ANEXO I – FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL

PRODUCTO

Carvedilol NORMON 6,25 mg comprimidos EFG.

Carvedilol NORMON 25 mg comprimidos EFG.

Cada comprimido de Carvedilol NORMON 6,25 mg comprimidos contiene:

Carvedilol 6,25 mg.

Excipiente: 109,25 mg lactosa (como lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

 

Cada comprimido de Carvedilol NORMON 25 mg comprimidos contiene:

Carvedilol 25 mg.

Excipiente: 109,25 mg lactosa (como lactosa monohidrato).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

Los comprimidos de Carvedilol NORMON 6,25 mg son de color amarillo, redondos,

biconvexos, con barra de rotura y marcados con “C/6,25” en una cara y anónimos en la otra. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

 

Los comprimidos de Carvedilol NORMON 25 mg son de color blanco o casi blanco,

redondos, biconvexos, con barra de rotura y marcados con “C/25” en una cara y anónimos en la otra. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Hipertensión esencial:

Carvedilol está indicado en el tratamiento de la hipertensión esencial. Puede utilizarse solo o en combinación con otros fármacos antihipertensivos, especialmente diuréticos del tipo de las tiazidas.

 

Tratamiento prolongado de la cardiopatía isquémica:

Carvedilol es eficaz en diversas enfermedades asociadas con el síndrome de la cardiopatía isquémica: angina crónica estable, isquemia miocárdica silente, angina inestable y disfunción isquémica del ventrículo izquierdo.

 

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva sintomática:

Carvedilol está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC) de moderada a severa, de origen isquémico o no isquémico en pacientes sometidos a tratamiento estándar con diuréticos, inhibidores de la ECA, digoxina y/o vasodilatadores. En los ensayos clínicos efectuados, se ha observado una mejoría de la función ventricular, de la capacidad funcional, una disminución de la mortalidad y de la morbilidad y de la progresión de la enfermedad.

 

Posología:

 

Hipertensión esencial:

Se recomienda una dosis única diaria.

 

Adultos:

La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5 mg una vez al día durante los dos primeros días. A continuación, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarse posteriormente a intervalos de al menos dos semanas hasta llegar a la dosis máxima recomendada de 50 mg/día administrada en una o dos tomas.

 

Pacientes de edad avanzada:

La dosis recomendada para iniciar la terapia es de 12,5 mg una vez al día, lo cual ha proporcionado un control satisfactorio en algunos pacientes. Si la respuesta no fuese la adecuada, la dosis puede ser ajustada a intervalos de al menos dos semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada.

 

Tratamiento prolongado de la cardiopatía isquémica:

 

Adultos:

La dosis recomendada para iniciar la terapia es de 12,5 mg dos veces al día durante los dos primeros días. A continuación, la dosis recomendada es de 25 mg dos veces al día. Si fuera necesario, la dosis puede aumentarse posteriormente a intervalos de al menos dos semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg administrados en dosis divididas (dos veces al día).

 

Pacientes de edad avanzada:

La dosis máxima recomendada para pacientes de edad avanzada es de 50 mg administrados en dosis divididas (dos veces al día).

 

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva sintomática:

 

LA DOSIS DEBE SER DETERMINADA INDIVIDUALMENTE Y EL PACIENTE DEBE SER VIGILADO MUY DE CERCA POR EL MÉDICO DURANTE EL PERIODO DE AJUSTE A DOSIS MÁS ELEVADAS.

 

Antes de iniciar el tratamiento con carvedilol, la posología de digitálicos, diuréticos e inhibidores de la ECA (en caso de que se haya recurrido a ellos) debe estabilizarse previamente.

 

Adultos y pacientes de edad avanzada:

El tratamiento debe comenzarse con dosis bajas y se aumentará de forma escalonada. La dosis recomendada para iniciar la terapia es de 3,125 mg (medio comprimido de 6,25 mg) dos veces al día durante 2 semanas. Si esta dosis es bien tolerada, puede aumentarse, en intervalos no inferiores a dos semanas, dando inicialmente 6,25 mg dos veces al día, siguiendo con 12,5 mg dos veces al día para alcanzar posteriormente una dosis de 25 mg dos veces al día. La dosis debe aumentarse hasta el máximo nivel tolerado por el paciente.

 

En pacientes con un peso corporal inferior a 85 kg, la dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día, siendo de 50 mg dos veces al día en pacientes con un peso corporal mayor de 85 kg.

 

Antes de cada aumento de dosis, el médico debería examinar al paciente, evaluando la aparición de síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o de la vasodilatación. Un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardiaca o la existencia de una retención de líquidos deberían ser tratados con mayores dosis de diuréticos, aunque ocasionalmente puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o interrumpir temporalmente su tratamiento. (ver sección 4.4).

 

Si el tratamiento con carvedilol fuera interrumpido durante más de una semana, la terapia debería reiniciarse con 3,125 mg (medio comprimido de 6,25 mg) dos veces al día, aumentando la dosis según las pautas posológicas antes mencionadas.

 

Inicialmente, los síntomas de vasodilatación pueden corregirse mediante una reducción en la dosis de diuréticos. Si los síntomas persisten, puede recurrirse a una reducción del inhibidor de la ECA (si es que se emplea), seguida de una reducción de la dosis de carvedilol si fuera necesario. En estas circunstancias, la dosis de carvedilol no debiera incrementarse hasta que no se haya conseguido estabilizar los síntomas de un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o derivados de la vasodilatación.

 

Pacientes con insuficiencia renal:

Debe determinarse la dosificación para cada paciente individualmente, pero de acuerdo con los parámetros farmacocinéticos disponibles y los ensayos clínicos publicados, no hay evidencia de que sea necesario el ajuste de la dosis de carvedilol en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). No obstante, se recomienda una monitorización de la función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y presión arterial baja (PA sistólica < 100 mm Hg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente (ver sección 4.4).

