1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Coripren, 10 mg/10 mg, comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de enalapril maleato (equivalente a 7,64 mg de enalapril) y 10 mg de lercanidipino hidrocloruro (equivalente a 9,44 mg de lercanidipino).

 

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido  contiene 102,0 mg de lactosa monohidrato.

             

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.             

Comprimidos de 8,5 mm de color blanco, circulares y biconvexos 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial  en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con lercanidipino 10 mg sólo.

La combinación fija Coripren 10 mg/10 mg no deberá usarse como tratamiento inicial de la hipertensión.

4.2. Posología y forma de administración

En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con el tratamiento de  lercanidipino 10 mg sólo, pueden ser tratados bien con dosis mayores de  lercanidipino 20 mg en monoterapia o bien cambiar al tratamiento con Coripren  10 mg/10 mg.

Puede recomendarse  un ajuste individual de la dosis con los componentes. Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse un cambio de monoterapia a combinación  fija.

 

Posología

La dosis recomendada es de un comprimido una vez al día al menos 15 minutos antes de las comidas.

 

Pacientes de edad avanzada: La dosis dependerá de la función renal del pacientes (ver ¿Uso en insuficiencia renal¿).

 

 

Pacientes con  insuficiencia renal: Coripren está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o en pacientes sometidos a hemodiálisis (Ver secciones 4.3 y  4.4).  Se debe tener especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción renal de leve a moderada.

 

Pacientes con  insuficiencioa hepática: Coripren está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave.  Se debe tener a especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.

 

Población pediátrica

No existe un uso relevante de Coripren en la población pediátrica en la indicación de hipertensión.

 

Forma de administración

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento:

  • El tratamiento se deberá administrar preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno.
  • Este medicamento no se deberá administrar con zumo de pomelo (ver secciones 4.3 y 4.5).

 

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4.3. Contraindicaciones

              Hipersensibilidad  a cualquier inhibidor de la ECA, a  los bloqueantes de los canales de calcio de tipo dihidropridina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  •                  Antecedentes de angioedema asociado al tratamiento con inhibidores de la ECA.
  •                  Angioedema hereditario o idiopático.

              Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

              Obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo.

              Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.

              Angina de pecho inestable o infarto de miocardio reciente (durante el mes anterior).•             

              Insuficiencia hepática grave.

              Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min),incluidos los pacientes sometidos a diálisis.

              Administración conjunta con:

o              Inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5).

o              Ciclosporina (ver sección 4.5).

o              Pomelo o zumo de pomelo (ver sección 4.5)

              Toma concomitante con el tratamiento Sacubitrilo/ Valsartan. No se deberá administrar Enalapril antes de que hayan transcurrido 36 horas de la última dosis de Sacubitril/ Valsartan (ver secciones 4.4 y 4.5)

 

El uso concomitante de Coripren con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomática

 

La hipotensión sintomática raramente se observa en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos que reciben enalapril, es más probable que aparezca hipotensión sintomática si el paciente tiene disminuido el volumen circulante , p.ej,debido a tratamiento con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito (ver sección 4.5). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, que es más probable que se produzca en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, como queda puesto de manifiesto por el uso de dosis altas de diuréticos del asa, la presencia de  hiponatremia o la aparición de insuficiencia renal funcional. En estos pacientes el tratamiento se debe iniciar bajo supervisión médica y los pacientes deben estar sometidos a un estrecho seguimiento cuando se ajuste la dosis  de enalapril y/o el diurético. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión,se debe colocar al paciente en  decúbito supino y, si es necesario, administrar  una infusión intravenosa  de solución salina. Una respuesta hipotensiva pasajera no   supone una contraindicación para  la admistración de dosis posteriores, que generalmente se pueden tomar sin problema una vez que la presión arterial se ha incrementado tras  expansión de volumen plásmático..

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca, que presentan presión arterial normal o baja, enalapril puede producir un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Dicho efecto es previsible y  habitualmente no   supone un motivo para suspender el tratamiento. Si la  hipotensión se vuelve sintómatica, podría ser necesaria una reducción de  la dosis y/o suspender la administración del  diurético y/o enalapril.

 

Síndrome del seno enfermo

Lercanidipino deberá ser administrado con precaución en pacientes con  del síndrome enfermo del seno  ( si no tienen implantado un marcapasos).

 

Disfunción ventricular izquierda

Aunque los estudios hemodinámicos controlados  no mostraron  un deterioro de la función ventricular, se debe tener  precaución al trartar a los los pacientes con que presentan disfunción del ventricular izquierda.

 

Cardiopatía isquémica

Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de acción corta pueden estar asociadas con el aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con cardiopatía isquémica. A pesar de quelercanidipino es  acción prolongada se recomienda tomar  precauciones en estos pacientes. 

Algunas dihidropiridinas rara vez pueden provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar un incremento de la frecuencia,la  duración o la  gravedad de estos ataques. Se pueden observar casos aislados de infarto de miocardio (ver sección  4.8).

 

Uso en insuficiencia renal

Es necesario tener especial  precaución  con enalapril cuando se inicia el tratamiento en  pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. La vigilancia rutinaria del potasio y la creatinina séricos son parte de la clínica habitual en estos pacientes.

Se ha  notificado insuficiencia renal  asociada con enalapril, fundamentalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluida la estenosis de la arteria renal. Si se  identifica inmediatamente y se trata de manera adecuada, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril  normalmente es reversible.

Algunos pacientes hipertensos, sin enfermedad renal preexistente aparente, han desarrollado elevaciones en sangre de la urea  y de creatinina  al admnistrarse enalapril de manera simultánea con  un diurético. Puede ser necesariala reducción de la dosis de enalapril y/o la suspensióndeladministración con el diurético. Esta situación deberá plantear  la posibilidad de que exista una  estenosis de la arteria renal  (ver sección 4.4, hipertensión renovascular).

 

Hipertensión renovascular

Existe un incremento del riesgo de sufrir hipotensión e insuficiencia renal cuando pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional reciben tratamiento con un inhibidor de la ECA. La pérdida de la función renal puede producirse con cambios leves de la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se debe iniciar bajo una estrecha supervisión médica con dosis bajas y una valoración prudente y control de la función renal.

 

Trasplante renal

No hay experiencia relativa a la administración de lercanidipino o enalapril en pacientes  que se hayan sometido recientemene a un trasplante  de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento  con Coripren.

 

Insuficiencia hepática

El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede verse potenciado en pacientes con disfunción hepática.

Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa hasta necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, la muerte. Se desconoce el mecanismo subyacente de este síndrome. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA que presenten ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas deben suspender el tratamiento con el inhibidor de la ECA y se someterán a un seguimiento médico adecuado.

 

Diálisis peritoneal

Lercanidipino se ha asociado al desarrollo de efluyente peritoneal turbio en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. La turbidez se debe a un aumento en la concentración de triglicéridos en el efluyente peritoneal. Aunque el mecanismo se desconoce, la turbidez tiende a resolverse poco tiempo después de la retirada de lercanidipino. Se trata de una asociación importante que se debe tener en cuenta, ya que el efluyente peritoneal turbio se puede confundir con peritonitis infecciosa, lo que puede dar lugar a una hospitalización innecesaria y a la administración provisional de antibióticos.

 

Neutropenia/agranulocitosis

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Enalapril deberá utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad  vascular del colágeno en aquellos  que reciben un tratamiento inmunosupresores, alopurinol o procainamida o en los que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de  estos pacientes desarrollaron infecciones graves, y  en unos pocos casos no respondieron al tratamiento intensivo con antibióticos. Si se emplea enalapril en estos pacientes,se recomienda que se sometan a controles periódicos del recuento de leucocitos, y se les deberá dar instrucciones para que notifiquen cualquier signo de infección que experimenten.

 

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Se ha notificado la aparición de  edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA,como enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, se debe suspender la administración de enalapril inmediatamente y se establecerá una vigilancia adecuada para garantizar la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. Incluso en aquellos casos en los que la inflamación se limita únicamente a la lengua, sin que aparezca dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar una observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.Muy raramente, se han notificado fallecimientos a consecuencia del angioedema asociado a edema de laringe o de lengua. Los pacientes con la lengua, glotis o laringe afectadas son propensos a experimentar obstrucción de las vías aéreas, especialmente aquellos con antecedentes de cirugía de estas vías.

Cuando la lengua, glotis o laringe están afectadas, es probable que se obstruyan las vías aéreas, por lo que se debe administrar de forma inmediata un tratamiento adecuado, que puede incluir una solución subcutánea de adrenalina 1:1.000 (de 0,3 ml a 0,5 ml) y/o medidas para garantizar una vía de aire abierta.

Se ha descrito que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA presentan una mayor incidencia de angioedema que los de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de experimentar angioedema mientras se le adminsitra un inhibidor de la ECA (Ver  Sección 4.3).

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con Sacubitrilo/ Valsartan está contraindicado debido al aumento del riesgo de angioedema. El tratamiento con Sacubitrilo/ Valsartan no deberá ser iniciado antes de que hayan transcurrido 36 horas de la última dosis de Enalapril. No se deberá administrar Enalapril antes de que hayan transcurrido 36 horas de la última dosis de Sacubitril/ Valsartan (ver secciones 4.3 y 4.5).

 

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotrilo, inhibidores mTOR (p.ej., sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vidagliptina puede dar lugar a un aumento del riesgo de angioedema (inflamación de las vias aereas o lengua, con o sin insuficiencia respiratoria)(ver sección 4.5). Se debe tener precaución en pacientes que ya esten tomando inhibidores de la ECA al inicio del tratamiento con racecadotrilo, inhibidores mTOR (p.ej., sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vidagliptina.

             

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros

Raramente, pacientes que  reciben inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

 

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de LDL

Raramente, pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis de lipoproteinas de baja  densidad (LDL) con dextrano sulfato han experimentado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

 

Hipoglucemia

Se aconsejará a los pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina que empiezan a tomar un inhibidor de la ECA, que controlen estrechamente la hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de uso combinado (ver sección 4.5).

Tos

Se ha notficado la aparición de tos asociada al uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva y persistente, y desaparece tras la suspensión del tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA también debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

 

Cirugía/anestesia

En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera que es debida a este mecanismo, se puede corregir mediante la expansión el volumen plasmático.

             

Potasio sérico

Los inhibidores de la ECA pueden causar hipercalemia porque inhiben la liberación de aldosterona. El efecto es generalmente insignificante en pacientes con la función renal normal. Sin embargo puede ocurrir hipercalemia en los pacientes con la función renal alterada y/o que tomen suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprima y cotrimoxazol también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueantes de los receptores de angiotensina., Los diuréticos ahorradores de potasio y bloqueantes de los receptores de angiotensina deberán ser utilizados con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la ECA y además se deberá monitorizar los niveles de potasio sérico y la función renal (ver sección 4.5).

 

Litio

Generalmente no se recomienda la combinación de litio y enalapril (ver sección 4.5).

 

Doblebloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Hay evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores deangiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el doble bloqueo del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera absolutamente necesaria la terapia del doble bloqueo, sólo debe producir bajosupervisiónde un especialista y debe ir acompañado de una monitorización estrecha de la función renal, electrolitos y la presión arterial.

Inhibidores ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

 

 

Inductores de CYP3A4

Los inductores del CYP3A4, como los anticonvulsivantes (p. ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles séricos de lercanidipino,de modo que la eficacia de lercanidipino puede ser menor de la esperada (ver sección 4.5).

             

 

Diferencias étnicas

Como sucede con otros inhibidores de la ECA, enalapril  es aparentemente menos eficaz a la hora de disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a  que los niveles plasmáticos  de renina son a menudo menores en la población hipertensa de raza negra.

             

Embarazo

No se recomienda el uso de Coripren durante el embarazo.

 

No se debe iniciar un  tratamiento con inhibidores de laECA, como enalapril,durante el embarazo.A menos que  el tratamiento continuado con los inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que estén planeandoquedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecidopara su uso en el embarazo. Cuando se confirme un embarazo,se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con  inhibidores de la  IECA y ,  si es adecuado se debe iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

 

Tampoco se recomiendael uso de lercanidipino  durante el embarazo o en mujeres potencialmente fértiles (ver sección 4.6).

 

Lactancia

No se recomienda el uso de Coripren durante la lactancia (ver sección 4.6).

 

Población pediátrica

No se ha demostrado la seguridad y la eficacia de esta asociación  en niños.

 

Alcohol

Se deberá evitar el consumo de alcohol, ya que puede potenciar el efecto de los agentes antihipertensivos con actividad vasodilatadora (Ver sección 4.5).

 

Lactosa

Este medicamento contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El efecto antihipertensivo de Coripren se puede ver  potenciado por otros fármacos que disminuyan la presión arterial tales como diuréticos, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes y otras sustancias.

