, o si faltan dos hemorragias por privación, se debe descartar un embarazo antes de continuar con el uso del AOC.


[1] Estas incidencias se estimaron a partir de la totalidad de los datos de estudios epidemiológicos, utilizando riesgos relativos para los diferentes medicamentos comparados con los AHCs que contienen levonorgestrel

[2] Punto medio del intervalo 5-7 por cada 10.000 mujeres-año (MA), basado en un riesgo relativo para los AHCs que contienen levonorgestrel frente a la no utilización de aproximadamente 2,3 a 3,6.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nota: deben consultarse las fichas técnicas de los medicamentos concomitantes con el fin de identificar interacciones potenciales.

 

  • Efectos de otros medicamentos sobre Liofora Diario

 

Pueden producirse interacciones con medicamentos inductores de las enzimas microsomales, lo que puede provocar un aumento en el aclaramiento de las hormonas sexuales y conducir a la aparición de hemorragia intermenstrual y/o fallo de la anticoncepción.

 

Medidas a tomar

 

La inducción enzimática ya se puede observar al cabo de unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente en unas pocas semanas. Tras la suspensión del tratamiento farmacológico, la inducción enzimática puede mantenerse durante aproximadamente 4 semanas.

 

Tratamiento a corto plazo

 

Las mujeres tratadas con medicamentos inductores enzimáticos deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además del AOC. El método de barrera debe utilizarse durante todo el tiempo de administración concomitante de los medicamentos y durante los 28 días siguientes a su suspensión.

Si el tratamiento farmacológico dura más allá del final de los comprimidos activos del envase de AOC, se deben descartar los comprimidos placebo y empezar el siguiente envase de AOC justo después.

 

Tratamiento de larga duración

 

En mujeres sometidas a tratamiento de larga duración con principios activos inductores de las enzimas hepáticas, se recomienda usar otro método fiable de anticoncepción, no hormonal.

 

Las siguientes interacciones han sido comunicadas a través de la literatura médica.

 

Sustancias que aumentan el aclaramiento de los AOCs (reducen la eficacia de los AOCs por inducción enzimática), p.ej.:

Barbitúricos, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina y los medicamentos para el VIH ritonavir, nevirapina y efavirenz y, también posiblemente, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos que contienen la planta medicinal hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

 

Sustancias con efectos variables sobre el aclaramiento de los AOCs:

 

Cuando se administran conjuntamente con AOCs, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del VHC, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

 

Por tanto, se debe consultar la información de prescripción de medicamentos concomitantes para el VIH/VHC para identificar potenciales interacciones y cualquier recomendación relacionada. En caso de duda, las mujeres bajo tratamiento de un inhibidor de proteasa o inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa deben usar un método anticonceptivo de barrera adicional.

 

Sustancias que disminuyen el aclaramiento de los AOCS (inhibidores enzimáticos)

 

La relevancia clínica de las interacciones potenciales con inhibidores enzimáticos es aún desconocida.

 

La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas del estrógeno, del progestágeno o de ambos.

 

En un estudio a dosis múltiples con una combinación de drospirenona (3 mg/día) / etinilestradiol (0,02 mg/día), la administración conjunta con ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) durante 10 días, aumentó el AUC(0-24h) de la drospirenona y el etinilestradiol 2,7  y 1,4 veces, respectivamente.

 

Se ha demostrado que dosis de etoricoxib de 60 a 120 mg/día aumentan las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol de 1,4 a 1,6 veces respectivamente, cuando se toman conjuntamente con un anticonceptivo hormonal combinado con 0,035 mg de etinilestradiol.

 

  • Efectos de Liofora Diario sobre otros medicamentos

 

Los AOCs pueden influir en el metabolismo de otros principios activos. En consecuencia, los niveles plasmáticos o tisulares pueden aumentar (p.ej. ciclosporina) o disminuir (p.ej. lamotrigina).

 

Basándose en estudios de interacción in vivo, realizados en voluntarias que usaban omeprazol, simvastatina o midazolam como sustrato marcador, se establece que es poco probable que se produzca una interacción clínicamente relevante de drospirenona a dosis de 3 mg, con el metabolismo mediado por el citocromo P450 de otros principios activos.

 

Los datos clínicos sugieren que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento plasmático de los sustratos del CYP1A2 conduciendo a un aumento débil (p.ej. teofilina) o moderado (p.ej. tizanidina) en su concentración plasmática.

 

  • Interacciones farmacodinámicas

 

Durante los ensayos clínicos con pacientes tratados por infecciones del virus de la hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se produjeron aumentos en los niveles de transaminasas (ALT) 5 veces superiores al límite superior normal (LSN) con una frecuencia significativamente mayor en mujeres que utilizaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, también se observaron elevaciones de ALT en pacientes tratadas con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, que utilizaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (ver sección 4.3).

