Itraconazol Tarbis 100 mg cápsulas duras EFG

Cada cápsula dura contiene 100 mg de itraconazol.

Excipiente con efecto conocido: Cada cápsula dura contiene 224,31 mg de sacarosa.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

Cápsula dura de gelatina, del nº 0, cuerpo y tapa de color verde opaco, conteniendo gránulos micro esféricos de color beige-amarillento.

 

 

 

1. Candidiasis vulvovaginal

2. Pitiriasis versicolor

3. Dermafitosis causada por microorganismos susceptibles a itraconazol

4. Candidiasis oral

5. Queratitis fúngica

6. Candidiasis sistémica

7. Onicomicosis 

 

Itraconazol cápsulas se administa por vía oral y debe administrarse inmediatamente después de una comida para obtener una máxima absorción.Las cápsulas deben tragarse enteras.

 

INDICACIONES	DOSIS
- Candidiasis vulvovaginal	200 mg 2 veces/día durante 1 día o 200 mg 1 vez/día durante 3 días
- Pitiriasis versicolor	200 mg 1 vez/día durante 7 días
- Tinea corporis, tinea cruris	100 mg 1 vez/día durante 2 semanas o 200 mg 1 vez/día durante 7 días
- Tinea pedis, tinea manuum	100 mg 1 vez/día durante 4 semanas
- Candidiasis oral	100 mg 1 vez/día durante 2 semanas
- Queratitis fúngica	200 mg 1 vez/día durante 3 semanas

 

 

Las dosis recomendadas varían según la infección a tratar.

 

Indicación	Dosis	Duración media
Onicomicosis	200 mg 1 vez/día	3 meses
Tratamiento de la aspergilosis	200 mg 1 vez/día. Aumentar la dosis a 200 mg 2 veces/día en pacientes con la enfermedad invasiva o diseminada y en los que no ha funcionado o no toleran la amfotericina B o voriconazol	2-5 meses
Tratamiento de la candidiasis	100-200 mg 1 vez/día	3 semanass - 7 meses
Tratamiento de la criptococosis no meníngea	200 mg 1 vez/día	1-6 meses
Tratamiento de la meningitis criptocócica	200 mg 2 veces/día	2 meses - 1 año
Histoplasmosis	200 mg 1 vez/día - 200 mg 2 veces/día	8 meses
Esporotricosis linfocutánea y cutánea	100 mg o 200 mg 1 vez/día (lesiones localizadas), o 200 mg 2 veces/día (lesiones extendidas)	3 - 6 meses
Esporotricosis extracutánea tras obtener mejoría objetiva con amfotericina B	200 mg 2 veces/día	12 meses
Tratamiento de la paracoccidioidomicosis	100 mg 1 vez/día	6 meses
Tratamiento de la cromomicosis	100-200 mg 1 vez/día	6 meses
Blastomicosis	100 mg 1 vez/día- 200 mg 2 veces/día	6 meses

 

La duración del tratamiento deberá ajustarse dependiendo de la respuesta clínica.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

No se ha establecido la eficacia y seguridad de itraconazol en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos disponibles se describen en las secciones 4.8 y 5.2 aunque no se puede recomendar la posología a seguir. 

 

Uso en pacientes ancianos

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. Se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de pacientes solo si el posible beneficio supera los riesgos potenciales. En general, se recomienda que para elegir la dosis en un paciente de edad avanzada, se debe tener en cuenta que con gran frecuencia la función hepática, renal y cardiaca están disminuidas y también tener en cuenta las enfermedades y tratamientos concomitantes (ver sección 4.4).

 

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Se debe tener precaución al administrarlo en esta población de pacientes (ver sección 5.2).

 

Uso en pacientes con insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal son limitados. La exposición a itraconazol puede ser menor en algunos pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe tener precaución cuando este fármaco se administre en estos pacientes y se debe considerar ajustar la dosis.

 

Itraconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a itraconazol o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

• La coadministración de un número de sustratos del CYP3A4 está contraindicada con itraconazol cápsulas (ver secciones 4.4 y 4.5). Itraconazol puede moficiar la farmacocinética de otras sustancias que comparten esta vía metabólica o transportadora de proteinas.

Se incluyen:

 

Analgésicos; Anaestésicos
Alcaloides ergotamínicos (p.ej. dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)
Antibacterianos para uso sistémico; Antimicobacterianos; Antimicóticos para uso sistémico
Isavuconazol
Antihelmínticos; Antiprotozoarios
Halofantrina
Antihistamínicos para uso sistémico
Astemizole	Mizolastina	Terfenadina
Agentes antineoplásicos
Irinotecan	Venetoclax (en pacientes con leucemia linfocítica crónica durante el periodo de inicio y la fase de ajuste de dosis de venetoclax)
Agentes antitrombóticos
Dabigatran	Ticagrelor
Antivirales para uso sistémico
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o sin Dasabuvir)
Sistema cardiovascular (Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina; Antihipertensivos; Agentes Betabloqueantes; Bloqueadores de los Canales de Calcio; Tratamiento cardiaco; Diuréticos)
Aliskiren	Eplerenona	Quinidina
Bepridil	Finerenona	Ranolazina
Disopiramida	Ivabradina	Sildenafilo (hipertensión pulmonar)
Dofetilida	Lercanidipino
Dronedarona	Nisoldipino
Medicamentos gastrointestinales, incluyendo antidiarreicos, agentes antinflamatorios/antinfecciosos intestinales; antieméticos y antináuseas; medicamentos para el estreñimiento; medicamentos para trastornos gastrointestinales funcionales
Cisaprida	Domperidona	Naloxegol
Agentes reguladores de lípidos
Lovastatina	Lomitapida	Simvastatina
Psicoanalépticos; Psicoepilépticos (p.ej., antipsicóticos, ansiolíticos, e hipnóticos)
Lurasidona	Pimozida	Sertindol
Midazolam (oral)	Quetiapina	Triazolam
Urológicos
Avanafilo	Darifenacina	Solifenacina (en pacientes con insufiencia renal grave o insuficiencia hepática de moderada a grave)
Dapoxetina	Fesoterodina (en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o insuficiencia hepática).	Vardenafilo (en pacientes mayores de 75 años).
Otros medicamentos y otras sustancias
Colchicina (en pacientes con insuficiencia renal o hepática)	Eliglustat (en pacientes que son metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6, metabolizadores intermedios (MI) de CYP2D6, o metabolizadores rápidos (MR) que están tomando un inhibidor potente o moderado de CYP2D6).

 

 

 

Itraconazol cápsulas  no debe ser administrado en pacientes con evidencia de disfunción ventricular como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o historial de ICC, excepto para el tratamiento de afecciones potencialmente fatales u otras infecciones graves (ver sección 4.4.).

 

Itraconazol cápsulas no debe usarse durante el embarazo (salvo en afecciones potencialmente fatales). Ver sección 4.6.

 

Las mujeres en edad fértil que utilicen itraconazol cápsulas deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Se debe evitar el embarazo hasta la siguiente menstruación después de la finalización del tratamiento con itraconazol cápsulas..