             

Además, se han observado las siguientes interacciones con uno u otro de los componenetes del medicamento combinado.

 

Enalapril maleato

 

Medicamentos que incrementan el riesgo de angioedema

Está contraindicado el uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitril/ valsartan ya que incrementa el riesgo de angioedema (ver secciones 4.3 y 4.4).

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotrilo, inhibidores mTOR (p.ej., sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina pueden conducir a un aumento del riesgo de angioedema (ver sección 4.4).

 

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente bloqueante del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

 

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio

Aunque el potasio sérico permanezca generalmente dentro de los límites normales, puede ocurrir hipercalemia en algunos pacientes tratados con enalapril. Los diuréticos ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativos del potasio sérico, de modo que se deberán utilizar con precaución cuando se coadministre enalapril con otros agentes que incrementen el potasio sérico, tales como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), como trimetoprima actua como diurético ahorrador de potasio al igual que la amilorida. Por tanto, no se recomienda la combinación de enalapril con los medicamentos mencionados anteriormente. En caso de que su uso concomitante esté indicado, se deberá emplear con precaución y  monitorizar el potasio sérico frecuentemente.

 

Ciclosporina

Puede ocurrir hipercalemia durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina. Se recomienda la monitorización del potasio sérico.

 

Heparina

Puede ocurrir hipercalemia durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA con heparina. Se recomienda la monitorización del potasio sérico.

 

Diuréticos (tiazidas o diuréticos del asa)

El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir la reducción del volumen plasmático y riesgo de hipotensión cuando se inicia el tratamiento con enalapril (ver sección 4.4). Los efectos hipotensivos se pueden reducir suspendiendo la administración del diurético, aumentando el volumen plasmático o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja enalapril.

 

Otros fármacos antihipertensivos

El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensivos de enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

 

 

Litio

Se han  notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y  de su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso simultáneo de diuréticos tiazídicos con inhibidores de la ECA puede producir un aumento adicional de las concentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación resulta necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio (ver sección 4.4).

 

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/estupefacientes

El uso concomitante de determinados medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).

 

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX 2)

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX - 2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros fármacos antihipertensivos. Por tanto, el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede verse atenuado por los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX - 2.

 

La administración conjunta de AINE (incluidos los inhibidores de COX - 2) y de antagonistas del receptor de la angiotensina II o de inhibidores de la ECA tiene un efecto acumulativo sobre el incremento del potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos generalmente son reversibles. Raramente puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida (como ancianos o pacientes que tienen el volumen circulante reducido, incluidos aquéllos en tratamiento con diuréticos). Por tanto, la combinación debe administrarse con precaución en pacientes con la función renal comprometida. Se hidratará a los pacientes de manera adecuada y se debe considerar la vigilancia de la función renal al inicio del tratamiento concomitante, y, posteriormente, de forma periódica.

 

Oro

Raramente se han notificado reacciones nitritoides (entre cuyos síntomas se encuentran rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes que reciben simultáneamente tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sódico) y con un inhibidor de la ECA, como enalapril.

 

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

 

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de  inhibidores de la ECA y con medicamentos antidiabéticos (insulina,  o agentes hipoglucemiatnes orales) puede producir  un aumento del efecto hipoglucemiante, con el consiguiente riesgo de que se produzca hipoglucemia. Este fenómeno parece ser  más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 4.8).

 

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensivo de los inhibidores de la ECA.

 

Ácido acetilsalicílico. trombolíticos y beta-bloqueantes

Enalapril puede administrarse simultáneamente de manera segura con ácido acetil salicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos y beta-bloqueantes.

 

Lercanidipino

Uso concomitante contraindicado

Inhibitores de CYP3A4

Dado que la enzima CYP3A4 metaboliza lercadinipino, la administración simultáneade inhibidores de CYP3A4  puede interaccionar con el metabolismo y la excreción de lercanidipino.

Un estudio de interacción con un inhibidor potente de CYP3A4 como ketoconazol, mostró un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de lercanidipino (un aumento de 15 veces del área bajo la curva de la concentración del fármaco, AUC y  un incremento de 8 veces de la Cmax para del eutómero S-lercanidipino).

Se deberá evitar la coprescripción de Lercanidipino con inhibidores de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina)(ver sección 4.3).

 

Ciclosporina

 

Se han observado aumentos de las concentraciones plasmáticas de lercanidipino y ciclosporina después de su administración simultánea. Un estudio devoluntarios jóvenes sanos no demostró cambios en las concentraciones plasmáticas de lercanidipino cuando se tomó ciclosporina 3 horas después de la ingestión delercanidipino, pero el AUC de ciclosporina se incrementó un 27%. La co-administración de lercanidipino con ciclosporina supuso un incremento 3 veces de las concentraciones plasmáticas de lercanidipino y un aumento del 21% del AUC de ciclosporina.

Ciclosporina y lercanidipino no se deben usar juntos (ver sección 4.3).

 

Pomelo o Zumo de pomelo

Al igual que otras dihidropiridinas, el metabolismo de lercanidipino se  puede ver inhibido por la ingestión de pomelo o zumo de pomelo, lo que da como resultado  un incremento de la  disponibilidad sistémica y un aumento de su efecto hipotensivo.

Lercanidipino no se deberá tomar con pomelo o zumo de pomelo (ver sección 4.3).

 

Uso concomitante no recomendado

 

Inductores de CYP3A4

La administración concomitante de lercanidipino con inductores de CYP3A4 tales como anticonvulsivantes (p.ej. fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, se realizará con precaución dado que el efecto antihipertensivo puede reducirse y la presión arterial debería ser controlada más frecuentemente de lo habitual (ver sección 4.4).

 

Alcohol

Se debe evitarel consumo de alcohol, puesto que puede potenciar el efecto  de los agentes antihipertensivos con actividadvasodilatadora (Ver sección 4.4).

 

Precauciones, incluido el ajuste de dosis

 

Sustratos del CYP3A4

Se debe tener precaución cuando seprescribe lercanidipino  con otros sustratos de CYP3A4, tales como terfenadina, astemizol,y  antiarrítmicos de la clase III, p.ej.miodarona, quinidina o sotalol.

 

Midazolam

Cuando se administró a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por vía oral a voluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino se incrementó (en un 40%) y la tasa de absorción descendió (tmáx se retrasó de 1,75 a 3 horas). No se produjeron cambios en las concentraciones de midazolam.