 

Por tanto, las mujeres que tomen Liofora Diario deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, los métodos anticonceptivos de progestágeno solo o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con estos régimenes de fármacos combinados. Liofora Diario puede reiniciarse 2 semanas después de la finalización del tratamiento con estos régimenes de fármacos combinados.

 

En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la ECA o AINEs no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio. No obstante, no ha sido estudiado el uso concomitante de Liofora Diario con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio. En este caso, debe monitorizarse el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento. Ver sección 4.4.

 

  • Otras formas de interacción

 

Pruebas de laboratorio

 

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar a los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales. Drospirenona produce un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática, inducido por su leve actividad antimineralocorticoide.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Embarazo

Liofora Diario no está indicado durante el embarazo.

 

Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Liofora Diario, debe suspenderse su administración inmediatamente. Estudios epidemiológicos extensos no han revelado ni un aumento del riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de madres usuarias de AOC antes del embarazo, ni un efecto teratogénico cuando los AOC fueron tomados de forma inadvertida durante el embarazo.

 

En estudios experimentales con animales se han observado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (ver sección 5.3). En función de estos datos en animales, no se puede descartar un efecto adverso debido a la acción hormonal de los principios activos. Sin embargo, la experiencia general con AOC durante el embarazo no proporciona evidencias de un efecto adverso en humanos.

 

Los datos disponibles acerca del uso de Liofora Diario durante el embarazo son demasiado limitados para extraer conclusiones relativas a los efectos negativos de éste sobre el embarazo o sobre la salud del feto o del recién nacido. Hasta el momento no se dispone de datos epidemiológicos relevantes.

 

Se debe tener en cuenta el aumento de riesgo de TEV durante el periodo de posparto cuando se reinicia la administración con Liofora Diario (ver sección 4.2 y 4.4).

Lactancia

La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche y alterar su composición. Por consiguiente, en general no debe recomendarse el empleo de AOC hasta que la madre haya cesado completamente la lactancia de su hijo. Durante el uso de AOC pueden eliminarse por la leche pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos. Estas cantidades pueden afectar al lactante.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir o para utilizar maquinaria. No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas en usuarias de AOC.

4.8. Reacciones adversas

Para los efectos adversos graves en usuarias de AOC ver también sección 4.4.

 

Se han descrito las siguientes reacciones adversas durante el uso de Liofora Diario:

 

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas mediante el Sistema de Clasificación de Órganos (MedDRA) (MedDRA SOCs). Las frecuencias están basadas en datos de ensayos clínicos

 

Sistema de clasificación de órganos (MedDRA)

Frecuencia de las reacciones adversas

 

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

 

≥ 1/100 a  < 1/10

≥ 1/1.000 a  < 1/100

≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Infecciones e infestaciones

 

Candidiasis

Herpes simple

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

Reacción alérgica

Asma

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Aumento del apetito

 

Trastornos psiquiátricos

Labilidad emocional

Depresión

Nerviosismo

Trastorno del sueño

 

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Parestesia

Vértigo

 

Trastornos del oído y del laberinto

 

 

Hipoacusia

Trastornos oculares

 

Alteración visual

 

Trastornos cardíacos

 

Extrasístoles

Taquicardia

 

Trastornos vasculares

 

Embolismo pulmonar

Hipertensión

Hipotensión

Migraña

Venas varicosas

Tromboembolismo venoso (TEV)

Tromboembolismo arterial (TEA)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Faringitis

 

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Náuseas

Vómitos

Gastroenteritis

Diarrea

Estreñimiento

Trastorno gastrointestinal

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Acné

Angioedema

Alopecia

Eczema

Prurito

Erupción cutánea

Sequedad de la piel

Seborrea

Trastorno cutáneo

Eritema nudoso

Eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Dolor de cuello

Dolor en las extremidades

Calambres musculares

 

Trastornos renales y urinarios

 

Cistitis

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Dolor mamario

Aumento del tamaño de las mamas

Tensión mamaria

Dismenorrea

Metrorragia

Neoplasia de las mamas

Mamas fibroquísticas

Galactorrea

Quiste ovárico

Sofocos

Trastorno menstrual

Amenorrea

Menorragia

Candidiasis vaginal

Vaginitis

Secreción genital

Trastorno vulvovaginal

Sequedad vaginal

Dolor pélvico

Frotis de Papanicolau sospechoso

Disminución de la líbido

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Edema

Astenia

Dolor

Sed excesiva

Aumento de la sudoración

 

Exploraciones complementarias

Aumento de peso

Pérdida de peso

 

El término más apropiado del diccionario MedDRA se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y afecciones relacionadas.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Se ha observado un aumento del riesgo de episodios trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, entre ellos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidentes isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, en mujeres que utilizan AHCs, que se comentan con más detalle en la sección 4.4.