 

Pacientes con disfunción hepática:

Carvedilol está contraindicado en pacientes con disfunción hepática clínicamente manifiesta (ver secciones 4.3 y 5.2).

 

Pacientes de edad avanzada:

Los pacientes de edad avanzada son más susceptibles a los efectos de carvedilol y deben vigilarse más cuidadosamente.

 

Como ocurre con otros beta-bloqueantes y especialmente en pacientes coronarios, la supresión de carvedilol debe realizarse gradualmente (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de carvedilol en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 5.1).

 

Forma de administración:

 

Los comprimidos se ingieren con una cantidad suficiente de líquido. No es necesario tomar la dosis con las comidas, aunque en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, carvedilol debe tomarse con los alimentos para reducir la velocidad de absorción y la incidencia de efectos ortostáticos.

 

Duración del tratamiento:

El tratamiento con carvedilol es un tratamiento a largo plazo. Al igual que ocurre con otros agentes con actividad beta-bloqueante, el tratamiento con carvedilol no se debe interrumpir bruscamente, especialmente en pacientes que padecen una cardiopatía isquémica. En estos pacientes la retirada debería realizarse de forma gradual (1 - 2 semanas).

 

Carvedilol no debe administrarse a pacientes con:

 

•              Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

•              Insuficiencia cardiaca descompensada de la clase IV según la New York Heart Association (NYHA) que precise uso de inotrópicos intravenosos

 

•              Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con componente broncoespástico en pacientes que estén recibiendo tratamiento oral o inhalado

 

•              Disfunción hepática clínicamente manifiesta

 

Al igual que ocurre con otros agentes con actividad beta-bloqueante, carvedilol no debe administrarse a pacientes con:

 

•              Asma bronquial

 

•              Bloqueo auriculoventricular (A-V) de segundo y tercer grado (a menos que se haya implantado un marcapasos permanente).

 

•              Bradicardia grave (< 50 latidos por minuto)

 

•              Shock cardiogénico

 

•              Enfermedad sinusal (incluido el bloqueo del nódulo sino-auricular)

 

•              Hipotensión grave  (presión sistólica < 85 mmHg)

Insuficiencia cardiaca congestiva crónica

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia cardiaca o la retención de líquidos puede empeorar durante el aumento de la dosis de carvedilol a una posología más elevada. Si se observasen tales síntomas, debería incrementarse la administración de diuréticos y la dosis de carvedilol no debería aumentarse hasta que no se consiga una estabilización. Ocasionalmente puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o interrumpir el tratamiento temporalmente. Tales episodios no excluyen que, posteriormente se consiga ajustar la dosis con éxito. En pacientes con insuficiencia cardiaca controlada con digitálicos, carvedilol debe emplearse con cautela puesto que tanto los digitálicos como el carvedilol enlentecen la conducción AV (ver sección 4.5).

 

Dado que, hasta el momento, existen pocos datos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clase IV de la NYHA, en caso de ser necesario tratar a este grupo de pacientes con carvedilol debería hacerse con especial precaución. Se recomienda seguir las instrucciones indicadas en  este apartado.  

 

Diabetes

Debe procederse con precaución al administrar carvedilol a pacientes con diabetes mellitus, puesto que el medicamento puede ir asociado a un empeoramiento del control de la glucosa en sangre. Además puede enmascarar o atenuar los primeros indicios y síntomas de una hipoglucemia aguda. Por lo tanto, en los pacientes diabéticos es necesario hacer un seguimiento regular de la glucemia cuando se inicia la terapia con carvedilol o se aumenta la dosis, debiéndose efectuar el correspondiente ajuste de la terapia hipoglucemiante (ver sección 4.5). En general, los beta-bloqueantes pueden aumentar la resistencia a la insulina y enmascarar los síntomas hipoglucémicos. Sin embargo, numerosos estudios han establecido que los beta-bloqueantes vasodilatadores como el carvedilol se asocian con efectos más favorables sobres los perfiles de glucosa y lípidos. Carvedilol ha demostrado tener modestas propiedades de sensibilización a la insulina y puede aliviar algunas manifestaciones del síndrome metabólico.

 

Función renal en insuficiencia cardiaca congestiva

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal en el tratamiento con carvedilol a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y presión arterial baja (PA sistólica <100 mmHg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente. En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva con estos factores de riesgo, debe controlarse la función renal mientras se aumenta la dosis de carvedilol, suspendiéndose la administración del fármaco o reduciendo la dosis si se produce un empeoramiento de la función renal.

 

Insuficiencia ventricular izquierda tras infarto de miocardio agudo

En pacientes con insuficiencia ventricular izquierda tras un infarto agudo de miocardio, antes de comenzar el tratamiento con carvedilol, el paciente debe estar clínicamente estable y debe haber recibido un inhibidor de la ECA como mínimo 48 horas antes, y la dosis del inhibidor de la ECA debe ser estable al menos las 24 horas anteriores.

 

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Carvedilol solamente debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico y que no reciban tratamiento farmacológico oral o por inhalación en caso de que el beneficio potencial supere el riesgo potencial. En pacientes con tendencia al broncoespasmo, se puede producir distress debido al posible aumento en las resistencias al paso del aire. Durante el comienzo del tratamiento así como en la fase de ajuste posológico de carvedilol, los pacientes deberían estar sometidos a estrecha vigilancia, debiéndose reducir la dosis de carvedilol al observar la más leve evidencia de broncoespasmo durante el tratamiento (ver sección 4.5)

 

Síndrome de retirada

Al igual que ocurre con otros agentes con actividad beta-bloqueante, el tratamiento con carvedilol no se debería interrumpir de forma súbita, especialmente en pacientes que padecen una cardiopatía isquémica. En estos pacientes la retirada debería realizarse de forma gradual (1 - 2 semanas).

 

Vasculopatía periférica y fenómeno de Raynaud

Carvedilol debería usarse con precaución en pacientes con una vasculopatía periférica (ej. Enfermedad de Raynaud) dado que su efecto beta-bloqueante podría precipitar o agravar los síntomas de una insuficiencia arterial.