 

Metoprolol

Cuando se administró lercanidipino conjuntamente con metoprolol, un betabloqueante eliminado principalmente por vía hepática, la biodisponibilidad del metoprolol no se vio modificada mientras que la de lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede ser debido a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado por betabloqueantes y por lo tanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. En consecuencia, lercanidipino puede administrarse de forma segura con fármacos bloqueantes de receptores β-adrenérgicos, pero se requerirá un ajuste de la dosis.

 

Digoxina

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados  de manera crónica con ß-metildigoxina no mostró evidencias de interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un incremento medio en la Cmax de  un 33% de digoxina, mientras que la AUC y el aclaramiento renal no se modificaron sustancialmente. Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina para controlar los signos de toxicidad por digoxina.

 

Uso concomitante con otros medicamentos

Fluoxetina

 

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado a cabo en voluntarios sanos dentro del rango 65 ± 7 años (media  ± d.e.) ha demostrado una modificación no clínicamente relevante en la farmacocinética de lercanidipino.

 

Cimetidina

La administración concomitante de cimetidina 800 mg una vez al día no produce modificaciones significativas de  las  concentraciones plasmáticás de lercanidipino,  pero es necesario tener precaución a dosis mayores, puestoque  la biodisponibilidad, y por tanto el efecto hipotensivo de lercanidipino, puede verse incrementada.

 

Simvastatina

Cuando se coadministró repetidamente una dosis de 20 mg de lercanidipino con 40 mg de simvastatina, el AUC de lercanidipino no se modificó significativamente, mientras que el de la simvastatina aumentó un 56%, así como el de su principal metabolito activo, ß-hidroxiácido que lo hizo un 28%. Resulta improbable que tales cambio tengan imporatancia clínica. No se espera que haya interacción si se administra lercanidipino por la mañana y simvastatina por la noche, tal y como se indica para dicho fármaco.

 

Warfarina

La administración  conjunta de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayunas no alteró la farmacocinética de  warfarina.

 

Diuréticos e inhibidores ECA

Lercanidipino ha sido administrado de forma segura con diuréticos e inhibidores ECA.

 

Otros medicamentos que afectan a la presión arterial

Al igual que sucede con los medicamentos antihipertensivos, se puede observar un aumento de los efectos hipotensivos al administrar lercanidipino con otros medicamentos que afectan a la presión arterial, como los alfabloqueantes para el tratamiento de síntomas urinarios, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos. Por el contrario, se puede observar una reducción del efecto hipotensor al utilizar de forma concomitante corticosteroides.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Enalapril

No se recomienda el uso deinhidores de laECA durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de los inhidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

             

Las evidencias epidemiológicas relacionadas con el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no han sido concluyentes; sin embargo no  puede excluirse un pequeño aumento  del riesgo.Salvo que el tratamiento continuado con un inhibidor de laECA se considere esencial, las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad  establecido para su uso en el embarazo.

Cuando se  confirme el embarazo, el tratamietno con los inhibidores de laECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

             

Se sabe que la exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del emabarazo provoca toxicidad fetal en seres humanos (descenso de la función renal, oligohidramnios y  retraso de la osificación  del craneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia) (ver también sección 5.3). Se ha observado oligohidramnios materno, que presumiblemente es el reflejo de una disminución de la función renal fetal y que puede desembocar en contracciones de las extremidades, deformaciones craneofaciales y desarrollo pulmonar hipoplásico.

 

Si la exposición a inhibdores de laECA ha tenido lugar a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda una revisión ecográfica de la función renal y del cráneo. Los niños cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben ser observados estrechamente en relación a la hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

 

Lercanidipino

No hay datos del uso de lercanidipino en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado efectos teratógenos (ver sección 5.3), que sí se han observado con otros compuestos de dihidropiridina.

Lercanidipino, no se recomienda su uso  durante embarazo o en mujeres potencialmente fértiles a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.4).

Enalapril y lercanidipino en asociación

No existen datos, o éstos son limitados, acerca del uso de enalapril maleato/ lercanidipino hidrocloruro en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes en lo que respecta a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Coripren no se deberá utilizar en el segundo y tercer trimestres del embarazo. Su uso no se recomienda en el primer trimestre del embarazo, ni en mujeres potencialmente fértiles que no utilicen un método anticonceptivo.

 

Lactancia

Enalapril

Los limitados datos farmacocinéticos existentesdemuestran la presencia de  concentraciones muy bajas de enalapril en la  leche materna (ver sección 5.2). Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de enalapril en la lactancia  de niños prematuros ni durante las primeras semanas después del parto,  como consecuenciadel hipotético riesgo de que se produzcan efectos cardiovasculares y renales, y porque no existe  experiencia clínica suficiente.

En el caso de un lactante mayor, se puede sopesar el uso de enalapril en una madre que esté dando el pecho si este tratamiento es necesario para ella el niño es observado para detectar cualquier efcto adverso.

 

Lercanidipino

Se desconoce si lercanidipino/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Lercanidipino no debe utilizarse durante la lactancia.

 

Enalapril y lercanidipino en asociación

Por consiguiente, Coripren no se deberá usar durante la lactancia.

 

Fertilidad

No hay datos disponibles con lercanidipino. En algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales de calcio se han descrito cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides que pueden impedir la fecundación. En casos en los que la fecundación in-vitro fracasa repetidamente y en los que  no se puede encontrar otra explicación, se deberá considerar la posibilidad de que la causa sea el tratamiento con bloqueantes de los canales del calcio.

Embarazo

 

Lactancia

 

Fertilidad

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Coripren sobre la capacidad para conducir  y utilizar máquinas es pequeña. No obstante. debe tenerse precaución debido a que puede provocar mareo, astenia, fatiga y excepcionalmente somnolencia (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Coripren se ha evaluado en cinco ensayos clínicos doble ciego y controlados, así como en dos fases de extensión a largo plazo y abiertas. En total, 1.141 pacientes han recibido Coripren a dosis de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg y 20 mg/20 mg. Las reacciones adversas observadas con la terapia de combinación han sido similares a las observadas con cada uno de sus componentes administrados por separado. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con Coripren han sido tos (4,03%), mareo (1,67%) y cefalea (1,67%).