 

Se han comunicado los siguientes efectos adversos graves en mujeres usuarias de AOC, que se discuten en la sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

  • Trastornos tromboembólicos venosos.
  • Trastornos tromboembólicos arteriales.
  • Hipertensión.
  • Tumores hepáticos.
  • Aparición o empeoramiento de cuadros en los que la asociación con un AOC no resulta concluyente: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestática.
  • Cloasma.
  • Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden necesitar el cese de la toma de AOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a la normalidad.
  • En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

 

La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama entre usuarias de AOC está aumentada de forma muy ligera. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, este aumento es pequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionada con el uso de AOC. Para más información ver secciones 4.3 y 4.4.

 

Interacciones

 

Se puede producir hemorragia intermenstrual y/o fallo de la anticoncepción como resultado de las interacciones de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver sección 4.5).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha no ha habido ningún caso de sobredosis con Liofora Diario. Según la experiencia general con anticonceptivos orales combinados, los síntomas que posiblemente pueden producirse en este caso son náuseas, vómitos y hemorragia por privación. Puede aparecer hemorragia por privación en chicas incluso antes de su menarquia si toman accidentalmente este medicamento. No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico : Progestágenos y estrógenos, preparados de dosis fijas.

Código ATC: G03AA12.

 

Índice de Pearl de fallo del método: 0,11 (límite superior del intervalo de confianza bilateral 95%: 0,60).

Índice de Pearl global (fallo del método + fallo de la usuaria): 0,31 (límite superior del intervalo de confianza bilateral 95%: 0,91).

 

El efecto anticonceptivo de Liofora Diario se basa en la interacción de diversos factores, de los que los más importantes son la inhibición de la ovulación y los cambios en el endometrio.

 

Liofora Diario es un anticonceptivo oral combinado compuesto por etinilestradiol y el progestágeno drospirenona. A dosis terapéuticas, drospirenona posee también propiedades antiandrogénicas y antimineralocorticoides leves. Carece de actividad estrogénica, glucocorticoide o antiglucocorticoide. Esto otorga a drospirenona un perfil farmacológico muy parecido al de la progesterona natural.

 

Datos procedentes de estudios clínicos indican que las leves propiedades antimineralocorticoides de Liofora Diario producen un efecto antimineralocorticoide ligero.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

  • Drospirenona

 

Absorción

 

La drospirenona se absorbe de forma rápida y casi completa por vía oral. Tras la administración de una dosis única se alcanzan concentraciones séricas máximas de aproximadamente 38 ng/ml entre 1-2 horas después de la ingesta. La biodisponibilidad es de entre el 76 y 85%. La ingesta concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad de la drospirenona.

 

Distribución

 

Tras su administración por vía oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen con una semivida terminal de 31 horas. Drospirenona se une a la albúmina sérica pero no a la globulina fijadora de hormonas sexuales(SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Sólo el 3-5% de la concentración total del principio activo en suero está presente en forma de esteroide libre. El aumento de la SHBG inducido por etinilestradiol no afecta a la unión de drospirenona a las proteínas séricas. El volumen de distribución medio aparente de drospirenona es de 3,7 ± 1,2 l/kg.

 

Biotransformación

 

La drospirenona se metaboliza ampliamente tras su administración por vía oral. Los principales metabolitos en plasma son la forma ácida de drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formado por reducción y subsiguiente sulfatación. La drospirenona está también sujeta al metabolismo oxidativo catalizado por el CYP3A4.

In vitro, la drospirenona es capaz de inhibir de forma débil a moderada las enzimas del citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

 

Eliminación

 

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona se elimina sólo en cantidades mínimas en forma inalterada. Los metabolitos de drospirenona se eliminan por heces y orina, con una tasa de eliminación de aproximadamente 1,2 a 1,4. La semivida de eliminación de los metabolitos por orina y heces es de aproximadamente 40 horas.

 

Condiciones en estado estacionario

 

Durante un ciclo de tratamiento se alcanzan concentraciones máximas de drospirenona en estado estacionario de aproximadamente 70 ng/ml después de unos 8 días de tratamiento. Los niveles séricos de drospirenona se acumularon en un factor de aproximadamente 3, como consecuencia de la tasa entre la semivida terminal y el intervalo de administración.

 

Poblaciones especiales

 

Efecto de la insuficiencia renal

 

Los niveles séricos de drospirenona en estado de equilibrio estacionario, en mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, CLcr, 50-80 ml/min), fueron comparables a los de mujeres con función renal normal. Los niveles séricos de drospirenona en mujeres con afectación renal moderada (CLcr, 30-50 ml/min) fueron un 37 % superiores, como media, comparados con los de mujeres con función renal normal. El tratamiento con drospirenona fue también bien tolerado por mujeres con insuficiencia renal leve y moderada. El tratamiento con drospirenona no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre la concentración sérica de potasio.