Hipersensibilidad cruzada

No hay información con respecto a la hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antifúngicos del grupo de los azoles. Se debe de prescribir con precaución itraconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

 

Efectos cardíacos

En un estudio con itraconazol administrado de forma intravenosa en voluntarios sanos, se observó un descenso transitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; esto desapareció antes de la siguiente perfusión. Se desconoce la importancia clínica de estos hechos en las formulaciones vía oral.

 

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotropo negativo por lo que se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las notificaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron más frecuentes con la dosis diaria total de 400 mg que con dosis diarias inferiores; sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total de itraconazol.

 

Itraconazol no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con historia de la misma a menos que el beneficio supere claramente el riesgo. En esta valoración individual del beneficio/riesgo deben tenerse en cuenta factores tales como la gravedad de la indicación, régimen de dosificación (ej.: dosis diaria total) y factores de riesgo individuales para la insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen trastornos cardiacos, tales como isquemia, alteración valvular; enfermedad pulmonar importante, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal y otras alteraciones edematosas. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva, y deberán ser tratados con precaución y monitorizados durante el tratamiento para detectar los signos y síntomas de la misma. Si aparecen estos signos o síntomas durante el tratamiento debe interrumpirse la administración de itraconazol.

 

Los bloqueantes de los canales del calcio pueden tener un efecto inotropo negativo que puede sumarse al del itraconazol; además itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueantes de los canales del calcio. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se administren itraconazol y bloqueantes de los canales del calcio conjuntamente debido a un incremento del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. (Ver sección 4.5)

 

Efectos hepáticos

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda de desenlace mortal, con el uso de Itraconazol cápsulas. La mayor parte de estos casos se produjeron en pacientes con enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades importantes y/o que estaban tomando otros fármacos hepatotóxicos. Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con Itraconazol hay que considerar la monitorización de la función hepática. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la función hepática.

 

Los datos disponibles sobre el uso de Itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Se recomienda precaución cuando se administra este medicamento en esta población. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática en tratamiento con Itraconazol. Se recomienda tener en cuenta la prolongación de la semivida de eliminación de Itraconazol observada en el ensayo clínico de dosis única oral con Itraconazol en pacientes cirróticos cuando se decida iniciar el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4.

 

En pacientes con aumento de las enzimas hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros fármacos, se desaconseja encarecidamente iniciar el tratamiento con Itraconazol a menos que la situación sea grave o amenace la vida del paciente y los beneficios esperados sean superiores al riesgo de lesión hepática. Se recomienda monitorizar la función hepática en pacientes con antecedentes de alteraciones en la función hepática o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos (ver sección 5.2).

 

Acidez gástrica disminuida

Es perjudicial para la absorción del itraconazol contenido en itraconazol cápsulas una acidez gástrica disminuida. En pacientes con acidez gástrica disminuida, ya sea debido a una enfermedad (ej.: pacientes con aclorhidria), como debido a medicación concomitante (ej.: pacientes que están tomando medicamentos que reducen la acidez), es recomendable administrar itraconazol cápsulas junto con alguna bebida ácida (como un refresco de cola).

Se debe monitorizar la actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol según se estime necesario. (ver sección 4.5).

 

Población pediátrica

La seguridad y eficacia sobre el uso de itraconazol cápsulas en pacientes pediátricos menores de 18 años no se ha establecido (ver secciones 4.8 y 5.2).

 

Uso en ancianos

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol cápsulas en pacientes de edad avanzada son limitados. Se recomienda el uso de itraconazol oral en estos pacientes solo si el posible beneficio supera el posible riesgo. En general, se recomienda que para elegir la dosis en un paciente anciano, se debe tener en cuenta que con gran frecuencia la función hepática, renal y cardiaca están disminuidas y también tener en cuenta las enfermedades y tratamientos concomitantes.

 

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados. La exposición a itraconazol puede ser menor en algunos pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe tener precaución cuando se administre este medicamento en estos pacientes y se debe considerar adaptar la dosis.

 

Pérdida auditiva

Se ha notificado una pérdida transitoria o permanente de la audición en pacientes tomando un tratamiento con itraconazol. Varias de estas notificaciones incluyen la administración concomitante de quinidina que está contraindicada (ver secciones 4.3 y 4.5). Generalmente, la pérdida auditiva se soluciona cuando se interrumpe el tratamiento, pero puede persistir en algunos pacientes.

 

Pacientes inmunocomprometidos

En algunos pacientes inmunocomprometidos (p. ej., neutropénicos, SIDA o pacientes trasplantados), la biodisponibilidad oral de itraconazol cápsulas puede estar disminuida.

 

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que supongan una amenaza para la vida

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2), no se recomienda itraconazol cápsulas para iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales de forma inmediata.

 

Pacientes infectados con VIH

En pacientes con SIDA que han recibido tratamiento para una infección fúngica sistémica como la esporotricosis, la blastomicosis, la histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea) y considerados con riesgo de recidiva, el médico responsable debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

 

Neuropatía

Si se manifiesta neuropatía atribuible a itraconazol cápsulas, se debe suspender el tratamiento.

 

Fibrosis quística

En pacientes con fibrosis quística, se observó variabilidad en los niveles terapéuticos de itraconazol en el estado estacionario con dosis de itraconazol solución oral utilizando 2,5 mg/kg dos veces al día. Se alcanzaron concentraciones en el estado estacionario de >250 ng/ml en aproximadamente el 50% de los sujetos mayores de 16 años de edad, pero en ninguno de los pacientes menores de 16 años. Si un paciente no responde a itraconazol cápsulas, se debe considerar cambiarlo a otra alternativa terapéutica.

 

Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento

 

Resistencia cruzada

En casos de candidiasis sistémica, ante la sospecha de la existencia de cepas de especies de Candida resistentes al fluconazol, no se puede asumir que éstas sean sensibles al itraconazol, por lo tanto se debe comprobar su sensibilidad antes de empezar el tratamiento con itraconazol.

 

Intercambiabilidad

No se recomienda intercambiar Itraconazol cápsulas e Itraconazol solución oral. Esto se debe a que cuando se administra la misma dosis del medicamento, la exposición al fármaco es mayor con la solución oral que con las cápsulas.

 

Potencial de interacción

La coadministración de ciertos medicamentos con itraconazol puede dar lugar a cambios en la eficacia de itraconazol y/o el medicamento administrado conjuntamente, efectos que supongan una amenaza para la vida y/o muerte súbita. En las secciones 4.3 y 4.5 están listados los medicamentos que están contraindicados, no se recomiendan o se recomiendan usar con precaución con itraconazol.

 

Itraconazol se metaboliza principalmente a través del CYP3A4. Otros medicamentos que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad del CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética de itraconazol. Itraconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y, un inhibidor de la glicoproteína-P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

 

Itraconazol puede modificar la farmacocinética de otros medicamentos que comparten esta ruta metabólica o estas rutas de transporte de proteínas.

 

En la tabla 1 a continuación se presentan ejemplos de medicamentos, por clase de medicamentos, que pueden afectar a la concentración plasmática de itraconazol.

En la tabla 2 a continuación se presentan ejemplos de medicamentos cuya concentración plasmática puede verse afectada por itraconazol. Debido al número de interacciones, no se incluyen los posibles cambios en la seguridad o eficacia de los medicamentos que interaccionan. Para más información consulte la ficha técnica de cada medicamento objeto de interacción con itraconazol.