 

Resumen tabulado de reacciones adversas

La tabla incluida a continuación facilita las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con Coripren 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg y 20 mg/20 mg y para las cuales existe una relación causal razonable, clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y por su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100), raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)

 

 

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Poco frecuentes

Trombocitopenia 

Raras

Disminución de la hemoglobina

Trastornos del sistema inmunitario

Raras

Hipersensibilidad

Trastornos metabólicos y nutricionales

Poco frecuentes

Hiperpotasemia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Mareo, cefalea

Poco frecuentes

Mareo postural

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Vértigo

Raras

Acúfenos

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

Taquicardia, palpitaciones

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Sofoco, hipotensión

Raras

Colapso circulatorio

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Frecuentes

Tos

Raras

Garganta seca, dolor orofaríngeo

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes

Dolor abdominal, estreñimiento, náuseas

Raras

Dispepsia, edema labial, alteraciones de la lengua, diarrea, boca seca, gingivitis

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes

Aumento de la ALT, aumento de la AST

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Poco frecuentes

Eritema

Raras

Angioedema, inflamación de la cara, dermatitis, erupción cutánea, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Poco frecuentes

Artralgia

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Polaquiuria

Raras

Nocturia, poliuria

Trastornos del sistema reproductor y de la mama

Raras

Disfunción eréctil

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Poco frecuentes

Astenia, fatiga, sensación de calor, edema periférico

Las reacciones adversas que se producen sólo en un paciente se notifican como raras.

 

Información adicional sobre los componentes individuales

Las reacciones adversas notificadas con uno de los componentes individuales (enalapril o lercanidipino) pueden ser también posibles reacciones adversas asociadas a Coripren, incluso si no se han observado en ensayos clínicos o durante el periodo posterior a su comercialización

 

Enalapril solo

Entre las reacciones farmacológicas adversas notificadas con enalapril se encuentran:

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: anemia (incluidas anemia aplásica y hemolítica)

Raras: neutropenia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunitarias

 

Trastornos endocrinos

Frecuencia no conocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

 

Trastornos metabólicos y nutricionales

Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección 4.4)

 

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: depresión

Poco frecuentes: confusión, nerviosismo, insomnio

Raras: sueños anormales, trastornos del sueño

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: mareo

Frecuentes: cefalea, síncope, trastorno del gusto

Poco frecuentes: somnolencia, parestesia, vértigo

 

Trastornos oculares

Muy frecuentes: visión borrosa

 

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: acufenos

 

Trastornos cardíacos

Frecuentes: dolor torácico, alteraciones del ritmo cardíaco, angina de pecho, taquicardia

Poco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular *, posiblemente secundario a una excesiva hipotensión en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)

* Las tasas de incidencia fueron comparables a las de los grupos tratados con placebo y los tratados con un control activo en los ensayos clínicos.

 

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión (incluida hipotensión ortostática)

Poco frecuentes: rubefacción, hipotensión ortostática

Raras: fenómeno de Raynaud

 

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Muy frecuentes: tos

Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta y ronquera broncospasmo/asma

Raras: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neunomía eosinofílica

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas

Frecuentes: diarrea, dolor abdominal

Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, boca seca, úlcera péptica

Raras: estomatitis, ulcera aftosa, glositis

Muy raras: angioedema intestinal

 

Trastornos hepatobiliares

Raras: insuficiencia hepática, hepatitis (hepatocelular o colestática), hepatitis que incluye necrosis,colestasis (incluida ictericia)

 

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/ edema angioneurótico: se ha notificado edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4)

Poco frecuentes: diaforesis, prurito, urticaria, alopecia

Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia

 

Se ha notificado un complejo sintomático que puede incluir alguna de las siguientes reacciones o todas ellas fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis,prueba de ANA positiva, aumento de la VSG, eosinofilia y leucocitosis. También puede aparecer erupción cutánea,fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: calambres musculares

 

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria

Raras: oliguria

 

Trastornos del sistema reproductor y de la mama

Poco frecuentes: impotencial

Raras: ginecomastia

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: astenia

Frecuentes: fatiga

Poco frecuentes: malestar general, fiebre

 

Exploraciones complementarias

Frecuentes: hiperpotasemia, aumento de la creatinina sérica.

Poco frecuentes: aumento de la urea sanguínea, hiponatremia

Raras: aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina sérica

 

Lercanidipino solo

Las reacciones farmacológicas adversas notificadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización fueron edema periférico, cefalea, sofoco, taquicardia y palpitaciones.

 

Trastornos del sistema inmunitario

Raras: hipersensibilidad

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea

Poco frecuentes: mareo

Raras: somnolencia, síncope

 

Trastornos cardíacos

Frecuentes: taquicardia, palpitaciones

Raras: angina de pecho

 

Trastornos vasculares

Frecuentes: sofoco

Poco frecuentes: hipotensión

 

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: náuseas, dispepsia, dolor en la zona superior del abdomen

Raras: vómitos, diarrea

Frecuencia no conocida: hipertrofia gingival1, efluente peritoneal turbio

 

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia no conocida: incremento de las transaminasas séricas

 

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Poco frecuentes: erupción cutánea, pruritus

Raras: urticaria

Frecuencia no conocida: angioedema

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Poco frecuentes: mialgia

 

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: poliuria

Raras: polaquiuria

 

Trastornos generales y alteraciones  en el lugar de la administración

Frecuentes: edema periférico

Poco frecuentes: astenia, fatiga

Raras: dolor torácico

 

1reacciones adversas recogidas a través de la experiencia post-comercialización en todo el mundo.

 

Ciertas dihidropiridinas pueden producir, muy rararmente, dolor precordial o angina de pecho. Muy rara vez, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar un incremento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden producir casos aislados de infarto de miocardio.

 

No parece que lercanidipino tenga ningún efecto adverso sobre los niveles de azúcar en sangre o los niveles séricos de lípidos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

En la experiencia postcomercialización, se han notificado algunos casos de sobredosis intencionada que  precisaron hospitalización con la administración de enalapril/lercanidipino a dosis de entre 100 y 1.000 mg en cada caso. Los síntomas descritos (disminución de la presión arterial sistólica, bradicardia, agitación, somnolencia y dolor en el costado) también podrían deberse a la administración concomitante de dosis altas de otros fármacos (p. ej., beta-bloqueantes).

 

Síntomas de sobredosis experimentados con enalapril y lercanidipino solos:

Las características más relevantes de las sobredosis notificadas hasta la fecha con enalapril son hipotensión intensa (comenzando aproximadamente seis horas después de la ingestión de los comprimidos), concomitante con el bloqueo el sistema renina-angiotensina, y estupor. Los síntomas asociados a la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Se han descrito niveles séricos de enalaprilato 100 y 200 veces superiores a los observados habitualmente después de la administración de dosis terapéuticas, tras la toma de 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente.