 

Tirotoxicosis

Carvedilol, al igual que otros agentes con propiedades beta-bloqueantes, puede enmascarar los síntomas de una tirotoxicosis.

 

Bradicardia

Carvedilol puede inducir una bradicardia. Si el pulso cae por debajo de 55 latidos/min., es necesario reducir la dosis de carvedilol.

 

Hipersensibilidad

Carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con un historial de graves reacciones de hipersensibilidad así como a pacientes sometidos a una terapia de desensibilización puesto que los beta-bloqueantes pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alergenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas.

 

Riesgo de reacción anafiláctica

Mientras toman beta-bloqueantes, los pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica grave a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida, ya sea accidental, diagnóstica o terapéutica. Estos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de epinefrina utilizadas para tratar la reacción alérgica.

 

Reacciones cutáneas adversas graves

Durante el tratamiento con carvedilol se han notificado casos muy poco frecuentes de reacciones cutáneas adversas graves como necrolisis epidérmica tóxica (NET) y síndrome de Stevens-Johnson. (Ver sección 4.8). Debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con carvedilol en pacientes que experimenten reacciones cutáneas adversas graves que puedan atribuirse al carvedilol.

 

Psoriasis

Los pacientes que presenten un historial de psoriasis asociada a una terapia con beta-bloqueantes solamente deberían tomar carvedilol después de sopesar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.

 

Interacciones con otros medicamentos

Existe un gran número de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros medicamentos (p. e.: digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, fármacos antiarrítmicos) (ver sección 4.5).

 

Lentes de contacto

Las personas que utilicen lentes de contacto deben ser advertidos de que se puede disminuir la secreción lacrimal.

 

Feocromocitoma

En pacientes con feocromocitoma, debe comenzarse a administrar un fármaco alfabloqueante antes de utilizar cualquier fármaco betabloqueante. Aunque carvedilol presenta actividades farmacológicas alfa y betabloqueantes, no hay experiencia sobre su uso en esta enfermedad. Por tanto, será necesario tener precaución al administrar carvedilol a pacientes en los que se sospecha la presencia de un feocromocitoma.

 

Angina vasoespástica Prinzmetal

Los fármacos con actividad betabloqueante no selectiva pueden provocar dolor torácico en pacientes con angina vasoespástica de Prinzmetal. No hay experiencia clínica con carvedilol en estos pacientes, aunque la actividad alfabloqueante de carvedilol puede prevenir estos síntomas. Es preciso tener precaución al administrar carvedilol a pacientes con sospecha de angina vasoeospástica de Prinzmetal.

 

Advertencia sobre excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Abuso y dependencia:

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene carvedilol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

 

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada son más susceptibles a los efectos de carvedilol y deben vigilarse más cuidadosamente (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

La dosificación debe determinarse para cada paciente individualmente (ver sección 4.2).

Interacciones farmacocinéticas

 

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

Efectos de carvedilol en la farmacocinética de otros medicamentos

 

Al igual que ocurre con otros agentes con actividad beta-bloqueante, carvedilol puede potenciar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que tengan una acción antihipertensiva (p.e. antagonistas de los receptores alfa1) u ocasionen hipotensión como parte de su perfil de efectos adversos.

 

Carvedilol es tanto un substrato como un inhibidor de la glicoproteína P, por lo que la biodisponibilidad de fármacos transportados por la glicoproteína P podría ser incrementada por la administración concomitante de carvedilol. Además, la biodisponibilidad de carvedilol puede ser modificada por inductores o inhibidores de la glicoproteína P.

 

Digoxina:

En algunos estudios se ha demostrado un aumento en la exposición de digoxina de hasta el 20% en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardiaca. Se ha observado un efecto significativamente más prolongado en pacientes masculinos que en pacientes femeninas. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento de los niveles de digoxina cuando se inicia, se modifica la dosis o se interrumpe el tratamiento con carvedilol (ver sección 4.4). Carvedilol no tiene efecto en la administración intravenosa de digoxina.

 

Ciclosporina y tacrolimus:

En dos estudios de trasplante de riñón y corazón, los pacientes que recibieron ciclosporina vía oral experimentaron un incremento de la concentración plasmática de ciclosporina tras la iniciación del tratamiento con carvedilol. Parece ser que el carvedilol incrementa la exposición de ciclosporina oral en un 10-20%. Para intentar mantener la concentración plasmática de ciclosporina dentro de los niveles terapéuticos, fue necesario reducir un 10-20% la dosis de ciclosporina en estos pacientes. Se desconoce el mecanismo de interacción pero la inhibición de la glicoproteína P intestinal por el carvedilol puede estar involucrada. Debido a la amplia variabilidad interindividual en el ajuste de dosis, se recomienda monitorizar los niveles de ciclosporina tras el inicio del tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina adecuadamente. No es esperable una interacción entre la administración de ciclosporina vía intravenosa y el tratamiento concomitante con carvedilol. Además, existe evidencia de que CYP3A4 está involucrado en el metabolismo de carvedilol. Como tacrolimus es un sustrato de la Glucoproteina-P y CYP3A4, su farmacocinética también puede verse afectada por carvedilol a través de estos mecanismos de interacción.

 

Efectos de otros medicamentos y sustancias en la farmacocinética de carvedilol

Inhibidores e inductores del CYP2D6 y el CYP2C9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico y/o pre sistémico del carvedilol, provocando un incremento o disminución de las concentraciones plasmáticas del R y S-carvedilol (ver sección 5.2).