 

Las interacciones descritas en estas tablas se categorizan como contraindicado, no recomendado o usar con precaución con itraconazol teniendo en cuenta la magnitud del aumento de la concentración y el perfil de seguridad del medicamento que interacciona (para más información ver también las secciones 4.3 y 4.4). El potencial de interacción de los medicamentos listados se evaluó en base a estudios de farmacocinética en humanos con itraconazol, y/o estudios de farmacocinética en humanos con otro inhibidor potente del CYP3A4 (p.ej.  ketoconazol) y/o en estudios in vitro:

 

•   “Contraindicado”: bajo ninguna circunstancia se debe coadministrar este medicamento con itraconazol, y hasta dos semanas después de la suspensión del tratamiento con itraconazol.

 

•   “No recomendado”: se debe evitar el uso de este medicamento durante el tratamiento con itraconazol y hasta las dos semanas siguientes tras la suspensión de dicho tratamiento, a no ser que los beneficios superen el posible aumento de riesgos de efectos secundarios. Si no se puede evitar la coadministración, se recomienda una monitorización clínica para detectar signos o síntomas de un aumento o prolongación en el efecto o efectos secundarios del medicamento coadministrado y, reducir su dosis o interrumpir su administración si se considera necesario. Cuando sea apropiado, se recomienda medir las concentraciones plasmáticas del medicamento coadministrado.

 

•   “Usar con precaución”: se recomienda una monitorización estrecha cuando el medicamento se coadministra con itraconazol. Durante la coadministración, se recomienda una monitorización estrecha del paciente para detectar signos o síntomas de un aumento o prolongación en el efecto  o efectos secundarios del medicamento que interacciona y, reducir su dosis si se considera necesario. Cuando sea apropiado, se recomienda medir las concentraciones plasmáticas del medicamento coadministrado.

 

 

Las interacciones recogidas en estas tablas se han identificado en estudios realizados con las dosis recomendadas de itraconazol. Sin embargo, la magnitud de la interacción puede depender de la dosis de itraconazol administrada. Se puede producir una mayor interacción con una dosis más alta o con un intervalo de administración más corto. La extrapolación de los resultados con otras situaciones de administración o diferentes medicamentos se deben hacer con precaución.

 

Una vez finaliza el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen a una concentración casi indetectable en 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en pacientes que reciben inhibidores del CYP3A4, la disminución en las concentraciones plasmáticas puede ser todavía más gradual. Esto es especialmente importante cuando se inicia un tratamiento con medicamentos cuyo metabolismo está afectado por el itraconazol (ver sección 5.2).

 

Tabla 1: Ejemplos de medicamentos que pueden influir en la concentración plasmática de itraconazol, presentados por clase de medicamentos.

 

Medicamentos por clase (por Vía Oral [VO] en dosis única, al menos que se indique otra cosa)	Efecto esperado/potencial en los niveles de itraconazol (↑ = aumenta; ↔ = sin cambios; ↓ = disminuye)	Comentario clínico (para más información ver arriba y en las secciones 4.3 y 4.4)
Antibacterianos para uso sistémico; Antimicobacterianos
Isoniazida	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que isoniazida disminuya las concentraciones de itraconazol.	No recomendado
Rifampicina VO 600 mg 1 vez/día	AUC de itraconazol ↓	No recomendado
Rifabutina VO 300 mg 1 vez/día	Cmáx de itraconazol ↓ 71 %, AUC ↓ 74 %	No recomendado
Ciprofloxacino VO 500 mg 2 veces/día	Cmáx de itraconazol ↑ 53 %, AUC ↑ 82%	Usar con precaución
Eritromicina 1 g	Cmáx de itraconazol ↑ 44 %, AUC ↑ 36%	Usar con precaución
Claritromicina VO 500 mg 2 veces/día	Cmáx de itraconazol ↑ 90 %, AUC ↑ 92%	Usar con precaución
Antiepilépticos
Carbamazepina, Fenobarbital	Aunque no se han estudiado directamente, es probable que estos medicamentos disminuyan las concentraciones de itraconazol.	No recomendado
Fenitoína VO 300 mg 1 vez/día	Cmáx de itraconazol ↓ 83%, AUC ↓ 93% Cmáx de hidroxi-itraconazol ↓ 84 %, AUC ↓ 95 %	No recomendado
Agentes antineoplásicos
Idelalisib	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que idelalisib aumente las concentraciones de itraconazol.	Usar con precaución
Antivirales para uso sistémico
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o sin Dasabuvir)	Aunque no se han estudiado directamente, es probable que estos medicamentos aumenten las concentraciones de itraconazol.	Contraindicado
Efavirenz 600 mg	Cmáx de itraconazol↓ 37 %, AUC ↓ 39 %; Cmáx de hidroxi-itraconazol ↓ 35 %, AUC ↓ 37 %	No recomendado
Nevirapina VO 200 mg 1 vez/día	Cmáx de itraconazol ↓ 38 %, AUC ↓ 62 %	No recomendado
Cobicistat, Darunavir (potenciado), Elvitegravir (potenciado con ritonavir), Fosamprenavir (potenciado con ritonavir), Ritonavir, Saquinavir (potenciado con ritonavir)	Aunque no se han estudiado directamente, es probable que estos medicamentos aumenten las concentraciones de itraconazol.	Usar con precaución
Indinavir VO 800 mg 3 veces/día	↑ Concentración de itraconazol	Usar con precaución
Bloqueadores de loscanales de calcio
Diltiazem	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que diltiazem aumente la concentración de itraconazol.	Usar con precaución
Medicamentos para los trastornos relacionados con la acidez
Antiácidos (aluminio, calcio, magnesio o bicarbonato de sodio), Antagonistas del receptor-H2 (p. ej., cimetidina, ranitidina), Inhibidores de la bomba de protones (p. ej., lansoprazol, omeprazol, rabeprazol)	Cmáx de itraconazol ↓, AUC ↓	Usar con precaución
Aparato respiratorio: otros medicamentos para el aparato respiratorio
Lumacaftor/Ivacaftor VO 200/250 mg 2 veces/día	Concentración de itraconazol ↓	No recomendado
Otros medicamentos
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que la Hierba de San Juan reduzca la concentración de itraconazol.*	No recomendado

 

 

Tabla 2: Ejemplos de medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas se pueden ver afectadas por itraconazol, por clase de medicamento

 