 

Al igual que con otras dihidropiridinas, se puede esperar que la sobredosis de lercanidipino provoque vasodilatación periférica excesiva con hipertensión intensa y taquicardia refleja. Sin embargo, a muy altas dosis la selectividad periférica podría perderse, causando bradicardia y un efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más comunmente informadas asociadas a casos de sobredosis han sido hipotensión, mareos, dolor de cabeza y palpitaciones.

 

Tratamiento de los casos de sobredosis de enalapril y lercanidipino solos:

El tratamiento recomendado para la sobredosis de enalapril consiste en la administración mediante infusión intravenosa de suero salino. Si se produce hipotensión, se deberá colocar a los pacientes en posición de shock. Támbien se considerará la posibilidad de una infusión de angiotensina II y/o la administración de catecolaminas por vía intravenosa, si se dispone de estos tratamientos. Si la ingestión de los comprimidos ha sido reciente, se deberán tomar medidas para eliminar el maleato de enalapril (p. ej., vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes o sulfato sódico). Enalaprilato puede ser eliminado de la circulación mediante hemodiálisis (ver sección 4.4). La implantación de un marcapasos está indicada en caso de bradicardia resistente al tratamiento. Se deberán controlar de manera continua las constantes vitales, los niveles séricos de electrolitos y la creatinina.

 

Con lercanidipino, se requiere apoyo cardioascular activo cuando la hipotensión sea clínicamente significativa, incluyendo monitorización frecuente de la función cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades y atención al volumen de fluido circulante y la producción de orina.

             

 

En vista del prolongado efecto farmacológico de lercanidipino, es esencial vigilar durante 24 horas como mínimo el estado cardiovascular de los pacientes. Dado que el fármaco presenta una alta unión a proteinas, la diálisis puede que no sea eficaz. Es previsible que los pacientes que hayan sufrido sobredosis de moderada a grave se deban mantener en observación en entornos de cuidados intensivos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA y bloqueantes de los canales de calcio: enalapril y lercanidipino.

 

Código ATC: C09BB02

 

Coripren es una combinación fija de un inhibidor de la ECA (enalapril) y un bloqueante de los canales de calcio (lercanidipino), dos compuestos antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios, que se utiliza para controlar de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial.

 

 

Enalapril

El maleato de enalapril es la sal maleato de enalapril, un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I  al agente vasopresor angiotensina II. Tras su absorción, enalapril se hidroliza para dar lugar a enalaprilato,  que inhibe la ECA. Esta inhibición  da como resultado una disminución  de la angiotensina II plasmática, lo que produce el  incremento de la actividad de la renina plasmática (como consecuencia de la eliminación de la  retroalimentación negativa de la liberación de renina) y la disminución de la secreción de aldosterona.

 

Dado quela ECA es idéntica a la cininasa II, enalapril también puede inhibir la degradación de la bradiquinina un potente péptido vasodepresor .Sin embargo,aún no se ha determinadoel papel de este mecanismo en los efectos terapéuticos de enalapril.

 

Aunque  el  mecanismo  a través del cual enalapril reduce la presión arterial se atribuye fundamentalmente a la inhibición  del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril  tiene un efecto antihipertensivo incluso en  pacientes con niveles bajos de renina.

 

La administración de enalapril a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial tanto en decúbito supino  como de pie. Sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

 

La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con  enalapril no se ha  asociado a un aumento rápido de la presión arterial.

 

La inhibición eficaz de la actividad de la ECA suele tener lugar de 2 a 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. Generalmente, la acción antihipertensiva se detectó una hora después con una reducción máxima observada de la presión arterial entre 4 a 6 horas después de la administración. La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero con las dosis recomendadas se ha visto que los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas.

 

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial  la disminución de la presión arterial vino acompañada de una reducción de la resistencia arterial periférica,con  un aumento del gasto cardíaco y pocos cambios, o ninguno,en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalapril se produjo un incremento del flujo sanguíneo rena;la tasa de filtración glomerular no cambió. No hubo indicios de retención de sodio o de agua. Sin embargo, generalmente lass tasa de filtración glomerular aumentaron en aquellos pacientes que las tenían bajas antes del tratamiento.

 

En estudios clínicos a corto plazo en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía, se observaron disminuciones de la albuminuria, de la excreción urinaria de IgG y de la proteinuria total después de la administración de enalapril.

 

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and In combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEFRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina con un antagonista del receptor de la angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEFRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparando con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II, en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

 

Lercanidipino

Lercanidipino es un antagonista del calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas e inhibe el flujo de entrada de calcio a través de la membrana plasmática al interior del músculo cardíaco y del músculo liso. El mecanismo de su efecto antihipertensivose fundamenta en  un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular,de manera quedisminuye  la resistencia periférica total.A pesar de su corta semivida plasmática, lercanidipino presenta una actividad antihipertensiva prolongada debido a su elevado coeficiente de partición en la membrana , y carece de efectos inotrópicos negativos porsu elevada selectividad vascular.

 

Puesto que la vasodilatación producida por lercanidipino presenta un inicio gradual, raramente se ha observado hiotensión aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos.

 

Al igual que ocurre con otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S

 

Enalapril/Lercanidipino

La combinación de estas sustancias tiene un efecto antihipertensivo acumulativo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.

 

  •        Coripren 10 mg/ 10 mg

En un ensayo clínico pivotal fase III, a doble ciego, de adición realizado en 342 pacientes que no respondían a lercanidipino 10 mg (definidos como pacientes con PADS [presión arterial diastólica en sedestación] 95-114 y PASS [presión arterial sistólica en sedestación] 140-189 mmHg), la reducción del valor mínimo de PASS fue 5,4 mmHg mayor con la combinación de enalapril 10 mg/lercanidipino 10 mg que con lercanidipino 10 mg solo después de 12 semanas de tratamiento doble ciego (-7,7 mmHg frente a -2,3 mmHg, p<0,001). También la reducción del valor mínimo de PADS fue 2,8 mmHg mayor con la combinación que con la monoterapia (-7,1 mmHg frente a -4,3 mmHg, <0,001). El porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento resultó significativamente mayor con la terapia de combinación que con la monoterapia: el 41% frente al 24% (p<0,001) para PASS y el 35% frente al 24% (p=0,032) para PADS. Un porcentaje significativamente más alto de pacientes tratados con la combinación experimentó una normalización de PASS (el 39% frente al 22%, p<0,001) y de PADS (el 29% frente al 19% p=0,023) en comparación con los pacientes tratados con la monoterapia. En la fase de seguimiento abierta y a largo plazo de este estudio se permitió un ajuste de la dosis de la combinación enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg si la PA permanecía > 140/90 mmHg: el ajuste se produjo en 133/221 pacientes y la PADS se normalizó en 1/3 de estos casos después del ajuste.