 

Verapamilo, diltiazem, amiodarona u otros antiarrítmicos:

Un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos ha demostrado que la amiodarona y desetilamiodarona inhibieron la oxidación de R y S-carvedilol. La concentración mínima de R y S-carvedilol aumentó significativamente 2,2 veces en pacientes con insuficiencia cardiaca que recibieron carvedilol y amiodarona concomitantemente en comparación con pacientes que recibieron carvedilol en monoterapia. El efecto en S-carvedilol se atribuyó a la desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona, que es un fuerte inhibidor del CYP2C9. Se aconseja un seguimiento de la actividad beta-bloqueante en pacientes tratados con la combinación de carvedilol y amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina:

Inhibidores del CYP2D6, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fluoxetina y paroxetina, o los antiarrítmicos quinidina o propafenona, pueden incrementar los niveles de carvedilol. En un estudio aleatorizado, cruzado, en 10 pacientes con insuficiencia cardiaca, la administración concomitante de fluoxetina inhibió estereoselectivamente el metabolismo del carvedilol, resultando en un incremento del 77% de media en el AUC del R(+)-carvedilol, y un incremento no estadísticamente significativo del 35% de media en el AUC del S(-)-carvedilol en comparación con el grupo placebo. Este aumento no provocó un aumento de los efectos adversos, presión sanguínea o ritmo cardiaco. Se ha estudiado el efecto de una dosis única de paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6) en la farmacocinética de carvedilol en 12 voluntarios sanos tras una administración oral única. A pesar del incremento significativo en la exposición a Ry S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos voluntarios sanos.

 

Rifampicina:

En un estudio en 12 voluntarios sanos, la exposición a carvedilol disminuyó alrededor de un 60% durante la administración concomitante con rifampicina y consecuentemente se observó un descenso del efecto de carvedilol en la presión sanguínea sistólica. Se desconoce el mecanismo de interacción pero puede ser debido a la inducción por la rifampicina de la glicoproteína P intestinal. Se recomienda un estrecho seguimiento de la actividad beta-bloqueante en los pacientes que reciben una administración concomitante de carvedilol y rifampicina.

 

Alcohol:

El consumo concomitante de alcohol puede influir en la acción antihipertensiva del carvedilol y provocar diferentes reacciones adversas. Se demostró que la ingesta de alcohol tiene efectos hipotensores agudos que posiblemente aumentan la reducción de la presión arterial causada por carvedilol. Como carvedilol es poco soluble en agua pero soluble en etanol, la presencia de alcohol podría afectar la velocidad y / o el grado de absorción intestinal de carvedilol aumentando su solubilidad. Además, se demostró que carvedilol es en parte metabolizado por CYP2E1, una enzima de la que se sabe que es inducida e inhibida por el alcohol.

 

Zumo de pomelo:

Se demostró que el consumo de una dosis única de 300 ml de zumo de pomelo aumentaba 1,2 veces el AUC de carvedilol en comparación con el agua. Si bien la relevancia clínica de esta observación no está clara, es aconsejable que los pacientes eviten la ingesta concomitante de zumo de pomelo al menos hasta que se establezca una relación dosis-respuesta estable.

 

Interacciones farmacodinámicas

 

Clonidina:

La administración concomitante de clonidina con medicamentos con propiedades ?-bloqueantes, puede aumentar la presión sanguínea y  disminuir el ritmo cardiaco.

Cuando se va a suspender un tratamiento combinado con carvedilol y clonidina, el primero en ser retirado debería ser carvedilol con varios días de antelación antes de proceder a una disminución paulatina de la dosis de clonidina.

 

Insulina y antidiabéticos orales:

Pueden verse potenciados los efectos de la insulina o de los hipoglucemiantes orales. Los signos y los síntomas de una hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto se recomienda un control regular de la glucemia (ver sección 4.4).

 

Depresores de Catecolaminas:

En  pacientes que toman concomitantemente fármacos con propiedades beta-bloqueantes y fármacos depresores de catecolaminas (p.e. reserpina, y los inhibidores de la monoaminooxidasa IMAO) se han observado signos de hipotensión y/o bradicardia severa.

 

Digoxina:

El uso combinado de beta-bloqueantes y digoxina puede dar lugar a la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular (AV).

 

Bloqueantes de canales de calcio no dihidropiridínicos: amiodarona u otros antiarrítmicos:

En combinación con carvedilol, se puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción auriculoventricular. Al administrar carvedilol y diltiazem conjuntamente por vía oral, se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (siendo raras las veces en las que estuvo comprometida la hemodinámica). Por lo tanto, y tal como ocurre con otros fármacos que presentan una actividad beta-bloqueante, es importante someter al paciente a una cuidadosa monitorización del electrocardiograma y de la presión arterial al administrarle conjuntamente antagonistas del calcio tipo verapamilo o diltiazem, amiodarona u otros antiarrítmicos. Estos fármacos no deberían administrarse conjuntamente por vía intravenosa.

 

Antihipertensivos:

Al igual que ocurre con otros agentes con actividad beta-bloqueante, carvedilol puede potenciar el efecto de otros medicamentos administrados concomitantemente con acción antihipertensiva (ej. antagonistas del receptor alpha1) o que produzcan hipotensión como efecto adverso.

 

Anestésicos:

Debido a la sinergia de efectos inotrópicos negativos y efectos hipotensores entre carvedilol y anestésicos, es necesario la monitorización de los signos vitales durante la anestesia (ver sección 4.4).

 

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

El uso conjunto de AINES y bloqueantes ?-adrenérgicos puede producir un incremento en la presión sanguínea y un empeoramiento en el control de la presión sanguínea.

 

Broncodilatadores ?-agonistas:

Los betabloqueantes no cardioselectivos pueden impedir el efecto broncodilatador de los broncodilatadores ?-agonistas. Se recomienda una minuciosa monitorización en estos pacientes (ver sección 4.4).

 

Alimentos:

La administración conjunta de carvedilol con alimentos retrasa su absorción oral aunque no modifica la cantidad total absorbida. Este retraso en la absorción puede disminuir el riesgo de hipotensión ortostática.

Embarazo

No se recomienda el uso de  Carvedilol NORMON durante el embarazo.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

 

Los beta-bloqueantes disminuyen la perfusión placentaria, lo cual puede provocar la muerte intrauterina del feto así como partos prematuros y fetos inmaduros. Además, pueden producirse efectos adversos en el feto y neonato (especialmente hipoglucemia y bradicardia). En el período postnatal, el neonato tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones cardíacas y pulmonares. Los estudios en animales no proporcionaron evidencia alguna de que carvedilol tenga efectos teratogénicos (ver sección 5.3).