Medicamentos por clase (VO en dosis única, al menos que se indique otra cosa)	Efecto esperado/potencial en los niveles de los medicamentos (↑ = aumenta; ↔ = sin cambios; ↓ = disminuye)	Comentario clínico (para más información ver arriba y en las secciones 4.3 y 4.4)
Analgésicos; Anestésicos
Alcaloides ergotamínicos (p. ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Contraindicado
Eletriptán, Fentanilo	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	No recomendado
Alfentanilo, Buprenorfina (IV y sublingual), Cannabinoides, Metadona, Sufentanilo	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Oxicodona VO 10 mg,	Oxicodona VO: Cmáx ↑ 45 %, AUC ↑ 2,4 veces	Usar con precaución
Oxicodona IV 0,1 mg/kg	Oxicodona IV: AUC ↑ 51 %	Usar con precaución
Antibacterianos para uso sistémico; Antimicobacterianos; Antimicóticos para uso sistémico
Isavuconazol	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de isavuconazol.	Contraindicado
Bedaquilina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de bedaquilina.	No recomendado
Rifabutina VO 300 mg 1 vez/día	Concentración de rifabutina ↑ (nivel desconocido)	No recomendado
Claritromicina VO 500 mg 2 veces/día	Concentración de claritromicina ↑	Usar con precaución
Delamanida	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de delamanida.	Usar con precaución
Antiepilépticos
Carbamazepina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de carbamazepina.	No recomendado
Antinflamatorios y medicamentos antireumáticos
Meloxicam 15 mg	Cmáx  de Meloxicam ↓ 64%, AUC ↓ 37%	Usar con precaución
Antihelmínticos; Antiprotozoarios
Halofantrina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de halofantrina.	Contraindicado
Arteméter-lumefantrina, Prazicuantel	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Quinina 300 mg	Cmáx de quinina ↔, AUC ↑ 96 %	Usar con precaución
Antihistamínicos para uso sistémico
Astemizol, Mizolastina, Terfenadina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Contraindicado
Ebastina 20 mg	Cmáx de ebastina ↑ 2,5 veces, AUC ↑ 6,2 veces Cmáx de carabastina ↔, AUC ↑ 3,1 veces	No recomendado
Bilastina, Rupatidina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Agentes antineoplásicos
Irinotecan	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de irinotecán y su metabolito activo.	Contraindicado
Venetoclax	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de venetoclax.	Contraindicado en pacientes con leucemia linfocítica crónica durante el periodo de inicio y la fase de ajuste de dosis de venetoclax. En los demás casos, no se recomienda al menos que los beneficios superenlos riesgos. Consulte la ficha técnica de venetoclax.
Axitinib, Bosutinib, Cabazitaxel, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, Everolimus, Glasdegib, Ibrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, Trabectedina, Trastuzumab emtansina, Alcaloides de la vinca (p. ej., vinflunina, vinorelbina)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos, excepto para cabazitaxel y regorafenib. No se observaron cambios estadísticamente significativos en la exposición a cabazitaxel, pero sí una gran variabilidad en los resultados. Se espera que el AUC de regorafenib disminuya (por estimación de la fracción activa)	No recomendado
Cobimetinib 10 mg	Cmáx de cobimetinib ↑ 3,2 veces, AUC ↑ 6,7 veces	No recomendado
Entrectinib	Cmáx de entrectinib ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 veces	No recomendado
Olaparib 100 mg	Cmáx de olaparib ↑ 40 %, AUC ↑ 2,7 veces	No recomendado
Talazoparib	Cmáx de talazoparib ↑ 40 %, AUC ↑ 56 %	No recomendado
Alitretinoína (oral), Bortezomib, Brentuximab vedotina, Erlotinib, Idelalisib, Imatinib, Nintedanib, Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib, Tretinoína (oral)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos	Usar con precaución
Busulfan 1 mg/kg cada 6 horas	Cmáx de busulfan ↑, AUC ↑	Usar con precaución
Gefitinib 250 mg	Cmáx de gefitinib 250 mg ↑, AUC ↑ 78 %	Usar con precaución
Pemigatinib	Cmáx de pemigatinib ↑ 17%, AUC ↑ 91%	Usar con precaución
Agentes antitrombóticos
Dabigatran, Ticagrelor	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Contraindicado
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	No recomendado
Cilostazol, Cumarinas (p. ej., warfarina)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos	Usar con precaución
Antivirales para uso sistémico
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o sin Dasabuvir)	Itraconazol puede aumentar las concentraciones de paritaprevir.	Contraindicado
Elbasvir/Grazoprevir, Tenofovir alafenamida fumarato (TAF), Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	No recomendado
Cobicistat, Elvitegravir (potenciado con ritonavir), Glecaprevir/Pibrentasvir, Maraviroc, Ritonavir, Saquinavir	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Indinavir VO 800 mg 3 veces/día	Cmáx de indinavir ↔, AUC ↑	Usar con precaución
Sistema cardiovascular (medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina; antihipertensivos; agentes betabloqueantes; bloqueantes de los canales de calcio; tratamiento cardíaco; diuréticos)
Bepridil, Disopiramida, Dofetilida, Dronedarona, Eplerenona, Finerenona, Ivabradina, Lercanidipino, Nisoldipino, Ranolazina, Sildenafilo (hipertensión pulmonar)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Contraindicado
Aliskiren 150 mg	Cmáx de aliskiren ↑ 5,8 veces, AUC ↑ 6,5 veces	Contraindicado
Quinidina 100 mg	Cmáx de quinidina ↑ 59 %, AUC ↑ 2,4 veces	Contraindicado
Felodipino 5 mg	Cmáx de felodipino ↑ 7,8 veces, AUC ↑ 6,3 veces	No recomendado
Riociguat, Tadalafilo (hipertensión pulmonar)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	No recomendado
Bosentán, Diltiazem, Guanafacina, Otras Dihidropiridinas (p. ej., amlodipino, isradipino, nefidipino, nimodipino), Verapamilo	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Digoxina 0,5 mg	Cmáx de digoxina ↑ 34 %, AUC ↑ 68 %	Usar con precaución
Nadolol 30 mg	Cmáx de nadolol ↑ 4,7 veces, AUC ↑ 2,2 veces	Usar con precaución
Corticosteroides para uso sistémico; medicamentos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias
Ciclesonida, Salmeterol	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de salmeterol y del metabolito activo de la ciclesonida.	No recomendado
Budesonida INH 1 mg UD	Cmáx de budesonida INH ↑ 65 %, AUC ↑ 4,2 veces; concentración de budesonida (otras formulaciones) ↑	Usar con precaución
Dexametasona IV 5 mg Dexametasona VO 4,5 mg	Dexametasona IV: Cmáx ↔, AUC ↑ 3,3 veces Dexametasona VO: Cmáx ↑ 69 %, AUC ↑ 3,7 veces	Usar con precaución
Fluticasona INH 1 mg 2 veces/día	Concentración de fluticasona INH ↑	Usar con precaución
Metilprednisolona 16 mg	Cmáx de metilprednisolona VO ↑ 92 %, AUC ↑ 3,9 veces AUC de metilprednisolona IV ↑ 2,6 veces	Usar con precaución
Fluticasona nasal	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de fluticasona administrada por vía nasal.	Usar con precaución
Medicamentos usados en diabetes
Repaglinida 0,25 mg	Cmáx de repaglinida ↑ 47 %, AUC ↑ 41 %	Usar con precaución
Saxagliptina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de saxagliptina.	Usar con precaución
Medicamentos gastrointestinales, incluidos antidiarreicos, agentes antinflamatorios/antiinfecciosos intestinales; antieméticos y antinauseas; medicamentos para el estreñimiento; medicamentos para trastornos gastrointestinales funcionales
Cisaprida, Naloxegol	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Contraindicado
Domperidona 20 mg	Cmáx de domperidona ↑ 2,7 veces, AUC ↑ 3,2 veces	Contraindicado
Aprepitant, Loperamida, Netupitant	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Inmunosupresores
Voclosporina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de voclosporina.	Contraindicado
Sirolimus (rapamicina)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de sirolimus.	No recomendado
Ciclosporina, Tacrolimus	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Tacrolimus IV 0,03 mg/kg 1 vez/día	Concentración de tacrolimus IV ↑	Usar con precaución
Medicamentos reguladores de lípidos
Lomitapida	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de lomitapida.	Contraindicado
Lovastatina 40 mg	Cmáx de lovastatina ↑ 14,5->20 veces, AUC ↑ >14,8 - >20 veces Cmáx de lovastatina ácida ↑ 11,5-13 veces, AUC ↑ 15,4-20 veces	Contraindicado
Simvastatina 40 mg	Cmáx de simvastatina ácida ↑ 17 veces, AUC ↑ 19 veces	Contraindicado
Atorvastatina	Atorvastatina ácida: Cmáx ↔ hasta ↑ 2,5 veces, AUC ↑ del 40 % a 3 veces	No recomendado
Psicoanalépticos; psicolépticos (p. ej., antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos)
Lurasidona, Pimozida, Quetiapina, Sertindol	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Contraindicado
Midazolam (oral) 7,5 mg	Cmáx de midazolam (oral) ↑ 2,5 a 3,4 veces, AUC ↑ 6,6 a 10,8 veces	Contraindicado
Triazolam 0,25 mg	Cmáx de triazolam ↑, AUC ↑	Contraindicado
Alprazolam 0,8 mg	Cmáx de alprazolam ↔, AUC ↑ 2,8 veces	Usar con precaución
Aripiprazol 3 mg	Cmáx de aripiprazol ↑ 19 %, AUC ↑ 48 %	Usar con precaución
Brotizolam 0,5 mg	Cmáx de brotizolam ↔, AUC ↑ 2,6 veces	Usar con precaución
Buspirona 10 mg	Cmáx de buspirona: ↑ 13,4 veces, AUC ↑ 19,2 veces	Usar con precaución
Midazolam (iv) 7,5 mg	Midazolam (iv) 7,5 mg: concentración ↑; aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de midazolam tras su administración oral	Usar con precaución
Risperidona 2-8 mg/día	Concentración de risperidona y metabolito activo ↑	Usar con precaución
Zopiclona 7,5 mg	Cmáx de zopiclona ↑ 30 %, AUC ↑ 70 %	Usar con precaución
Cariprazina, Galantamina, Haloperidol, Reboxetina, Venlafaxina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Aparato respiratorio: otros medicamentos para el aparato respiratorio
Lumacaftor/Ivacaftor VO 200/250 mg 2 veces/día	Cmáx de ivacaftor ↑ 3,6 veces, AUC ↑ 4,3 veces Cmáx de lumacaftor ↔, AUC ↔	No recomendado
Ivacaftor	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de ivacaftor.	Usar con precaución
Hormonas sexuales y moduladores del aparato genital; otros medicamentos ginecológicos
Cabergolina, Dienogest, Ulipristal	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Urológicos
Avanafilo, Dapoxetina, Darifenacina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Contraindicado
Fesoterodina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de los metabolitos activos 5-hidroximetil-tolterodina.	Insuficiencia renal o hepática moderada o grave: contraindicado Insuficiencia renal o hepática leve: se debe evitar el uso concomitante Insuficiencia renal o hepática normal: usar con precaución con una dosis máxima de fesoterodina de 4 mg.
Solifenacina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de solifenacina.	Insuficiencia renal grave: contraindicado Insuficiencia hepática moderada o grave: contraindicado Usar con precaución en todos los demás pacientes, con una dosis máxima de solifenacina de 5 mg.
Vardenafilo	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de vardenafilo.	Contraindicado en pacientes mayores de 75 años; de lo contrario, no recomendado.
Alfuzosina, Silodosina, Tadalafilo (disfunción eréctil e hiperplasia benigna de próstata), Tamsulosina, Tolterodina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	No recomendado
Dutasterida, Imidafenacina, Sildenafilo (disfunción eréctil)	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de estos medicamentos.	Usar con precaución
Oxibutinina 5 mg	Cmáx de oxibutinina ↑ 2 veces, AUC ↑ 2 veces Cmáx de N-desetiloxitbutinina ↔, AUC ↔ Tras una administración transdérmica: aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de oxibutininta tras la administración transdérmica	Usar con precaución
Otros medicamentos y otras sustancias
Colchicina	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de colchicina	Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No recomendado en otros pacientes.
Eliglustat	Aunque no se ha estudiado directamente, se espera que itraconazol aumente las concentraciones de eliglustat.	Contraindicado en metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6. Contraindicado en metabolizadores intermedios (MI) de CYP2D6 o metabolizadores rápidos (MR) que tomen un inhibidor potente o moderado de CYP2D6. Utilizar con precaución en los MI y los MR de CYP2D6. En los MR de CYP2D6 con insuficiencia hepática leve, se debe considerar una dosis de eliglustat de 84 mg/día.
Cinacalcet	Aunque no se ha estudiado directamente, es probable que itraconazol aumente las concentraciones de cinacalcet.	Usar con precaución