 

  •        Coripren 20 mg/10 mg

En un ensayo clínico pivotal, fase III, a doble ciego, de adición realizado en 327 pacientes que no respondían a enalapril 20 mg (definidos como pacientes con PADS 95-114 y PASS 140-189 mmHg), los pacientes que recibieron tratamiento con enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg alcanzaron una reducción significativamente mayor del valor mínimo de PASS (-9,8 frente a -6,7 mmHg, p=0,013) y del valor mínimo de PADS (-9,2 frente a -7,5 mmHg, p=0,015) que los que se sometieron a monoterapia. El porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento no resultó significativamente mayor con la terapia de combinación que con la monoterapia (el 53% frente al 43%, p=0,076, para PADS y el 41% frente al 33%, p=0,116, para PASS) y tampoco hubo un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con la combinación que experimentó una normalización de PADS (el 48% frente al 37%, p=0.055) y de PASS (el 33% frente al 28%, p=0,325) en comparación con los pacientes que recibieron la monoterapia.

 

  •                   Coripren 20 mg/20 mg

En un estudio doble ciego randomizado con placebo y con un control activo, aleatorizado y con un diseño factorial, llevado a cabo en 1.039 pacientes con hipertensión moderada (definidos como pacientes con PADS medida en la consulta 100-109 mmHg, PASS medida en la consulta < 180 mmHg y PAD medida en casa ≥ 85 mmHg), los pacientes que recibieron tratamiento con enalapril 20 mg/lercanidipino 20 mg presentaron reducciones significativamente mayores de PADS y PASS medidas en la consulta y en casa en comparación con los pacientes tratados con placebo (P<0,001). Se observaron diferencias clínicamente relevantes del cambio respecto al valor basal del valor mínimo de PADS medida en la consulta entre el tratamiento con la combinación 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) y el tratamiento con enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) o lercanidipino 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,092, n=113) solos. Análogamente, se observaron diferencias clínicamente relevantes del cambio respecto al valor basal del valor mínimo de PASS medida en la consulta entre la terapia de combinación 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) y el tratamiento con lercanidipino 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,002) o enalapril 20 mg (-15,3 mmHg, P=0,055) solos. También se observaron diferencias clínicamente relevantes de PASS y PAD medidas en casa. Se observó un incremento significativo del porcentaje de pacientes con repuesta al tratamiento para PADS (75%) y PASS (71%) con la terapia de combinación 20 mg/20 mg con respecto a placebo (P<0,001) y ambas monoterapias (P<0,01). Un mayor porcentaje de pacientes tratados con la terapia de combinación 20 mg/20 mg consiguió la normalización de la presión arterial (42%) con respecto a placebo (22%).

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5.2. Propiedades farmacocinéticas

No se han observado interacciones farmacocinéticas en  la administración  simultánea de enalapril y lercanidipino.

 

Farmacocinética de enalapril

Absorción

Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza  concentraciones séricas máximas  en el término de una hora. De acuerdo con su recuperación en la orina,la cantidad de enalapril que se absorbe a partir del comprimido oral de maleato de enalapril es de aproximadamente  el 60% . La presencia de alimentos en el tracto digestivo no influye en la absorción de enalapril  vía oral.

             

Distribución

Tras la absorción, enalapril  oral se hidroliza rápidamente y en su mayor parte a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Enalaprilato  alcanza concentraciones máximas en el suero unas 4 horas después de una dosis oral de maleato de enalapril. La semivida eficazd e acumulación de enalaprilato después del uso de varias concentraciones de enalapril vía oral es de 11 horas. En sujetos con función renal normal la concentración plasmática en el estado estacionario  se alcanzó después de  cuatro días de tratamiento.

 

Dentro del intervalo de concentraciones terapéuticamente relevantes, la unión de enalapril a las proteínas plasmáticas  humana  no superó el 60%.

 

Biotransformación

Excepto por  la conversión  en enalaprilato, no hay indicios de  un  metabolismo significativo de enalapril.

 

Eliminación

La excreción de enalaprilato es fundamentalmente renal. Los compuestos principales en la orina son enalaprilato, que representa  aproximadamente el 40% de la dosis, y enalapril intacto (aproximadamente el 20%).

 

Insuficiencia renal

La exposición a enalapril y  enalaprilato está aumentada en  pacientes con insuficiencia renal. En  pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), el AUC de enalaprilato en el estado estacionario fue aproximadamente dos veces superior en pacientes con función normal después de la administración de 5 mg una vez al día . En la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), el AUC aumentó aproximadamente 8 veces .La semivida eficaz de enalaprilato después de múltiples dosis de maleato de enalapril  se prolonga en este nivel de la insuficiencia renal y  el tiempo  hasta el estado estacionario se retrasa (ver sección 4.2).

Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general mediante hemodiálisis. El aclaramiento en diálisis es 62 ml/min.

 

Lactancia

Después de administrar una dosis oral única de 20 mg a cinco mujeres después del parto, la concentración máxima media de enalapril en la leche  fue  1,7 µg/l (intervalo de 0,54 a 5,9 µg/l) 4 - 6 horas después de la administración.La concentración máxima media de Enalaprilato fue de 1,7 µg/l (intervalo 1,2 a 2,3 µg/l); los picos se produjeron en diversos momentos a lo largo de un período de 24 horas. Utilizando los datos de concentración máxima en la leche, la ingesta  máxima estimada  de un niño alimentado exclusivamente  con  leche materna sería  de alrededor del  0,16% de la dosis materna ajustada por el peso. Una mujer que  hubiera estado tomando 10 mg de Enalapril oral al día durante 11 meses tendría concentraciones máximas de Enalapril en la leche de 2 µg/l  4 horas después de tomar  una dosis y concentraciones máximas de  Enalaprilato de 0,75 µg/l unas 9 horas después de la dosis. La cantidad total de Enalapril y Enalaprilato determinados  en la  leche durante un periodo de 24 horas fue 1,44 µg/l y 0,63 µg/L  respectivamente. Los niveles de Enalaprilato en leche fueron indetectables (<0,2 µg/l) 4 horas después de recibir una dosis única de 5 mg de enalapril en una  madre y de 10 mg en dos madres; no se determinaron los niveles de Enalapril.