 

No hay una experiencia clínica adecuada con carvedilol en mujeres embarazadas.

 

Carvedilol no debería emplearse durante el embarazo a no ser que los beneficios esperados compensen ampliamente los riesgos potenciales.

 

Lactancia

Al igual que ocurre con otros agentes con actividad beta-bloqueante, estudios llevados a cabo en ratas en período de amamantar a sus crías demostraron que carvedilol y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna. No se ha establecido la excreción de carvedilol en leche humana. Sin embargo, como en la mayoría de beta-bloqueantes, en particular los componentes lipofílicos, pasarán a la leche materna humana aunque en una cantidad variable. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante la administración de carvedilol.

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos para conducir y utilizar máquinas.

 

Diferentes reacciones individuales (p.ej., mareos, cansancio) pueden dificultar la capacidad de concentración (p.ej., la capacidad del paciente para conducir o para manipular máquinas). Esto sucede especialmente al inicio del tratamiento y durante el ajuste de dosis y cuando se toma conjuntamente con alcohol.

La frecuencia de las reacciones adversas se describe utilizando la convención MeDRA:

Muy frecuentes (>1/10).

Frecuentes (>1/100 a <1/10).

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100).

Raras (>1/10.000 a < 1/1.000).

Muy raras (<1/10.000).

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

A continuación, en la Tabla 1, se relacionan los efectos adversos observados con carvedilol en ensayos clínicos pivotales en las distintas indicaciones. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 1               Reacciones adversas de medicamentos en ensayos clínicos

 

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Frecuente
	Trombocitopenia	Rara
	Leucopenia	Muy rara
Trastornos cardiacos	Insuficiencia cardiaca	Muy frecuente
	Bradicardia	Frecuente
	Hipervolemia (Sobrecarga de fluidos)	Frecuente
	Bloqueo auriculoventricular	Poco frecuente
	Angina de pecho	Poco frecuente
Trastornos oculares	Alteraciones de la visión	Frecuente
	Disminución de lagrimeo (ojo seco)	Frecuente
	Irritación ocular	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Náusea	Frecuente
	Diarrea	Frecuente
	Vómitos	Frecuente
	Dispepsia	Frecuente
	Dolor abdominal	Frecuente
	Estreñimiento	Poco frecuente
	Sequedad de boca	Rara
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia (fatiga)	Muy frecuente
	Edema	Frecuente
	Dolor	Frecuente
Trastornos hepatobiliares	Aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamiltransferasa (GGT)	Muy rara
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad (reacciones alérgicas)	Muy rara
Infecciones e infestaciones	Neumonía	Frecuente
	Bronquitis	Frecuente
	Infección del tracto respiratorio superior	Frecuente
	Infección del tracto urinario	Frecuente
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Incremento de peso	Frecuente
	Hipercolesterolemia	Frecuente
	Empeoramiento del control de la glucosa en sangre (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes pre-existente	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor en las extremidades	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Mareos	Muy frecuente
	Cefaleas	Muy frecuente
	Síncope, presíncope	Frecuente
	Parestesia	Poco frecuente
Trastornos psiquiátricos	Depresión, estado de ánimo deprimido	Frecuente
	Trastornos del sueño	Poco frecuente
Trastornos renales y urinarios	Insuficiencia renal y anomalías de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa enfermedad renal subyacente	Frecuente
	Trastornos de la micción	Rara
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Impotencia	Poco frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Frecuente
	Edema pulmonar	Frecuente
	Asma en pacientes predispuestos	Frecuente
	Congestión nasal	Rara
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas (p.e. exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito, reacciones psoriásicas y lesiones cutáneas tipo liquen plano),	Poco frecuente
Trastornos vasculares	Hipotensión	Muy frecuente
	Hipotensión postural,	Frecuente
	Trastornos de la circulación periférica	Frecuente
	(extremidades frías, enfermedad vascular periférica, exacerbación de los síntomas en pacientes con claudicación intermitente o fenómeno de Raynaud)
	Hipertensión	Frecuente

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

La frecuencia de las reacciones adversas no es dosis dependiente, a excepción de mareos, alteraciones en la visión y bradicardia. Mareos, síncope, dolor de cabeza y astenia normalmente son leves y es más probable que ocurran al principio del tratamiento.

 

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, durante el ajuste de dosis de carvedilol puede ocurrir un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y de la retención de líquidos (ver sección 4.4).

 

La insuficiencia cardiaca fue una reacción adversa notificada muy frecuentemente tanto en los pacientes tratados con placebo (14,5%) como en los pacientes tratados con carvedilol (15,4%), en pacientes con disfunción ventricular izquierda seguida de infarto agudo de miocardio.

 

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con presión arterial baja, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o enfermedad renal subyacente (ver sección 4.4).

 

Experiencia post-comercialización

 

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso post-comercialización de carvedilol. Debido a que estas reacciones se han notificado a partir de una población de tamaño no conocido , no siempre es posible estimar la frecuencia de manera fiable y/o establecer una relación causal a la exposición al medicamento.

 

Trastornos cardíacos

Parada sinusal en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con bradicardia preexistente, disfunción del nódulo sinusal o bloqueo auriculoventricular).

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Debido a las propiedades betabloqueantes, también es posible que se manifieste una diabetes mellitus latente (<1%), que se agrave una diabetes existente y que se inhiba la contrarregulación de la glucosa en sangre.

 

Trastornos psiquiátricos

Alucinaciones.

 

Trastornos renales y urinarios

Se han notificado casos aislados de incontinencia urinaria en mujeres, que se resuelven interrumpiendo el tratamiento.

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

 

Reacciones cutáneas adversas graves (ej. necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson) (ver sección 4.4).