 

Itraconazol no debe utilizarse durante el embarazo, con la excepción de casos potencialmente fatales donde los potenciales beneficios para la madre superan los riesgos para el feto (ver sección 4.3).

 

Estudios en animales con itraconazol han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3).

 

Se ha demostrado que itraconazol atraviesa la placenta en el modelo de rata.

 

Hay información limitada sobre el uso de itraconazol durante el embarazo. Durante la experiencia post-comercialización se han registrado casos de anormalidades congénitas. Estos casos incluían malformaciones esqueléticas, del tracto genitourinario, cardiovasculares y oftálmicas así como malformaciones cromosómicas y malformaciones múltiples. No se ha establecido una relación causal con itraconazol.

 

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a itraconazol durante el primer trimestre del embarazo, en general en pacientes que reciben tratamiento de corta duración para candidosis vulvovaginal, no mostraron un aumento del riesgo de malformaciones comparado con sujetos control no expuestos a ningún teratógeno conocido.

 

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman itraconazol deben tomar medidas anticonceptivas. Las medidas anticonceptivas efectivas se deberán continuar hasta el periodo menstrual siguiente al fin del tratamiento de itraconazol.

En la leche materna se excreta una pequeña cantidad de itraconazol. Los beneficios esperados de la terapia con itraconazol cápsulas deben ser sopesados frente al potencial riesgo al lactante. En caso de duda, la paciente no debe dar el pecho.

En ratas, itraconazol no tuvo efecto en la fertilidad masculina o femeninda en dosis que exhibían signos de toxicidad general (ver sección 5.3). No se conoce el efecto en humanos.

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducir y manejar maquinaria. Debe tenerse en cuenta que cuando se conduce vehículos y maneja maquinaria, la posibilidad de reacciones adversas tales como mareos, trastornos visuales y pérdida auditiva puede ocurrir en algunos casos (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia en el tratamiento con itraconazol cápsulas identificadas durante los ensayos clínicos y/o notificaciones espontáneas fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y náuseas. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones alérgicas graves, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad grave (incluyendo casos de insuficiencia hepática aguda muy grave) y reacciones cutáneas graves. Ver la subsección listado tabulado de reacciones adversas para la frecuencia y otras reacciones adversas observadas. Ver sección 4.4 para información adicional acerca de otros efectos graves.