 

Farmacocinética de lercanidipino

 

Absorción

Lercanidipino se absorbe completamente después de su administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de aproximadamente 1,5 a 3 horas.

 

Los dos enantiómeros de lercanidipino muestran un perfil de concentraciones plasmáticas similares: el tiempo  hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es el mismo , la concentración plasmática  el AUC son, de media, 1,2 veces superiores en el caso del  enantiómero (S). La semivida de eliminación de ambos enantiómeros es  practicamente igual. No se ha observado una  interconversión  in vivo de los enantiómeros.

 

Debido a su elevado metabolismo de primer pasola biodisponibilidad absoluta de lercanidipino oral en pacientes que no están en ayunas  es de alrededor del 10%. Aunque esta se reduce a un 1/3 cuando se administra en ayunas a voluntarios sanos.

 

La disponibilidad  oral de lercanidipino se ve aumentada 4 veces  cuando se ingiere hasta  2 horas después de una comida rica en grasas. Por tanto, el fármaco deberá tomarse antes de las comidas.

 

Distribución

La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y amplia.

 

El grado de unión de lercanidipino a las proteínas plasmáticas supera el  98%. Puesto que los niveles de proteínas plasmáticas se encuentran reducidos en  pacientes con disfunción renal o hepática grave,en estos pacientes  la fracción libre del fármaco podría aumentar.

 

Biotransformación

Lercanidipino es metabolizado en gran parte por CYP3A4; no encontrándose la sustancia original ni en la orina ni en heces. Se convierte fundamentalmente en metabolitos inactivos y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta en la orina.

 

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que lercanidipino presenta cierto grado de inhibición de las dos enzimas CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones 160 y 40 veces más altas, respectivamente, que los nivelesplasmáticos máximos alcanzandos tras la administración de la dosis de 20 mg.

 

Además, estudios de interacción en seres humanos han mostrado que lercanidipino no modificó las concentraciones plasmáticas de midazolam, un sustrato típico de  CYP3A4, ni  de metoprolol, un sustrato típico de CYP2D6. Por consiguiente, a dosis terapeúticas, no es prevesible  que lercanidipinoinhiba la biotransformación de los fármacos metabolizados por  CYP3A4 y CYP2D6.

 

Eliminación

La eliminación se produce fundamentalmente por biotransformación.

 

Se calculcó una  semivida de eliminación terminal media de  8-10 horas, y debido a su elevada afinidad por las membranas lipídicas, su actividad terapéutica dura 24 horas. No se observó acumulación tras la administración de dosis repetidas.

 

Linealidad/no-linealidad

La administración oral de lercanidipino da lugar a concentraciones plasmáticas que no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Después de la administración de 10, 20 ó 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas se encontraron en  una proporción de 1:3:8 y las áreas bajo las curvas de la concentración plasmática frente al tiempo en  una proporción de 1:4:18, lo que indica que el metabolismo de primer paso se va saturando progresivamente. Por consiguiente, la disponibilidad aumenta a medida que lo hace  la dosis.

 

Información adicional sobre poblaciones especiales

Se ha observadoque el comportamientofarmacocinético de lercanidipino en los pacientes ancianos y en los pacientes con disfunción renal leve a moderada o con insuficiencia hepática deleve a moderada es similar al observad en la población general de pacientes. Las concentraciones del fármaco son mayores (aproximadamente un 70%) en los pacientes con disfunción renal grave o en los que necesitan diálisis. Es probable que la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino  aumente en los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave,ya que la mayor parte del fármaco se suele metabolizar  en el hígado.

Absorción

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5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Combinación enalapril/ lercanidipino

La toxicidad potencial de la combinación fija de enalapril y lercanidipino tras su administración oral se estudió en ratas durante períodos de hasta 3 meses, así como  en dos pruebas de genotoxicidad. La combinación no alteró el perfil toxicológico de los dos componentes individuales.

 

Existen los siguientes datos  respecto a los componentes individuales, enalapril y lercanidipino.

 

Enalapril

Los datos de los estudios no clínicos  no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre la farmacología de seguridad toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no influye ni en  la fertilidad ni en la capacidad reproductora de las ratas y que no es teratógeno. En un estudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha observado que el compuesto atraviesa la placenta y que se excretaen  la leche materna. Se ha probado que los inhibidores de la enzima  convertidora de angiotensina, como clase, inducen efectos adversos sobre la última fase del desarrollo fetal lo que producela muerte del feto y defectos congénitos que afectan especialmente al cráneo. También se han descrito casos de fetotoxicidad, retraso del crecimiento en el útero y del ductus arteriosuspersistente. Se cree que estas anomalías del desarrollo están causadas en parte por un efecto directo de los inhibidores de la ECA sobre el sistema renina- angiotensina del feto y en parte por la isquemia causada por la hipotensión materna y por la disminución del flujo sanguíneo fetoplacentario y del aporte de oxígeno/nutrientes/ al feto.

 

Lercanidipino

Los datos de los estudios no clínicos no muestran que haya un riesgo especial para los seres humanos, de acuerdo con los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva.

Los efectos relevantes observados en estudios a largo plazo realizados en ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosis elevadas de los antagonistas del calcio, y que fundamentalmene , son reflejo de una actividad farmacodinámica exagerada.

El tratamiento con lercanidipino no afectó ni a la fertilidad ni a la capacidad reproductora en general de las ratas, pero a dosis más altasindujo pérdidas  previas y posteriores a la implantación y retraso en el desarrollo fetal. No hubo evidencias de que existiera ningún efecto teratógenos ni en ratas ni enconejos; pero se ha visto que otras dihidropiridinas son teratógenos en animales. Lercanidipino indujo distocia cuando se administró a dosis altas (12 mg/kg/día) durante el parto.

No se ha investigado la distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes, ni tampoco su excreción en la leche materna

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Glicolato sódico de almidón (Tipo A)

Povidona K30

Bicarbonato de sodio

Estearato de magnesio.

 

Recubrimiento con película del comprimido:

Hipromelosa 5cP

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Macrogol 6000.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservaren el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.  No conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blíster de poliamida- aluminio- PVC/aluminio.

Cajas con  7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 y 100 comprimidos.

 

No todos los tamaños de envases serán comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Recordati Ireland Limited

Raheens East, Ringaskiddy Co. Cork. Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg. AEMPS 69.900

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

12.02.2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

27/07/2019

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