Hiperhidrosis

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https:// www.notificaram.es.

Síntomas de sobredosis: En caso de una sobredosis pueden producirse hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico, parada sinusal y paro cardiaco. También pueden surgir problemas respiratorios, broncoespasmos, vómitos, alteraciones de la conciencia y convulsiones generalizadas.

                   

Tratamiento de una sobredosis:

Se debe monitorizar a los pacientes en relación a los signos y síntomas arriba descritos y actuar de acuerdo al juicio de los médicos y a las prácticas estándar para pacientes con sobredosis de beta-bloqueantes (p. ej. atropina, estimulación transvenosa, glucagón, inhibidores de fosfodiesterasa, como amrinona o milrinona, beta-simpaticomiméticos).

 

Síntomas de intoxicación

 

Nota: En caso de sobredosis grave con síntomas de shock, el tratamiento con antídotos debe continuarse durante un período suficientemente largo de tiempo puesto que hay que esperar una prolongada vida media de eliminación y redistribución de carvedilol desde compartimentos más profundos. La duración del tratamiento con antídotos dependerá de la gravedad de la sobredosis; por tanto, se continuarán las medidas de apoyo hasta que el paciente se estabilice.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes adrenérgicos alfa (α) y beta (?)-bloqueantes (clase II)

Código ATC: CO7A G02-Sistema cardiovascular (agentes alfa y beta bloqueantes)

 

Mecanismo de acción

 

Carvedilol es una mezcla racémica de 2 estereoisómeros (R- y S-carvedilol), es un agente adrenérgico alfa- y beta-bloqueante de acción múltiple. Las propiedades bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos no son selectivas para los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 y están asociadas con el enantiómero S carvedilol. No tiene actividad simpaticomimética intrínseca y tiene propiedades estabilizadoras de la membrana (como el propanolol).

 

Efectos farmacodinámicos

 

Además de sus efectos cardiovasculares resultantes del bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos, tal como se describe con más detalle en la siguiente sección, carvedilol reduce la resistencia vascular periférica mediante su bloqueo selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos. A través de su acción beta-bloqueante, carvedilol suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona, reduciendo así la liberación de renina y haciendo que la posibilidad de retención de líquidos sea rara. Atenúa el aumento de presión arterial inducido por la fenilefrina, un agonista de los receptores alfa-1 adrenérgicos, pero no el inducido por la angiotensina II.

Tiene potentes propiedades antioxidantes asociadas con ambos enantiómeros y es un eliminador de radicales reactivos de óxigeno. En estudios clínicos, se ha demostrado una disminución del estrés oxidativo midiendo varios marcadores durante el tratamiento crónico de pacientes con carvedilol.

Carvedilol no tiene efectos adversos sobre el perfil lipídico. Se mantiene una proporción normal entre lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de baja densidad (HLD/LDL).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Estudios clínicos han demostrado que el equilibrio entre la vasodilatación y el beta-bloqueo que proporciona carvedilol produce los siguientes efectos:

 

Hipertensión:

Algunas limitaciones de los beta-bloqueantes tradicionales no parecen ser compartidas con algunos beta-bloqueantes vasodilatadores, como carvedilol. En pacientes hipertensos, la disminución de la presión arterial no está asociada con un incremento concomitante de la resistencia periférica total, como se observa con agentes beta-bloqueantes puros. La frecuencia cardiaca está ligeramente disminuida. Tanto el flujo sanguíneo renal como el funcionalismo renal se mantienen. El flujo sanguíneo periférico se mantiene, razón por la cual es raro ver extremidades frías (que se observan frecuentemente con fármacos que poseen una actividad beta-bloqueante).

 

Cardiopatía isquémica:

En pacientes con una cardiopatía isquémica, carvedilol ha demostrado tener propiedades anti-isquémicas y antianginosas que se mantenían durante el tratamiento crónico. Estudios hemodinámicos demostraron que carvedilol reduce la precarga y la poscarga ventriculares.

 

Insuficiencia cardiaca congestiva:

En pacientes con disfunción ventricular izquierda o con insuficiencia cardiaca congestiva, carvedilol ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la hemodinámica y mejorar el tamaño y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

 

En un ensayo de mortalidad multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, (Copernicus), 2289 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva estable sintomática grave, de origen isquémico o no isquémico, se randomizaron para recibir tratamiento estándar más carvedilol (1156 pacientes) ó tratamiento estándar más placebo (1133 pacientes).

Los pacientes presentaban una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo con una fracción de eyección media, inferior al 25%.

 

La mortalidad de cualquier causa se redujo en un 35%, desde un 19.7% en el grupo placebo a un 12.8% en el grupo de carvedilol (riesgo proporcional COX; p= 0,00013).

 

El beneficio sobre la mortalidad de carvedilol fue consistente en todas las subpoblaciones investigadas. La muerte súbita se redujo en un 41% en el grupo de carvedilol (4,2% versus 7,8%). Los objetivos secundarios combinados de mortalidad u hospitalizaciones por fallo cardiaco, mortalidad u hospitalizaciones de origen cardiovascular y mortalidad u hospitalización es de cualquier causa significativamente inferiores en el grupo de carvedilol que en el grupo placebo (31%, 27% y reducciones del 24% respectivamente, todas p<0,00004).

 

La incidencia de acontecimientos adversos graves durante el estudio fue inferior en el grupo de carvedilol (39 % versus 45,4%). Durante el inicio del tratamiento, la incidencia de empeoramiento del fallo cardiaco fue similar en ambos grupos. La incidencia de empeoramiento grave del fallo cardiaco durante el estudio fue inferior en el grupo de carvedilol (14,5% versus al 21,1%).

 

Pacientes hipertensos con insuficiencia renal

Algunos estudios abiertos han demostrado que carvedilol es un agente eficaz en pacientes con hipertensión renal, así como en pacientes con fallo renal crónico, aquellos en hemodiálisis o tras un trasplante renal. Carvedilol produce una reducción gradual en la presión sanguínea tanto los días de diálisis como los días de no diálisis. Los efectos antihipertensivos son comparables con los observados en pacientes con función renal normal.