 

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se han notificado en ensayos clínicos abiertos y doble ciego con itraconazol cápsulas en los que han participado  8.499  pacientes para el tratamiento de la dermatomicosis u onicomicosis, y en notificaciones espontáneas.

 

La tabla que se adjunta a continuación presenta clasificadas por órganos y sistemas. En cada clase de órgano y sistema, las reacciones adversas se presentan por incidencia:

 

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); Raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (< 1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Reacciones Adversas
Infecciones e infestaciones
Poco frecuente	Sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, rinitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raro	Leucopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuente	Hipersensibilidad*
Desconocido	Reacción anafiláctica, edema angioneurótico, enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Desconocido	Hipertrigliceridemia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuente	Dolor de cabeza
Raro	Hipoestesia, parestesia, hipoestesia, disgeusia
Trastornos oculares
Raro	Alteración de la visión (incluyendo diplopía y visión borrosa)
Trastornos del oído y del laberinto
Raro	Pérdida transitoria o permanente de la audición* , tinnitus
Trastornos cardiacos
Raro	Insuficiencia cardiaca congestiva*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raro	Disnea
Trastornos gastrointestinales
Frecuente	Dolor abdominal, náuseas
Poco frecuente	Vómitos,  diarrea,  estreñimiento, dispepsia, flatulencia
Raro	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	Función hepática anormal
Raros	Hepatotoxicidad grave (incluyendo casos de insuficiencia hepática muy grave)*, Hiperbilirrubinemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Urticaria, alopecia, prurito
Raro	Necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, Pustulosis exantemática aguda generalizada, Eritema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Vasculitis leucocitoclástica, Alopecia, Fotosensibilidad
Trastornos renales y urinarios
Raro	Polaquiuria
Trastornos del aparato reproductor y la mama
Poco frecuente	Trastornos menstruales
Desconocido	Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Raro	Edema
Exploraciones complementarias
Raro	Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre

* Ver sección 4.4.

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

 

A continuación se listan las reacciones adversas asociadas a itraconazol notificadas en los ensayos clínicos de itraconazol solución oral e itraconazol intravenoso, excluyendo la reacción adversa "inflamación en el lugar de inyección", ya que es específica para la vía de administración intravenosa.

 

Trastornos de la sangre y de sistema linfático: Granulocitopenia, Trombocitopenia

 

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafilactoide

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperglucemia, Hiperpotasemia, Hipopotasemia, Hipomagnesemia

 

Trastornos psiquiátricos: Estado confusional

 

Trastorno del sistema nervioso: Neuropatía periférica (ver sección 4.4), Mareo, Somnolencia.

 

Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca, Insuficiencia ventricular izquierda, Taquicardia

 

Trastornos vasculares: Hipertensión, Hipotensión

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Edema pulmonar, Disfonía, Tos

 

Trastornos gastrointestinales: Trastorno gastrointestinal

 

Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática (ver sección 4.4), Hepatitis, Ictericia

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema eritematoso. Hiperhidrosis

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia, Artralgia

 

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, Incontinencia urinaria

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema generalizado, Edema facial, Dolor en el pecho, Pirexia, Dolor, Cansancio, Escalofríos

 

Exploraciones complementarias: Aumento de la alanino aminotransferasa, Aumento de la aspartato aminotransferasa, Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, Aumento de la urea en sangre, Aumento de la gamma-glutamiltransferasa, Aumento de las enzimas hepáticas, Análisis de orina anormal

 

Población pediátrica

La seguridad de itraconazol cápsulas fue evaluada en 165 pacientes pediátricos de 1 a 17 años que participaron en 14 ensayos clínicos (4 estudios doble ciego, controlados con placebo, 9 ensayos abiertos, y 1 ensayo que tuvo una fase abierta seguida de una fase de doble ciego). Estos pacientes recibieron al menos una dosis de itraconazol cápsulas para el tratamiento de infecciones  fúngicas y proporcionaron datos de seguridad.

 

En base a los datos de seguridad agrupados de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con más frecuencia en pacientes pediátricos fueron Dolor de cabeza (3,0%), Vómitos (3,0%), Dolor abdominal (2,4%), Diarrea (2,4%), Función hepática anormal (1,2%), Hipotensión (1,2%), Náuseas (1,2%), y Urticaria (1,2%). En general, la naturaleza de las reacciones adversas  en pacientes pediátricos es similar a la observada en pacientes adultos, pero la incidencia es mayor en los pacientes pediátricos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

Signos y síntomas

En general, las reacciones adversas notificadas con sobredosis son consistentes con las notificadas durante el uso de itraconazol (ver sección 4.8).

 

Tratamiento

En caso de sobredosis, deberán tomarse medidas de apoyo. Itraconazol no puede eliminarse por hemodiálisis.

 

No existe ningún antídoto específico.

 

Se aconseja contactar con un centro de control de toxicología para determinar las últimas recomendaciones en el tratamiento de sobredosis.

 

Grupo farmacoterapéutico: Antimicótico para uso sistémico, derivados del triazol y del tetrazol, código ATC: J02AC02.

 

Mecanismo  de acción

Itraconazol inhibe la 14α-demetilasa fúngica, dando lugar a una reducción de ergosterol y alteración de la síntesis de membrana por el hongo.

 

Relación Farmacocinética/Farmacodinamia

La relación Farmacocinética/Farmacodinamia para itraconazol, y para los triazoles en general, no se comprende muy bien y se complica por el conocimiento limitado de la farmacocinética de los antifúngicos.

 

Mecanismos de resistencia

La resistencia de los hongos a los azoles parece desarrollarse lentamente y es a menudo resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que han sido descritos son:

 

• Sobre-expresión de ERG11, el gen que codifica la 14α-demetilasa (enzima diana)
• Mutaciones puntuales en ERG11 para producir una disminución en la afinidad de 14α-demetilasa por itraconazol
• Sobre-expresión del trasportador del medicamento, dando lugar a un incremento en el flujo de itraconazol desde las células fúngicas (es decir, extracción de itraconazol de su diana)
• Resistencia cruzada. Se ha observado resistencia cruzada entre miembros de la clase de los azoles en especies de Candida aunque la resistencia a uno de los miembros de la clase no confiere necesariamente resistencia a los otros azoles.

 

Puntos de corte

Los puntos de corte para itraconazol no han sido todavía establecidos para hongos usando los métodos EUCAST para agentes antifungicos, versión 10.0, válido desde el 04-02-2020.

Especies de Candida y Aspergillus	Punto de corte de CMI (mg/l)
	≤ S (Sensible)	> R (Resistente)
Candida albicans	0,06	0,06
Candida dubliniensis	0,06	0,06
Candida parapsilosis	0,125	0,125
Candida tropicalis	0,125	0,125
Aspergillus flavus1,2	1	1
Aspergillus fumigatus1,2	1	1
Aspergillus nidulans1,2	1	1
Aspergillus terreus1,2	1	1

 

Actualmente no hay suficientes datos para establecer puntos de corte clínicos para Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans,y puntos de corte no relacionados con la especie para Candida.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer puntos de corte clínicos para Aspergillus niger4,5 y puntos de corte no relacionados con la especie para Aspergillus spp5.