 

Efecto de la insuficiencia hepática

 

En un estudio de dosis única, el aclaramiento oral (CL/F) disminuyó aproximadamente un 50 % en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, comparado con las voluntarias con función hepática normal. La disminución en el aclaramiento de drospirenona observada en voluntarias con insuficiencia hepática moderada no se tradujo en ninguna diferencia aparente en términos de concentraciones séricas de potasio. Incluso en presencia de diabetes y tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer al paciente a hipercalemia), no se observó un incremento en las concentraciones séricas de potasio por encima del límite superior del rango normal. Puede concluirse que drospirenona es bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh B).

 

Grupos étnicos

 

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de drospirenona, ni de etinilestradiol, entre mujeres japonesas y caucásicas.

 

  • Etinilestradiol

 

Absorción

 

Etinilestradiol se absorbe de forma rápida y completa después de su administración oral. Tras la administración oral de una dosis única se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 33 pg/ml entre 1 y 2 h después de la ingestión. La biodisponibilidad absoluta como resultado de la conjugación presistémica y del metabolismo de primer paso es aproximadamente del 60%. La ingesta concomitante de alimentos disminuyó la biodisponibilidad del etinilestradiol en aproximadamente un 25 % de las pacientes investigadas, mientras que no se observó ningún cambio en el resto.

 

Distribución

 

Los niveles séricos de etinilestradiol disminuyen en dos fases, la fase de disposición terminal se caracteriza por una semivida de aproximadamente 24 horas. Etinilestradiol se une, mayoritariamente pero de forma no específica, a la albúmina sérica (aproximadamente en un 98,5%) e induce un aumento en las concentraciones séricas de SHBG. Se determinó un volumen de distribución aparente de aproximadamente 5 l/kg.

 

Biotransformación

 

El etinilestradiol está sujeto a un metabolismo de primer paso hepático e intestinal significativo. El etinilestradiol se metaboliza principalmente por hidroxilación aromática, aunque se forman una amplia variedad de metabolitos hidroxilados y metilados, presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucurónido y sulfato. La tasa de aclaramiento metabólico de etinilestradiol es de aproximadamente 5 ml/min/kg.

In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible del CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, así como un inhibidor basado en el mecanismo del CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2.

 

Eliminación

 

Etinilestradiol no se elimina en forma intacta en grado significativo. Los metabolitos de etinilestradiol se excretan en una proporción urinaria:biliar de 4:6. La semivida de excreción de los metabolitos es de 1 día aproximadamente.

 

Condiciones en estado estacionario

 

Las condiciones en estado estacionario se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento, y los niveles séricos de etinilestradiol se acumulan en un factor de aproximadamente 2,0 a 2,3.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En animales de laboratorio los efectos de la drospirenona y del etinilestradiol se limitaron a los asociados a la acción farmacológica conocida. En particular, los estudios de toxicidad sobre la reproducción revelaron efectos embriotóxicos y fetotóxicos en animales, considerados como específicos de especie. Tras la exposición a dosis superiores a las de las usuarias de Liofora Diario, se observaron efectos sobre la diferenciación sexual en fetos de rata, pero no en monos.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

Los estudios de evaluación del riesgo medioambiental han demostrado que el etinilestradiol y la drospirenona pueden suponer un riesgo para el medio acuático (ver sección 6.6). 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Comprimidos recubiertos con película                             Comprimidos recubiertos con película

activos (rosa pálido):              de placebo (blancos):

 

                                                                                    Núcleo:

 

Lactosa monohidrato                                                                      Lactosa monohidrato

Almidón de maíz                                                                      Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio (E-470b)                                                        Estearato de magnesio (E-470b)

 

                                                                                    Recubrimiento:

 

Hipromelosa (E-464)                                                                      Hipromelosa (E-464)

Talco (E-553b)                                                                                    Talco (E-553b)

Dióxido de titanio (E-171)                                                        Dióxido de titanio (E-171)

Pigmento de óxido de hierro, rojo (E-172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

5 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Envase blíster de PVC/aluminio transparente.

 

Presentaciones:

 

Envase calendario con 28 comprimidos.

Envase calendario con 3x28 comprimidos.

Envase calendario con 6x28 comprimidos.

Envase calendario con 13x28 comprimidos.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3). La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Hispania, S.L.

Av. Baix Llobregat, 3 - 5

08970 Sant Joan Despí – Barcelona

España

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68.025

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07/septiembre/2006 

Fecha de la última renovación: 04/agosto/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

11/2022

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es)

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