 

Basándose en los resultados obtenidos en ensayos comparativos en pacientes hemodializados se concluye que carvedilol es más eficaz y mejor tolerado que los bloqueantes de canales de calcio.

 

Carvedilol reduce la morbilidad y mortalidad en pacientes dializados con miocardiopatía dilatada. Un meta-análisis de un ensayo clínico controlado con placebo que incluyó un elevado número de pacientes (>4.000 pacientes) con enfermedad renal crónica de leve a moderada apoyó que el tratamiento con carvedilol en pacientes con disfunción ventricular izquierda con o sin insuficiencia cardiaca sintomática reduce la tasa de mortalidad, así como los eventos relacionados con fallo cardiaco.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de carvedilol en niños y adolescentes debido al limitado número y tamaño de los estudios. Los estudios disponibles se centraron en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca pediátrica que, sin embargo, difiere de la enfermedad en adultos en cuanto a características y etiología. Si bien una serie de investigaciones preliminares y observacionales sobre esta condición, incluidos estudios sobre insuficiencia cardíaca secundaria a distrofia muscular, reportaron posibles efectos beneficiosos de carvedilol, la evidencia con respecto a la eficacia de los ensayos controlados aleatorios es contradictoria y no concluyente.

Los datos de seguridad de estos estudios indican que los eventos adversos fueron generalmente comparables entre los grupos control y los tratados con carvedilol. Sin embargo, debido al pequeño número de participantes en comparación con los estudios en adultos y a la falta general de un esquema de dosificación óptimo para niños y adolescentes, los datos disponibles no son suficientes para establecer un perfil de seguridad pediátrica para carvedilol. El uso de carvedilol en pacientes pediátricos es, por tanto, un problema de seguridad y no se recomienda, ya que falta información sustancial sobre los beneficios y riesgos.

 

Absorción

Tras una administración oral de una cápsula de 25 mg a voluntarios sanos, carvedilol se absorbe rápidamente con un pico de concentración en plasma Cmax de 21 μg/l alcanzada después de aproximadamente 1,5 h (tmax). Existe una relación lineal entre los valores de Cmax y la dosis. Tras una administración oral, carvedilol experimenta un elevado metabolismo de primer paso que resulta en una biodisponibilidad absoluta de 25% aproximadamente en voluntarios sanos masculinos. Carvedilol es un racémico, el enantiómero S(-) parece que se metaboliza más rápidamente que el enantiómero R(-), mostrando una biodisponibilidad oral absoluta de un 15% en comparación con el 31% del enantiómero R(-). La máxima concentración plasmática de R-carvedilol es aproximadamente 2 veces mayor que la del S-carvedilol.

Estudios in vitro han demostrado que carvedilol es un substrato de la glicoproteína P. El papel de la glicoproteína P en la disposición de carvedilol también se confirmó in vivo en voluntarios sanos.

 

Distribución

Carvedilol es altamente lipófilo, mostrando una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente un 95%. El rango del volumen de distribución es entre 1,5 y 2 l/kg y se halla aumentado en pacientes con cirrosis hepática.

 

Biotransformación

Carvedilol es extensamente metabolizado por el hígado, vía oxidación y conjugación. En animales se ha demostrado la circulación enterohepática de la sustancia original.

La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen tres metabolitos activos con actividad beta-bloqueante. Basándose en datos de estudios preclínicos, el metabolito 4‘-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente que carvedilol en lo referente al beta-bloqueo. En comparación con carvedilol, los tres metabolitos activos presentan una débil actividad vasodilatadora. En el hombre, sus concentraciones son unas 10 veces más bajas que las de la sustancia original. Adicionalmente, dos de los metabolitos de hidroxi-carbazol del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, que despliegan una potencia entre 30 y 80 veces mayor que carvedilol.

En pacientes con baja actividad metabólica el aclaramiento oral del R-carvedilol se reduce a 39L/h frente a los pacientes con alta actividad metabólica que tienen 119L/h. El aclaramiento del enantiomero S no tiene diferencias significativas entre los pacientes con alta y baja actividad metabólica. Nótese que ambos enantiómeros R y S tienen la misma actividad alfa bloqueante, mientras solo el S-carvedilol tiene actividad beta bloqueante.

 

Estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado que el metabolismo oxidativo de carvedilol es estereoselectivo. Los resultados de un estudio in vivo sugieren que las diferentes isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y CYP1A2, pueden estar involucradas en los procesos de oxidación y de hidroxilación.

 

Estudios en voluntarios sanos y en pacientes han demostrado que el enantiómero R se metaboliza predominantemente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2D6 y por CYP2C9.

 

Polimorfismo genético

Los resultados de estudios farmacocinéticos clínicos en humanos han demostrado que CYP2D6 interviene significativamente en el metabolismo de R-carvedilol y S-carvedilol. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas de R y S-carvedilol se incrementan en metabolizadores lentos del CYP2D6. La importancia del genotipo CYP2D6 en la farmacocinética de R y S-carvedilol se confirmó en estudios farmacocinéticos poblacionales, mientras que otros estudios no confirmaron dicha observación. Se concluyó que el polimorfismo genético de CYP2D6 puede ser de importancia clínica limitada. Esta evaluación también está respaldada por las observaciones de que las diferencias en las características farmacocinéticas debidas al polimorfismo CYP2D6 no tuvieron efectos significativos sobre la respuesta farmacodinámica en voluntarios sanos y que no hubo asociación entre el genotipo o fenotipo CYP2D6 y la dosis de carvedilol o la tasa de reacciones adversas al medicamento en pacientes con insuficiencia cardíaca.