1 Se recomienda vigilar las concentraciones de azoles de los pacientes en tratamiento por una infección fúngica.

2 El área de incertidumbre técnica (ATU) es 2. Representada como R con el siguiente comentario: "En algunas situaciones clínicas (formas de infección no invasivas) se puede usar itraconazol siempre y cuando la exposición sea suficiente".

3 Los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) de estas especies son, en general, más altos que los de C. albicans.

4 Los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) de estas especies son, en general, una dilución 2 veces superior que para A. fumigatus.

5 Los valores de CIM para los aislados de A. niger y A. versicolor son en general más altos que para esos de A. fumigatus. Se desconoce si esto conlleva una peor respuesta clínica.

 

Los puntos de corte interpretativos para itraconazol no se han establecido usando los métodos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2 ª edición, 2020, para las especies de Candida y hongos filamentosos.

 

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas, y es deseable información local sobre resistencias, particularmente cuando se trate de infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe buscar consejo de un experto cuando la prevalencia de resistencia es tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones es cuestionable.

 

La sensibilidad in vitro de los hongos a itraconazol depende el tamaño del inoculo, temperatura de incubación, fase de crecimiento del hongo y medio de cultivo utilizados. Por estas razones, la concentración mínima inhibitoria de itraconazol puede variar ampliamente. La sensibilidad que aparece en la tabla que se adjunta a continuación está basada en MIC90 < 1 mg itraconazol/L. No hay correlación entre susceptibilidad in vitro y la eficacia clínica.

 

 

Especies frecuentemente sensible

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formalmente Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Especies para las cuales la resisstencia adquirida puede ser un problema

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Organismos inherentemente resistentes

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

 

1 Estos organismos pueden encontrarse en pacientes que hayan regresado de un viaje fuera de Europa.

2 Se han comunicado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol.

3 Sensibilidad intermedia natural.

Características farmacocinéticas generales

El pico de concentraciones plasmáticas de itraconazol se alcanza en 2 a 5 horas tras la administración oral. Itraconazol tiene una farmacocinética no lineal, y consecuentemente itraconazol se acumula en plasma durante la dosificación múltiple. Las concentraciones del estado estacionario se alcanzan generalmente en unos 15 días, con valores de Cmax de 0,5 µg/ml, 1.1 µg/ml y 2.0 µg/ml tras la administración oral de 100 mg 1 vez al día, 200 mg 1 vez al día y 200 mg 2 veces al día respectivamente. La semivida de eliminación de itraconazol generalmente va de 16 a 28 horas tras dosis única y se incrementa a 34-42 horas tras dosis repetidas. Una vez se suspende el tratamiento, los niveles en plasma de itraconazol disminuyen hasta ser prácticamente indetectables de 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y duración del tratamiento. La media del aclaramiento plasmático total tras la administración intravenosa es 278 ml/min. El aclaramiento de itraconazol disminuye a dosis más altas debido al metabolismo hepático saturable.

Itraconazol es rápidamente absorbido tras la administración oral. El pico de concentraciones plasmáticas del medicamento inalterado se alcanza en 2 a 5 horas tras una dosis oral. La biodisponibilidad absoluta observada de itraconazol es de aproximadamente el 55%. La biodisponibilidad oral es máxima cuando las cápsulas se toman inmediatamente después de una comida completa. La absorción de itraconazol se reduce en pacientes con acidez gástrica disminuida, como pacientes que toman medicamentos antiácidos (ej.: antagonistas de los receptores H2, o inhibidores de la bomba de protones) o en pacientes con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (ver sección 4.4 y 4.5). La absorción de itraconazol en ayunas en estos sujetos aumenta cuando se administra itraconazol con bebidas ácidas (como un refresco de cola no ditética).

Cuando las cápsulas de itraconazol se administraron como una dosis única de 200 mg en ayunas con bebidas de cola no dietética después del tratamiento previo con ranitidina, un antagonista del receptor H2, la absorción de itraconazol fue comparable a la observada cuando las cápsulas de itraconazol se administraron solas. (Ver apartado 4.5.). Cuando se administra la misma dosis de medicamento, la exposición a itraconazol es menor con la formulación en cápsulas que con la solución oral (ver sección 4.4).

La mayoría de itraconazol en plasma se une a proteínas (99,8%) con la albúmina como principal componente de unión (99,6% para el hidroxi-metabolito). También tiene una marcada afinidad por los lípidos. Solamente el 0,2% del itraconazol en plasma está presente como medicamento libre. Itraconazol está distribuido en un gran volumen de distribución en el cuerpo (>700 L), lo que explica su gran distribución en los tejidos: las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron dos o tres veces superiores a las correspondientes concentraciones plasmáticas, y la absorción en tejidos queratínicos, especialmente la piel, es hasta cuatro veces superior a la del plasma. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son mucho menores que en el plasma, pero se ha demostrado su eficacia contra las infecciones en el líquido cefalorraquídeo.

Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos. Como muestran los estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal involucrada en el metabolismo de itraconazol Uno de los principales metabolitos es el hidroxi-itraconazol, el cual posee una actividad antifúngica in vitro comparable a la de itraconazol. Las concentraciones plasmáticas de hidroxi-itraconazol son aproximadamente dos veces las itraconazol.

El itraconazol se excreta principalmente como un metabolito inactivo en la orina (35%) y en heces (54%) durante una semana tras una dosis de la solución oral. La excreción renal de itraconazol y el metabolito activo hidroxi-itraconazol representan menos del 1% de una dosis intravenosa. Tras la administración de una dosis oral radiomarcada, la excreción fecal de la fracción inalterada de fármaco oscila entre el 3% y el 18% de la dosis.

 

Dado que la redistribución de itraconazol desde los tejidos queratinosos parece ser insignificante, la eliminación de itraconazol de estos tejidos está relacionada con la regeneración epidérmica. A diferencia del plasma, la concentración en la piel persiste durante 2 a 4 semanas después de la interrupción de un tratamiento de 4 semanas y en la queratina de las uñas, donde itraconazol puede detectarse tan pronto como 1 semana después del inicio del tratamiento, durante al menos seis meses después del final de un tratamiento de 3 meses.

 

Insuficiencia hepática

El itraconazol se metaboliza predominantemente en el hígado. Se llevó a cabo un estudio farmacocinético utilizando una dosis única de 100 mg (una cápsula de 100 mg) en 6 voluntarios sanos y en 12 sujetos cirróticos. Se observó una reducción significativa estadísticamente en la media de Cmax (47%) y un incremento de dos veces en la vida media de eliminación (37 ± 17 frente a 16 ± 5 horas) de itraconazol en paciente cirróticos comparado con los voluntarios sanos. Sin embargo, la exposición global a itraconazol, basada en el AUC, fue similar en pacientes cirróticos y en sujetos sanos. No se dispone de datos en pacientes cirróticos durante el uso a largo plazo de itraconazol. (Ver secciones 4.2 y 4.4.)

 

Insuficiencia renal

Se dispone de datos limitados sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal. Se realizó un estudio farmacocinético utilizando una dosis única de 200 mg de itraconazol (cuatro cápsulas de 50 mg) en tres grupos de pacientes con insuficiencia renal (uremia: n = 7; hemodiálisis: n = 7; y diálisis peritoneal ambulatoria continua: n = 5). En sujetos urémicos con un aclaramiento medio de creatinina de 13 ml/min. × 1,73 m2, la exposición, basada en el AUC, se redujo ligeramente en comparación con los parámetros de la población normal. Este estudio no demostró ningún efecto significativo de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal ambulatoria continua sobre la farmacocinética del itraconazol (Tmax, Cmax y AUC0-8h). Los perfiles de concentración plasmática en función del tiempo mostraron una amplia variación interindividual en los tres grupos. Después de una dosis intravenosa única, las semividas terminales medias de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal leve (definida en este estudio como CrCl 50-79 ml/min), moderada (definida en este estudio como CrCl 20-49 ml/min) y grave (definida en este estudio como CrCl <20 ml/min) fueron similares a las de los sujetos sanos (rango de medias 42-49 horas frente a 48 horas en pacientes con insuficiencia renal y sujetos sanos, respectivamente). La exposición global a itraconazol, basada en el AUC, disminuyó en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave aproximadamente un 30% y un 40%, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal durante el uso a largo plazo de itraconazol. La diálisis no tiene efecto sobre la semivida o el aclaramiento de itraconazol o hidroxi-itraconazol (véase también la sección 4.2).

Población pediátrica

Se dispone de datos farmacocinéticos limitados sobre el uso de itraconazol en la población pediátrica. Se realizaron estudios farmacocinéticos clínicos en niños y adolescentes de entre 5 meses y 17 años con cápsulas de itraconazol, solución oral o formulación intravenosa. Las dosis individuales con la formulación en cápsula y solución oral variaron de 1,5 a 12,5 mg/kg/día, administradas una o dos veces al día. La formulación intravenosa se administró como una infusión única de 2,5 mg/kg, o como una infusión de 2,5 mg/kg administrada una o dos veces al día. Para la misma dosis diaria, la dosificación dos veces al día en comparación con la dosificación diaria única produjo concentraciones máximas y mínimas comparables a la dosificación diaria única en adultos. No se observó una dependencia significativa de la edad para el AUC de itraconazol y el aclaramiento corporal total, mientras que se observaron asociaciones débiles entre la edad y el volumen de distribución de itraconazol, la Cmax y la tasa de eliminación terminal. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución de itraconazol parecieron estar relacionados con el peso.

 

Itraconazol:

 

El itraconazol se ha probado en una batería estándar de estudios de seguridad no clínicos.

 

Los estudios de toxicidad aguda con itraconazol en ratones, ratas, cobayas y perros indican un amplio margen de seguridad (de 3 a 16 veces la dosis máxima recomendada para humanos [MRHD] basada en mg/m2). Los estudios de toxicidad oral subcrónica en ratas y perros revelaron varios órganos o tejidos diana: corteza suprarrenal, hígado y sistema fagocítico mononuclear, así como trastornos del metabolismo lipídico que se presentan como células de xantoma en varios órganos.

 

El itraconazol no es un carcinógeno primario en ratas o ratones hasta 20 y 80 mg/kg, respectivamente. Los datos no clínicos sobre itraconazol no revelaron indicaciones de toxicidad genética, carcinogenicidad primaria o deterioro de la fertilidad. En dosis altas, de 40 y 80 mg/kg/día en ratas (1 y 2 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2), se observaron efectos en la corteza suprarrenal, el hígado y el sistema fagocítico mononuclear, pero parecen tener poca relevancia para el uso clínico propuesto. Se encontró que el itraconazol causaba un aumento relacionado con la dosis en la toxicidad materna, 29 embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas y ratones en dosis altas. En perros jóvenes se observó una menor densidad mineral ósea global tras la administración crónica de itraconazol (no se observó toxicidad hasta 20 mg/kg (2 veces la MRHD basada en mg/m2) y en ratas se observó una disminución de la actividad de la placa ósea, adelgazamiento de la zona compacta de los huesos grandes y una mayor fragilidad ósea.

 

A dosis altas, las investigaciones histológicas de la corteza suprarrenal mostraron una hinchazón reversible con hipertrofia celular de la zona reticular y fasciculada, que a veces se asoció con un adelgazamiento de la zona glomerular. Se encontraron cambios hepáticos reversibles a dosis altas. Se observaron cambios leves en las células sinusoidales y vacuolización de los hepatocitos, lo último indicando disfunción celular, pero sin hepatitis visible o necrosis hepatocelular. Los cambios histológicos del fagosistema mononuclear se caracterizaron principalmente por macrófagos con mayor material proteínico en varios tejidos parenquimatosos.

No existen indicios de un potencial mutagénico del itraconazol. El itraconazol no es un carcinógeno primario en ratas o ratones. Sin embargo, en ratas macho, hubo una mayor incidencia de sarcoma de tejidos blandos, que se atribuye al aumento de las reacciones inflamatorias crónicas no neoplásicas del tejido conectivo como consecuencia de los niveles elevados de colesterol y la colesterosis en el tejido conectivo.

 

Toxicología reproductiva

Se encontró que el itraconazol causó un aumento relacionado con la dosis en la toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas y ratones a 40, 80 y 160 mg/kg (0,5, 1 y 4 veces la MRHD basada en mg/m2). En ratas, la teratogenicidad consistió en defectos esqueléticos importantes; en ratones, consistió en encefaloceles y macroglosia. No se encontraron efectos teratogénicos en conejos hasta una dosis de 80 mg/kg (4 veces la MRHD basada en mg/m2).

 

No hay evidencia de una influencia primaria en la fertilidad bajo tratamiento con itraconazol. Se encontró que el itraconazol causó un aumento relacionado con la dosis en toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas y ratones en dosis altas. En ratas, la teratogenicidad consistió en defectos esqueléticos importantes; en ratones, consistió en encefaloceles y macroglosia.

 

Se ha demostrado que el itraconazol atraviesa la placenta en un modelo de rata.

 

Se observó una menor densidad mineral ósea global en perros jóvenes después de la administración crónica de itraconazol.

 

En tres estudios toxicológicos con ratas, el itraconazol indujo defectos óseos. Los defectos inducidos incluyeron una actividad reducida de la placa ósea, adelgazamiento de la zona compacta de los huesos grandes y mayor fragilidad ósea.

 

 

Contenido de la cápsula:

Esferas de azúcar (almidón de maíz y sacarosa)

Poloxámero 188

Hipromelosa 6 cP

 

Tapa/Cuerpo de la cápsula:

Gelatina

Indigotina, carmón de índigo  (E 132)

Amarillo quinoleína (E 104)

Dióxido de titanio (E 171)

No procede.

3 años.

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

Envase blister Aluminio/aluminio.

Envases de 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 32 y 60 cápsulas.

Envase clínico de 100 cápsulas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

TARBIS FARMA, S.L.

Gran Vía Carlos III, 94

08028 Barcelona (España)

 

71196

Fecha de la primera autorización: 25/10/2010

Noviembre 2023

 

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/