 

Eliminación

Tras una administración oral única de 50 mg de carvedilol, alrededor del 60% se excreta por vía biliar y se elimina por las heces en forma de metabolitos en los 11 días siguientes. Tras una dosis oral única, sólo el 16% se excreta en la orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción urinaria del medicamento inalterado representa sólo el 2%. Después de una perfusión intravenosa de 12,5 mg en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático de carvedilol alcanza alrededor de 600ml/min y la semivida de eliminación es de alrededor de 2,5 h. En los mismos individuos, la semivida de eliminación de una cápsula de 50 mg fue de 6,5 h correspondientes al tiempo medio de absorción de la cápsula. Tras una administración oral, el aclaramiento total del S-carvedilol es aproximadamente 2 veces mayor que el del R-carvedilol.

 

Relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas

Se encontró que la unión del carvedilol al receptor adrenérgico, examinada por el ensayo de radioreceptor, y su cinética de enantiómeros eran proporcionales a la dosis, con una relación lineal suave general entre la respuesta al tratamiento medida por el aumento de la frecuencia cardíaca ergométrica y la dosis transformada logarítmicamente, las concentraciones transformadas logarítmicamente del enantiómero S y la ocupación del receptor beta-1 adrenérgico. Al igual que con otros beta-bloqueantes, existe una desconexión temporal entre la exposición al fármaco y la acción farmacodinámica, ya que el efecto máximo con respecto a la frecuencia cardíaca y la presión arterial se logra más tarde que la concentración plasmática máxima. Se encontró que las diferencias metabólicas causadas por distintos genotipos de CYP2D6 dan como resultado variaciones farmacocinéticas significativas, pero no tienen ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca, la presión arterial o los efectos adversos, probablemente debido a la compensación de los metabolitos activos y una relación general plana concentración-efecto. En conjunto, las relaciones dosis-efecto y cinético-dinámica de carvedilol están determinadas por interacciones complejas entre la cinética y la dinámica enantioespecíficas, la unión a proteínas y la participación de metabolitos activos, como se describió anteriormente en esta sección.

 

Farmacocinética en grupos especiales

 

Niños

Se demostró que el aclaramiento ajustado por peso en niños y adolescentes es significativamente mayor que en adultos.

 

Personas de edad avanzada

La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de carvedilol en pacientes hipertensos.

 

Insuficiencia renal

En pacientes hipertensos con insuficiencia renal entre moderada (aclaramiento de creatinina 20-30 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min) el área bajo la curva, la semivida de eliminación y la concentración plasmática máxima no cambian significativamente. La excreción renal del medicamento inalterado disminuye en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, los cambios en los parámetros farmacocinéticos son leves. Carvedilol no se elimina durante la diálisis porque no atraviesa la membrana de diálisis, probablemente esto se debe a la elevada unión a proteínas plasmáticas.

 

Insuficiencia hepática

Ver sección 4.3.

Un estudio farmacocinético en pacientes con cirrosis demostró que la exposición a carvedilol (AUC) se incrementó 6,8 veces en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos.

 

Insuficiencia cardiaca

En un estudio con 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardiaca el aclaramiento del R y S-carvedilol fue significativamente más bajo que el previamente estimado a partir de voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la farmacocinética del R y S-carvedilol está significadamente afectada en la insuficiencia cardiaca.

 

Carcinogenicidad

En estudios sobre carcinogenicidad realizados en ratas y ratones, que utilizaban dosis de hasta 75 mg/kg/día y 200 mg/kg/día, respectivamente, (de 38 a 100 veces la dosis humana máxima recomendada [DHMR]), carvedilol no tenía efecto carcinogénico.

 

Mutagenicidad

En una serie de pruebas realizadas en animales mamíferos y no mamíferos, tanto in vitro como in vivo, carvedilol no fue mutagénico.

 

Deterioro de la fertilidad

La administración de carvedilol a ratas preñadas a dosis que eran tóxicas para las madres (> 200 mg/kg = > 100 veces la DHMR) ocasionó una disminución de la fertilidad (escaso apareamiento, menos cuerpos lúteos e implantes, y menor respuesta embriónica).

 

Teratogenicidad

En base a estudios en animales, no hay evidencia de que carvedilol sea teratógeno. Dosis de > 60 mg/kg (> 30 veces la DHMR) causaron retrasos en el crecimiento físico/desarrollo de las crías. Se observó embriotoxicidad (mayor número de fallecimientos post-implantación) pero no se detectaron malformaciones en ratas y conejos a unas dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente (38 a 100 veces la DHMR).

 

Carvedilol Normon 6,25 mg comprimidos contiene: Lactosa monohidrato, povidona, crospovidona, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E-172) y sílice coloidal.

 

Carvedilol Normon 25 mg comprimidos contiene: Lactosa monohidrato, povidona, crospovidona, estearato de magnesio y sílice coloidal.

 

6.2              Incompatibilidades

 

No procede.

 

 

6.3              Periodo de validez

 

Carvedilol NORMON 6,25 mg: 2 años.

Carvedilol NORMON 25 mg: 3 años.

 

6.4              Precauciones especiales de conservación

 

Conservar por debajo de 30ºC. Proteger de la humedad.

 

Puesto que los comprimidos se decoloran al estar expuestos a la luz, se recomienda conservarlos en el embalaje original.

 

6.5              Naturaleza y contenido del envase

 

Carvedilol NORMON 6,25 mg Comprimidos se presenta en envases conteniendo 28 y 500 comprimidos en embalaje alveolar (blister) de Aluminio/Aluminio-poliamida-PVC.

 

Carvedilol NORMON 25 mg Comprimidos se presenta en envases conteniendo 28 y 500 comprimidos en embalaje alveolar (blister) de Aluminio/Aluminio-poliamida-PVC

 

6.6.              Precauciones especiales de eliminación  y otras manipulaciones

 

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

LABORATORIOS NORMON, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6 – 28760 Tres Cantos – Madrid (ESPAÑA).

 

Carvedilol NORMON 6,25 mg comprimidos EFG: Nº de Registro 68.876

Carvedilol NORMON 25 mg comprimidos EFG: Nº de Registro 68.877

 

Fecha de la primera autorización: 04/Junio/2007

Mayo 2024